Relevancia de la fermentacin de protenas para la salud intestinal

Los efectos de la exposicin a largo plazo de la mucosa colnica a los compuestos lu

minales producto de fermentacin de protenas son poco clarosLa degradacin anaerbica d
e protena no digerida o endgena en el colon por la microbiota residente, un proces
o tambin llamado putrefaccin, es generalmente considerado como perjudicial para la
salud del anfitrin. La fermentacin de protenas resulta en la produccin de un amplio
rango de metabolitos que estn en contacto directo con la mucosa colnica y pueden
interactuar directamente con las clulas de la mucosa. La fermentacin de protenas ha
sido implicada principalmente en la etiologa del cncer colorrectal (CRC, por sus
siglas en ingls), pero tambin en la colitis ulcerativa (UC, por sus siglas en ingls
) y en procesos fisiolgicos como el envejecimiento. Actualmente, el impacto de la
fermentacin de protenas en la salud intestinal se ha vuelto particularmente relev
ante en virtud de la amplia aplicacin de dietas altas en protena para la prdida de
peso y el mantenimiento del peso corporal.
Hace ms de 30 aos surgi la hiptesis de que la fermentacin de protenas puede contribuir
al desarrollo del cncer de colon. Se postul que el metabolismo bacteriano de comp
uestos dietarios o endgenos estaba involucrado en la etiologa del cncer de colon y
se seal a la conversin bacteriana de los cidos biliares en compuestos con propiedade
s co-carcinognicas. Sin embargo, la asociacin observada entre la ingesta elevada e
n carne y un incremento en la frecuencia del cncer de colon no podra ser explicada
por un incremento en las concentraciones de cidos biliares en el colon, pues la
ingestin de carne solamente tiene un pequeo efecto en la excrecin fecal de cidos bil
iares. El hecho de que las protenas son el principal constituyente de la carne y
de que se encontrara que los metabolitos de la fermentacin de protenas, como el am
oniaco (NH3), compuestos fenlicos o metabolitos de triptfano fueran potencialmente
carcinognicos sugiri una posible relacin entre la ingestin de carne, la fermentacin
de protenas y el cncer de colon.
Indicaciones adicionales de los efectos deteriorantes de la fermentacin de protena
s en la salud intestinal se derivaron de la observacin de que la fermentacin de pr
otenas se vuelve ms dominante en aquellas regiones del colon que son ms afectadas p
or las enfermedades, como el colon distal. La UC comienza en el recto y se espar
ce proximalmente y cerca del 60% de los cnceres de intestino grueso estn localizad
os en el colon distal o el recto. Varios grupos de investigacin han evaluado el i
mpacto de la ingestin prolongada de grandes cantidades de carne, encontrando que
el consumo prolongado de cantidades altas de carnes rojas y carnes procesadas pu
ede incrementar el riesgo de cncer en la porcin distal del intestino grueso.
Factores que afectan la fermentacin de protenas
En las dietas occidentales, un promedio de 15%-20% de la ingestin de energa es der
ivada de la ingestin de protenas. La cantidad de protena que entra al colon depende
del contenido de protena del alimento ingerido y la digestibilidad de la protena.
La digestibilidad de protenas de fuentes animales excede el 90% y es generalment
e superior a la digestibilidad de las protenas vegetales (70%-90%). Las protenas lc
teas, suero y caseina, parecen ser ligeramente ms digeribles que las protenas de l
a carne. Utilizando tcnicas de istopos estables, se ha comparado la digestibilidad
de protena de huevo cruda y cocida, mostrando que la cantidad de protena que entr
a al colon y la cantidad de metabolitos de la fermentacin retirados en la orina d
epende de la digestibilidad de las protenas. Similarmente, la termolizacin de case
ina (calentada a 180C por 1 hora) disminuye significativamente la digestibilidad
de la protena e incrementa el grado de fermentacin de la protena. Sin embargo, en p
acientes de ileostoma, la digestibilidad de diferentes fuentes de protena (res y q
ueso) es similar, y la salida de nitrgeno ileal est estrechamente correlacionada c
on la ingestin de nitrgeno dietario, sugiriendo que, en una dieta mixta normal, es
la cantidad de protena en la dieta ms que su fuente lo que determina la cantidad
que alcanza el colon.

