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Programa de Educao

Continuada a Distncia

Curso
Cursode
de
Psicofarmacologia

Psicofarmacologia

Aluno:

MDULO I

Educao a Distncia: Parceria entre Portal Farmcia On-line,


Conselho Regional de Farmcia e Sindicato dos
Farmacuticos

Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este
Programa de Educao Continuada, proibida qualquer forma de comercializao do mesmo.
Os crditos do contedo aqui contido so dados a seus respectivos autores descritos nas
referncias bibliogrficas.

MDULO I
PRINCPIOS DE FARMACOLOGIA
Introduo
A palavra farmacologia etnologicamente se origina da palavra Pharmakon, do
grego que quer dizer droga, frmaco ou medicamento, mais logos que significa estudo.
De uma maneira genrica e bastante simplificada poderamos conceituar farmacologia de
diversas formas:

Estudo da interao dos compostos qumicos com os organismos vivos;

Cincia experimental que lida com as propriedades das drogas e seus efeitos nos
sistemas vivos;

Cincia que estuda as alteraes provocadas no organismo pelas drogas ou


medicamentos.
Pode, ainda, ser definida como o estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas

orgnicos afetada pelos agentes qumicos. A farmacologia foi reconhecida como cincia
na segunda metade do sculo XIX, onde os princpios cientficos passaram a ser
considerados no estabelecimento das praticas teraputicas. No entanto, desde as
civilizaes mais antigas, remdios baseados em ervas ou outros produtos naturais de
origem vegetal, animal ou mineral eram amplamente utilizados para combater as diversas
enfermidades que acometiam o homem e os animais domsticos, que com ele conviviam.
Ate o sculo XIX, a teraputica era pouco influenciada pela cincia. A partir desta fase,
alguns cientistas importantes contriburam para que esta influencia fosse aumentada,
dentre eles podemos citar o patologista alemo Rudolf Virchow, que naquela poca
comentou o fato da seguinte forma: A teraputica um estagio emprico apreciado por
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clnicos e mdicos prticos, e atravs da combinao com a fisiologia que precisa


ascender para ser uma cincia, o que ela no nos dias de hoje.
A falta de conhecimentos cerca do funcionamento do organismo e o sentimento de
que doena e morte eram assuntos semi-sagrados dificultavam o atendimento dos efeitos
das drogas e facilitava o emprego de doutrinas autoritrias e nada cientificas.
Em termos gerais, a farmacologia, bem como as drogas, podem ser caracterizadas e a
farmacologia correlacionada com as demais reas do conhecimento.
A Farmacologia pode ser vista como uma vasta rea do conhecimento cientifico e
nas suas diferentes abordagens pode ser subdividida em diversas reas. Neste curso
daremos destaque a alguns princpios de Farmacocintica e Farmacodinmica. Aqueles
que desejarem obter maiores informaes acerca desta cincia e de suas subdivises,
temos o Curso de Farmacologia Geral, disponvel no Portal Farmcia On-line
www.farmacia.med.br .
Farmacocintica
o estudo da velocidade com que os frmacos atingem o stio de ao e so
eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade
de frmaco a atingir o seu stio. Basicamente, estuda os processos metablicos de
absoro, distribuio, biotransformao e eliminao das drogas, os conceitos destes
processos veremos abaixo.
Absoro
A absoro ocorre quando o medicamento atravessa barreiras at atingir a
circulao sangnea.A absoro pode ser definida, ainda, como o transporte da droga do
local de absoro at a corrente sangnea. As barreiras as quais as drogas devem
atravessar at alcanar a corrente sangnea so basicamente constitudas pelas
membranas celulares.
Tratando-se da via de administrao intavenosa, no se deve considerar a
absoro, uma vez que, neste caso, o frmaco administrado diretamente na corrente
sangnea.
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Alguns fatores influenciam a absoro, tais como: caractersticas fsico-quimicas da


