A miopatia associada estatina

Resumo e Introduo
Introduo
De 2006 a 2010, o nmero de receitas aviadas para os reguladores
lipdicos, que incluem principalmente as estatinas, tem aumentado
continuamente 210400000-255000000. [1] A-glutaril-CoA 3-hidroxi-3metil ( HMG-CoA) redutase inibidores, mais conhecidos como estatinas ,
so os medicamentos mais utilizados para diminuir a lipoprotena (LDL)
colesterol de baixa densidade. O uso de estatinas foi mostrado para diminuir
a morbidade da doena cardiovascular e mortalidade, mas, apesar de suas
vantagens, mais de 40% dos pacientes que tm indicao para o uso de
estatinas no esto recebendo terapia.Isto pode ser secundria a um
evento adverso importante rara, mas que est associada com a utilizao
de estatinas-miopatia.

Definio
Miopatia definida de vrias maneiras. O Lipid Associao Nacional (NLA)
define miopatia como sintomas de mialgia, alm de uma elevao no soro
creatina quinase (CK) superior a 10 vezes o limite superior do normal (CK>
10 x LSN). O American College of Cardiology (ACC), American Heart
Association (AHA) e National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) usar
miopatia como um termo geral que se refere a qualquer doena dos
msculos, que a definio mais comum. [ 2]

Epidemiologia
Quando comparado com a prtica clnica, o nmero de pacientes que
relataram miopatia associada estatina durante os ensaios clnicos
continua a ser baixa, principalmente porque os pacientes que so
suscetveis a, ou que tm um risco aumentado de acontecimentos adversos
associados com estatinas so muitas vezes excludos dos ensaios
clnicos. Outra barreira para a comunicao de miopatia associada
estatina a falta de uma definio consensual e critrios
diagnsticos. Randomizados, ensaios clnicos controlados e relatar sobre a
incidncia de 1,5% a 5% de miopatia associada estatina. [2] Na prtica

clnica, mais difcil de obter taxas de miopatia associada estatina porque

relatrios voluntria e que a FDA tem sua prpria definio para miopatia
(CK 10 LSN). As taxas de notificao atravs do Evento Adverso
Reporting System FDA (AERS) 2002-2004 foram 0,74, 0,57 e 3,56 casos
por 1 milho de prescries escritas nos Estados Unidos. A incidncia de
miopatia foi mais elevada para a rosuvastatina e menor para a
fluvastatina. [2]
Miopatia associada estatina podem ser relacionados com a dose. A
previso de Risco muscular em condies observacionais estudo (PRIMO)
relataram uma taxa de miopatia de 10,5% dos pacientes (832 de 7924) que
estavam recebendo terapia com estatina de alta dose (fluvastatina 80 mg;
atorvastatina 40 ou 80 mg; pravastatina 40 mg; ou sinvastatina 40 ou 80
mg) com um incio mediano de 1 ms. Os maiores preditores para miopatia
foram a histria prvia de dor muscular durante a terapia de reduo de
lipdios, dores inexplicveis, e uma elevao na concentrao de CK.
Determinadas estatinas esto associados a uma maior incidncia de
miopatia. Bruckert et al pravastatina utilizada como uma referncia e
demonstraram que a atorvastatina e simvastatina estavam associadas com
uma maior incidncia de miopatia, ao passo que a fluvastatina XL foi
associado com uma menor incidncia.[4] A FDA aconselhou recentemente
contra a utilizao de 80 mg de simvastatina (o mais alto a dose aprovada
pelo FDA) por causa de sua associao com miopatia. [5] As taxas de
miopatia so maiores no ambiente da prtica clnica quando comparado
com os ensaios clnicos; no entanto, a incidncia de miopatia continua a ser
um evento adverso raro.

Mecanismos propostos de miotoxicidade

Os mecanismos precisos subjacentes miopatia associada estatina no
so bem compreendidos; No entanto, no existem teorias. Um mecanismo
proposto sugere que a diminuio das concentraes de colesterol
secundrias ao tratamento com estatina pode resultar em alteraes nos
nveis de colesterol da membrana dos micitos. Um segundo mecanismo
proposto envolve depleo de isoprenides que controlam a apoptose de
clulas musculares, e um terceiro mecanismo sugere que uma depleo de
ubiquinona ou coenzima Q10 (coenzima Q ) podem contribuir para a
miotoxicidade potencial de estatinas.[2,3,6,7]
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Reduo do colesterol do sarcolema

Prope-se que, porque o colesterol desempenha um papel chave na fluidez
da membrana celular, a reduo do colesterol com uma estatina pode
eventualmente perturbar a integridade do micito e conduzir a uma
desestabilizao da membrana. [3,8,9] Esta teoria pouco provvel que seja
vlida porque foi demonstrado em modelos experimentais que nonstatin
hipolipemiantes, incluindo os fibratos, ter induzido miopatia por diferentes
caminhos. [2] Alm disso, uma segunda descoberta demonstra que os
distrbios do colesterol distal resultado rota sinttica herdado dos nveis de
colesterol reduzidos, sem ocorrncia de associados miopatia. [9]

