Pregrado de Hematologia

ERRNVPHGLFRVRUJ
Ttulo original: Pregrado de Hematologa

2011, Luzn 5, S. A. Todos los derechos reservados.
ISBN: 978-84-7989-665-2
Depsito legal:
Realizacin: LUZN 5 S. A.
Pasaje de la Virgen de la Alegra, 14
28027 Madrid
e-mail: luzan@luzan5.es
http://www.luzan5.es
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formato de esta publicacin. La infraccin de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito
contra la propiedad intelectual (artculos 270 y siguientes del Cdigo Penal).
NDICE DE AUTORES
Beatriz Aguado Bueno
Miguel Blanquer Blanquer
Mdico adjunto.
Servicio Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Adrin Alegre Amor
Valentn Cabaas-Perianes
Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.

Profesor asociado de Hematologa
Universidad Autnoma de Madrid
Mdico residente.
Mara Teresa Cedena Romero

Alberto lvarez-Larrn
Mdico adjunto.
Servicio de Hematologa Clnica
Hospital del Mar. Barcelona
Mdico adjunto.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Mercedes Corral Alonso

Ivn lvarez Twose
Mdico adjunto.
Hospital Virgen del Valle. Toledo
Eva Arranz Muoz

Bilogo adjunto.
Reyes Arranz Sez

Mdico adjunto.
Ana Batlle Lpez

Mdico adjunto.
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.
Santander
Javier Batlle Fonrodona

Complejo Hospitalario Universitario A Corua.
La Corua
Profesor asociado de Hematologa
Universidad de Santiago de Compostela
Carles Besses Raebel

Jefe del Servicio de Hematologa Clnica
Hospital del Mar. Barcelona
Jefe de Seccin.
Hospital Universitario de Salamanca
Profesor Asociado de Hematologa
Universidad de Salamanca
Luis Escribano Mora

Director del Centro Estudios de Mastocitosis.
Hospital Virgen del Valle. Toledo
Evaristo Feli Frasnedo

Director cientfico del Institut Catal dOncologia.
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
Catedrtico de Hematologa
Universidad Autnoma de Barcelona
ngela Figuera lvarez

Jefe de Seccin.
Profesor titular de Hematologa
Universidad Autnoma de Madrid
Consuelo Funes Vera

Mdico adjunto.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
ndice de autores
Jos Luis Fuster Soler
Ramn Lecumberri Villamediana
Mdico adjunto.
Unidad de Oncohematologa peditrica
Mdico adjunto.
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona
Profesor contratado Doctor de Hematologa
Universidad de Navarra
Faustino Garca Candel

Mdico adjunto.
Ana Mara Garca Hernndez

Mdico adjunto.
Carmen Garca de Insausti

Mdico adjunto.
Luca Lpez Corral

Mdico adjunto.
Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca
Mara Fernanda Lpez Fernndez

Responsable de la Unidad de Hemostasia y
Trombosis.
Complejo Hospitalario Universitario A Corua.
La Corua
Mara Luisa Lozano Almela

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Universidad Complutense de Madrid
Mdico adjunto.
Hospital Universitario Morales Meseguer.
Murcia
Universidad de Murcia
Joaqun Gmez Espuch
Mara Juliana Majado Martnez
Mdico adjunto.
Jefe de Seccin.
Murcia
Florinda Gilsanz Rodrguez
Fernando Hernndez Navarro

Jefe del Servicio de Hematologa.
Hospital Universitario La Paz. Madrid
Universidad Autnoma de Madrid.
Jess Mara Hernndez Rivas

Mdico adjunto.
Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca
Francisca Iniesta Martnez

Biloga adjunta.
Unidad de Trasplante y Terapia Celular.
Servicio Hematologa y Hemoterapia
Murcia
Fundacin para la Formacin e Investigacin
Sanitarias de la Regin de Murcia
Jorge Monserrat Coll

Mdico adjunto.
Murcia
Jos Mara Moraleda Jimnez

Coordinador de Trasplante Hematopoytico
y Terapia Celular.
Javier Moraleda Deleito

Mdico residente.
Servicio de Otorrinolaringologa
Hospital Universitario Santa Lucia. Cartagena
ndice de autores
Jos Antonio Pramo Fernndez
Andrs Snchez-Salinas
Codirector.
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona
Universidad de Navarra
Mdico adjunto.
Murcia
Jos Francisco Toms Martnez

Eduardo Rocha Hernando
Profesor ordinario de Hematologa.
Universidad de Navarra. Pamplona
MD Anderson Cancer Center. Madrid

Adjunct professor
University of Texas
Vanesa Roldn Schilling
Juan Carlos Vallejo Llamas
Mdico adjunto.
Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Murcia
Jefe de Seccin.
Hospital Universitario Central de Asturias.
Oviedo
Pedro Rosique Cortina

Mdico adjunto.
Murcia
Antonio Rubio Tejero

Mdico adjunto.
Murcia
Eduardo Salido Firrez

Mdico adjunto.
Murcia
Lourdes Vzquez Lpez

Mdico adjunto.
Hospital Universitario de Salamanca
Vicente Vicente Garca

Hospital General Universitario Morales Meseguer.
Murcia
Ana Villegas Martnez

Catedrtico de Hematologa.
Universidad Complutense de Madrid
NDICE GENERAL
PRLOGO
14
CAPTULO 1
Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin 15
Mara Juliana Majado Martnez,
Carmen Garca de Insausti,
CAPTULO 2
Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin 35
Andrs Snchez-Salinas,
Ana Mara Garca Hernndez,
CAPTULO 3
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas 53
Luis Escribano Mora,
Ivn lvarez Twose,
CAPTULO 4
Anemia megaloblstica
75
Miguel Blanquer Blanquer,

Joaqun Gmez Espuch,
CAPTULO 5
Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas 93
Mara Teresa Cedena Romero,
Florinda Gilsanz Rodrguez
ndice general
CAPTULO 6
Hemoglobinopatas. Talasemias
111
Ana Villegas Martnez,

Mercedes Corral Alonso,
CAPTULO 7
Anemias hemolticas extracorpusculares o extrnsecas
135
Eduardo Salido Firrez,

Consuelo Funes Vera,
CAPTULO 8
Grupos sanguneos. Anemias hemolticas
por aloanticuerpos. Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido
153

Luca Lpez Corral
CAPTULO 9
Insuficiencias medulares. Aplasia medular
167
Juan Carlos Vallejo Llamas
CAPTULO 10
Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis 181
Jose Luis Fuster Soler,
Javier Moraleda Deleito
CAPTULO 11
Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas 199
ngela Figuera lvarez,
Eva Arranz Muoz
ndice general
CAPTULO 12
Sndromes mieloproliferativos crnicos. Leucemia mieloide crnica
237