droga, veculo utilizado na formulao, perfuso sangnea no local de absoro, rea de
absoro qual o frmaco exposto, via de administrao, forma farmacutica, entre
outros.
Distribuio
Para que a droga alcance seu stio de ao necessrio que ela se distribua pelos
tecidos, a partir do momento que ela alcanou a corrente sangnea, ou seja a
distribuio a passagem de um frmaco da corrente sangnea para os tecidos.
afetada por fatores fisiolgicos e pelas propriedades fsico-qumicas da substncia. Os
frmacos pouco lipossolveis, possuem baixa capacidade de permear membranas
biolgicas, sofrendo assim restries em sua distribuio. J as substncias muito
lipossolveis podem se acumular em regies de tecido adiposo, prolongando a
permanncia do frmaco no organismo. Alm disso, a ligao s protenas plasmticas
pode alterar a distribuio do frmaco, pois pode limitar o acesso a locais de ao
intracelular.
Biotranformao
O destino final dos frmacos ocorre aps uma srie de transformaes qumicas s
quais denominamos biotransformao. Pores considerveis de certos frmacos podem
ser eliminadas de forma intacta sem sofrer biotransformao. De uma forma geral a
atividade farmacolgica perdida ou reduzida pela metabolizao, mas muitas drogas
do origem a metablitos farmacologicamente ativos.
A biotransformao ocorre principalmente no fgado, nos rins, nos pulmes e no
tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos frmacos esto
as caractersticas da espcie animal, a idade, a raa e fatores genticos, alm da induo
e da inibio enzimticas.
Excreo ou Eliminao
a retirada do frmaco do organismo, seja na forma inalterada ou na de
metablitos ativos e/ou inativos. Ocorre por diferentes vias e varia conforme as
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caractersticas fsico-qumicas da substncia a ser excretada.


Outro conceito importante que temos nisto tudo o conceito de Meia-vida. A meia-vida
(T1/2) o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de determinado frmaco
seja reduzida pela metade. Supondo que a concentrao plasmtica atingida por certo
frmaco seja de 200 mcg/mL e que sejam necessrios 60 minutos para que esta
concentrao chegue a 100 mcg/mL, a sua meia-vida de 60 minutos.
Farmacodinmica
A farmacodinmica estuda a inter-relao da concentrao de uma droga e a
estrutura alvo, bem como o respectivo mecanismo de ao, ou seja, a farmacodinmica
estuda a ao dos frmacos, assim como os efeitos objetivos e subjetivos que eles
provocam em organismos so e doentes, de modo a obter elementos que orientem o seu
uso , sendo o estudo do mecanismo de ao dos frmacos. Enquanto a farmacocintica
estuda o que o corpo faz com a droga, a farmacodinmica estuda o que a droga faz com
o corpo.
Com j explicado, as drogas so administradas, absorvidas, distribudas at que
cheguem ao seu local de ao. Para que uma resposta biolgica seja desencadeada por
uma droga, necessrio que a molcula da droga interaja com algum (ou alguns)
constituintes do seu alvo e que esta interao resulte em um efeito celular observvel.
Neste sentido, conveniente que saibamos o conceito de biodisponibilidade, que
a quantidade da droga administrada que consegue chegar seu local de ao; boa parte
da droga se perde durante a administrao, absoro. Os principais alvos proticos para
a ao das drogas nas clulas so: receptores; canais inicos; enzimas e molculas
transportadoras.
Os receptores so molculas de protenas localizadas na membrana das clulas ou
no citoplasma , e so os locais primrios da ligao dos frmacos. A ligao do frmaco
com o seu receptor promove mudanas estruturais na conformao do receptor de modo
que um sinal intracelular gerado. As molculas dos frmacos neste sentido, so
conhecidas como primeiros mensageiros. Os segundos mensageiros so molculas
intracelulares geradas pela ligao frmaco-receptor que sero responsveis pelo efeito
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biolgico. Muitas drogas sintticas terapeuticamente teis, atuam como agonistas ou