Isoprenoid Esgotamento
Os isoprenides so lpidos que so sub-produtos da via da HMG-CoA
redutase e desempenham um papel chave no controlo da apoptose ou
morte celular de clulas musculares. [2,3,6,9] Os isoprenides so ligados a
protenas por um processo chamado de farnesilao ou gerao
geranil . Uma reduo deste tipo de processos pensada para aumentar a
concentrao de clcio citoslico, que activa uma cascata que conduz
morte da clula. [3,5] Alm disso, tem sido demonstrado que a apoptose
induzida por estatina nas clulas musculares lisas impedida pela
suplementao exgena de isoprenides, com os dois isoprenides mais
importantes para o caminho sendo pirofosfato farnesil- e geranil
pirofosfato. Os resultados positivos da suplementao isoprenoid fornecer
suporte para o papel de isoprenides em miopatia associada estatina. [3,9,10]

Inibio de CoQ ou ubiquinona

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A ubiquinona ou coenzima Q um produto da via da HMG-CoA

redutase. Esta uma coenzima isoprenide que desempenha um papel
chave na cadeia de transporte de electres, e a reduo em CoQ poderia
provocar a funo respiratria mitocondrial anormal, conduzindo produo
de energia e induzir miopatia prejudicada. No entanto, as mudanas no
plasma e intramuscular CoQ concentraes com a terapia com estatinas
so inconsistentes. [2] Estudos em humanos e em animais demonstraram
que o tratamento com estatina pode reduzir soro CoQ concentraes; no
entanto, micitos CoQ concentraes no tm consistentemente
diminuram com o tratamento com estatina e, portanto, uma relao direta
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entre a diminuio da CoQ e miopatia no foi provado

conclusivamente. [3,9,11,12] Alm disso, os ensaios clnicos randomizados,
duplo-cegos falharam para mostrar que CoQ suplementao diminui
miopatia associada estatina. [8,13]
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Apresentao Clnica
Os sintomas mais comuns apresentados com miopatias associado com
estatinas incluem fadiga, sintomas semelhantes aos da gripe, e cibras
noturnas. [3,14,15] Outros sintomas podem incluir perda involuntria de peso,
taquicardia, nuseas e urina marrom da avaria mioglobina. [15] Em geral, os
pacientes podem tolerar a terapia com estatina por at um ano antes de
ocorrer miopatias estatina. [16] No entanto, a terapia com estatinas em
combinao com fibratos, particularmente gemfibrozil, pode induzir reaes
em pouco mais de 30 dias. [16]

Fatores de Risco
Dependente do paciente
Muitos fatores de risco foram identificados para a miopatia associada
estatina, incluindo o sexo feminino, idade avanada, e ndice de massa
corporal baixo. [3] Os doentes com diabetes mellitus, hipertenso arterial,
sem tratamento de hipotireoidismo e doena renal ou heptica tambm
foram mostrados para estar em aumento do risco. [3,7,17,18] Alm disso, o uso
abusivo de lcool, cocana crack, aumento de exerccio e uma dieta rica em
suco de toranja podem predispor os doentes a degradao muscular. [17-19]

Dependentes de drogas
O risco de miopatia associada a estatina tem sido demonstrado que o
aumento da dose de estatina como aumentos do paciente. [7] Vrias estatinas
so metabolizados pelo sistema CYP450 (Tabela 1 ). [6,9,20-26] Por conseguinte,
as drogas que so inibidores ou substratos de CYP450, especialmente a
isoenzima 3A4, ir potenciar o risco de toxicidade ( Tabela 2 ). Ciclosporina
e fluconazol esto entre os muitos agentes que potencializam o risco de
miopatia. [7,14,19,27]

Rastreio e Monitoramento
Dois mtodos de controlo de miopatia associada estatina tm sido
propostas, incluindo as recomendaes da ACC / AHA / NHLBI e do
ELN. Estes dois mtodos propostos tm vrias semelhanas, mas tambm
tm algumas diferenas notveis e significativos.
O ACC / AHA / NHLBI incluir o monitoramento da linha de base dos nveis
de CK para todos os pacientes sendo iniciado em terapia com estatina. O
monitoramento importante no momento da iniciao, como elevaes de
base em nveis de CK no so incomuns e do conhecimento desta antes de
iniciar a terapia com estatina pode ser til se um paciente desenvolver
sintomas musculares durante o tratamento com
estatina. [28]Alternativamente, o NLA faz No recomendamos o
monitoramento da linha de base dos nveis de CK para todos os pacientes,
como eles relatam que este no rentvel. A ANL no recomenda a
obteno de nveis de CK base apenas em pacientes com alto risco de
miopatia, como pacientes mais idosos ou aqueles que necessitam de
terapia de combinao com outro agente conhecido por aumentar
miotoxicidade. [29]
Nem o ACC / AHA / NHLBI nem o ELN recomenda rotina monitoramento do
nvel de CK em todos os pacientes aps o incio da terapia com estatina,
mas recomenda a obteno de nvel de CK apenas em pacientes que
desenvolvem sintomas musculares durante o tratamento com
estatina. [28,29] O ACC / AHA / NHLBI recomenda a descontinuao da terapia
com estatina se o nvel de CK obtida em um paciente sintomtico > 10 x
LSN. Se o nvel de CK obtida em um paciente sintomtico <10 x LSN, os
nveis de CK devem ser monitorados semanalmente at que no mais
uma preocupao mdica ou at que os nveis de CK for> 10 x LSN, em
que a terapia com estatina ponto deve ser interrompido. Se os nveis de CK
semanais obtida em um paciente sintomtico aumentar progressivamente,
estatina reduo da dose ou interrupo temporria pode ser
considerada. [28]
Em alternativa, de acordo com a ANL, a terapia com estatina deve ser
interrompido em doentes que desenvolvam sintomas musculares
intolerveis independentemente do nvel de CK. Se o nvel de CK obtido em
um doente sintomtico <10 x LSN mas sintomas musculares so
tolerveis, terapia de estatina pode ser continuado com ou sem uma