Productos de la fermentacin de protenas

La degradacin de protenas en el colon comienza con la hidrlisis de las protenas en pp
tidos ms pequeos y aminocidos por las proteasas y peptidasas bacterianas que son ms
activas en un pH neutro a alcalino. En el colon proximal, el pH es ms cido debido
a la produccin de cidos grasos de cadena corta (SCFA, por sus siglas en ingls) por
la fermentacin de carbohidratos. Durante la progresin a partes ms distales del colo
n, los carbohidratos se agotan, el pH se incrementa y la fermentacin de protenas s
e vuelve ms eficiente.
Aunque los SCFA son los principales productos de la fermentacin de carbohidratos,
estos tambin son producidos a partir de muchos aminocidos por desaminacin reductor
a. Los SCFA son rpidamente absorbidos en el colon y son generalmente considerados
como benficos para el anfitrin. Butirato es la fuente de energa ms importante para
los colonocitos y juega un importante papel en la proliferacin y diferenciacin. Fu
nciones adicionales incluyen la inhibicin de la carcinognesis e inflamacin colnicas,
reduccin del estrs oxidativo y reforzamiento de la barrera de defensa colnica.
En contraste a los SCFA, los cidos grasos de cadena ramificada (BCFA, por sus sig
las en ingls) se originan exclusivamente de la fermentacin de aminocidos ramificado
s. Isobutirato, isovalerato y 2-metilbutirato son producidos de la fermentacin de
valina, leucina e isoleucina, respectivamente.
El NH3 es producido por bacterias a travs de la desaminacin de aminocidos y en meno
r medida a travs de la hidrlisis de urea, catalizada por la actividad de la ureasa
bacteriana. Hasta 3.5-4.0 g de NH3 son liberados cada da en la intestino, result
ando en concentraciones luminales en humanos de hasta 60 mmol/Kg de contenido lu
minal. El amoniaco puede ser utilizado por las bacterias, para su propio metabol
ismo y sntesis de protena. Alternativamente, es absorbido por los colonocitos, tra
nsformados a urea en el hgado y excretados en la orina.
La degradacin bacteriana de aminocidos aromticos en el lumen colnico resulta en la p
roduccin de cido fenlico y compuestos indlicos. Los productos de degradacin de tirosi
na incluyen 4-hidroxifenilpiruvato, 4-hidroxifenillactato, 4-hidroxifenilpropion
ato y 4-hidroxifenilacetato, as como fenol, p-cresol y 4-etilfenol. El metabolism
o bacteriano de fenilalanina produce derivados similares, como fenilpiruvato, fe
nillactato, fenilacetato y fenilpropionato. La degradacin de triptfano genera indo
l, 3-metilindol (escatol), indolacetato e indolpropionato. Los compuestos fenlico
s son en buena medida absorbidos por el colon, desintoxicados en la mucosa del c
olon y el hgado por la conjugacin de glucurnido y sulfato, y finalmente excretados
en la orina. Ms del 90% de los compuestos fenlicos urinarios son excretados como p
-cresol.
Los BCFA, los fenoles y los indoles no son producidos por enzimas humanas y son
por lo tanto metabolitos bacterianos colnicos nicamente. Como consecuencia, la exc
recin de estos metabolitos es con frecuencia considerada como un marcador para es
timar el grado de fermentacin de protenas en el colon.
La fermentacin de sulfato de mucinas as como los aminocidos con azufre dietarios, t
ales como metionina, cistina, cisteina y taurina, por bacterias reductoras de su
lfato, resulta en la produccin de sulfuro de hidrgeno (tambin conocido como cido sul
fhdrico) o H2S. El H2S es un agente extremadamente txico; la dosis letal media (LD
50, por sus siglas en ingls) en roedores es comparable con el cianuro, y las conc
entraciones luminales de H2S en al intestino grueso estn entre 1.0 mM y 2.4 mM. E
l consumo de aminocidos de azufre flucta con la ingestin de protena. Una prueba clnic
a cruzada aleatorizada en 5 hombres sanos compar la concentracin de sulfuro fecal
despus de una dieta de 10 das que iba de 0g/da de carne (51 g/da de protena) a 600 g/
da de carne (212 g/da de protena). La concentracin de sulfuro fecal se correlacion si
gnificativamente con la ingestin de protena dietaria.

Finalmente, la descarboxilacin de aminocidos resulta en la aparicin de aminas en el

