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ARTIGO DE REVISO
Resumo
Abstract
Objetivo: rever as principais reaes adversas aos antiinflamatrios no esteroidais (AINEs) publicadas nos ltimos dez
anos.
Fontes dos dados: artigos originais indexados nos bancos
de dados Medline e Lilacs de janeiro de 1998 a dezembro de
2007, e livros textos selecionados.
Sntese dos dados: esta reviso enfocou: classificao,
mecanismos de ao, principais manifestaes clnicas, tratamento e dessensibilizao aspirina.
Concluses: os AINEs so drogas amplamente usadas, por
outro lado apresentam alta prevalncia entre as reaes adversas a drogas, as quais veem aumentando nos ltimos anos.
Histria clnica bem elaborada a chave do diagnstico. O
diagnstico pode ser estabelecido pela prova de provocao
com cido acetilsaliclico. As reaes adversas aos AINEs podem ser fatais. As reaes adversas devem ser notificadas para que se estabelea o perfil de segurana desses medicamentos.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(1):27-34 antiinflamatrios no esteroidais, cido acetilsaliclico, intolerncia,
hipersensibilidade, reaes adversas a drogas, asma induzida
por aspirina, urticria, eritema pigmentar fixo, anafilaxia,
dessensibilizao.
1.
2.
Objective: to review the main adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID ) published in the last
08 years.
Data base: original papers indexed on Medline and Lilacs
databases from january of 1998 to december of 2007 and select books.
Data synthesis: this review focuses on: classification, action mechanisms, clinical manifestations, treatment and aspirin
desensitization.
Conclusion: NSAID are widely used nevertheless they have
a high prevalence of drug reactions which is increasing in recent last years. A good clinical history is the key to diagnosis.
The gold standard to diagnosis is the aspirin challenge. Adverse reactions to NSAID may be fatal. The adverse reactions to
drugs should be notified to establish the drug safety profile.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(1):27-34 nonsteroidal anti-inflamatory drugs, acetylsalicylic acid, intolerance,
hypersensitivity, adverse drug reactions, aspirin-induced asthma, urticaria, fixed drug eruption, anaphylaxis, desensitization.
Introduo
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1) cidos enlicos
Oxicans
Piroxicam
Meloxicam
Tenoxicam
Pirazolonas
Dipirona
Azapropazona
Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
2) cidos carboxlicos
Salicilatos
cido acetilsaliclico
Salsalate
Diflunisal
Trisalicilato de magnsio colina
cidos acticos
Diclofenaco
Indometacina
Etodolaco
Sulindaco
Tolmetin
Zomepiraco
Fenamatos
cido mefenmico
Meclofenamato
cidos propinicos
Ibuprofeno
Naproxeno
Naproxeno sdico
Benoxaprofeno
Fenoprofeno
Cetoprofeno
Pyrrolo-pyrrole
Ketorolac
3) Para-aminofenol
Acetaminofeno/paracetamol
4) Coxibes de primeira gerao
Rofecoxibe
Celecoxibe
5) Coxibes de segunda gerao
Etoricoxibe
Valdecoxibe
Lumiracoxibe
Parecoxibe
6) Nimesulida
Os AINEs podem ser classificados quanto a sua capacidade de inibio das enzimas ciclooxigenases 1 e 2:
A presena de AIA deve ser suspeitada nas seguintes situaes: a) histria de crise aguda de asma associada ingesto de AAS ou outro AINE; b) rinite crnica e intratvel
com predomnio de obstruo e rinorria aquosa, particularmente no paciente no atpico; c) polipose nasal; d)
pansinusite; e) crise de asma grave sem causa aparente
necessitando hospitalizao em Unidade de Terapia Intensiva5.
Patognese da asma induzida por aspirina
A expresso e a ativao da COX-2 esto diminudas no
plipo nasal, assim como a produo da PGE2 tambm est
diminuda no epitlio nasal. A produo de PGE2 diminuda
pelas clulares sanguneas perifricas nos pacientes com
AIA e/ou a diminuio de seus receptores E-prostanide-2
ou E-prostanide-3 diminui a ao de reduzir a sntese de
5-LO e FLAP e a de estabilizar os mastcitos. Esta menor
estabilizao dos mastcitos induz um aumento na liberao de histamina, triptase, PGD2 e LTs. A ao frmacolgica do AAS e dos AINEs inibidores da COX-1 acelerar a
depleo da PGE2 protetora, j diminuda, associada deficincia funcional da COX-25,9.
