Antidepressivos

Introduo

A introduo de frmacos relativamente eficazes e seletivos para o tratamento dos pacientes

portadores de esquizofrenia favoreceu a formulao de concepes biolgicas para a patogenia de
algumas doenas mentais. Uma das principais hipteses biolgicas geradas a partir dessas consideraes
era a de que os antidepressivos aumentariam a atividade biolgica das monoaminas neurotransmissoras
no SNC e que os compostos antiadrenrgicos poderiam causar depresso. Essas observaes levaram
especulao de que a deficincia na transmisso aminrgica no SNC poderia causar depresso, enquanto
a ativao excessiva poderia acarretar a mania.
A depresso maior caracteriza-se por sentimentos de tristeza profunda, desespero, lentido dos
processos mentais, perda da concentrao, preocupao pessimista, falta de prazer, autodepreciao e
agitao ou hostilidade.
H dois tipos distintos de sndrome depressiva, a depresso unipolar, na qual as oscilaes de
humor vo sempre na mesma direo e o distrbio afetivo bipolar, no qual a depresso alterna-se com
mania. Mania em muitos aspectos exatamente o oposto, com entusiasmo e autoconfiana excessiva,
acompanhados por aes impulsivas, estes sinais com freqncia combinando com irritabilidade,
impacincia e agresso (RANG et al., 2004).
1.1

Hiptese de monoaminas
A hiptese das monoaminas sugere que a depresso um resultado da deficincia de 5-HT e NA e

a terapia com antidepressivos tem o objetivo de corrigir esta deficincia. O papel da dopamina na
depresso ainda no foi esclarecido (WILLIAMS, 2008).
1.2

Hiptese da sensibilidade do receptor

Esta hiptese prope que no s a concentrao de NA e 5-HT na sinapse que importa, mas a

sensibilidade do receptor ps sinptico a estes neurotransmissores. Pessoas que possuem depresso,

especulado que possuem uma hipersensibilidade a NA e 5-HT. O aumento da sensibilidade ao receptor e
um aumento no nmero dos receptores podem estar relacionados com o incio da depresso. Esta teoria
um passo importante para entender o perodo de espera entre o incio do tratamento e a resposta
clnica. De acordo com esta hiptese, alvio dos sintomas de depresso aps a administrao crnica do
frmaco vem da normalizao da sensibilidade do receptor (reduo da hipersensibilidade) e pelo
aumento da concentrao de NA e 5-HT na fenda sinptica. Portanto, o uso de inibidores da recaptao e
inibidores da MAO como antidepressivos aumenta a concentrao de NA e/ou 5-HT na fenda sinptica, e
aps um perodo, o neurnio ps-sinptico compensado pelo decrscimo da sensibilidade e do nmero
de receptores (WILLIAMS, 2008).
1.3

Hiptese permissiva
A hiptese permissiva salienta o fato da importncia do balano na concentrao de NA e 5-HT na

regulao do humor. Se o nvel de 5-HT baixo, o controle do balano de NA no sistema perdido, o

nvel anormal de NA pode causar mania e desordens bipolares. Se o nvel da NA abaixa, o controle do
balano de 5-HT perdido e nveis anormais de 5-HT podem causar depresso (WILLIAMS, 2008).