intestino. Las aminas y poliaminas luminales surgen de la secrecin endgena, de po
liaminas dietarias que no han sido absorbidas y de la liberacin de clulas descamad
as. Monoaminaoxidasas y diaminaoxidasas presentes en la mucosa intestinal desint
oxican las aminas producidas por la microbiota intestinal. Adicionalmente, las a
minas juegan un papel en la formacin de N-nitrosaminas, por condensacin de una ami
na secundaria con nitrito en un ambiente acdico o en un pH neutro cuando es catal
izada por enzimas bacterianas.
Potencial txico de la fermentacin de protenas
Estudios in vitro
Los efectos de la fermentacin de protenas han sido conocidos a partir de experimen
tos in vitro en los cuales, clulas aisladas de las criptas colnicas o de tejido de
colon, han sido expuestas a metabolitos individuales, potencialmente dainos.
Amoniaco
Debido a la degradacin bacteriana y al reciclaje de nitrgeno endgeno, el epitelio c
olnico est constantemente expuesto a NH3. Se ha encontrado que la sntesis de pirimi
dina y la subsecuente incorporacin en el RNA en las clulas epiteliales del intesti
no, es estimulada despus de su incubacin con amoniaco. La incubacin de colones dist
ales aislados de rata con amoniaco (75 mM) estimula la proliferacin de clulas epit
eliales sin cambiar el tamao de las criptas. En contraste, la exposicin de criptas
colnicas aisladas de cerdo por 4 horas a NH4Cl (50 mM) no altera la viabilidad c
elular, juzgada por mediciones de la integridad de la membrana.
El etiquetado con bromodesoxiuridina fue investigado despus de incubar biopsias h
umanas del colon ascendente con 10 mM de butirato de amonio o butirato de sodio
equimolar. Sorprendentemente, no se observ diferencias en los ndices de etiquetado
, llevando a hipotetizar que un efecto txico del amonio fue contrarrestado por un
efecto diferenciador del butirato.
p-Cresol y fenol
La viabilidad de clulas epiteliales colnicas aisladas de biopsias humanas fue dism
inuida despus de exposicin a fenol 1.25 mM, una concentracin fisiolgicamente relevan
te, mientras que claramente concentraciones superiores de fenol (20 mM) se requi
rieron para reducir la viabilidad de clulas HT-29 (linea celular de adenocarcinom
a grado II de colon humano). La resistencia transepitelial de clulas Caco-2 (line
a de clulas heterogneas de adenocarcinoma del epitelio colorrectal humano) ha sido
disminuida despus de su incubacin con NH3 (10-100 mM), fenol (1-10 mM) y cidos bil
iares primarios y secundarios (50-250 M). Otro grupo de investigacin ha confirmado
el efecto del fenol en la permeabilidad celular en clulas SK-CO15, las cuales so
n clulas epiteliales transformadas del intestino humano. Este efecto fue dependie
nte de la dosis y se increment con la duracin de la exposicin. La permeabilidad de
clulas epiteliales fue tambin disminuida significativamente despus de su exposicin a
p-cresol (10-50 M). Es posible que el adelgazamiento o aumento en la permeabilid
ad de la capa mucosa incremente la accesibilidad de un amplio rango de agentes a
la mucosa colnica, incluyendo agentes genotxicos.
Sulfuro de hidrgeno
El potencial txico del H2S en las clulas colnicas est bien documentado. Despus de la
exposicin a hidrosulfuro de sodio (NaHS), la proliferacin en clulas no transformada
s de cripta intestinal de rata (clulas IEC-18) se incrementa. Una serie de experi
mentos in vitro ha revelado que H2S afecta diferentes rutas celulares a concentr
aciones similares a aquellas encontradas en el colon. El sulfuro provoca dao al ci
do desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en ingls) genmico en clulas de cncer coln

ico (clulas HT-29) a concentraciones de 250 M, evidenciado por un ensayo Cometa mo