antagonistas em receptores de mediadores endgenos conhecidos.
O agonismo pode-se dizer que o frmaco que se liga ao seu stio de ao e
desencadeia a resposta biolgica. O antagonismo, quando um frmaco possui uma
ao inversa ao agonista ou impede sua ligao com o stio de ao .
Os canais inicos esto diretamente ligados um receptor e s se abrem quando o
receptor estiver ocupado por um agonista. Entretanto muitos outros tipos de canais
inicos atuam como alvos para a ao de drogas. O tipo de interao mais simples
envolve o bloqueio do canal pela ligao do ligante.
As enzimas apresentam-se como alvos de muitas drogas. Com mais freqncia, a
molcula da droga um substrato anlogo que atua como inibidor competitivo reversvel
ou irreversvel da enzima.
O transporte de ons e de pequenas molculas orgnicas atravs das membranas
celulares exige geralmente uma protena transportadora. Existem muitos exemplos destes
transportadores, como aqueles responsveis pelo transporte de glicose, aminocidos,
neurotransmissores, entre outros. Estas molculas podem constituir stios de ao para
drogas que bloqueiem o transporte de vrios sistemas.
Os receptores desencadeiam tipos diferentes de efeitos celulares, alguns rpidos,
como aqueles envolvidos na transmisso sinptica. Outros receptores desencadeiam
efeitos cuja ordem de tempo pode variar entre minutos e at mesmo semanas.Em termos
de estrutura molecular e da natureza do mecanismo de transmisso, podemos distinguir
quatro tipos de receptores: receptores ligados a canais ou ionotrpicos; receptores
acoplados protena G ou metabotrpicos; receptores ligados Tirosina quinase e
receptores que regulam a transcrio dos genes.
A afinidade de uma droga, por algum componente macromolecular especfico da
clula e sua atividade, esto intimamente relacionados a sua estrutura qumica. A
configurao espacial, o arranjo atmico, e a disposio da molcula determinam
especificidade e encaixe com o receptor farmacolgico. Se a estrutura do frmaco for
especfica ao receptor ocorrer uma interao farmacolgica.
O conhecimento da localizao e funo do receptor de frmacos permite prever
com segurana os efeitos colaterais e interaes que possam ocorrer com o uso dos
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medicamentos. Assim o estudo do mecanismo de ao da droga de grande importncia,


no s para o uso racional adequado e consciente da droga, como para a elucidao de
fenmenos fisiolgicos e bioqumicos nos diversos nveis da estrutura do organismo
humano.
O SISTEMA NERVOSO AUTNOMO
Introduo
O sistema nervoso autnomo, em conjunto com o sistema endcrino, coordena a
regulao e a integrao das funes orgnicas. O sistema endcrino envia sinais para
tecidos-alvo na forma de variaes dos nveis sangneos de hormnios. Em
contraposio, o sistema nervoso exerce sua influncia atravs da rpida transmisso de
impulsos eltricos em fibras nervosas que terminam em clulas efetuadoras, onde os
efeitos especficos causados so devido liberao de uma substncia neuromediadora.
Os frmacos que produzem seu efeito teraputico primrio atravs de reproduo
(mimetizao) ou alterao das funes do sistema nervoso autnomo so chamados
frmacos autonmicos. Tais agentes autonmicos atuam seja estimulando certas partes
do sistema nervoso autnomo, seja bloqueando a ao dos nervos autonmicos.
Introduo ao Sistema Nervoso
O sistema nervoso est dividido em duas divises anatmicas: o sistema nervoso
central (SNC), composto de encfalo e medula espinal, e o sistema nervoso perifrico,
que compreende os neurnios localizados fora do encfalo e da medula, ou seja,
quaisquer nervos que chegam ao SNC ou deixam-no. O sistema nervoso perifrico pode
ser subdividido em diviso eferente, cujos neurnios carreiam sinais do encfalo e da
medula espinal para os tecidos perifricos, e a diviso aferente, cujos neurnios levam
informao da periferia para o SNC.

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Divises funcionais no sistema nervoso


A poro eferente do sistema nervoso perifrico pode ser ainda dividida em duas
principais subdivises funcionais, os sistemas somtico e autonmico. Os eferentes
somticos esto relacionados com funes controladas voluntariamente, tais como a
contrao da musculatura esqueltica durante a locomoo. O sistema autonmico
desempenha suas funes de modo involuntrio, no sentido de regular as necessidades
orgnicas dirias sem a participao consciente da mente. Este sistema compe-se
primariamente de neurnios viscerais motores (eferentes) que inervam a musculatura lisa
das vsceras, o msculo cardaco, o sistema vascular e as glndulas excrinas. ;