Histria

Antes de 1950 no existia frmacos para a depresso. Os dois tratamentos disponveis eram o
uso de anfetaminas (estimulantes) ou terapia eletro convulsiva. Em 1958, Kuhn descobriu casualmente
que, ao contrrio das fenotiazinas, o imipramina (antidepressivo tricclico-TCA) era relativamente ineficaz
para acalmar pacientes psicticos agitados, mas exercia efeito notvel sobre pacientes deprimidos. Em
1951, a iproniazida (inibidor da MAO) demonstrou ter efeitos na elevao do humor em pacientes com
tuberculose. Depois destes frmacos, foram desenvolvidos inibidores ainda mais seletivos da recaptao
de 5-HT no incio da dcada de 1970, em decorrncia das observaes realizadas por Carlsson de que os
anti-histamnicos, incluindo a feniramina e difenidramina, inibiam o transporte de NA ou 5-HT. A
realizao de modificaes qumicas levou ao primeiro inibidor seletivo da recaptao de 5-HT, a
zimelidina (uso abandonado devido a associao com casos de paralisia ascendente), logo seguido pelo
desenvolvimento da fluoxetina e fluvoxamina. (HARDMAN; LIMBIRD, 2008).
Entre 1960 e 1980, os TCAs eram os frmacos utilizados no tratamento da depresso. Entretanto
eles apresentam uma srie de efeitos colaterais entre eles efeitos anticolinrgicos, anti-histamnicos e
efeitos cardiotxicos devido a interao com receptores muscarnicos, histamnicos e 1-adrenrgicos.
Os antidepressivos tricclicos (TCAs) so frmacos utilizados no tratamento da depresso, sendo
quimicamente semelhantes aos agentes antipsicticos da classe das fenotiazinas. Aminas secundrias
como a desipramina e nortriptilina inibem predominantemente a recaptura de NA. A recaptura de 5-HT
inibida, predominantemente, por aminas tercirias. (ex: clomipramina). importante salientar que nem
todos os inibidores da recaptao de monoaminas so antidepressivos (ex: cocana-inibe a recaptao de
DA e NA)2.
Segundo Kielholz (apud WILLIAMS, 2008) os inibidores da recaptao de NA pode levar o
paciente a cometer suicdio, enquanto os inibidores seletivos da recaptao de 5-HT menos provvel de
levar uma pessoa a cometer suicdio. Estas observaes conduziram as pesquisas no desenvolvimento de
inibidores seletivos da recaptao de 5-HT.
Mudanas na concentrao de NA e 5-HT no afetam o humor. Algumas evidncias sugerem que
em alguns pacientes a dopamina desempenha um papel na depresso, pois nestes casos substncias
dopaminrgicas foram utilizadas quando as outras falharam.
O efeito teraputico de um antidepressivo quase sempre observado depois de um perodo de 3 a 6
semanas de tratamento, muitas vezes os efeitos colaterais aparecem antes dos efeitos antidepressivos.
Isto sugere que certas mudanas adaptativas esto ocorrendo na administrao crnica destes frmacos
(WILLIAMS, 2008).
Comparado com os TCAs (antidepressivos tricclicos), os SSRIs (inibidores seletivos da recaptao de
5-HT) causam significantemente mais nuseas, diarria, disfuno sexual, anorexia, insnia, nervosismo
e ansiedade, enquanto os TCAs causam mais cardiotoxicidade, boca seca, constipao, tontura, sudorese
e viso borrada. Freqentemente uma variedade de antidepressivos ser prescrita e a dosagem ajustada
antes de uma resposta antidepressiva efetiva ou at mesmo uma combinao de antidepressivos. Apesar
das diferenas farmacolgicas e dos diferentes mecanismo de ao, o consenso e que todos apresentam
eficcia semelhante (WILLIAMS, 2008).

2.1
2.1.1

ANTIDEPRESSIVOS TRICICLICOS
Mecanismos de ao
O principal efeito dos TCAs bloquear a recaptao das aminas pelos terminais nervosos, por

competio pelo stio ligante da protena de transportes. A sntese das aminas, o armazenamento em
vesculas sinpticas e a liberao no so diretamente afetados. A maioria das TCAs inibe a recaptao de
NA e 5-HT, mas tem muito menos efeito sobre a recaptao de dopamina (RANG et al., 2004).