Fernando Hernndez Navarro
CAPTULO 13
Policitemia vera 257
Jos Mara Moraleda Jimnez,
Pedro Rosique Cortina
CAPTULO 14
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial 267
Alberto lvarez-Larrn,
Carles Besses Raebel
CAPTULO 15
Sndromes mielodisplsicos 281
Eduardo Salido Firrez,
Valentn Cabaas-Perianes
CAPTULO 16
Sndromes linfoproliferativos. Leucemia linftica crnica
305

Jos Francisco Toms Martnez
CAPTULO 17
Linfoma de Hodgkin
331

Antonio Rubio Tejero
ndice general
CAPTULO 18
Linfoma no Hodgkin
353
Reyes Arranz Muoz
CAPTULO 19
Discrasias de clulas plasmticas. Gammapatas monoclonales.
Mieloma mltiple 389
Jorge Monserrat Coll,
CAPTULO 20
Macroglobulinemia de Waldenstrm y otras gammapatas
monoclonales. Amiloidosis 411
Adrin Alegre Amor,
Beatriz Aguado Bueno
CAPTULO 21
Patologa del sistema mononuclear fagoctico 423
Jos Francisco Toms Martnez,
CAPTULO 22
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo 443
Evaristo Feli Frasnedo,
CAPTULO 23
Tratamiento con quimioterapia. Teraputica de soporte
Lourdes Vzquez Lpez,
10
455
ndice general
CAPTULO 24
Trasplante de progenitores hematopoyticos
481

Francisca Iniesta Martnez,
Andrs Snchez-Salinas
CAPTULO 25
Fisiologa de la hemostasia 517
Mara Luisa Lozano Almela
CAPTULO 26
Diagnstico de los trastornos de la hemostasia 537
Jos Antonio Pramo Fernndez,
CAPTULO 27
Trastornos de la hemostasia primaria
549
Mara Fernanda Lpez Fernndez,

Ana Batlle Lpez
CAPTULO 28
Enfermedades congnitas de la coagulacin 575
Faustino Garca Candel,
Javier Batlle Fonrodona
CAPTULO 29
Trastornos adquiridos de la coagulacin
587
Vanesa Roldn Schilling,

Vicente Vicente Garca
11
ndice general
CAPTULO 30
Enfermedad tromboemblica 597
Ramn Lecumberri Villamediana,
Eduardo Rocha Hernando
CAPTULO 31
Tratamiento transfusional
619

Luca Lpez Corral
CAPTULO 32
Citogentica en Hematologa 637
Jess Mara Hernndez Rivas
BIBLIOGRAFA
651
NDICE DE MATERIAS 661
ABREVIATURAS 669
COLECCIN ICONOGRFICA A COLOR 675
12
DEDICATORIA
A Kote, Javier e Iigo, por su cario,
por su infinita paciencia y por haberme permitido robarles
el tiempo que les pertenece.
13
PRLOGO
En esta nueva edicin del libro Pregrado de Hematologa se han revisado y
puesto al da los contenidos de todos los captulos, y se han incorporado los importantes avances cientficos que se han producido en los ltimos aos en el conocimiento de las enfermedades de la sangre y de los rganos hematopoyticos.
Los logros de las ciencias bsicas tienen un particular impacto en nuestra
especialidad, y nos ha parecido apropiado resaltarlos con objeto de mantener
su vnculo con la clnica. Es una relacin que consideramos de la mxima trascendencia para una formacin integral en la Medicina moderna. Por ello, se
han mantenido y actualizado los apartados etiopatognicos y las explicaciones fisiopatolgicas, que permiten entender de manera lgica la enfermedad
y facilitan su aprendizaje. Paralelamente, se incorporan nuevos diagramas
diagnsticos y pronsticos basados en el uso combinado de la citometra de
flujo, la gentica molecular, las nuevas tcnicas de imagen y los hallazgos clnicos. Los frmacos dirigidos a dianas moleculares se incluyen entre las estrategias teraputicas de enorme inters de presente y futuro.
Aunque el objetivo de esta obra es proporcionar los conocimientos elementales
de la Hematologa y facilitar su prctica clnica, todos los captulos se han modificado en un intento de ampliar su utilidad para la preparacin del mdico interno residente (MIR), para la formacin de posgrado y para la docencia. Con este fin, se ha
puesto un especial inters en la estructura uniforme de los temas, en el resumen de
conocimientos en tablas y algoritmos, y en la orientacin teraputica segn las
recomendaciones ms recientes de las sociedades cientficas. Habida cuenta de que
algunos tratamientos son de reciente introduccin y ante la posibilidad de cambios
o errores tipogrficos, se recomienda que el lector haga las comprobaciones oportunas en caso de duda.
La incorporacin de nuevos autores, hematlogos de reconocido prestigio y
experiencia, supone un notable enriquecimiento de los contenidos de la obra, y
quiero agradecerles su disponibilidad y generosidad. Tengo una deuda de particular gratitud con la profesora ngela Figuera y con la doctora Francisca Iniesta, por
su continuo apoyo para la realizacin de esta edicin. De igual modo, me parece
obligado resaltar el esfuerzo de la editorial Luzn 5 para introducir las mejoras tcnicas de esta publicacin, y la excelente labor tipogrfica de Maril Moraleda. Asimismo, quiero expresar mi agradecimiento a todos los miembros del Servicio de
Hematologa y Hemoterapia del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de
Murcia, por sus sugerencias y su apoyo personal y cientfico.
No puedo dejar de rendir homenaje a mi maestro, el profesor Antonio Lpez
Borrasca, y a mi gran amigo el profesor Fernando Hernndez Navarro, recientemente fallecidos. Ambos dedicaron su vida a la docencia, a la investigacin y a la prctica clnica de la Hematologa, y estas pginas estn impregnadas de sus enseanzas.
Finalmente, deseo mostrar mi agradecimiento a los alumnos, por su curiosidad y
sus preguntas, que han sido un continuo estmulo para el desarrollo de esta edicin,
y a nuestros pacientes, que deben ser el primer y ltimo objetivo de cualquier
aprendizaje en Medicina.
Profesor Dr. Jos Mara Moraleda Jimnez

El icono E indica que la imagen en cuestin se encuentra tambin reproducida a todo
color a partir de la pgina 671 de este libro, en la seccin Coleccin iconogrfica a color.
HEMATOPOYESIS.
HEMATES:
ESTRUCTURA Y FUNCIN
*Por la Dra. M.a J. Majado,
Dra. C. Garca de Insausti,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Clulas madre o clulas stem. Diferenciacin de las clulas hemticas. Factores
estimuladores del crecimiento de colonias. Factores inhibidores. Eritropoyesis. Hemate: estructura y
funcin.
INTRODUCCIN
La hematopoyesis es el proceso
biolgico que da lugar a la formacin
de las clulas sanguneas: hemates,
leucocitos y plaquetas. Estas clulas
tienen una vida media relativamente
corta, por lo que, para mantener sus
niveles estables a lo largo de toda la
vida, es necesario una renovacin permanente y ajustada a la demanda de
las necesidades perifricas. La vida
media de los hemates es de unos
120 das, la de las plaquetas, de 8 a 10
das, y la de los leucocitos vara segn
su tipo. As, los granulocitos, tras unas
8 o 10 h en el torrente circulatorio,
migran a los tejidos donde sobreviven
durante 1 o 2 das, mientras que los
linfocitos viven durante varios aos. La
produccin diaria de hemates y plaquetas se aproxima a las 2.500 millones por kilo de peso, y la de leucocitos,
a 1.000 millones/kg.
La hematopoyesis en el ser humano tiene diferentes localizaciones ana-
tmicas a lo largo del desarrollo