A inibio da COX-1 desloca a metabolizao do AA para
a via LO com consequente aumento dos Cys-LTs, os quais
so os principais mediadores, e cuja biossntese est aumentada na AIA, mesmo antes da exacerbao pelos
AINEs. A sntese da enzima LTC4S est aumentada na mucosa brnquica. O polimorfismo do promotor do gene do
LTC4S leva a dois alelos na populao: A e C. O alelo variante -444 C parece ser marcador do fentipo da AIA grave,
corticide dependente e estes podem iniciar asma na idade
jovem5.
A mucosa da via area superior contm principalmente
receptores Cys-LT1, e parcialmente receptores Cys-LT2, e a
mucosa da via area inferior, contm apenas receptores
Cys-LT1. Somente os receptores Cys-LT1 so seletivamente
bloqueados pelos antagonistas dos Cys-LTs, como montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste. Anlises imunoqumicas
revelaram que as clulas inflamatrias (macrfagos, linfcitos T, eosinfilos, neutrfilos e mastcitos) dos pacientes
com AIA expressam mais receptores Cys-LT1, aumentando
sua disponibilidade aos LTs5.
A sntese de lipoxina est diminuda nos pacientes com
AIA, em comparao aos pacientes com asma tolerante
aspirina. A lipoxina atua como um antagonista funcional
dos LTs, sua sntese diminuda contribui com a farmacodinmica aumentada dos Cys-LTs colaborando com a auto-perpetuao e contnua inflamao na AIA5,9.
Em bipsia brnquica de pacientes com AIA os eosinfilos encontram-se quatro vezes mais numerosos que em indivduos com asma tolerante a aspirina e 15 vezes mais
numerosos que em bipsia de mucosa normal. H inflamao persistente das vias areas com intensa infiltrao eosinoflica. H crescente evidncia que a ativao dos mastcitos ocorre no apenas aps provocao com AAS, mas
tambm num processo contnuo na AIA estvel, sendo a
PGD2 o prostanide predominante liberado na degranulao dos mastcitos. A liberao contnua e aumentada de
PGD2 induz broncoconstrio e congesto vascular nasal,
colaborando com a obstruo nasal persistente. Na reao
respiratria induzida pelo AAS, a histamina liberada pelos
mastcitos e eosinfilos induz mais reao na via area superior, e pouco ou nenhum efeito na via area inferior. Durante prova de provocao oral com AAS, uma minoria dos
pacientes com AIA apresentou manifestaes extra-pulmonares, nos quais os nveis de histamina e de triptase srica
encontraram-se aumentados na circulao sistmica5,9 9.
Os estmulos iniciais e mantenedores do processo inflamatrio crnico parece resultar de uma reao no IgE-mediada antgenos endgenos ou exgenos, possivel-
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Fosfolipdeos de membranas
Fosfolipase A2
Inibidores da COX-1/2
cido Araquidnico
COX-1/2
15-LO / 5-LO / FLAP
LTA4
TBX
PGD2
Lipoxina
LTA4H
LTC4S
PGF2
PGE2
LTB4
LTC4
LTD4
LTE4
As provas de provocao nasal e inalatria com AAS Llysine no so realizadas nos EUA porque AAS L-lysine no
aprovada para uso em humanos pelos United States Food
and Drug Administration, mas realizada por vrios centros Europeus9.
Tratamento da asma induzida por aspirina
O tratamento da AIA o manejo prprio da asma e rinite, com corticide inalatrio e nasal, B-agonista de longa
ao e corticide oral. Na crise aguda, a despeito da gravidade da reao causada pelo AAS ou AINE, usa-se inalao
de -agonista de curta ao em altas doses, anti-histamnicos, corticide sistmicos, e se liberao sistmica de histamina estiver presente, epinefrina intramuscular. Pacientes que apresentaram espasmo de laringe responderam rapidamente com epinefrina racmica administrada por nebulizao. Alguns pacientes podem precisar de intubao
orotraqueal, ventilao mecnica e tratamento em Unidade
de terapia intensiva9. Para prevenir reaes com risco de
morte, os pacientes sabidamente ou suspeitos em apresentar reaes ao AAS e aos AINEs devem evitar o uso de AAS
e de todos os AINEs inibidores da COX-1. Entretanto, evitando-se estes AINEs, a progresso do processo inflamatrio no impedida. Embora raro, existe caso relatado de
broncoespasmo por hemisuccinato de hidrocortisona em
pacientes com AIA1,8,9.
No h indicao de se evitar o uso de AAS e de todos
os AINEs inibidores da COX-1 por todos os pacientes asmticos, uma vez que esta posio nega o acesso de 80 a
90% dos pacientes asmticos ao uso destas importantes
medicaes9.