reduo de sintomas e a dose pode ser usada como um guia clnico para
parar ou continuar a terapia com estatina a partir desse ponto para a
frente . Se um doente desenvolver rabdomilise, definido como um nvel de
CK> 10 x LSN ou> 10.000 UI / L com uma elevao da creatinina srica ou
um requisito para a terapia de hidratao IV, a teraputica com estatina
deve ser interrompida imediatamente. [29]
Tanto o ACC / AHA / NHLBI e do ELN enfatizar a importncia do
aconselhamento que esto comeando o tratamento com estatinas para
relatar desconforto muscular e / ou fraqueza de um profissional de sade
imediatamente, bem como a necessidade de descartar outras causas de
miopatia devem muscular sintomas ocorrerem durante o tratamento com
estatina. [28,29]

Gesto de miopatia
Para a maioria dos pacientes, os sintomas de miopatia induzida por terapia
com estatinas resolve de forma relativamente rpida;no entanto, os
resultados do estudo PRIMO mostrou que pode demorar at 2 meses para
a resoluo dos sintomas. [4] H evidncias limitadas em relao ao
tratamento de miopatia associada estatina. Enquanto miopatia causada
por estatinas pode ser leve e pode ser revertida quando a medicao
interrompida, pode apresentar-se como rabdomilise ou leso muscular
grave. A base do gerenciamento de miopatia a interrupo da terapia; no
entanto, prudente para os clnicos para descartar outras condies que
podem causar miopatia e / ou CK altitudes, como o hipotireoidismo , a
atividade fsica evidente, e abuso de lcool. [28] Os pacientes que se
apresentam com rabdomilise clinicamente significativa necessitam de
hospitalizao e hidratao IV prevenir danos renais. [3]
Uma vez que os sintomas musculares do paciente ter resolvido, os mdicos
tm vrias opes para o tratamento de dislipidemia que do paciente,
incluindo a utilizao de uma dose mais baixa do mesmo estatina, a
iniciao de uma estatina diferente, e / ou utilizao de agentes de reduo
dos lpidos nonstatin. [3] A deciso de retomar a terapia com estatina deve
ser cuidadosamente considerada em pacientes com alto risco de doena
cardiovascular. [6] segurana e eficcia Recentemente, estudos tm avaliado
quando se muda de uma estatina para outro. Estes estudos tm mostrado
que em pacientes com intolerncia estatina antes, o uso de outra estatina
tanto bem tolerado e eficaz. [30,31] Se o paciente voltou a tomar a terapia

com estatina ea meta de LDL-alvo no pode ser alcanado, lipdios

nonstatin agentes de reduo, tais como ezetimibe e cido biliar-resinas de
ligao, pode ser adicionado. Uma opo alternativa o uso de nonstatin
hipolipemiantes no lugar da terapia com estatina. A utilizao de fibratos e
niacina como monoterapia tem sido associada com miopatia. Portanto,
resinas cido biliar pode ser a escolha ideal nesses pacientes sem
alteraes de triglicerdeos que no toleram o tratamento com estatinas. [32]
Alternativas com menor potencial para induzir a miopatia foram exploradas,
incluindo a utilizao de liberao prolongada fluvastatina, rosuvastatina de
baixa dose, a dose de atorvastatina ou rosuvastatina, e rosuvastatina duas
vezes por semana, embora estes regimes no so aprovados pelo FDA a
cada dois dias . [7]
Tambm tem havido interesse na utilizao da coenzima Q , chins
levedura de arroz vermelho, e vitamina D como a preveno e / ou gesto
de miopatia associada estatina. Os estudos no tm mostrado uma
correlao entre intramusculares CoQ nveis e miopatia induzida por
estatina. Alm disso, estudos randomizados e controlados que avaliaram o
uso de CoQ como preveno produziram resultados ambguos. [3] A ANL
no endossa o uso de CoQ como tratamento. [12,13] chins fermento de arroz
vermelho foi utilizado para a sua LDL efeitos -lowering. Este agente contm
lovastatina e tem sido tolerada nos pacientes com uma averso ao
tratamento com estatina padro. Os estudos clnicos no produziram
resultados significativos. [33]
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Alm disso, o papel da vitamina D tem sido um pouco controversa, a nveis

baixos esto associados com a funo muscular e mialgias tanto
pobre. Estudos que avaliaram a suplementao de vitamina D como
preveno tm sido limitados na sua concepo e necessitam de validao
atravs de um estudo randomizado maior, duplo-cego, controlado por
placebo. [34]
Educar o paciente sobre os sinais de alerta e os riscos de miopatia pode
evitar complicaes graves.Embora muitos pacientes podem auto-tratar os
seus sintomas com analgsicos ou analgsicos, qualquer fraqueza
muscular sbita inexplicvel ou outros sintomas devem ser encaminhados
para o seu mdico.