dificado en el cual se inhibi la reparacin del DNA. Resultados similares fueron ob
tenidos cuando ncleos desnudos de clulas ovricas de cricetino (hmster) chino fueron
tratados con sulfuro (1 M), indicando que no se requiere metabolismo celular para
que el sulfuro induzca genotoxicidad. Adicionalmente, el nmero de bases oxidadas
se increment despus del tratamiento con sulfuros. La coincubacin con butilhidroxia
nisol, un eliminador de radicales, reduce el dao al DNA inducido por H2S, sugirie
ndo que este dao podra estar mediado por radicales. En clulas epiteliales no transf
ormadas de intestino humano, la expresin de los genes involucrados en la progresin
del ciclo celular, inflamacin y reparacin del DNA estuvo modulada por el sulfuro.
La expresin del gen COX-2, la cual est elevada en la mayora de los CRC humanos, fu
e significativamente estimulada.
Adems de inducir el dao al DNA, el sulfuro previene la oxidacin de butirato en los
colonocitos. La oxidacin de butirato fue inhibida despus de la exposicin de colonoc
itos normales de rata a sulfuro (0 mM-2.5 mM). La inhibicin de la oxidacin de buti
rato induce un estado deficiente en energa, resultando finalmente en una reduccin
de la absorcin de sodio, reduccin en la secrecin de mucina y una vida ms corta de lo
s colonocitos. H2S tambin inhibe la respiracin celular, al menos en parte, actuand
o como un inhibidor de la citocromo c oxidasa, la cual es la etapa final en la p
roduccin de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en ingls). En homogenados
de clulas epiteliales colnicas, concentraciones micromolares (0.5 M-5 M) de NaHS in
hiben la actividad de la citocromo c oxidasa.
Estudios en animales
Efecto de los metabolitos de la fermentacin de protenas
La perfusin de colon de rata con acetato/cloruro de amonio 35 mM, comparado con u
na solucin salina, induce significativo dao a la mucosa histolgica y prdida moco. En
un modelo rata con carcinognesis de colon inducida qumicamente (N-metil-N -nitro-Nnitrosoguanidina), la infusin intrarrectal de acetato de amonio durante 52 semana
s resulta en un incremento en adenocarcinoma colnico.
Varias lineas de evidencia experimental implican al sulfuro como un agente daino
en la patognesis de UC. En modelos animales experimentales, es posible inducir un
estado patolgico similar al observado en UC utilizando 2 formas de sulfatos indi
geribles, dextrano sulfato de sodio y carragenina conteniendo sulfato.
En ratas tratadas con NaHS (10 mM-30 mM) o solucin salina va un estoma por 4 das (a
gudo) o 90 das (crnico), la oxidacin de butirato se reduce tanto en experimentos ag
udos como crnicos.
Efecto de la ingestin de protenas
Se ha investigado en ratas la asociacin entre la produccin de metabolitos de la fe
rmentacin colnica de protenas y la promocin de la carcinognesis en el colon. Caseina,
protena de soya y clara de huevo fueron termolisadas para disminuir su digestibi
lidad y fueron adicionadas a dietas para ratas. El calentamiento de la caseina p
or 1 hora increment la fermentacin de protena evidenciada por amoniaco fecal y feno
les urinarios. Sin embargo, el calentamiento por 2-4 horas llev a un efecto menos
marcado. En contraste, la promocin de focos de criptas colnicas aberrantes fue ma
yor con la administracin de caseina termolisada por 2 o ms horas. La termolisis de
soya y clara de huevo promueve el tamao de la cripta aberrante. Estos resultados
no apoyan la hiptesis de que los productos de la fermentacin de protenas juegan un
importante papel en la promocin de cncer de colon.
La evidencia ms convincente que asocia la fermentacin de protena con el CRC se deri
va de una serie de experimentos en ratas. Dichos estudios investigaron el impact
o de intervenciones dietarias con diferentes fuentes y cantidades de protena en e

l riesgo de CRC.
En comparacin con una dieta de protena normal (15% caseina), el dao gentico al colon
ocito se increment significativamente cuando se administr a las ratas una dieta al
ta en protena, como caseina (25%), soya (25%), carne blanca o roja (25% y 35%), p
ero no como protena de suero (25%). La carne roja indujo ms dao gentico que la carne
blanca, lo cual fue explicado por el hecho de que la carne roja contiene mayore
s cantidades de hemo que la carne blanca. El hemo estimula la produccin de compue
stos N-nitroso endgenos genotxicos en el intestino humano.
El consumo de una dieta alta en caseina (25%) estuvo asociado con niveles signif
icativamente incrementados de p-cresol fecal, comparado con una dieta con 15% de
caseina. Adicionalmente, los niveles de p-cresol se correlacionaron significati
vamente con el dao gentico. Luego del consumo de una dieta alta en carne roja y bl
anca, los niveles cecal y fecal de p-cresol se incrementaron significativamente.
Aunque no se proporcion correlacin con el grado de dao gentico, estos resultados su
gieren una asociacin entre la fermentacin de protena y el dao gentico.
La substitucin de caseina por protena de papa, la cual tiene una menor digestibili
dad, en la dieta de las ratas, increment significativamente la excrecin urinaria d
e p-cresol y las concentraciones intestinales de BCFA, y estuvo asociada con un
incremento en la tumorignesis intestinal. Interesantemente, los tumores en el int
estino delgado se incrementaron despus de la administracin de protena de papa. Se h
a sugerido que aunque los productos dainos de la fermentacin son producidos en el
colon, estos podran actuar sistmicamente en las clulas del intestino delgado.
Adicionalmente, el mayor dao al DNA luego de una ingestin grande protena se ha asoc
iado con el adelgazamiento de a barrera mucosa colnica, el cual es nuevamente ms pr
onunciado por la protena animal (carnes), comparada con la protena de lcteos o plan
tas. En otro estudio, el dao y la proliferacin de clulas epiteliales, as como la cit
otoxicidad de agua fecal se increment en ratas que consumieron protena de soya (20
%) versus una dieta con caseina (20%). En contraste, otro grupo de investigacin o
bserv en ratas un efecto ms protector de la protena de soya (25%) que en la caseina
(25%), ms que un efecto estimulante en los parmetros de riesgo de cncer de colon.
Recientemente, se ha demostrado que ratas alimentadas con una dieta alta en prot
ena (53% de protena versus un 14% en una dieta normal) tuvieron un marcado decreme
nto en la altura de las membranas vellosas del colonocito, lo cual coincidi con u
na mayor actividad de proteasa colnica y un incremento en el contenido de amoniac
o en el lumen colnico. La relacin entre los diferentes parmetros medidos no se inve
stig a profundidad.
La genotoxicidad del agua cecal de ratas es significativamente ms alta luego de u
na dieta con res a la barbacoa como fuente de protena, comparada con caseina. El
contenido de protena en ambas dietas fue equivalente a 17% de la dieta total. El
hecho de que la genotoxicidad fuera detectable en el agua cecal indica que el pa
saje a travs del colon no es esencial para generar genotoxinas. Sin embargo, dado
que la genotoxicidad del agua cecal no se comparcon la genotoxicidad del agua fe
cal, no puede excluirse que el metabolismo adicional durante el pasaje a travs de
l colon podra haber incrementado la genotoxicidad.
Estudios en humanos
Estudios epidemiolgicos
Varios estudios epidemiolgicos, pero no todos, han encontrado una asociacin entre
la ingestin de carne y particularmente la ingestin de carne roja y el riesgo de de
sarrollar adenomas o CRC. Solamente algunos estudios epidemiolgicos reportaron ha
llazgos para la ingestin de protena. Varios estudios prospectivos reportaron asoci
aciones no significativas entre el consumo total de protena y el riesgo de CRC. E