Pacientes com AIA podem tomar com segurana salicilato sdico, salicilamida, trisalicilato de magnsio colina,
benzidamina, cloroquina, azapropazone e dextropropoxifen, mas so todos analgsicos fracos e tem efeito antiinflamatrio fraco5.
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-dependentes importante enfatizar o uso destes medicamentos na dose liberada, definida pela prova de provocao oral, uma vez que o uso inadvertido em dose maior
poder desencadear uma reao adversa.
Urticria e Angioedema
Aps prvia sensibilizao por AAS ou por um AINE especfico, indivduos saudveis podem desenvolver urticria
e/ou angioedema em reexposio mesma droga. Neste
tipo de reao no ocorre reao cruzada entre AAS e
AINE, as reaes so provavelmente mediadas por mecanismo imunolgico e a atopia parece ser uma fator de
risco8.
Urticria de hipersensibilidade isolada foi descrita por
derivados pirazolonas, paracetamol, AAS, ketorolac, celecoxibe e nimesulida4.
Urticria induzida por AAS e AINEs com reatividade
cruzada em indivduos normais
O desenvolvimento de urticria e angioedema aps tratamento com os diferentes AINEs inibidores da COX-1 em
indivduos sem histria de urticria crnica no usual.
Sensibilidade aos AINEs pode preceder em anos o incio de
uma urticria crnica, portanto indivduos reatores a mltiplos AINEs e urticria induzida por AAS parecem ser de alto risco para desenvolverem urticria crnica4,8,20.
Urticria e angioedema induzida por AINEs em pacientes com urticria crnica
Cerca de 30% dos pacientes com urticria crnica apresentam exacerbao da urticria com AINEs4. Muitos pacientes com urticria crnica referem que tiveram o primeiro
episdio de urticria aps o uso de um AINE, funcionando
como um fator desencadeante, um gatilho da urticria
crnica4. A urticria pode ocorrer em 15 minutos at 24
horas, em mdia duas a quatro horas, aps a dose teraputica do AAS/AINE. A maioria dos casos melhora em um
ou dois dias, mas a urticria pode persistir por uma a duas
semanas aps a ingesto. Seu desencadeamento depende
da potncia e da dosagem do AAS/AINE e mais intensa
na atividade da urticria8,21.
A maioria (92%) dos pacientes suspeitos em ter urticria sensvel ao AAS pela histria tiveram a prova de provocao com AAS positiva, enfatizando a importncia da histria clnica no diagnstico21.
Patognese
Em contraste com a AIA, o progresso no esclarecimento
da urticria/angioedema sensvel ao AAS tem sido lento20.
Os eventos celulares e bioqumicos que ocorrem durante as
reaes adversas cutneas ao AAS permanecem incertos21.
Nveis sangneos de triptase e histamina estavam elevados aps provocao com AAS em dois pacientes com
asma e rinite que desenvolveram reao respiratria com
flushing, rash e sintomas gastrointestinais. Estudos similares no foram relatados em urticria, mas a observao de
que pacientes com urticria sensvel ao AAS respondem
aos anti-histamnicos, implica ser a histamina um mediador21.
A PGE2 e PGD2 inibem a degranulao dos mastcitos
peritoneais de rato in vitro. possvel que a inibio da
PGE2 e da PGD2 pelo AAS facilitem a degranulao cutnea
dos mastcitos em humanos in vivo.
Mastalerz L et al20 sugerem que a urticria crnica sensvel ao AAS caracteriza-se por alteraes dos eicosanides,
similar ao presente na AIA. Nota-se associao com aumento da produo de Cys-LTs, refletido pelo aumento
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basal da excreo do LTE4, sugerido pela melhora da urticria aos antagonistas dos LTs em parte dos pacientes. AIA
acomete populaes diferentes, reao cutnea e reao
respiratria por AAS podem ser combinadas, mas parece
ser raro21.
Quanto distribuio do polimorfismo gentico da
LTC4S, a frequncia do alelo C variante do LTC4S significantemente maior nos pacientes sensveis ao AAS que
nos no sensveis20.
Diagnstico
Em geral, a histria clnica faz a maioria dos diagnsticos das reaes adversas aos AINEs por seu valor preditivo21.
A provocao oral desnecessria, assim como na AIA,
h situaes na qual o diagnstico no est claro ou o
diagnstico especfico requerido1.