embrionario. Como puede verse en la
figura 1, la produccin de clulas sanguneas comienza en el saco vitelino
durante las primeras semanas de gestacin, con agregados de clulas
madre formando islotes sanguneos.
Se piensa que estos agregados primigenios son tambin precursores de las
clulas endoteliales. Entre el segundo
y el sptimo mes, el hgado y en
menor grado el bazo, los ganglios linfticos y el timo son los lugares ms
importantes de produccin; a partir
del sptimo mes, la mdula sea (MO)
se convierte en el rgano hematopoytico principal hasta el nacimiento;
desde entonces es el nico foco de
hematopoyesis en condiciones normales. Esto indica que las clulas madre
son capaces de emigrar.
En el recin nacido, el tejido hematopoytico activo (MO roja) rellena las
cavidades de todos los huesos. Entre
los 5 y los 20 aos, los huesos largos
van perdiendo lentamente su capaci15
Fig. 1. Localizacin de la hematopoyesis en el ser humano.
dad de producir clulas hemticas y, a

partir de los 20 aos, el tejido hematopoytico se reduce a las vrtebras, al
esternn, a las costillas y a la pelvis. El
hgado y el bazo mantienen una capacidad residual para la produccin de
clulas sanguneas y, slo en circunstancias patolgicas, reasumirn sus
funciones hematopoyticas ocasionando la denominada hematopoyesis
extramedular.
La MO proporciona un microambiente ptimo para el anidamiento, la proliferacin y la diferenciacin de las clulas
madre hematopoyticas. El microambiente hematopoytico est constituido
por un conjunto de clulas (endoteliales,
reticulares adventiciales, macrfagos,
linfocitos, adipocitos, osteoblastos), factores solubles y otras protenas de la
matriz extracelular (fibronectina, colgeno, laminina, etc.), esenciales para el
desarrollo normal de las clulas madre.
La comunicacin intercelular y con la
matriz extracelular se realiza mediante
molculas adhesivas y sus ligandos, as
como por factores solubles.
16
El tejido hematopoytico, por

medio de receptores de anclaje o molculas de adhesin, (VLA-4, VCAM-1,
ICAM-1, ICAM-3, PECAM-1, ICAM-1,
etc.) se sita en nichos especficos formados por las clulas del estroma,
entre los sinusoides medulares (fig. 2).
En un momento crtico de la secuencia
madurativa, se produce el paso de las
clulas hematopoyticas diferenciadas
desde los cordones medulares a la sangre perifrica a travs de la pared sinusoidal, que est constituida por el
endotelio, la membrana basal y la capa
adventicia. Las clulas sanguneas a su
paso de salida deben producir aperturas en las endoteliales, lo que supone
una barrera selectiva de primer orden;
adems, la capa adventicia modula la
intensidad del paso de las clulas
medulares a la circulacin. En determinados procesos patolgicos (infiltracin
neoplsica, fibrosis) se altera la estructura de la pared sinusoidal, lo que facilita el paso de clulas inmaduras a la
sangre perifrica (SP).
Hematopoyesis. Hemates: estructura y funcin
Fig. 2. Estructura de la mdula sea normal (end: clulas

endoteliales; adv: clula adventicial; meg: megacariocito).
A la derecha se observa una imagen real.
CLULAS MADRE
O CLULAS STEM
En la actualidad, se distinguen tres
grupos de clulas madre o clulas
stem:
La clula madre totipotencial,
que es capaz de producir cualquier clula del cuerpo, incluyendo los tejidos extraembrionarios.
La clula madre pluripotencial,
que tiene la capacidad de producir
clulas de cualquiera de las tres
capas germinales (endodermo,
mesodermo y ectodermo). Puede
dar origen a cualquier clula fetal
o adulta, pero no tiene el potencial para producir tejido extraembrionario, tal como la placenta.
La clula madre multipotencial
tiene la capacidad de producir
clulas especficas de una misma

capa germinal (clulas sanguneas,
nerviosas, etc.). Se encuentran en
los tejidos corporales y son las
encargadas de reemplazar las clulas destruidas en los mismos. Todas
las clulas sanguneas provienen
de una nica clula madre multipotencial, cuya caracterstica principal, adems de ser capaz de diferenciarse de todas las clulas sanguneas, es su capacidad de autorrenovacin. Representan una
17
pequea proporcin de la poblacin total de clulas y mantienen la

hematopoyesis durante toda la
vida.
Desde el punto de vista morfolgico,
la clula madre o stem hematopoytica
es pequea, mononucleada e irreconocible por microscopia convencional, por
lo que su estudio precisa tcnicas de cultivo in vitro, seleccin celular, estudios
inmunolgicos y ultraestructurales. Su
cantidad se cifra en 1-5 por cada 10.000
elementos medulares nucleados y, aunque en mucho menor nmero, tambin
estn presentes en la SP, donde aumentan significativamente tras la aplicacin
de quimioterapia o el empleo de factores de crecimiento hematopoyticos
recombinantes.
La utilizacin de anticuerpos monoclonales que reconocen molculas de
superficie expresadas selectivamente
en las clulas hematopoyticas ha permitido separar las clulas stem de otras
medulares. El empleo de estos anticuerpos ha evidenciado que las stem

hematopoyticas son positivas para
CD34, c-kit y Thy-1, y son negativas
para HLA-DR, CD15 y CD77. Las clulas
progenitoras CD34+ son las que se utilizan para el trasplante de progenitores
hematopoyticos.
DIFERENCIACIN DE
LAS CLULAS HEMTICAS
La hematopoyesis se desarrolla
de una manera dinmica a lo largo de
varios escalones de diferenciacin,
bajo el influjo del microambiente
medular (fig. 3). Segn el modelo de
hematopoyesis actualmente admitido,
podemos distinguir:
Clulas progenitoras UFC-LM: con
capacidad de autorrenovacin y
diferenciacin hacia la lnea celular
linfoide y mieloide. Son las verda-
Fig. 3. Esquema de la hematopoyesis y lugares de actuacin de los factores crecimiento ms importantes.
18
deras clulas madre o stem, y tienen capacidad de autorrenovacin