Anatomia do sistema nervoso autnomo


1. Neurnios eferentes: O sistema nervoso autnomo carreia impulsos nervosos do
SNC para os rgos efetuadores por meio de dois tipos de neurnios eferentes.
Tais gnglios funcionam como estaes reguladoras entre o neurnio pr-ganglionar
e uma segunda clula nervosa, o neurnio ps-ganglionar. Tem seu corpo celular
localizado dentro do gnglio; em geral no-mielinizado e termina em rgos
efetuadores, como musculatura lisa das vsceras, msculo cardaco e glndulas
excrinas;
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2. Neurnios aferentes: Os neurnios (fibras) aferentes do sistema nervoso


autnomo so importantes na regulao reflexa deste sistema;
3. Neurnios simpticos: O sistema nervoso autnomo eferente divide-se em
sistema nervoso simptico e parassimptico;
4. Neurnios parassimpticos: As fibras parassimpticas pr-ganglionares emergem
das reas ceflica e sacra da medula espinal e fazem sinapse em gnglios na
proximidade ou nos rgos efetuadores. Tanto no sistema simptico como no
parassimptico as fibras ps-ganglionares estendem-se desde os gnglios at os
rgos efetuadores.
Funes do sistema simptico
1. Efeitos da estimulao da diviso simptica: O efeito da emergncia simptica
aumentar a freqncia cardaca e a presso arterial, mobilizar estoques energticos
do organismo e aumentar o fluxo sangneo para os msculos esquelticos e o
corao, ao mesmo tempo diminuindo o fluxo na pele e em rgos internos. A
estimulao simptica provoca tambm dilatao das pupilas e dos bronquolos.
2. Resposta de luta ou fuga: As alteraes provocadas pelo organismo durante
emergncias tm sido conhecidas como reaes de "luta ou fuga". Estas reaes
so desencadeadas por ativao simptica direta dos rgos efetuadores e por
estmulo da medula adrenal para liberao de adrenalina e pequenas quantidades
de noradrenalina. Estes hormnios passam para a corrente sangnea e promovem
respostas nos rgos efetuadores que possuem receptores adrenrgicos. O sistema
nervoso simptico tende a funcionar como uma unidade e freqentemente dispara
como um sistema completo -por exemplo, durante o exerccio intenso ou nas
reaes de pnico. Este sistema, com sua distribuio difusa de fibras ps-

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ganglionares, est envolvido em amplo complexo de atividades fisiolgicas, porm


no essencial vida.
Funes do sistema parassimptico
A diviso parassimptica mantm as funes essenciais do organismo, tais como
processos digestivos e eliminao de substncias inaproveitveis, e essencial vida.
Esta diviso usualmente atua de modo a opor-se ou balancear as aes do simptico e
em geral predomina em situaes de "repouso e digesto". O sistema parassimptico no
constitui entidade funcional como tal e nunca se descarrega como um sistema completo.
Se tal acontecesse, produziria sintomas significativos, indesejveis e desagradveis. Ao
invs disso, fibras parassimpticas isoladas so ativadas separadamente, e o sistema
opera de modo a afetar rgos especficos, tais como estmago ou globo ocular.
Funes do SNC no controle autonmico das vsceras
Embora sendo um sistema motor, o sistema nervoso autnomo requer impulsos
sensoriais das estruturas perifricas que o mantenham informado das condies
funcionais do organismo. Esta retroalimentao fornecida pelo fluxo de impulsos
aferentes que se originam nas vsceras e outras estruturas com inervao autonmica e
se dirigem para centros de integrao no SNC - hipotlamo, medula oblongata e medula
espinal. Esses centros respondem aos estmulos emitindo impulsos reflexos eferentes
atravs do sistema nervoso autnomo.
1. Arcos reflexos: A maioria dos impulsos aferentes interpretada e transformada em
respostas reflexas independentemente da conscincia. Por exemplo, uma queda da
presso arterial leva neurnios sensveis presso (barorreceptores no corao,
veia cava, arco artico e seios carotdeos) a emitir menor nmero de impulsos para
os centros de controle cardiovascular no crebro.