Concluso
Estatinas desempenham um papel vital na preveno de complicaes
cardiovasculares aterosclerticas, e terapia com estatina continua a ser um
dos pilares no tratamento de pacientes com dislipidemia. Entretanto, a
miopatia associada estatina afeta at 10% dos pacientes que receberam a
terapia com estatina. [6] Apesar de ser considerado um efeito adverso menor,
ele pode ter um efeito significativo sobre a adeso do paciente terapia
com estatina. Enquanto alguns pacientes podem optar por interromper a
terapia depois de consultar o seu prestador de cuidados de sade, muitos
pacientes pode ser capaz de continuar estatinas com a gesto adequada
dos efeitos adversos.
Farmacuticos no ambiente hospitalar e ambulatorial pode ser diretamente
associado ao acompanhamento da teraputica medicamentosa e
tolerabilidade, e, portanto, devem estar cientes dos sinais e sintomas de
miopatia associada estatina. Avaliao adequada dos pacientes iro
auxiliar no reconhecimento dos pacientes em risco. Conhecimento das
estatinas atualmente disponveis e suas propriedades ir permitir
farmacuticos para fornecer recomendaes adequadas para os regimes de
tratamento individualizado. Uma vez que os pacientes iniciem a teraputica
com estatinas, os farmacuticos tm a oportunidade de acompanhar a
adeso do paciente, a resposta ao tratamento e segurana de
medicamentos, alm de proporcionar educao continuada do paciente em
terapia com estatinas e seus efeitos adversos. Os farmacuticos devem
continuar a aconselhar os pacientes sobre os sinais de risco e de
advertncia de miopatia associada estatina, como a incidncia ressalta a
necessidade de os farmacuticos desempenham um papel direto no
monitoramento da terapia com estatinas no ambiente hospitalar e
ambulatorial.

Resumo e Introduo
Abstract
Objetivo da avaliao : Esta reviso discute o espectro de miopatias
associadas com o uso de estatinas, com especial ateno para a autoimune necrosante miopatia associada estatina recentemente
identificado. As caractersticas clnicas desses pacientes, os achados
patolgicos, so discutidos de auto-anticorpos associados e fatores de risco
de imunogentica.
Descobertas recentes : Nos ltimos anos, uma nova forma de
autoimmunemyopathy associado com o uso de estatinas tem sido
descrita. Os pacientes com esta forma de miosite tm caractersticas
clnicas, patolgicas e fisiopatolgicas nicas quando comparadas com
aquelas com estatina miopatia txica auto-limitada. Um auto-anticorpos
dirigidos contra HMG-CoA redutase (HMGCR), o alvo farmacolgico de
estatinas, que caracteriza a doena e podem ser utilizados na prtica clnica
para a identificao destes pacientes e terapia directa. Ainda assim, muitas
questes ainda precisam ser respondidas sobre os mecanismos
patognicos em jogo, fatores de risco para desenvolver a doena, o
prognstico e os efeitos da reexposio com estatinas ou outras drogas
para baixar o colesterol a longo prazo.
Resumo : As estatinas podem causar um espectro de doenas musculares,
a maioria dos quais so auto-limitadas e melhorar com a suspenso do
agente agressor. Em um subgrupo, uma miopatia necrotizante autoimune se
desenvolve, que persiste aps a descontinuao de estatinas. Teste de
auto-anticorpos especficos pode ajudar a identificar os pacientes em prtica
clnica e determinar a necessidade de uma terapia imunossupressora.

Introduo
As estatinas, 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCR)
inibidores, continuam a ser um dos tratamentos mais eficazes para a
doena aterosclertica e reduzir a mortalidade e incapacidade por doena
cardiovascular e cerebrovascular. Embora geralmente bem tolerada, 5-20%
dos pacientes no toleram os efeitos colaterais das estatinas, resultando na
interrupo do tratamento. [1,2] Esses pacientes geralmente relatam sintomas

msculo-esquelticos auto-limitadas que na maioria das vezes resolvem

aps a descontinuao do agente agressor . Nesses pacientes, as estatinas
so pensadas para causar uma toxicidade direta s fibras musculares que
auto-limitada, aqui referido miopatia estatina como txico. Por outro lado,
um pequeno nmero de pacientes com uso de estatina em simultneo
desenvolver uma progressiva, auto-imune miopatia necrotizante. [3,4] Esta
doena caracterizada por fraqueza muscular progressiva, enzimas
musculares elevadas, auto-anticorpos especficos contra o alvo das
estatinas, HMGCR e progresso dos sintomas e sinais, apesar da
descontinuao de estatinas. [5-7] A bipsia muscular tipicamente mostra uma
miopatia necrotizante, sem inflamao grave. Isso proporciona uma
atualizao dos achados recentes que tm expandido o espectro de
miopatia associada estatina, com foco na comparao entre auto-limitada
miopatia estatina txico ea auto-imune associada estatina necrosante
miopatia recm-descoberto.