indefinida.
Clulas progenitoras con capacidad de diferenciacin polivalente, pero slo dentro de la lnea
mieloide (UFC-GEMM) o linfoide
(UFC-L). Estas clulas tienen capacidad de autorrenovacin muy
limitada.
Clulas progenitoras comprometidas en su diferenciacin a cada
una de las lneas celulares especficas, eritroide (BFU-E), granulomonoctica (UFC-GM) o megacarioctica (UFC-Meg).
Clulas precursoras: que corresponden a las clulas morfolgicamente
reconocibles con microscopio (mieloblastos, promonocitos, eritroblastos, megacariocitos, etc.).
Clulas maduras: las cuales no tienen capacidad de divisin y son
funcionalmente activas (leucocitos, hemates y plaquetas).
La actividad proliferativa de las clulas madre es baja (la mayora se
encuentra en fase G0), aumenta en los
escalones subsiguientes, que sirven de
amplificacin celular, y persiste en los

precursores morfolgicamente reconocibles ms jvenes, pero cesa en los que
son ms maduros. Paralelamente, se va
produciendo una secuencia de cambios
morfolgicos, que reflejan el estado
madurativo de las clulas. Inicialmente
son muy inmaduras (poseen mucho
ncleo y nuclolos con escaso citoplasma) y, a medida que avanza la maduracin, disminuye el ncleo, desaparece el
nuclolo y aumenta el citoplasma.
El proceso de diferenciacin a una u
otra lnea parece ser aleatorio (estocstico), pero las condiciones locales del
nicho, las concentraciones de factores
de crecimiento hematopoytico y las
seales directas emitidas por las clulas
del microambiente inclinan la diferenciacin a una lnea determinada.
Las clulas madre son capaces de
producir clulas hematopoyticas en
cultivos a largo plazo (LTCIC). Esta
capacidad, unida a la posibilidad de
reconocerlas y seleccionarlas inmunofenotpicamente por la presencia en su
membrana del antgeno CD34, es lo
que se aprovecha para su recoleccin y
empleo en los trasplantes de clulas
madre perifricas.
Tabla I. Factores de crecimiento hematopoytico y citocinas

Estmulo de estadios iniciales de la hematopoyesis
Stem cell factor (C-kit)
Interleucinas (IL) -3, IL-6, IL-11, IL-12
GM-CSF (progenitores mieloides)
IL-7 (progenitores linfoides)
Estmulo de estadios ms avanzados
Basfilos y mastocitos: IL-4
Eosinfilos: IL-5
Neutrfilos: G-CSF
Monocitos: M- CSF
Precursores eritroides: eritropoyetina
Megacariocitos: trombopoyetina
19
FACTORES ESTIMULADORES
DEL CRECIMIENTO DE
COLONIAS
El microabiente medular no slo
ofrece un lecho medular a la hematopoyesis, sino que aporta factores estimulantes e inhibidores a travs de
una accin local directa de naturaleza paracrina.
Las tcnicas de cultivo in vitro han
demostrado la existencia de factores
solubles necesarios para la supervivencia, proliferacin y maduracin de las
colonias. Son los denominados factores estimuladores del crecimiento de
colonias (CSF, del ingls colony stimulating factor) o factores de crecimiento hematopoytico. Dichos factores
son sintetizados por los macrfagos,
linfocitos T estimulados (linfocinas),
clulas endoteliales y fibroblastos;
aunque tambin se producen en lugares distantes y son transportados a la
MO, como la eritropoyetina (EPO) que
se produce en las clulas intersticiales
del rin. Los CSF son glicoprotenas,
codificadas por genes que se han clonado y, actualmente, se producen a
escala comercial (tabla I). Aunque cada
factor acta sobre los receptores de
una clula concreta, en general se
necesitan varios de ellos actuando de
forma coordinada para inducir la diferenciacin hacia una lnea determinada (fig. 3).
A los factores que actan sobre clulas ms primitivas o inducen diferenciacin en cualquier direccin se les clasifica como clase I. Entre ellos cabe destacar el stem cell factor o c-kit, la interleucina (IL) 3, el granulocito/monocito (GMCSF) y la IL-6.
Los factores de clase II actan
sobre progenitores ms maduros y
son especficos para cada lnea celu20
lar: granulocito (G-CSF), macrfago

(M-CSF), EPO y trombopoyetina (TPO).
Estos factores no slo son necesarios
para la proliferacin y diferenciacin
de las clulas progenitoras, sino que
tambin mejoran la funcin de las
maduras.
Es interesante resaltar que los
genes para los factores GM-CSF y MCSF, as como el oncogn c-fms (que
codifica el receptor celular para el factor M-CSF) estn localizados en la
regin q2-q3 del cromosoma 5. Las
anomalas en esta regin predisponen
a padecer sndromes mielodisplsicos y
leucemias mieloblsticas. El gen de la
EPO est localizado en el cromosoma
7, regin q11-q12, que es una zona
asociada con las anomalas cromosmicas presentes en las leucemias secundarias. Estos datos parecen establecer
una relacin entre estos factores y los
procesos hematolgicos neoplsicos
que se estudiarn en captulos posteriores.
FACTORES INHIBIDORES
Las clulas hematopoyticas tambin son moduladas por sustancias
inhibidoras como las isoferritinas acdicas y las chalonas procedentes de los
granulocitos maduros, u otras como
los interferones o el factor de necrosis
tumoral (TNF). Algunas de estas sustancias tienen acciones opuestas,
dependiendo de la serie celular sobre
la que acten; por ejemplo, la prostaglandina E, in vitro, inhibe el crecimiento de las UFC-GM, mientras que
estimula el de la BFU-E; del mismo
modo, la MIP-1 alfa (del ingls macrophage inflammatory protein-1 alfa)
inhibe la formacin de colonias multipotentes y estimula la de los precursores ms comprometidos.
Tabla II. Circunstancias que influyen en la produccin de clulas sanguneas

Neutrfilos
Aumento
Infecciones e
inflamaciones
Frmacos
(esteroides,
histamina,
adrenalina)
Trauma fsico
Estrs emocional
Tumores
Idiopticas
Eosinfilos
Enf. alrgicas
Enf. autoinmunes
Endocrinopatas
Parasitosis
Picaduras
Hemopatas
Neoplasias
mucosecretoras
Congnitas
Idiopticas
Disminucin
Infecciones
Fiebre tifoidea
Inmunoalergias: Brucelosis
agranulocitosis
de Schulz
Hiperesplenismo
Idiopticas
Basfilos
SMP (LMC,
PV)
Mixedema
Hipersensibilidad
retardada
(IV)
Monocitos
Linfocitos
Hemates
Infecciones
(TBC
Leishmania,
brucela,
paludismo)
Hemopatas:
(LMA, LMMC,
Hodgkin)
Colagenosis
Reactivas:
vricas,
bacterianas,
toxoplasma,
hipersensibilidad
a frmacos
No reactivas:
LLA; LLC,
linfoma
Hipoxia
Tumores
renales,
hepticos,
hemangiomas
cerebelosos
Estrs
Andrgenos
Policitemia
vera
Familiar
Hipersensibilidad Esteroides
de tipo 1
Endotoxinas
Hipertiroidismo bacterianas
Cushing
Heparina
Inmunodeficiencias Anemias
Irradiaciones
Citostticos
Plaquetas
Tumores
Hemorragias
Infecciones
Inflamaciones
Ferropenia
Esplenectoma
Trauma
Causa central
Hiperesplenismo
Infecciones
Frmacos
Inmunolgicas
(CID, PTT, SHU)
SMP: sndromes mieloproliferativos; LMC: leucemia mieloide crnica; PV: policitemia vera; TBC: tuberculosis; LMA: leucemia mieloide
aguda; LMMC: leucemia mielomonoctica crnica; LLA: leucemia linfoblstica aguda; LLC: leucemia linfoctica crnica; CID: coagulacin
intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico.
Como puede verse en la tabla II,