2.1.2

Qumica e a relao entre a estrutura e a atividade

A pesquisa procura de compostos quimicamente relacionados imipramina levou ao

desenvolvimento de mltiplos anlogos.

imipramina
(Tofranil)

N
CH3

Cl
CH3

CH3

N
CH3
clomipramina
(Anafranil-Novartis)

Trimipramina
(Surmontil)

CH3
N
CH3

doxepina
Sinequan

CH3
N
CH3

amitriptilina
(Tryptanol)

CH3
N
CH3

Como abordado anteriormente, o principal efeito dos TCAs bloquear a captao de aminas nos
terminais nervosos, por competio pelo stio ligante da protena de transporte. A maioria dos TCAs inibe
a captao de noradrenailina e 5-HT pelos sinaptossomos cerebrais em um grau semelhante, mas tm
muito menos efeito sobre a captao de dopamina. Alm dos seus efeitos na captao das aminas, a
maioria dos TCAs afeta um ou mais receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores
muscarnicos, os receptores da histamina e receptores 1-adrenrgicos. Os efeitos antimuscarnicos dos
TCAs no contribuem para seus efeitos antidepressivos, mas so responsveis pelos vrios efeitos
colaterais (RANG, et al., 2004).
Sua atividade antidepressiva dependente do ncleo tricclico, da cadeia lateral ligada ao anel
central e da presena de um grupo amino tercirio ligado cadeia lateral.

grupo amino

Os TCAs so metabolizados no fgado por duas vias, a N-desmetilao, portanto aminas tercirias
so convertidas em aminas secundrias e hidroxilao do anel. A formao das aminas secundrias
diminui a afinidade pelos transportadores de 5-HT, levando a uma certa seletividade na recaptao de NA
3

(noradrenalina).1 Portanto, importante salientar que a presena da amina terciria faz com que estes
frmacos sejam capazes de bloquear os transportadores de noradrenalina e serotonina exibindo a mesma
afinidade por ambos receptores, portanto, as aminas tercirias no apresentam seletividade na
recaptao, ou seja, impedem a recaptao tanto de 5-HT como de adrenalina
A estrutura tricclica pode ser encontrada em diferentes frmacos, e na maioria das vezes, esta
estratgia utilizada para restringir a mobilidade conformacional dos dois anis aromticos ligados a um
carbono comum ou a um heterotomo. Pequenas modificaes moleculares, tais como: flexibilidade do
anel, substituintes ou heterotomos na estrutura tricclica podem acarretar mudanas significantes nas
propriedades fsico-qumicas, eletronegatividade (momentos dipolos) e propriedades farmacodinmicas.
Isto sugere que a estrutura tricclica (anti-histamnicos, muscarnicos, antipsicticos e antidepressivos),
no est associada com a afinidade por um receptor em particular, mas contribui para vrios efeitos
colaterais no sistema nervoso central por causa do aumento da lipofilicidade. O sistema tricclico parece
ter pouco efeito na seletividade para a inibio da recaptao de NA e 5-HT, mas ele parece ser
importante para a inibio da recaptao de dopamina.
As aminas secundrias e tercirias diferem na seletividade e propriedades farmacocinticas e
farmacodinmicas.
Estudos correlacionando a ligao dos antidepressivos tricclicos com os ISRS, mostrou que os
TCAs e ISRS ligam a diferentes stios nos transportadores, os TCAs podem agir como um modulador da
recaptao de monoaminas pela produo de mudanas conformacionais no transportador, afetando a
afinidade pelo neurotransmissor.

2.1.3

EFEITOS COLATERAIS

Sedao (bloqueio de H1)

Hipotenso postural (bloqueio do receptor -adrenrgico)

Boca seca, viso turva, constipao e reteno urinria (bloqueio muscarnico)

Ocasionalmente mania e convulses

Risco de disritmias cardacas

Confuso

Incoordenao motora

Os TCAs causam uma forte potenciao dos efeitos do lcool, por motivos que no so bem
entendidos e ocorreram mortes como resultado disto, quando seguiu-se uma depresso respiratria
severa aps uma rodada de bebida. Os TCAs tambm interagem com vrios frmacos anti-hipertensivos
com conseqncias potencialmente perigosas, de modo que seu uso em pacientes hipertensivos necessita
de monitoramento cuidadoso. (RANG et al., 2004).
Algumas consideraes podem ser feitas sobre as diferenas estruturais dos antidepressivos tricclicos:
A clomipramina considerada o antidepressivo mais potente devido farmacocintica deste
frmacos, utilizada tambm no tratamento de distrbios obsessivos compulsivos.