n un meta-anlisis, incluyendo 3 estudios de cohorte y 3 estudios de caso-control,

no se encontr una asociacin significativa entre la protena animal o la protena de c
arne y el riesgo de CRC. En un estudio caso-control reciente en caucsicos y afroa
mericanos, el consumo total de protena estuvo asociado con una reduccin significat
iva en el riesgo de CRC distal en caucsicos y una asociacin no significativa con u
n menor riesgo en afroamericanos.
Los estudios epidemiolgicos son considerablemente obstaculizados por colinearidad
entre diferentes factores dietarios y entre factores dietarios y de estilo de v
ida. Adems de la protena, la ingestin de carne roja est asociada con grasa animal sa
turada, hierro de hemo o aminas heterocclicas (formadas durante el rostizado de l
a carne), todos los cuales han sido asociados con un incremento en el riesgo de
CRC. La inhabilidad para aislar estos factores y analizarlos independientemente
hace extremadamente difcil revelar los mecanismos detrs de la asociacin entre el co
nsumo de carne roja y CRC. En un reporte de consenso, el Fondo Mundial de Invest
igacin en Cncer (WCRF, por sus siglas en ingls) y el Instituto Americano para la In
vestigacin en Cncer (AICR, por sus siglas en ingls) concluyeron que exista evidencia
convincente para apoyar una asociacin positiva entre el consumo tanto de carnes
rojas como procesadas y el CRC. Sin embargo, la evidencia para implicar componen
tes especficos de la carne es inadecuada.
La relacin entre la fermentacin de protena y las enfermedades inflamatorias del int
estino (IBD, por sus siglas en ingls) no ha sido investigada directamente. No obs
tante, varios estudios han examinado la asociacin entre la dieta pre-enfermedad y
la aparicin de la enfermedad. La mayora de estos estudios fueron estudios retrosp
ectivos y son por lo tanto tendientes a sesgo al recordar. En un estudio prospec
tivo de cohorte entre ms de 67 mil mujeres, la protena total elevada, en particula
r la protena animal, estuvo asociada con un incremento significativo en el riesgo
de enfermedad de Crohn (CD, por sus siglas en ingls) y UC. Estos resultados fuer
on consistentes con la observacin de un grupo de investigadores, que encontraron
una correlacin significativa entre el incremento en la incidencia de CD en Japn y
un incremento dietario en la ingestin de protena animal. En contraste, un estudio
prospectivo anidado de caso-control en una sub-cohorte del estudio EPIC (siglas
en ingls de la Investigacin Prospectiva Europea en Cncer y Nutricin) no pudo detecta
r una asociacin entre UC y la dieta. En una revisin sistemtica reciente, englobando
19 estudios con ms de 2,600 pacientes de IBC y ms de 4 mil controles, los consumo
s dietarios altos de carne fueron asociados con un incremento en el riesgo de CD
y UC.
Adicionalmente, en un estudio de cohorte observacional prospectivo, la ingestin e
levada de carne (particularmente la carne roja y la carne procesada) y bebidas a
lcohlicas predijo un incremento en la posibilidad de recada para pacientes de UC.
La carne roja contiene grandes cantidades de aminocidos de azufre, mientras que l
as carnes procesadas y las bebidas alcohlicas contienen altas cantidades de sulfi
tos o sulfatos. Se ha sugerido que una dieta alta en azufre resulta en la genera
cin de H2S y dao a la mucosa en el colon. En efecto, los pacientes de UC sin trata
miento tienen concentraciones fecales significativamente mayores de H2S que los
controles (0.55 mM versus 0.25 mM).
Estudios de intervencin
El ensayo Cometa es utilizado con frecuencia en estudios de intervencin para expl
orar la genotoxicidad del agua fecal como un biomarcador para estudiar la asocia
cin entre la dieta y el cncer de colon.
Utilizando esta tcnica, se ha demostrado en sujetos sanos que una dieta alta en g
rasas y carne, pero baja en fibra, casi dobla la genotoxicidad del agua fecal, c
omparada con una dieta baja en grasa y carne. Aunque el consumo de protena animal
fue ms alto en la dieta alta en grasa y carne, la ingestin total de protena fue ms
alta en la dieta baja en grasa (99.5 g/10 MJ) que en la dieta alta en grasa (75.