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Este provoca a resposta reflexa de aumento dos impulsos simpticos para o


corao e rede vascular, bem como diminuio de impulsos parassimpticos para o
corao, o que resulta em aumento compensatrio da presso arterial e taquicardia.
2. Emoes e sistema nervoso autnomo: Estmulos que evoquem sentimentos de
emoo, como ira, pnico ou prazer, podem modificar a atividade do sistema
nervoso autnomo.
Inervao autonmica
1. Inervao dupla: A maioria dos rgos inervada por ambas as divises do
sistema nervoso autnomo. Assim, o corao tem inervao parassimptica vagal, que
diminui a freqncia de contrao, e inervao simptica, que a acelera. A despeito dessa
dupla inervao, um dos sistemas usualmente predomina no controle da atividade de
determinado rgo. No corao, por exemplo, o vago o fator controlador de freqncia
predominante.
2. rgos inervados apenas pelo simptico: Embora a maioria dos tecidos tenha
dupla inervao, alguns rgos efetuadores, tais como a medula adrenal, rim, msculos
pilomotores e glndulas sudorparas, recebem inervao apenas do sistema simptico. O
controle da presso arterial tambm uma atividade essencialmente simptica, com
praticamente nenhuma participao do sistema parassimptico.
Sistema nervoso somtico
O sistema nervoso somtico eferente difere do sistema autnomo pelo fato de um
nico neurnio motor mielinizado, com origem no SNC, dirigir-se diretamente ao msculo
esqueltico, sem a mediao de gnglios. Como se viu anteriormente, o sistema nervoso
somtico est sob controle voluntrio, enquanto o autonmico involuntrio.

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Comunicao Qumica Entre Clulas


A neurotransmisso no sistema nervoso autnomo um exemplo dos processos
mais gerais de comunicao qumica entre clulas. Alm da neurotransmisso, outros
tipos de sinalizao qumica so a liberao de mediadores locais e a secreo de
hormnios.
Mediadores locais
A maioria das clulas secreta substncias qumicas que agem localmente, ou seja,
agem nas clulas da vizinhana imediata. Estes sinais qumicos so rapidamente
destrudos ou removidos do local; assim, no passam para a corrente sangnea nem so
distribudos pelo organismo. A histamina e as prostaglandinas so exemplos de
mediadores locais.
Hormnios
As clulas endcrinas especializadas secretam hormnios dentro da corrente
circulatria, onde circulam pelo organismo exercendo efeitos em clulas-alvo amplamente
distribudas.
Neurotransmissores
Cada neurnio uma unidade
anatmica

individual,

no

existe

continuidade estrutural entre a maioria


dos neurnios. A comunicao entre
clulas nervosas -e entre neurnios e
rgos
liberao

efetuadores
de

ocorre

sinais

pela

qumicos
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especficos, chamados neurotransmissores, dos terminais neuronais. Esta liberao


depende de processos desencadeados pela captao de Ca ++ e regulados pela
fosforilao de protenas sinpticas. Os neurotransmissores difundem-se rapidamente
atravs da fenda sinptica entre terminais nervosos (sinapses) e se combinam com
receptores especficos localizados na clula-alvo ps-sinptica.
1. Receptores de membrana: Todos os neurotransmissores e a maioria dos
hormnios e mediadores locais so muito hidroflicos e no conseguem atravessar a
bicamada lipdica das membranas plasmticas das clulas-alvo; em vez disso, seu
sinal mediado pela ligao com receptores especficos na superfcie celular dos
rgos-alvo. [Nota: Define-se receptor como stio de reconhecimento de uma
substncia. Ele apresenta especificidade de unio e est acoplado a processos que
evocam

uma

resposta. A maioria

dos

receptores

so

protenas

no

necessariamente se localizam em membranas].


2. Tipos de neurotransmissores: Embora no sistema nervoso tenham sido
identificadas mais de 50 molculas de sinais qumicos, 6 compostos sinalizadores
-noradrenalina (e seu correlato prximo, a adrenalina), acetilcolina, dopamina,
serotonina, histamina e cido y-aminobutrico -so os mais usualmente envolvidos
nas aes de frmacos terapeuticamente teis. Cada um desses sinais qumicos
liga-se a uma famlia especfica de receptores. Os neurotransmissores colinrgicos e
adrenrgicos so os sinais qumicos primrios no sistema nervoso autnomo, ao
passo que ampla variedade de neurotransmissores tem funo no SNC.
Cerca de 60 neurotransmissores foram identificados e podem ser classificados, em
geral em uma das quatro categorias.
1) colinas: das quais a acetilcolina a mais importante;
2) aminas biognicas: a serotonina, a histamina, e as catecolaminas - a dopamina e
a norepinefrina;