1WILLIAMS,

D. A.; LEMKE, T. L. (Eds.) Foyes principles of medicinal chemistry. 6 ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2008. p.576.

Todos os TCAs que so aminas tercirias depois de sofrerem a N-desmetilao pela via metablica
geram aminas secundrias que so mais seletivas para a recaptao de NA.

2.2

Inibidores seletivos da recaptao de NA

Frmacos desta classe: Protriptilina, Nortriptilina, Desipramina, Maprotilina, Amoxapina, S, S-

Reboxetina, () Nisoxetina, R(-)-Atomoxetina.

N
N
H

nortriptilina

CH3
protriptilina

N
H

CH3

Cl

CH3

Maprotilina

(S) O

(R)
(S)

N
H

O
N

CH3

desipramina

HN
N

N
H

NH

Amoxapina
S,S-Reboxetina

NH

(+)Nisoxetina

NH

R(-)-Atomoxetina

Efeitos indesejveis: efeitos anticolinrgicos (boca seca, constipao, viso turva, reteno
urinria, etc.), hipotenso postural, impotncia, interao com depressores do SNC (especialmente lcool
e inibidores da MAO).
A afinidade in vitro para inibir os transportadores de NA espelha mais ou menos sua eficcia
clnica como inibidor seletivo: desipramina > protiptilina > amitriptilina-nortriptilina > reboxetina >
maproptilina > amoxapina > imipramina > paroxetina.
As aminas secundrias so rapidamente absorvidas aps a administrao oral. A farmacocintica
entre as aminas secundrias e tercirias so diferentes entre os dois grupos. As aminas secundrias tem
alta biodisponibilidade. Sua rota primria de metabolismo a N-desmetilao para a amina primria
inativa e hidroxilao aromtica.
As aminas secundrias no tm afinidade para inibir a recaptao de DA.
O mecanismo exato da ao das aminas secundrias ainda no foi esclarecido, mas as aminas
secundrias apresentam substancialmente mais afinidade pelos transportadores da recaptao de NA do
que os transportadores da recaptao de 5-HT. Portanto, estes frmacos aumentam a concentrao de
NA na fenda sinptica.
As aminas secundrias foram frmacos de primeira escolha para o tratamento da depresso por
causa da sua eficcia no tratamento de vrios tipos de distrbios depressivos. Hoje estes frmacos so
de segunda linha devido aos efeitos colaterais que causam mesmo em doses teraputicas (arritmias,
convulses e confuso).e podem ser fatais em caso de overdose.
A associao destes frmacos com inibidores da MAO pode causar vrios efeitos adversos
relacionados com a hipertenso.
A desipramina a amina secundria mais seletiva para a recaptao de NA e no interfere com o
metabolismo de outros frmacos.
A reboxetina, nisoxetina e atomoxetina no so mais considerados antidepressivos triciclicos e
podem ser associados com inibidores da MAO. A reboxetina vendida na forma racmica de R,R5

reboxetina e S,S-reboxetina. A atividade antidepressiva se deve ao enantimero S,S (+) o qual 2x mais
potente que o enantimero R,R (-). Este frmaco inibe preferencialmente a recaptao de NA (5-HT:NE,
proporo 8). A reboxetina uma alternativa promissora para pacientes que falharam ou no toleraram o
tratamento com antidepressivos serotoninrgicos
A atomoxetina foi lanada em 2003 para o tratamento de dficit de ateno e hiperatividade em
adultos e crianas, o substituinte na posio ORTO que confere seletividade para a recaptao de NA.
A amoxapina o inibidor da recaptao neuronal de NA menos potente quando comparado com
outras aminas secundrias, apresentam tambm efeitos anti-psicticos.
A maprotilina exibe a maior afinidade e seletividade para os transportadores de NA.
2.3