1 g/10 MJ). El cambiar de una dieta rica en productos lcteos a una dieta libre de
productos lcteos estuvo acompaado por una reduccin del 30% en la ingestin de protena
y result en un incremento significativo en la citotoxicidad del agua fecal, mien
tras que la genotoxicidad permaneci sin cambio. Se asumi que el dramtico decremento
en la ingestin de calcio, al excluir los productos lcteos fue responsable del inc
remento en citotoxicidad.
Una prueba dietaria estrictamente controlada en 12 sujetos hombres sanos, compar
la genotoxicidad del agua fecal despus de una dieta con 60g/da de carne roja (cont
eniendo 65 g de protena), una dieta con 420 g/da de carne roja (conteniendo 143-15
0 g de protena) y una dieta vegetariana (conteniendo 143-150 g de protena). No se
encontraron diferencias en la genotoxicidad del agua fecal. Aunque no se especif
ic, es factible que la fermentacin de protena fuera mayor despus de una dieta con 42
0 g/da de carne roja y en la dieta vegetariana que despus de una dieta con 60 g/da
de carne roja.
Un grupo de investigacin compar la toxicidad del agua fecal despus de una dieta de
prdida de peso alta en protena y carne roja (35% de protena) o alta en carbohidrato
s (17% de protena), midiendo tambin los metabolitos de fermentacin como biomarcador
es indicadores de la salud intestinal. Se encontr una reduccin significativa en el
dao total del DNA despus de 12 semanas de una reduccin intensiva de peso, independ
ientemente de la dieta, sugiriendo que la prdida activa de peso y/o restriccin de
energa ha reducido el potencial genotxico del agua fecal. Aunque la excrecin fecal
de fenol o p-cresol no cambi, la excrecin de p-cresol estuvo dbilmente correlaciona
da con el dao al DNA, lo cual se consider consistente con su papel hipottico en la
genotoxicidad del agua fecal. Para eliminar la influencia de la restriccin energti
ca en la genotoxicidad del agua fecal, un estudio similar deber realizarse en suj
etos con una dieta no diseada para bajar de peso.
Mecanismos que influyen en la fermentacin de protenas
La estrategia ms simple para reducir el grado de compuestos potencialmente dainos
derivados de la fermentacin de protenas, es probablemente una reduccin en la ingest
in de protena dietaria. Una estrategia dietaria alternativa incluye la administrac
in de prebiticos, probiticos o simbiticos.
Las intervenciones dietarias con prebiticos, probiticos o simbiticos han mostrado c
onsistentemente un incremento en la fermentacin sacaroltica, concomitante con un d
ecremento en la fermentacin proteoltica.
La administracin de almidn resistente (RS, por sus siglas en ingls) a ratas disminu
ye significativamente la excrecin urinaria de p-cresol y la excrecin de nitrgeno ur
inario. La provisin de fructooligosacridos (FOS, por sus siglas en ingls) o xilooli
gosacridos a ratas disminuye la excrecin urinaria de nitrgeno e incrementa la excre
cin fecal de nitrgeno.
En humanos que consumen una dieta alta en RS, el amoniaco fecal as como el p-cres
ol fecal, el fenol fecal y el fenol total fueron significativamente disminuidos.
En hombres sanos, el consumo de RS tipo 3, pero en de RS tipo 2, disminuye sign
ificativamente el amoniaco fecal. El consumo de lactulosa o lactitol por 4 seman
as ha resultado en concentraciones fecales de fenol, p-cresol, indol y escatol s
ignificativamente reducidas. El consumo de isomalta no afect el amoniaco o el p-c
resol fecales.
En otros estudios, la fermentacin de protena fue reducida despus de una intervencin
dietaria con inulina, inulina enriquecida con oligofructosa (OF-IN, por sus sigl
as en ingls), oligosacridos de arabinoxilano y lactulosa. Para evaluar el metaboli
smo colnico del amoniaco, se administr amoniaco etiquetado con 15N y se midi la exc
recin de la etiqueta 15N en orina y heces. La administracin de prebiticos y probitic
os estimul la asimilacin bacteriana de amoniaco, lo cual es reflejado en una mayor