Toxic estatina miopatia estatina Intolerncia

As estatinas so um dos agentes mais usados para o tratamento de vrios
distrbios lipdicos. Como resultado, eles so frequentemente utilizada para
a preveno e tratamento de aterosclerose e doena
cardiovascular. Embora eles so geralmente bem tolerados, um nmero
significativo de pacientes interromper seu uso, devido
intolerncia. Raramente, as estatinas causam uma miotoxicidade grave e
potencialmente com risco de vida levando a rabdomilise e insuficincia
renal, que se no tratada pode resultar em morte.

Caractersticas Clnicas e Epidemiologia

Miotoxicidade grave relacionada ao uso de estatina definido de forma
diferente por diferentes organizaes. Mais comumente, definida como a
de sintomas clnicos de rabdomilise com a elevao dos nveis de creatina
quinase superiores a 10 vezes o limite superior do normal. A maioria dos
estudos epidemiolgicos[8-10] relatam uma taxa de 0,4-0,9 por 10 000
pessoas-ano para rabdomilise com base nesta definio. Dada a baixa
freqncia desse evento adverso, os dados disponveis so limitados para
ajudar a prever aqueles com maior risco e seu prognstico aps leso
muscular grave. Entretanto, o uso de estatinas em altas doses ou uso
concomitante de outros medicamentos, como os fibratos ou medicamentos

que interagem com o metabolismo de frmacos de estatina, pode aumentar

o risco de desenvolvimento de rabdomilise. [11]
Em contraste com os raros casos de rabdomilise, os pacientes tratados
com estatinas mais frequentemente relatam sintomas msculo-esquelticas
suaves e mialgia. Por exemplo, uma reviso sistemtica de vrios ensaios e
estudos de coorte relatou uma incidncia de 190 por 100 000 pacientes-ano
de mialgias com base em questionrios de pacientes. [12] Em tais pacientes,
os nveis de creatina quinase so apenas levemente elevada ou esto
dentro dos limites normais. Embora menos grave, estes sintomas
freqentemente resultam em intolerncia estatina e descontinuao da
droga.
Um dos maiores estudos de intolerncia estatina, a previso de Risco
muscular em condies observacionais estudo (PRIMO), tem ajudado a
compreender melhor as caractersticas e nuances de sintomas musculares
na definio do uso de alta dose de estatina. Intolerncia estatina pode
ocorrer a qualquer momento, com uma mdia relatada de um ms e uma
srie de uma semana a 4 anos, aps o incio da terapia com estatina. [2] A
maioria dos pacientes relatou mialgia localizada nas coxas e panturrilhas,
enquanto alguns pacientes relataram muscular generalizada e / ou dor no
tendo.

Fatores de Risco
Vrios fatores de risco tm sido associados a um aumento da incidncia de
miopatia estatina e intolerncia, [13] que so listados a seguir:
1. O SNP rs4363657 localizado dentro SLCO1B1
2. Os medicamentos que interagem com os nveis sricos de estatina CYP3A4 e
aumentar
3. Sexo feminino
4. Alcoolismo
5. Hipotireoidismo
6. A disfuno renal

7. A disfuno heptica
8. IMC baixo
9. Histria pessoal prvia de intolerncia estatina
10. A histria familiar de intolerncia estatina

De particular interesse um polimorfismo de nucletido nico (SNP)

na SLCO1B1 gene no cromossoma 12 Este gene codifica uma protena que
regula a absoro e depurao de estatina pelo fgado e uma forma de
gene, associada com um SNP distinta, pensado para diminuir a captao
heptica de estatinas e resultar em aumento dos nveis sricos de
metablitos de estatina. Os pacientes homozigticos para este SNP tem
uma possibilidade maior do que 15% de desenvolvimento de miopatia
durante o primeiro ano de terapia com simvastatina na dose de 80 mg por
dia. [14]
importante notar que a atorvastatina, simvastatina e lovastatina so
metabolizado pela isoenzima CYP3A4. Por conseguinte, os medicamentos
co-administrados que so metabolizados por CYP3A4 pode aumentar
concentraes sricas de estas estatinas e aumentar o risco de estatina
miopatia txica. A lista de medicamentos que interagem com o CYP3A4
longo e inclui antibiticos, antifngicos, bloqueadores do canal de clcio,
anti-retrovirais e antidepressivos.