Inibidores seletivos da recaptao de 5-HT

A descoberta de que certos agentes anti-histamnicos sem o anel aromtico condensado so

inibidores seletivos da recaptao de 5-HT e possuem baixa afinidade por outros receptores e quase no
exibem cardiotoxicidade levou ao questionamento da necessidade do etileno ligando os anis. Desse
modo, a pesquisa para a inibio seletiva da recaptura de 5-HT sem o anel central resultou na sntese da
diarilpropilaminas, anlogos dos TCAs. Deste modo, no final de 1960 e incio de 1970, molculas antihistamnicas foram manipuladas estruturalmente na pesquisa de composto que inibem seletivamente a
recaptura de 5-HT, sem os efeitos adversos da interao com vrios receptores dos TCAs. O primeiro
avano foi feito com a sntese de Z-zimeldina, o primeiro inibidor seletivo da recaptao de serotonina
(ISRS). As mudanas estruturais que aumentaram sua potncia foi a mudana do anel 2-piridil para 3piridil e a presena do halognio na posio 4 do fenil (substituio na posio 2 bloqueia seletivamente a
recaptao de NA). A amina secundria e o metablito primrio, norzimeldina, foi 15 vezes mais potente
do que a zimeldina. Por outro lado, a E-zimeldina um inibidor no seletivo da recaptao de NA e 5-HT
e a amina secundria correspondente um inibidor seletivo da recaptao de NA. Assim, a zimeldina
tornou-se o primeiro ISRS a ser comercializado como antidepressivo, infelizmente vrios casos da
sndrome de Guillain-Barre (uma doena auto-imune que ataca o sistema nervoso perifrico) foi
associada com o uso deste frmaco e o mesmo foi retirado do mercado em 1983. Durante estudos
clnicos aps ser retirado do mercado, a zimeldina mostrou um aumento nmero de tentativa de suicdio,
este efeito colateral tornou-se o principal problema com os ISRS.
N
O
N

N
difenidramina
(anti-histamnico)

clorofeniramina
(anti-histamnico)

CF3

Br

Br

H
N
O

HN
N

Z-Zimeldina (R=CH3)
Z-Norzimeldina (R=H)

E-Zimeldina (R=CH3)
E-Norzimeldina (R=H)

N
H

Fluoxetina

Indalpina

O sucesso a zimeldina como ISRS, levou a descoberta e comercializao de vrios ISRS por vrias
indstrias farmacuticas. Outra modificao de anti-histamnicos levou a descoberta da Indalpina
(patenteada em 1977 pela (Rhne Poulenc). Este frmaco produziu resultado em pacientes que no
tinham respondido ao tratamento com inibidores da MAO ou TCAs, mas depois surgiu o problema, porque
testes clnicos sugeriram que este frmaco poderia causar agranulocitopenia (diminuio de glbulos
brancos), foi removida do mercado europeu em 1985 e nunca foi comercializada nos Estados Unidos.
Outros frmacos que foram desenvolvidos nesta poca foram: a paroxetina (patenteada em 1975
pela Ferrosan para a SmithKlineBeecham para GlaxoKline), o citalopram (patenteado em 1979Lindberg, licenciado para Forest Labs)), fluoxetina (patenteado em 1982-Lilly)) e a sertralina
(patenteado em 185-Pfizer).
Os pesquisadores dos laboratrios de pesquisa da Lilly sintetizaram mais de 50 fenoxipropilaminas
derivados do anti-histamnico difenidramina antes de descobrir a fluoxetina.
CF3

CF3

O
O

O
O

(S)

(S)

(S)

NH

S- Fluoxetina

(R)