fraccin de [15N]NH3 fijado por las bacterias y excretado en las heces, as como un
a menor fraccin de la etiqueta siendo excretada en la orina.
En sujetos sanos, Lactobacillus casei Shirota y Bifidobacterium breve (producto
comercial Yakult) disminuyeron significativamente el p-cresol urinario y afectar
on favorablemente el metabolismo de amoniaco. Tambin la ingestin por 4 semanas de
Lactobacillus rhamnosus GG disminuy la excrecin urinaria de p-cresol.
Ms recientemente, se ha evaluado el impacto de intervenciones dietarias utilizand
o un enfoque metabonmico, el cual permite evaluar el metabolismo colnico con un ac
ercamiento arriba-hacia-abajo, derivando la necesidad de una hiptesis a priori. S
e obtuvieron muestras fecales antes y despus del consumo de un alimento simbitico
(0.5 g de FOS, 109 unidades formadoras de colonia -CFU, por sus siglas en inglsde Bifidobacterium longum y 109 CFU de Lactobacillus acidophilus, 2 veces/da) por
30 das. El anlisis 1H-NMR y el anlisis estadstico multivariado mostraron un cambio
de un metabolismo ms proteoltico a uno ms sacaroltico, lo cual fue considerado un be
neficio a la salud de los consumidores. Un estudio similar caracteriz el impacto
de la ingestin por 1 mes de un simbitico (0.5 g de FOS, 109 CFU de Bifidobacterium
longum y 109CFU de Lactobacillus helveticus). Los metabolitos que estuvieron po
sitivamente correlacionados con la administracin del simbitico pertenecieron princ
ipalmente a las cetonas y los SCFA, mientras que las concentraciones de 1-octano
l, tiofeno y nonanona disminuyeron significativamente despus del periodo de alime
ntacin.
Un cambio de fermentacin proteoltica a sacaroltica fue tambin confirmado despus de la
administracin de una combinacin simbitica de OF-IN (2 x 10 g/da) y Lactobacillus ca
sei Shirota ( 2 x 6.5 x 109/da). La disminucin en la fermentacin proteoltica estuvo
evidenciada por un decremento significativo en dimetiltrisulfuro y etilbenceno,
un metabolito de la degradacin de fenilalanina.
En todos los estudios mencionados, el cambio observado de fermentacin proteoltica
a sacaroltica fue considerado como benfico para la salud. Sin embargo, en ninguno
de dichos estudios se midi algn parmetro de salud intestinal. Es deseable que estud
ios futuros corrijan esta carencia en el diseo experimental.

Independientemente de los estudios que muestran un decremento en la fermentacin d

e protena despus de la administracin de prebiticos, probiticos o simbiticos, un gran n
ero de estudios animales han demostrado que el tratamiento con prebiticos, probiti
cos o simbiticos reduce la incidencia de tumores y lesiones precancerosas en el c
olon.
Despus de intervenciones en humanos con yogur estndar y yogur suplementado con Lac
tobacillus acidophilus 145 y Bifidobacterium longum 913, se compar la toxicidad d
el agua fecal de muestras recolectadas de ambos grupos. El agua fecal fue signif
icativamente menos genotxica en el grupo que recibi el yogur con probitico.
En una prueba aleatorizada controlada con placebo en pacientes polipectomizados
y pacientes de cncer de colon, una intervencin simbitica (Lactobacillus rhamnosus G
G, Bifidobacterium lactis Bb12 y OF-IN) por 12 semanas result en una ligera dismi
nucin en el dao al DNA, comparada con la linea base en los pacientes polipectomiza
dos, pero no en los pacientes de cncer de colon. En los pacientes polipectomizado
s, la intervencin tambin redujo significativamente la proliferacin colorrectal y la
capacidad del agua fecal para inducir necrosis en clulas colnicas as como una mejo
ra en la funcin de la barrera epitelial.
En 6 sujetos sanos, la administracin de leche fermentada con Lactobacillus acidop
hilus LA-2 disminuy marcadamente (71.9%) la mutagenicidad fecal, comparada con la
linea base. Luego del consumo de yogur conteniendo Bifidobacterium lactis por 2
semanas, el nivel de mutagenicidad se redujo considerablemente, comparado con e
l consumo de un placebo.