O diagnstico da urticria/angioedema induzida por
AAS/AINE estabelecido pela prova de provocao oral
com doses progressivas destas drogas. Esta prova reproduz a doena, podendo desencadear reao grave, e por
isto ser realizada em ambiente hospitalar sob superviso
do especialista e com material de emergncia disponvel. A
provocao oral contra-indicada em pacientes com histria de reao grave, como sndrome de Stevens-Johnson,
Necrlise Epidrmica Txica (NET), sndrome de hipersensibilidade a droga com eosinofilia (DRESS), pustulose
exantemtica generalizada aguda (AGEP), erupo fixa a
droga bolhosa generalizada, vasculite sistmica, histria de
envolvimento de rgos (citopenia sangunea, hepatite, nefrite, pneumonite), doena auto-imune induzida por droga
(lpus eritematoso sistmico, pnfigo vulgar, penfigide
bolhoso, etc), reao anafiltica ou anafilaxia no imunolgica grave1,8,11.
Tratamento
Deve-se evitar indefinidamente o uso de AAS e AINEs
inibidores da COX-1, a no ser que tolerncia seja demonstrada por prova de provocao supervisionada, se clinicamente necessrio21. Isto elimina exacerbaes agudas da
urticria desencadeada pelo seu uso, mas parece no haver efeito no curso da urticria crnica. Quiralte et al22
concluiram que os inibidores da COX-2 parecem seguros
para pacientes com reaes cutneas induzidas por AINEs
que toleraram a prova de provocao oral com rofecoxibe
25mg.
H aumento de relatos de eficcia de antagonistas dos
leucotrienos na urticria crnica sensvel ao AAS, isolados
ou associados aos anti-histamnicos21.
Diferente da AIA, a urticria e o angioedema sensvel ao
AAS parecem no responder dessensibilizao1,19. Protocolo de dessensibilizao ao AAS indicado nos pacientes
que necessitam de AAS/AINE para tratamento contnuo de
outras doenas, como artrite ou tromboembolismo1.
Eritema pigmentar fixo
O eritema pigmentar fixo (EPF) ou erupo fixa a droga
uma reao droga que caracteristicamente recorre na
mesma regio cutnea ou mucosa. caracterizada por leso eritematosa bem delimitada nica ou leses em pequeno nmero. Estas leses acometem preferencialmente os
membros, regio sacral, genitlia e face. Embora a reao
inflamatria aguda se resolva prontamente com a retirada
da droga desencadeante, permanence uma hiperpigmentao local residual23,24.
No estudo de Mahbbob A e Haroon TS25 com 450 casos
de EPF, cotrimoxazole foi a causa mais comum. As drogas
mais comumente implicadas variam em relao aos hbitos
Concluso
O aumento da longevidade, o crescente consumo de
medicamentos, os lanamentos de novas drogas pela indstria farmacutica e a polimedicao esto levando a um
aumento da incidncia de reaes adversas drogas. Os
AINEs so amplamente usados, sendo o segundo responsvel pelas reaes cutneas adversas a drogas.
A asma induzida por aspirina (AIA) e a urticria/angioedema por AINEs em geral so suspeitados pela histria
clnica, porm h situaes em que o diagnstico no est
claro e o diagnstico especfico requerido. O diagnstico
estabelecido pela prova de provocao com AAS ou outro
AINE. A prova de provocao oral com AAS/AINE contra-indicada em pacientes que tiveram reaes graves, como:
Sndrome de Stevens-Johnson, NET, sndrome de hipersensibilidade a droga com eosinofilia (DRESS), pustulose
exantemtica generalizada aguda (AGEP), erupo fixa a
droga bolhosa generalizada, vasculite sistmica, histria de
envolvimento de rgos (citopenia sangunea, hepatite, nefrite, pneumonite), doenas auto-imune induzidas por droga (lupus eritematoso sistmico, pnfigo vulgar, penfigide
bolhoso, etc), reao anafiltica ou anafiltica no alrgica
grave.
A prova de provocaco oral com AAS/AINE e a provocao inalatria com AAS L-lysina devem ser realizadas em
ambiente hospitalar, por mdicos treinados, com material
de emergncia disponvel pela possibilidade de reaes
graves, visto que a provocao reproduz a reao adversa.
Sugerimos a realizao de prova de provocao oral
com inibidores seletivos da COX-2 e fracos inibidores da
COX-1 (paracetamol) nos pacientes com AIA ou urticria/
angioedema desencadeadas por AAS, para liberar uma alternativa segura para uso.
Os pacientes devem receber lista com quais os AINEs a
serem evitados e quais os AINEs permitidos, enfatizando
os riscos relacionados ao uso de dose maior que a recomendada.
A notificao das reaes adversas incomuns aos AINEs
importante e contribui para o monitoramento do perfil de
segurana do medicamento comercializado. As notificaes
devem ser enviadas ao site da Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria.
(http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_u
su.htm).
Referncias
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Correspondncia:
Antnio Ablio Motta
Rua Hugo Cacuri n 148 - Butant
05578-030 - So Paulo - SP
Fone: 0XX-11-3721.9997