S- Norfluoxetina

(-)3S, 4R Paroxetina
H3C

NH

NH2

CH3

NH

N
CH3
N

C
F
(S)-Citalopram
Cl
Cl
Sertralina

Estes frmacos inibem com seletividade a recaptao de 5-HT. A substituio na posio PARA do
grupo fenxi por um grupo retirador de eltrons que responsvel pela inibio seletiva da recaptao
de 5-HT.
A fluoxetina atualmente o frmaco mais prescrito. Assim como mostra seletividade para a
recapatao de 5-HT, eles causam menos efeitos colaterais anticolinrgicos que os TCAs e so menos
perigosos em doses excessivas, entretanto so menos eficazes do que os TCAs no tratamento da
depresso severa e so to eficazes quanto os TCAs e os IMAOS no tratamento da depresso de grau
moderados.
Os efeitos colaterais incluem nusea, insnia e disfuno sexual.
A transformao da amina secundria da paroxetina em uma amina terciria reduz a afinidade
pelos transportadores da 5-HT em cerca de 100 vezes.

2.4

Antidepressivos de amplo espectro

Baseado no papel negligenciado da dopamina na depresso, foi lanada a hiptese que

antidepressivos de amplo espectro produzir um incio de ao mais rpido e maior eficcia do que os
agentes que inibem a recaptao de NA e 5-HT. Antidepressivos de amplo espectro so compostos que
7

inibem a recaptao de NA, 5-HT e dopamina, as trs aminas biognicas relacionadas com a depresso.
O modelo de tal composto, DOV 21947, foi recentemente descrito e est em fase 3 de testes clnicos.
Este composto um potente inibidor da recaptao de NA, 5-HT e dopamina.

Cl
H

Cl
N
H

DOV 21947

2.5

Efeito das propriedades fsico-qumica e estereoqumica na eficcia dos antidepressivos.

Pequenas modificaes na estrutura molecular podem afetar a farmacocintica e farmacodinmica

dos antidepressivos. Por exemplo, a diferena do tomo de Cl na imipramina (no seletivo- t 1/2 4-18h) e
clorimipramina (no seletivo- t1/2 18h-24h), entre a fluoxetina (seletivos 5-HT)e tomoxetina (seletivo NA)

CF3

N
CH3

N
CH3

imipramina
(Tofranil)

2.6

CH3

Cl
CH3

N
CH3
clomipramina
(Anafranil-Novartis)

HN

HN

Fluoxetina

Tomoxetina

INIBIDORES DA MAO

A descoberta dos inibidores da MAO resultou da pesquisa para derivados da isoniazida (frmaco
utilizada no tratamento da tuberculose-inibidora da sntese do cido miclico, componente importante da
parede celular da micobactria). Durante testes clnicos com os derivados da hidrazina, notou-se um
efeito benfico e consistente de elevao de humor em pacientes tuberculosos com depresso. Embora
no seja mais utilizada clinicamente a iproniazida foi o primeiro derivado sintetizado e apresentou efeitos
hepatotxicos na dose teraputica usada no tratamento da tuberculose e como antidepressivo.
O

H
N

O
N
H

H
N

NH2

N NH2
H

N
Isoniazida

N
Iproniazida

N
Fenelzina
no seletivo entre MAO-A
e MAO-B
H
N

Cl
H2N

Tranilcipromina
no seletivo entre MAO-A
e MAO-B

Moclobemida
seletivo para MAO-A

Figura : Antidepressivos inibidores da MAO

8

Os inibidores da MAO podem ser classificados como hidrazinas (ex: fenelzina) e no hidrazinas (ex:
tranilcipromina (PARNATE (GlaxoSmithkline)) e moclobemida (Aurorix

(Roche)).