Otros estudios, en contraste, no muestran algn efecto en la genotoxicidad. La int

ervencin con probitico con Lactobacillus casei por 9 das no tuvo impacto en la geno
toxicidad del agua fecal. Un grupo evalu el impacto de pan de masa madre (sourdou
ghs bread, en ingls) suplementado con prebiticos en 38 voluntarios hombres sanos (
20 fumadores y 18 no fumadores). La respuesta a la intervencin fue determinada po
r el estatus de fumador y el genotipo GSTM (correspondiente a la enzima glutatin
S-transferasa) ms que por el prebitico. Una prueba cruzada reciente de RS y Bifido
bacterium lactis, juntos o combinados como simbitico en 20 voluntarios humanos, n
o pudo demostrar una diferencia significativa en biomarcadores epiteliales (prol
iferacin epitelial y altura de cripta) de CRC.
Estudios in vitro, empleando colonocitos aislados o lineas celulares, han confir
mado la toxicidad potencial de metabolitos individuales de la fermentacin de prot
enas como el NH3 y H2S. En contraste, la evidencia para la toxicidad de los compu
estos fenlicos es algo limitada. Mientras que la excrecin urinaria de p-cresol y f
enol ha sido confirmada como una medicin confiable del grado de fermentacin de pro
tenas, todava es cuestionable si estos marcadores deben ser considerados como un b
iomarcador de la salud intestinal.
La evidencia ms convincente sobre loe efectos dainos potenciales de la fermentacin
de protenas se deriva de estudios en animales. La habilidad para administrar cant
idades conocidas de diferentes fracciones aisladas de protenas permite examinar s
electivamente el impacto de la fermentacin de protenas, independiente de otros nut
rimentos que estn estrechamente asociados con la ingestin de protenas en alimentos
normales tales como la grasa, el hierro de hemo o el calcio. En ratas, la ingest
in elevada de protena dietaria ha sido asociada con un incremento en el dao al DNA.
Dado que el grado de fermentacin de protenas depende principalmente de la ingestin
de protenas, se deduce que la alta fermentacin de protena est asociada con un incre
mento en el riesgo de cncer. Sin embargo, solamente un estudio en ratas ha report
ado la asociacin entre parmetros de fermentacin de protenas y parmetros del riesgo de
cncer de colon.
La hiptesis de que la fermentacin de protenas es txica est corroborada por estudios d
e intervencin con prebiticos y probiticos. Tanto en ratas como en humanos, dichas i
ntervenciones disminuyen consistentemente la fermentacin proteoltica y tambin dismi
nuyen la genotoxicidad del agua fecal, sugiriendo nuevamente una relacin entre la
fermentacin de protenas y el dao al DNA. Sin embargo, esta relacin prcticamente no h
a sido explorada. Adicionalmente, dicha asociacin no permitira asumir una relacin c
ausal.
En contraste, los estudios epidemiolgicos en humanos no apoyan una asociacin entre
la ingestin de protena y el CRC. Algunos estudios an sugieren un efecto protector
de las fuentes de protena diferentes a las carnes rojas. La ausencia de dicha aso
ciacin al menos sugiere que otros factores de riesgo pueden ser ms importantes. Ta
mbin, los estudios de intervencin en humanos que investigan el impacto de la inges
tin de protena en el dao al DNA no han podido probar un efecto daino de la ingestin d
e protena. Desafortunadamente, los parmetros de la fermentacin de protenas no fueron
medidos en estos estudios, por lo que deberemos esperar a estudios adicionales.
La relacin de la fermentacin de protenas con otros desrdenes del intestino grueso, t
ales como la IBD y en particular la UC se enfoca principalmente en H2S. Debe enf
atizarse que el H2S en el intestino no se origina exclusivamente en la fermentac
in de aminocidos que contienen azufre, sino tambin de sulfato dietario, ampliamente
presente en la dieta occidental. No obstante, de los hallazgos de estudios en h
umanos que valoran el impacto de la dieta en la UC, puede especularse que una ba
ja ingestin de protena podra reducir tanto la incidencia como la actividad de IBD.
La investigacin futura deber resolver si una dieta baja en azufre o una dieta baja
en protena debe ser recomendada.

Considerando el total de la evidencia disponible, no existe duda de que la ferme

ntacin de protenas produce compuestos luminales intrnsecamente txicos, que afectan e
l metabolismo de las clulas epiteliales y la funcin de barrera. Sin embargo, los e
fectos de la exposicin a largo plazo de la mucosa colnica a dichos metabolitos son
poco claros. La evidencia disponible parece insuficiente para apoyar un papel d
e la fermentacin de protenas en el riesgo de enfermedades intestinales. Es posible
que el impacto de la fermentacin de protenas sea opacado por otros factores dieta
rios o de estilo de vida. La importancia relativa de los diferentes factores que
contribuyen a un incremento en el riesgo de CRC debe ser estudiada ms profundame
nte.