existen diferentes circunstancias que
influyen en la produccin de las clulas
sanguneas. La regulacin de las clulas
progenitoras medulares, para que mantengan un nivel adecuado de elementos
formes maduros en la SP, es un proceso
complejo en el que intervienen tanto las
seales del microambiente medular (a
travs de contactos intercelulares),
como seales de retroalimentacin
generadas en los tejidos perifricos
basados en sus necesidades.
ERITROPOYESIS
El proceso de formacin de los
hemates (eritropoyesis) tiene por objeto mantener un nmero relativamente
constante de eritrocitos circulantes que
aseguren las necesidades de oxgeno
de los tejidos. Ello requiere unos mecanismos de regulacin que equilibren la

tasa de produccin con la destruccin
fisiolgica y la aumenten en condiciones patolgicas (fig. 4).
La pimera clula progenitora comprometida hacia la lnea eritroide es la
BFU-E (del ingls burst forming uniterythroid), definida as por su capacidad de formar una gran colonia con
cientos de clulas rojas en medio de
cultivo. A partir de ella surge la UFC-E
(del ingls colony forming unit-erythroid), un progenitor ms diferenciado
que en cultivos semislidos forma
pequeas colonias eritroides. En contraste con la BFU-E, que en su membrana tiene antgenos de superficie
como el CD34, CD133, CD33 y receptores para la IL-3 y el GM-CSF, la de la
UFC-E expresa una gran cantidad de
21
Fig. 4. Esquema de la eritropoyesis.

SP: sangre perifrica.
receptores para la EPO, la transferrina

(CD71) y la glicoforina A. La maduracin de la UFC-E da lugar al proeritroblasto, que es el primer precursor eritroide reconocible morfolgicamente
en la MO.
El proceso de transformacin del
proeritroblasto, una clula grande con
ncleo redondeado, nuclolos bien definidos y citoplasma intensamente basfilo, en el hemate, una clula con un
volumen 10 veces menor, anucleada y
llena de hemoglobina, se produce en 45 divisiones sucesivas, durante las cuales
el citoplasma va madurando y se expulsa el ncleo. Se elabora as una pirmide
en la que cada proeritroblasto, en un
periodo de cinco das de maduracin en
la mdula sea, produce de 16 a 32 reti22
culocitos. El reticulocito ya no se divide,

pero an permanece 24 h en la mdula
antes de pasar a la sangre perifrica,
donde finalmente se transformar en
un eritrocito maduro (fig. 4).
Los cambios morfolgicos que se
producen desde la clula stem eritroide
hasta el eritrocito maduro implican una
intensa actividad bioqumica. Los precursores eritroides, al ir madurando, tienen que producir hemoglobina (Hb), lo
que requiere la sntesis de cuatro cadenas polipeptdicas de globina y cuatro
molculas del grupo hemo. El eritroblasto en desarrollo tiene intrnsecamente
todo lo que necesita para la sntesis de
Hb, excepto el hierro, que es transportado desde el plasma por la transferrina,
entra en l a travs de receptores de la
Fig. 5. Sntesis de hemoglobina en el eritroblasto.
membrana y es transferido a las mitocondrias, donde, por combinacin con

el anillo de protoporfirina, se sintetiza
el grupo hemo. La presencia del grupo
Hemo tiene un efecto sobre la transcripcin del RNA mensajero del ncleo a los
ribosomas que, ya provistos de la informacin gentica adecuada, inician la
sntesis de las cadenas de globina. Se
sintetizan tambin todas las protenas
necesarias para el desarrollo del hemate, entre ellas las protenas de membrana que actan como receptores, algunos de los cuales son especficos para la
transferrina (fig. 5).
Paralelamente a la maduracin
citoplsmica, se produce la maduracin nuclear. A medida que sta pro-
gresa, la cromatina, inicialmente distribuida en finos agregados y en la

que pueden observarse nuclolos, se
agrega, se condensa y se hace ms
basfila hasta que, finalmente, el
ncleo es expulsado de la clula. El
arrojado fuera del normoblasto est
rodeado de una pequea corona de
hemoglobina, lo que explica que aparezca un aumento temprano de estercobilina cuando la eritropoyesis est
aumentada: los macrfagos fagocitan
rpidamente el ncleo aislado. La
clula anucleada es el reticulocito,
que, al contener polirribosomas,
monorribosomas (y, por tanto, capacidad para sintetizar globina) y mitocondrias (sintetiza, por tanto, hemo y
23
Fig. 6. Tincin de azul

brillante de Cresilo.
Obsrvense los reticulocitos.
utiliza oxgeno), mantiene la capacidad de sntesis de hemoglobina. El

reticulocito es ligeramente mayor que
el eritrocito maduro, y se identifica
fcilmente por su basofilia difusa, que
es conocida como policromatofilia.
El nombre de reticulocito proviene del hecho de que su exposicin a
colorantes supravitales (azul cresil brillante o azul de metileno) produce la
agregacin de los orgnulos internos,
que aparecen como un fino retculo en
el citoplasma de la clula (fig. 6).
El reticulocito es el estadio en el que
se produce el paso a la SP, al perder
esta clula sus receptores para la fibronectina, una protena adherente que
mantiene a los precursores de la serie
roja anclados a su nicho medular. Una
vez en la SP, el reticulocito se transforma durante las siguientes 24-48 h en
hemate maduro.
Este proceso se realiza en los
estrechos sinusoides del bazo, que
permiten un ntimo contacto del reticulocito con los macrfagos esplnicos. Aqu, el reticulocito pierde sus
receptores para la transferrina, los
ribosomas y las mitocondrias, con lo
que desaparece su capacidad para
sintetizar hemoglobina y de metabolismo oxidativo.
24
Como veremos en captulos posteriores, el nivel de reticulocitos en SP es

el ndice clnico ms utilizado para
valorar la actividad de la eritropoyesis
y est aumentado en las hemorragias
y en las anemias hemolticas (AH).
Regulacin de la eritropoyesis
El mecanismo fundamental por el
cual los tejidos perifricos expresan su
necesidad de oxgeno y regulan la masa
de eritrocitos circulantes es la secrecin
de EPO. sta es una glicoprotena con
residuos de cido silico de 34.000 Da
de peso molecular, sintetizada en un
90% por las clulas peritubulares del
rin y en un 10% por los hepatocitos.
La disminucin de la presin parcial de
oxgeno (pO2) dispara un mecanismo
celular poco conocido (sensor de oxgeno) a travs del HIF-1 (del ingls hypoxia-inducible factor-1), que tiene como
resultado la activacin de la transcripcin del gen de la EPO y un incremento
en su produccin (fig. 7). Como otros
factores de crecimiento, la EPO acta
por medio de receptores de superficie y
segundos mensajeros citoplasmticos.
La BFU-E contiene pocos receptores y es
poco influenciada por la EPO pero, a
medida que stos maduran, el nivel va
aumentando, siendo mximo en la UFCE y algo menor en los proeritroblastos.