Histopatologia e Fisiopatologia
A bipsia muscular de pacientes com miopatia estatina pode mostrar uma
variedade de achados inespecficos. Citocromo-oxidase fibras negativos
(caractersticos de disfuno mitocondrial), aumento dos estoques lipdicos
e vacuolizao citoplasmtica com sarcolemma intacta so rotineiramente
visto.[15-17]
O mecanismo celular subjacente de miopatia txica ou intolerncia estatina
estatina no tem sido elucidado. Uma hiptese sugere que importante a
coenzima Q10 (CoQ10) A depleo em consequncia da terapia de
estatina, pode resultar em disfuno mitocondrial e leso das fibras
musculares. Embora os baixos nveis de CoQ10 tm sido associados com o
uso de estatina e estatina miopatia, alguns ensaios de suplementao
coQ10 tiveram resultados conflitantes. [18-20] Um estudo recente[21] de CoQ10 e

de selnio em pacientes com auto-limitada estatina miopatia no conseguiu

melhorar todos os sintomas relacionados com os msculos em comparao
com placebo.
Outros mecanismos relacionados com o metabolismo do clcio ou efeitos
estruturais de baixo colesterol na integridade da membrana dos micitos
so sugeridos, mas nenhum foi claramente mostrado para explicar os
sintomas relacionados com os msculos do uso de estatina. [22] Vrias
investigaes esto em curso e sua discusso est alm do escopo desta
reviso.
Autolimitado txico miopatia estatina dose-dependente. Estatinas em altas
doses so mais propensos a causar miotoxicidade. [23,10] A evidncia indireta
de dependncia da dose tambm sugerida por fatores de risco genticos
ou interaes medicamentosas associadas a intolerncia estatina; mais
interferir com folga estatina e aumentar os seus nveis sricos. Alm disso,
os sintomas musculares tendem a se resolver em alguns pacientes com um
ajuste da dose, a mudana para uma estatina potncia inferior ou
interrupo do tratamento. [24] A maioria dos sintomas e nveis de creatina
quinase elevada associados com o uso de estatinas normalmente
desaparecem aps a retirada estatina. No entanto, a resoluo de sintomas
normalmente demora de 2-3 meses e, em alguns casos, pode demorar mais
than14 meses. [17]

Autoimune estatina associada necrosante Miopatia

Em contraste com a auto-limitada estatina miopatia, em um pequeno grupo
de pacientes com exposio estatina, os sintomas de miopatias e elevao
da creatina quinase persistir e muitas vezes progridem muito tempo depois
de estatina retirada. Alguns destes pacientes so agora conhecidos por
terem uma miopatia necrotizante autoimune novo, o qual discutido abaixo.

A descoberta de anti-3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A-redutase necrosante Miopatia

Nos ltimos anos, vrios estudos tm descrito pacientes com suspeita de
miopatias desenvolvidos auto-imunes associadas com estatinas. Uma srie
de casos por Needham et al. [4] relataram o desenvolvimento ofautoimmune
necrosante miopatia em vrios pacientes com histria de uso de
estatina. Esses pacientes apresentaram fraqueza progressiva e nveis

elevados de creatina quinase. Em contraste com aqueles com auto-limitada

estatina miopatia, os sintomas de pacientes com miopatia autoimune
necrotizante no melhorou aps a suspenso das estatinas.
Em outro estudo, [3] pesquisadores relataram resultados semelhantes em um
grupo maior de pacientes expostos a estatina. Bipsia muscular desses
pacientes apresentaram myofiber necrose e regenerao com inflamao
mnima; esses recursos de bipsia muscular definir uma miopatia
necrotizante.Mais uma vez, o quadro clnico de miosite persistiu apesar de
estatina descontinuao e exigiu terapia imunossupressora para alcanar
melhora clnica. A associao com o uso de estatinas foi confirmado quando
os investigadores observaram uma prevalncia muito maior de uso de
estatinas nesses pacientes do que a de outras miopatias inflamatrias,
como a dermatomiosite, polimiosite e miosite de corpos de incluso (IBM).
Paralelamente, um grupo de pesquisadores da Johns Hopkins miosite
Centro identificou uma auto-anticorpos previamente desconhecida em
pacientes com miopatia autoimune necrotizante. Este romance de autoanticorpos reconheceram um alvo, ento desconhecido protena que migrou
como um gibo com pesos moleculares de 200 e 100 kDa. [5] Curiosamente,
eles observaram uma alta prevalncia de uso de estatinas nesta-200 anti /
100 coorte anticorpo-positiva, especialmente quando comparados com
indivduos da mesma idade com outras miopatias inflamatrias, como a
dermatomiosite, polimiosite e IBM. Mais uma vez, o processo myopathic
neste grupo no se resolver aps a descontinuao de estatinas.
Aps uma investigao mais aprofundada, o anti-200/100 auto-anticorpo foi
encontrado para ser dirigido contra o domnio cataltico de HMGCR, o alvo
farmacolgico de estatinas. [6] Este auto-anticorpo reconhece tanto o
monmero HMGCR, que migra em quase 100 kDa, e uma cerca 200 kDa
HMGCR dmero. Como os nveis de protena estatinas upregulate HMGCR,
isto sugere uma ligao mecnica entre o uso de estatina e o
desenvolvimento de auto-anticorpos contra esta protena.
Para melhor caracterizar a associao entre o anticorpo anti-HMGCR e
exposio estatina, os pesquisadores usaram um teste ELISA em amostras
de soro de tela de 750 pacientes encaminhados ao seu centro de miosite
com suspeita de miopatia. Miopatia foi suspeitado com base na fraqueza
muscular proximal, os nveis elevados de creatina quinase, sugerindo testes
eletrofisiolgicos de miopatia e, quando disponvel, bipsias musculares