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3) aminocidos: o glutamato e o aspartato so os transmissores excitatrios bem


conhecidos, enquanto que o cido gama-aminobutrico (GABA), a glicina e a taurine
so neurotransmissores inibidores;
4) neuropeptdeos: esses so formados por cadeias mais longas de aminocidos
(como uma pequena molcula de protena). Sabe-se que mais de 50 deles ocorrem
no crebro e muitos deles tm sido implicados na modulao ou na transmisso de
informao neural.
Neurotransmissores Importantes e suas Funes
Dopamina
Controla nveis de estimulao e controle motor em muitas partes do crebro.
Quando os nveis esto extremamente baixos na doena de Parkinson, os pacientes so
incapazes de se mover volutriamente. Presume-se que o LSD e outras drogas
alucingenas ajam no sistema da dopamina.
Serotonina
Esse um neurotransmissor que incrementado por muitos antidepressivos tais
com o Prozac, e assim tornou-se conhecido como o 'neurotransmissor do 'bem-estar'. '
Ela tem um profundo efeito no humor, na ansiedade e na agresso.
Acetilcolina (ACh)
A acetilcolina controla a atividade de reas cerebrais relaciondas ateno,
aprendizagem e memria. Pessoas que sofrem da doena de Alzheimer apresentam
tipicamente baixos nveis de ACTH no crtex cerebral, e as drogas que aumentam sua
ao podem melhorar a memria em tais pacientes.

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Noradrenalina
Principalmente uma substncia qumica que induz a excitao fsica e mental e
bom humor. A produo centrada na rea do crebro chamada de locus coreuleus, que
um dos muitos candidatos ao chamado centro de "prazer" do crebro. A medicina
comprovou que a norepinefrina uma mediadora dos batimentos cardacos, presso
sangunea, a taxa de converso de glicognio (glucose) para energia, assim como outros
benefcios fsicos.
Glutamato
O principal neurotransmissor excitante do crebro, vital para estabelecer os
vnculos entre os neuronios que so a base da aprendizagem e da memria a longo
prazo.
Encefalinas e Endorfinas
Essas substncias so opiceos que, como as drogas herona e morfina, modulam
a dor, reduzem o estresse, etc. Elas podem estar envolvidas nos mecanismos de
dependncia fsica.

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Tabela de Neurotransmissores
Molcula transmissora Derivada de

Local de sntese

Acetilcolina

Colina

SNC, nervos parasimpticos

Serotonina
5-Hidroxitriptamina (5HT)

Triptofano

SNC, clulas cromafins do trato digestivo, clulas


entricas

GABA

Glutamato

SNC

Glutamato

SNC

Aspartato

SNC

Glicina

Espinha dorsal

Histamina

Histidina

Hipotlamo

Metabolismo
Da epinefrina

Tirosine

Medula adrenal, algumas clulas do SNC

Metabolismo da
norepinefrina

Tirosina

SNC, nervos simpticos

Metabolismo da
dopamina

Tirosina

SNC

Adenosina

ATP

SNC, nervos perifricos

ATP
xido ntrico, NO

Nervos simpticos, sensoriais e entricos


Arginina

SNC, trato gastrointestinal

Muitos outros neurotransmissores so derivados de precursores de protenas, os


chamados peptdeos neurotransmissores. Demonstrou-se que cerca de 50 peptdeos
diferentes tm efeito sobre as funes das clulas neuronal. Vrios desses peptdeos
neurotransmissores so derivados da proteina pr-opiomelanocortina (POMC). Os
neuropeptdeos so responsveis pela mediao de respostas sensoriais e emocionais
tais como a fome, a sede, o desejo sexual, o prazer e a dor.
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Neurotransmissor
responsvel
Pupilas
Corao
Vasos Sanguneos
Estmago
Intestino
Bexiga
tero
Pnis

Adrenalina

Acetilcolina

Dilata
Acelera (taquicardia)
Contrai (pessoa plida)
Paralisa
Paralisa
Relaxa
Relaxa
Relaxa

Contrai
Retarda (bradicardia)
Dilata (pessoa fica vermelha)
Excita
Excita
Contrai
Contrai
Provoca ereo

------ FIM MDULO I -----

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