La EPO es necesaria para la supervivencia de estos progenitores e induce la
proliferacin y diferenciacin de UFC-E
en proeritroblastos. Altos niveles de EPO
disminuyen el tiempo de trnsito medular de los eritroblastos con liberacin
precoz de reticulocitos jvenes a SP. Los
andrgenos, los esteroides y la tiroxina
parecen estimular la eritropoyesis,
aumentando la produccin de EPO y
potenciando su efecto. De igual, modo,
la TPO favorece la eritropoyesis a diferentes niveles.
La eritropoyesis es influenciada,
adems, por otros mecanismos independientes de la EPO poco conocidos,
entre los que se especula la existencia
de algn producto de la destruccin
de los hemates que acte como factor estimulante. Ello explicara el
incremento de la produccin de
hemates en las AH crnicas que cursan con niveles normales de EPO.
Para una produccin celular adecua-
da y armnica, adems de la EPO, se

necesitan otros componentes como el
hierro, el cido flico, las vitaminas
B12, B6, B1 y E, cobre, protenas y
carbohidratos.
HEMATE:
ESTRUCTURA Y FUNCIN
El hemate (eritrocito, glbulo rojo)
es la clula ms numerosa de la sangre
(4-5 X 1012/l). Su vida media en la circulacin es de 120 a 140 das. Tiene
forma de disco bicncavo, anucleado,
de 7,5 m de dimetro, 2 m de espesor en la periferia, 1 m en su parte
central y un volumen de 90 fl. El exceso de superficie en relacin con el
volumen contribuye a su deformabilidad, lo que es clave para su funcin.
La actividad ms importante del
eritrocito es la distribucin de oxgeno
a los tejidos y la retirada de dixido de
carbono de los mismos. Para cumplir
dicha funcin, el eritrocito cuenta con
una estructura bsica constituida por
Fig. 7. Esquema de la regulacin de la eritropoyesis.

EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; pO2: presin parcial de oxgeno.
25
tres partes que interactan entre s, a

saber: la membrana, la hemoglobina y
los componentes no hemoglobnicos.
al endotelio. La membrana eritrocitaria es responsable, adems, de su

diversidad antignica.
ESTRUCTURA DEL ERITROCITO
Lpidos
Membrana
Constituyen aproximadamente el
40% de la membrana del hemate y
estn representados bsicamente por
fosfolpidos, colesterol no esterificado
y escasos glicolpidos. Se disponen formando una doble capa en la que los
fosfolpidos y el colesterol no esterificado se distribuyen equimolecularmente.
Las porciones hidrfilas de los fosfolpidos estn en contacto con las soluciones acuosas del interior y del exterior
de la clula, mientras que los grupos
hidrfobos, conjuntamente con el
colesterol, se orientan hacia la parte
interna de la bicapa. En la doble capa,
los cuatro fosfolpidos ms importantes
estn distribuidos irregularmente; as,
la fosfatidilcolina y la esfingomielina se
ubican predominantemente en la capa
Como todas las membranas biolgicas, est compuesta por lpidos, protenas y carbohidratos (fig. 8), distribuidos de tal forma que le aseguran al
eritrocito su forma circular discoide y
lo ayudan a mantener la deformabilidad y la elasticidad necesarias para los
mltiples pasos que realiza a travs de
los estrechos capilares de la microvasculatura. Adems, dicha composicin
le permite al eritrocito el control de su
propio medio interno de aniones,
cationes y agua. Su cara externa, cargada negativamente, deja difundir
aniones libremente y aporta las fuerzas repulsivas electrostticas necesarias
para evitar que se adhiera o agregue
Fig. 8. Esquema de la membrana del hemate.
26
externa, y la fosfatidiletanolamina, y la
fosfatidilserina, junto con los constituyentes fosfoinosticos menores, hacia la
capa interna. El colesterol se encuentra
distribuido igualmente entre las dos
capas (fig. 8). El confinamiento de la
fosfatidilserina hacia la parte interna le
asegura la supervivencia al eritrocito,
puesto que el macrfago reconoce y
fagocita a los eritrocitos que la exponen hacia la superficie externa. Tal confinamiento evita igualmente la adhesin de los eritrocitos a las clulas del
endotelio vascular. La proporcin de
colesterol/fosfolpidos es un factor
determinante de la deformabilidad de
la membrana, de modo que un aumento de colesterol tiende a hacer a la
membrana ms rgida y a producir los
cambios de forma, que se conocen
como acantocitosis.
Los lpidos de la membrana del
hemate estn en continuo y lento
intercambio con los lpidos del plasma,
de forma que los cambios en la composicin lipdica del plasma que pueden ocurrir en algunas enfermedades
(por ejemplo, hepatopatas) son responsables de los cambios que se observan en la morfologa de los hemates
en dichas patologas.
Protenas
Constituyen el 50% de la membrana del hemate y comprenden dos
grandes grupos: las protenas integrales y las del esqueleto o perifricas,
ambas estudiadas mediante tcnicas
de electroforesis en geles de poliacrilamida, que las separa segn su peso
molecular en diferentes bandas fcilmente identificables.
Las protenas integrales se hallan
parcial o totalmente integradas en la
bicapa lipdica, a la que se unen
mediante enlaces de carcter apolar, de
manera que pueden desplazarse a lo

largo de la misma libremente. Se han
caracterizado ms de 50 protenas integrales; la mayora son glicoprotenas
ricas en cido silico, con los residuos
hidrocarbonados dispuestos hacia el
exterior de la membrana, lo que contribuye a formar los grupos sanguneos y
otros determinantes antignicos en una
estructura denominada glicoclix
(fig. 8). Las ms importantes son la
banda 3 y las glicoforinas, las cuales
participan en el mantenimiento de la
forma eritrocitaria mediante anclajes o
interacciones verticales con protenas
del citoesqueleto, lo que permite la fijacin de este ltimo a la capa lipdica. La
banda 3 mantiene contacto con la ankirina (protena 2,1) y las protenas 4,1 y
4,2, mientras que la glicoforina C se une
a la protena 4,1.
La funcin de las protenas integrales es variada, algunas sirven
como protenas de transporte, otras,
como molculas de adhesin, algunas
como receptoras de seales, y a otras
no se les conoce su actividad. Entre
las que cumplen funciones de transporte estn: la banda 3 (transportadora de iones cloro y bicarbonato);
acuaforina (transporte de agua); glut
1 (transportadora de glucosa y de
cido dehidroascrbico), protena
antignica Kidd (transportadora de
urea); glicoprotena asociada al Rh
(transportadora de gases, probablemente dixido de carbono) y ATPasa
(bombas enzimticas reguladoras del
intercambio de sodio y potasio transmembrana). Como molcula de adhesin, funciona la protena de membrana ICAM-4, que interacta con
integrinas y lamininas.
Las protenas perifricas forman la
malla interna o citoesqueleto del
hemate y estn en ntimo contacto
con la hemoglobina. Estas protenas se
27
disocian fcilmente de la membrana,