ressonncia magntica e / ou musculares. Os pesquisadores descobriram

que 6% de todos os pacientes da coorte com suspeita de miopatia testaram
positivo para anticorpos anti-HMGCR. Confirmando as suspeitas, dois
teros desses pacientes tinham um histrico de exposio estatina. Esta
correlao foi mais impressionante em indivduos positivos anti-HMGCR
mais de 50 anos de idade, nos quais 92% tiveram exposio estatina. [6]
Para determinar a especificidade e sensibilidade do teste ELISA utilizado
para a deteco de anticorpos anti-HMGCR, esses pesquisadores ento
testaram um grande nmero de indivduos (1966), que faziam parte do
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Aproximadamente 55% dos
indivduos eram ou em estatinas ou tinha um histrico de exposio estatina
e os restantes 45% no tinham histrico de uso de estatina. Eles
descobriram que 0,7% (14/1966) testaram positivo no ELISA, na ausncia
de miosite clnica. No entanto, nenhum dos soros foi positivo com o padro
de ouro de imunoprecipitao. [7]
Para determinar se os pacientes com auto-limitada txico miopatia estatina
e teste de intolerncia estatina positivo para anticorpos anti-HMGCR, os
pesquisadores selecionados de um grupo de 51 pacientes com
familial hipercolesterolemia que desenvolveu auto-limitada estatina
intolerncia. Nenhum destes pacientes apresentou anti-HMGCR positivo,
sugerindo uma elevada especificidade do anticorpo para a miosite
autoimune necrotizante. Em conjunto com as informaes do estudo ARIC,
o anti-HMGCR ELISA pensado para ter 94% de sensibilidade e
especificidade de 99% quando imunoprecipitao utilizando HMGCR
purificado usado como padro-ouro. [7]

Caractersticas Clnicas e Epidemiologia

Embora as caractersticas epidemiolgicas dos anti-HMGCR miopatia no
so totalmente conhecidas, foi estimada a incidncia de ser mais ou menos
dois por milho por ano. Entre aqueles com miopatia autoimune, no entanto,
anti-HMGCR miopatia no rara;6% dos pacientes miosite atendidos no
Johns Hopkins miosite Centro antes da publicao destes resultados (e vis
de referncia posterior) tiveram esses anticorpos. Alm disso, quase um
tero das pessoas com miopatias necrosante foi anti-HMGCR positivo. [5]
Todos os pacientes desenvolvem fraqueza proximal persistente e
progressiva ao longo de vrias semanas a meses, e geralmente relatam

mialgia como um sintoma ( Tabela 1 ). O teste do soro apresenta elevados

nveis de creatina-quinase, com uma gama de cerca de 950-45 000 UI / L e
uma mdia de mais de 10 000 UI / L antes do tratamento. Em comparao
com outras doenas auto-imunes musculares, uma histria de autoimunidade no um achado comum em pacientes com anti-HMGCR
miopatia ea maioria dos pacientes no tem outras doenas do tecido
conjuntivo. Em quase todos os casos de indivduos expostos estatina, os
sintomas persistem e progresso, apesar da descontinuao de
estatinas. Eletromiografia mais comumente mostra uma miopatia
irritvel. MRI do msculo de utilitrio de diagnstico no est claro, mas
normalmente apresenta edema muscular, edema fascial, atrofia e,
especialmente se undertreated por perodos prolongados, substituio
gordurosa. [5]
Nos pacientes positivos anti-HMGCR expostas ao estatina, os nveis de
auto-anticorpos correlacionam com nveis de creatina quinase e fraqueza
muscular proximal. Em pacientes tratados com medicamentos
imunossupressores, diminuiu os nveis de anticorpos correlacionados com
melhoria da fora muscular proximal e uma diminuio dos nveis de
creatina quinase. No menor nmero de pacientes estatina no
impressionados, os nveis de anticorpos anti-HMGCR no se correlacionou
com os achados clnicos. importante ressaltar que os ttulos de anticorpos
permaneceram marcadamente elevada em ambos os grupos, mesmo aps
o tratamento resultou em remisso com fora normal e nveis normais de
creatina quinase. [25] Isto sugere que os anticorpos anti-HMGCR podem no
ser diretamente patognico.
A terapia imunossupressora geralmente eficaz e melhora os sinais e
sintomas clnicos, na maioria dos pacientes com antiHMGCR. Aproximadamente dois teros dos pacientes tm uma remisso
completa ou quase completa, e quase todos os demais pacientes
respondem parcialmente. [3,5,25] A maioria recada depois de ser gradualmente
reduzida terapia imunossupressora. O regime de tratamento mais ideal para
estes pacientes no foi testado em todas as ocasies. No entanto, a maioria
dos pacientes descritos nos diferentes coortes de glicocorticides e
requerem, pelo menos, um outro imunossupressor, tais como as
imunoglobulinas intravenosas (IVIGs) ou metotrexato. [25]