Os IMAOs causam um aumento rpido e mantido no contedo cerebral de 5-HT, NA e DA, sendo
mais afetada a 5-HT e menos a DA (RANG, et al., 2004).
A MAO (monoamina oxidase) uma enzima encontrada principalmente tecido nervoso, fgado e
pulmo, esta enzima responsvel pelo metabolismo de vrias aminas como a noradrenalina, dopamina
e serotonina. H pelo menos duas isoformas da MAO: MAO-A e MAO-B, com diferenas na preferncia de
substrato e distribuio nos tecidos. Os substratos da MAO-A incluem a 5-HT e da MAO-B a
feniletilaminas. A tiramina, adrenalina, noradrenalina e dopamina so substratos para a MAO-A e MAO-B
Os IMAOs no so em regra bem tolerados, possuindo alguns efeitos colaterais importantes so
tambm relativamente freqentes, estes incluem: insnia, sedao, confuso, perda da coordenao
motora precisa, tremores, excitao, convulses, ganho de peso, hipotenso postural, boca seca,
reteno urinria (em menor grau que tricclicos).
A interao com outros frmacos e alimentos o problema mais srio com os IMAOs e o principal
fator que causou o declnio do seu uso clnico. A vantagem especial alegada para os novos IMAOs
reversveis, como a moclobemida, que estas interaes so reduzidas (RANG, et al., 2004). As
interaes mais comuns com inibidores da MAO so com alimentos causando uma crise hipertensiva
severa por causa do aumento de catecolaminas. Crises de hipertenso ocorreram com alguns pacientes
que ingeriram alimentos contendo tiramina ou tiptofano. A reao do queijo uma conseqncia direta
da inibio da MAO e ocorre quando normalmente aminas incuas produzidas durante a fermentao so
ingeridas (principalmente tiramina). A tiramina normalmente metabolizada pela MAO na parede do
intestino e no fgado assim pouca tiramina da alimentao alcana a circulao sistmica. Os IMAOs
permitem que a tiramina seja absorvida e tambm potencializam seu efeito simpatomimtico, o resultado
hipertenso aguda dando surgimento a uma cefalia em pulsao severa e ocasionalmente uma
hemorragia intracraniana.
Os inibidores da MAO interferem com o metabolismo heptico de vrios frmacos (ex:
descongestionantes nasais, aminas simpatomimticas, anestsicos gerais, barbitricos, morfina, etc).
Estes frmacos raramente so frmacos de primeira escolha, geralmente so indicados para
pacientes que no responderam a outros antidepressivos.

Obras Citadas

RANG, H. P. et al. Frmacos usados nos distrbios afetivos. In:______. Farmacologia. 5.ed. Rio de
Janeiro: Elsevier. 2004. Cap.38
WILLIAMS, D. A. Antidepressants. In: LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.(Ed) Foye's principles of medicinal
chemistry. 6. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins.2008. Cap. 21.

ROTEIRO DE ESTUDOS:
9

1) Quais as classificaes dos frmacos antidepressivos?

2) Ver a relao estrutural destes frmacos com os inibidores no seletivos que foram mostrados
anteriormente (presena da amina secundria no lugar da terciria)
3) Ver que a reboxetina, nisoxetina e atomoxetina no so mais considerados antidepressivos
triciclicos. Comparar estes frmacos com os inibidores seletivos da recaptao de 5-HT ver que a
presena de substituinte na posio ORTO do anel aromtico que confere seletividade para a
recaptao de NA.
ROTEIRO DE ESTUDOS:
1) Estes frmacos inibem a recaptao de quais neurotransmissores?
2) Quais so os efeitos colaterais? Estes efeitos colaterais so decorrentes da interao com quais
receptores?
3) Quanto a seletividade qual a importncia da amina terciria?
4) O que acontece com a seletividade destes frmacos depois que ocorre a N-desalquilao?
5) Estes frmacos podem ser considerados antidepressivos tricclicos?
ROTEIRO DE ESTUDOS:
1) Ver a semelhana estrutural da fluoxetina com os inibores seletivos da recaptao de NA. Ver o
que confere a seletividade para a recaptao de 5-HT.
2) Ver a presena de grupos que retiram na posio PARA do anel aromtico.
3) Ver que estes compostos no do efeitos colaterais anticolinrgicos.
4) A vantagem destes frmacos em relao aos IMAOS, TCA e Inibidores da recaptao de NA a
toxicidade aguda que menor, portanto reduzido o risco no caso de dose excessiva.

10