son relativamente solubles en medio
acuoso y juegan un papel clave en la
forma del hemate. Las ms importantes son la espectrina, la actina (protena 5), la ankirina (protena 2,1), la
protena 4,1, la aducina, la dematina,
la tropomiosina y la tropomodulina.
La ms abundante es la espectrina,
que es una protena fibrilar compuesta por dos cadenas (alfa y beta), que
interactan entre s y con el resto de
las protenas citadas, lo que confiere
estabilidad estructural al esqueleto y
permite la caracterstica deformabilidad del eritrocito.
Carbohidratos
Suponen el 10% de la membrana
del hemate y estn presentes como
glicolpidos y glicoprotenas. Suelen
actuar como determinantes antignicos de sistemas de grupos sanguneos
como el ABO, Lewis, Ii, etc.
Hemoglobina
Representa aproximadamente un
tercio del volumen del eritrocito. Es
una molcula de 68 KD constituida por
cuatro subunidades, cada una de ellas
compuesta por una cadena de globina
(subunidad proteica) y por un grupo
hemo (fig. 9). Las cuatro cadenas de
globina se disponen en parejas de dos
globinas idnticas (p. ej., 2 2), y forman una estructura globular con unos
huecos o cavidades donde se ubican
los grupos hemo. Cada uno de stos
est compuesto por un anillo de protoporfirina y hierro que se une a la cadena de globina por un enlace covalente
en sitios especficos de la cadena polipeptdica. Las cadenas de globina
dejan tambin un espacio en su regin
central, para el 2,3-difosfoglicerato
(2,3-DPG) de gran importancia funcional (figs. 10 y 11). El 65% de la hemoglobina se sintetiza en el eritroblasto,
y el 35%, en el reticulocito (fig. 5).
Fig. 9. Representacin esquemtica de la hemoglobina y de la relacin entre las cadenas alfa y beta.
28
Globinas: el ser humano puede

sintetizar seis tipos diferentes de
cadenas de globina: alfa (), beta
(), gamma (), delta (), psilon
() y zeta (), codificadas por
genes situados en los cromosomas
11 y 16. Cada molcula de hemoglobina contiene cuatro cadenas,
iguales dos a dos. La sntesis de las
diferentes cadenas de globina va
cambiando durante el desarrollo,
de manera que en el feto predomina la hemoglobina F ( 2 2 ),
mientras que en el adulto el 96%
es hemoglobina A (22). El conocimiento de la secuencia de aparicin de las cadenas de globina
permite comprender la patogenia
y clnica de los sndromes talasmicos (vase captulo 6).
Grupo hemo: compuesto por protoporfirina IX y Fe++. La sntesis
de protoporfirina se realiza en las
mitocondrias tras mltiples reacciones enzimticas a partir de la
glicina y el succinil-CoA, que son
transformados en cido delta
aminolevulnico (ALA) por medio
del ALA-sintetasa y la vitamina
B6. El hierro en estado reducido
(Fe++) se incorpora al anillo de la

porfirina por accin de la enzima
hemosintetasa o ferroquelatasa.
Cuando al grupo hemo se oxida
(Fe+++), la hemoglobina se convierte en metahemoglobina y
pierde su capacidad de unin con
el oxgeno.
Componentes no
hemoglobnicos
Son representados por agua, sales,
sustratos, cofactores y enzimas que
permiten al glbulo rojo realizar las
actividades metablicas para obtener
la energia necesaria para su supervivencia. Como el eritrocito carece de
ncleo y de la mayora de organelas
como mitocondrias, no puede sintetizar lpidos o protenas, ni utilizar el
metabolismo oxidativo.
El eritrocito obtiene la energa a travs de diversas vas metablicas que
permiten la formacin de cuatro sustancias fundamentales para la funcin
de la hemoglobina y para el mantenimiento de las caractersticas fsicas que
necesita el hemate para sobrevivir en
la circulacin. stas son:
Fig. 10. Cambios moleculares de la hemoglobina.
29
Fig. 11. Curvas de disociacin de la hemoglobina (Hb) en diferentes condiciones.
Trifosfato de adenosina (ATP),

que aporta la energa para:
El mantenimiento de la forma y
flexibilidad del hemate.
El mantenimiento de los lpidos
de la membrana.
La puesta en marcha y mantenimiento de las bombas metablicas que controlan el flujo
del sodio y del potasio transmembrana.
30
Dinucletido de nicotinamida
reducido (NADH), necesario para
reducir el hierro de la metahemoglobina.
Glutatin reducido (GSH), necesario para proteger a la hemoglobina de la desnaturalizacin
oxidativa producida por los
perxidos.
2,3-disfosfoglicerato (2,3-DPG),
requerido para facilitar la libera-
cin de oxgeno desde la hemoglobina en los tejidos e implicado en

las reacciones con las protenas del
citoesqueleto de la membrana
para el mantenimiento de la deformablidad normal del hemate.
Las vas metablicas se dividen, con
fines didcticos, en una principal, la va
glicoltica de Embden-Meyerhof, y dos
auxiliares, la derivacin de la hexosamonofosfato y la del 2-3 difosfoglicerato (fig. 12).
Va de Embden-Meyerhof
El hemate utiliza el 90% de la glucosa a travs de esta va, produciendo
el 75% de la energa que requiere. La
degradacin de la glucosa a lactato,
mediante una serie de reacciones anaerbicas, genera una ganancia neta de
dos molculas de ATP por cada molcula de glucosa oxidada. El papel esencial
del ATP en el hemate se ha demostrado al menos en dos condiciones: muerte precoz del hemate (sndrome hemoltico) debido a defectos heredados de
esta va, y prdida de viabilidad de los
hemates almacenados in vitro, relacionada con la deplecin progresiva de
ATP.
unidos a la membrana (cuerpos de