Fatores de Risco
Alguns antgeno leucocitrio humano (HLA) de classe I e II antgenos foram
bem correlacionados com diferentes doenas auto-imunes. Algumas pensase que contribuem para a patofisiologia da resposta imunolgica aberrante,
enquanto outros podem estar associados com efeitos protectores. Nos
pacientes com anti-HMGCR miopatia, HLA-DR11 foi fortemente associado
ao desenvolvimento da doena. Mais especificamente, o DRB1 * 11: 01
alelo, quando presente, teve uma razo de chance de 24,5 em brancos e
56,5 em negros naqueles com a doena, em comparao com a populao
geral. Curiosamente, alelos de HLA DQA1 e DQB6 teve um efeito
protetor. [26]
Em contraste com a auto-limitada estatina miopatia, os pacientes miopatia
anti-HMGCR no tm uma maior prevalncia da SLC01B1 SNP que est
associado com intolerncia estatina.Alm de estatina exposio, esses
pacientes no tm outras exposies ambientais significativos. [5]

Histopatologia e Fisiopatologia
Necrosante miopatia sem inflamao significativa o achado mais comum e
consistente de bipsias musculares em pacientes anti-HMGCR (Fig. 1). No
entanto, alguns pacientes no tm colees de clulas inflamatrias
endomisiais e pervascular. Nos poucos pacientes que tinham sido testados
para a MHC-1, de colorao mais mostram sarcolemal MHC-1 colorao de
fibras musculares e aparecendo nonnecrotic outro modo
normais. [4,5] complexos de ataque da membrana foram tambm encontradas
em algumas das fibras nonnecrotic. [5 ]

(Ampliar imagem)

Figura 1.
Esta seo de parafina H & E-manchado de um paciente com estatina associada
miopatia autoimune demonstra as caractersticas tpicas de uma miopatia necrotizante:

degenerescncia da fibra muscular, necrose, myophagocytosis e algumas fibras em

regenerao

Tomados em conjunto, a presena de fatores de risco de imunogentica,

especificidade de auto-anticorpos ea resposta clnica terapia
imunossupressora sugiro um mecanismo auto-imune para anti-HMGCR
miopatia. Com base nos dados atuais disponveis, um modelo pode ser
proposta que incorpora a alta prevalncia de uso de estatinas nesses
pacientes com fatores de risco subjacentes imunogenticos em antiHMGCR miopatia. Propomos que a exposio estatina, o que aumenta os
nveis de protena HMGCR, resulta em aberrante processamento HMGCR
proteoltica. Este, por sua vez, leva produo de pptidos, que podem ser
apresentados por molculas de HLA de classe II, talvez o DRB1 * 11: 01 si
alelo, e subsequente desenvolvimento de uma resposta auto-imune no
contexto da exposio contnua estatina. Como regenerar as fibras
musculares em anti-HMGCR positivos expressam nveis de protena
HMGCR aumentado, [6] a superexpresso de HMGCR na regenerao de
fibras musculares daria uma fonte persistente de auto-antgeno que pode
continuar a conduzir a resposta auto-imune, mesmo depois de as estatinas
so interrompidas. Isso poderia resultar em uma resposta auto-imune
duradoura com o msculo em regenerao. Apesar de atraente, este
modelo continua a ser validado experimentalmente.

Concluso e direes futuras

As estatinas continuam a famlia mais eficaz de frmacos disponveis para o
tratamento da hiperlipidemia e desempenham um papel importante no
tratamento de aterosclerose e doena cardiovascular. Duas formas
principais de estatina miopatia agora so conhecidas e suas caractersticas
clnicas esto resumidos natabela 1 . A maioria dos pacientes que
desenvolvem efeitos colaterais msculo-esquelticas de estatinas recuperar
quase completamente aps a descontinuao da estatina. Uma minoria,
provavelmente com uma suscetibilidade subjacente devido a fatores
imunogenticos ou outros, podem desenvolver uma miopatia necrotizante
auto-imune, apesar da descontinuao de estatinas. Teste de anticorpos
Anti-HMGCR pode fornecer um teste no invasivo til para ajudar a
diagnosticar esses pacientes e direcionar o seu tratamento.
Muitas perguntas a respeito desta nova doena permanecem sem resposta
e exigem uma investigao mais aprofundada. Deteco de anticorpos anti-

HMGCR pr-tratamento poderia prever quais pacientes esto em risco para

o desenvolvimento de anti-HMGCR miopatia aps exposies de
estatina? Que outros fatores de risco contribuem para a patognese? Qual
o papel dos anticorpos anti-HMGCR na fisiopatologia da doena? O que
o mecanismo de morte celular imunopatognico muscular? Quais so os
regimes ideais de imunossupresso e quando, se alguma vez, podem ser
desmamados pacientes de terapia imunossupressora? Os pacientes podem
ser voltou a tomar estatinas ou outras drogas para baixar o colesterol? E se
assim for, fazer diferentes classes de estatinas tm riscos diferentes para
provocar uma recada? Esperamos que a melhor compreenso dos
mecanismos fisiopatolgicos fundamentais desta doena vai levar a
melhores estratgias teraputicas para pacientes com miopatia antiHMGCR e outros myositides.