Heinz), los cuales son eliminados junto
con la porcin de la membrana a la
que estn unidos por los macrfagos
del bazo.
Una enzima clave de esta va es la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G-6 PD), cuyo dficit congnito constituye la enzimopata hereditaria ms
frecuente.
Va de Luebering-Rapaport
Permite la acumulacin de 2-3 DPG
en el hemate, el cual tiene un efecto
muy importante sobre la afinidad de
la hemoglobina por el oxgeno, al asegurar el mantenimiento de una buena
oxigenacin tisular en condiciones
normales de transporte de oxgeno y
garantizar que cuando el mismo disminuya a los tejidos perifricos la proporcin que se extrae en los capilares
perifricos aumente.
El 2,3-DPG tiene posiblemente otra
funcin importante, pues al unirse a la
espectrina y a la actina debilita las uniones cruzadas entre ellas y facilita la
movilidad lateral de las protenas integrales, con lo cual el hemate adquiere
la deformabilidad necesaria para deslizarse a travs de los microcapilares.
Derivacin de la hexosamonofosfato
FUNCIONES DEL ERITROCITO
Esta va oxidativa utiliza el 5-10%

de la glucosa y produce el 25% de la
energa. Es fundamental para la supervivencia normal del hemate, ya que, a
travs de ella, se genera la forma reducida del NADH (NADPH), que se precisa
para reducir el glutatin. Si esta va es
deficiente, el GSH ser insuficiente
para neutralizar los oxidantes que desnaturalizan la hemoglobina y producen su precipitacin como agregados
La principal funcin del eritrocito

es el transporte de gases, es decir, del
oxgeno desde los pulmones a los tejidos y del dixido de carbono en sentido inverso. Esta funcin la ejerce completamente a travs de la hemoglobina, que adems interviene en la regulacin del pH sanguneo merced a su
capacidad amortiguadora. La hemoglobina sangunea tiene dos formas en
constante equilibrio: la oxihemoglobi31
Fig. 12. Vas metablicas del eritrocito.
32
na (predominio arterial) y la desoxihemoglobina, que se encuentra en

mayor proporcin en la sangre venosa
(fig. 10). La proporcin de ambas
depende de la concentracin o pO2 y
de otros factores, como la concentracin de 2,3-DPG, el pH y la temperatura. Cuando el hierro del grupo hemo
est en estado reducido (Fe++) puede
unirse reversiblemente con el oxgeno
y el dixido de carbono.
Al incorporar la primera molcula
de oxgeno, la hemoglobina sufre un
cambio conformacional que expande
la molcula y favorece la incorporacin de nuevas molculas de oxgeno.
Esto ocurre en lugares con alta pO 2
como en los capilares pulmonares, de
modo que, cuanto mayor sea la pO2,
mayor ser la proporcin de oxihemoglobina.
En los tejidos, la pO2 es baja, y la
concentracin de 2,3-DPG, relativamente elevada. Este ltimo se incorpora a su cavidad central y contrae la
molcula de hemoglobina, favorecien-
do la liberacin de oxgeno y la formacin de desoxihemoglobina.

Estos cambios moleculares se representan grficamente mediante una
curva sigmoidal, en la que se puede
determinar la afinidad del oxgeno por
la hemoglobina mediante la P50 o pO2
a la que la hemoglobina se satura el
50%. Si la curva de disociacin de la
hemoglobina se desplaza a la derecha,
la P50 aumenta y la afinidad por el oxgeno disminuye (fig. 11).
Para llevar a cabo esta funcin, el
hemate de 7,5 de dimetro tiene
que deformarse, pasar a travs de
capilares de 3 , resistir la presin a
travs de la vlvula artica, y sobrevivir
el paso por el bazo y otros rganos del
sistema retculo-endotelial. El eritrocito ha de tener, por tanto, capacidad
de deformarse, deslizarse y circular a
travs y junto a otras clulas, sin que
se produzca su agregacin, fragmentacin o fusin, caractersticas que son
aseguradas por su estructura y su
maquinaria metablica.
33
2
ANEMIA: CONCEPTO. CLNICA.
CLASIFICACIN
*Por el Dr. A. Snchez-Salinas,
Dra. A. M.a Garca,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Fisiopatologa. Manifestaciones clnicas. Evaluacin del paciente con anemia.

Evaluacin de laboratorio (semiologa eritrocitaria). Clasificacin. Tratamiento de las anemias.
INTRODUCCIN
La anemia es el descenso de la
masa eritrocitaria de un individuo y
supone una hipoxia hstica porque
implica la incapacidad funcional de la
sangre para liberar oxgeno a los tejidos. Generalmente, cuando hablamos
de anemia, hacemos referencia a
una disminucin en el nmero de
hemates, en el valor del hematocrito
(Hcto.), o en la concentracin de
hemoglobina (Hb) de la sangre en un
sujeto concreto al ser comparado con
un grupo normal. Pero, como veremos en captulos posteriores, hay anemias con nmero normal de hemates,
o en las que el problema no es tanto
la concentracin de Hb como su
incompetencia funcional para la liberacin de oxgeno.
Teniendo en cuenta los valores de
normalidad descritos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), se
establecen los siguientes criterios de
anemia en adultos:
Mujeres Varones
N. hemates (x 1012/l)
<3,8
<4,5
Hb (g/dl)
<12
<13
Hcto. (%)
<35
<43
No obstante, es el paciente concreto el que hay que considerar. As, por

ejemplo, un varn sano que en revisiones anuales haba presentado
cifras de Hb de 17 g/dl, y al que en un
determinado momento se le objetiva
14,5 g/dl de Hb, requiere un estudio
para tratar de explicar la disminucin
de un parmetro que, sin embargo, es
normal si lo comparamos con el grupo
normal estadstico.
En determinadas situaciones fisiolgicas (embarazo) o patolgicas
(hiperviscosidad, hiperhidratacin,
cirrosis, nefrosis, hiperesplenismo),
debido al aumento del volumen plasmtico total, se produce una disminu35
cin relativa en la concentracin de Hb

y en el valor del Hcto. por hemodilucin, sin que se trate de una anemia
realmente, y sin que se afecte la oxigenacin tisular (seudoanemias o anemias relativas). Tambin hay que considerar los valores falsamente normales
de dichos parmetros en casos de
hemoconcentracin, como en deshidratados y grandes quemados.
FISIOPATOLOGA
La anemia supone la hipoxia de
rganos y tejidos, lo que determina la
alteracin funcional de muchos de
ellos, especialmente de aquellos que
precisan ms aporte de oxgeno (sistema musculoesqueltico, corazn, sistema nervioso central).
Para facilitar la oxigenacin tisular,
el organismo pone en marcha una
serie de mecanismos de compensacin:
Incrementando la concentracin
intracelular de 2,3-DPG intraeritrocitario, enzima que, al favorecer la
desviacin hacia la derecha de
la curva de disociacin de oxgeno
de la Hb y mejorar su capacidad
para liberar oxgeno, logra mayor
eficacia en la oxigenacin tisular
(fig. 11, captulo 1).
Con el mismo objetivo de mejorar
la oxigenacin, se produce una
aceleracin de la frecuencia respiratoria y cardiaca, con un aumento
del gasto cardiaco, facilitado por la
disminucin de las resistencias perifricas y la viscosidad sangunea.
Redistribucin del flujo sanguneo, aumentndolo en los tejidos
que ms lo precisan (miocardio,
cerebro, msculos); para ello se
produce una vasoconstriccin
selectiva en otras zonas como el
sistema esplcnico, el tejido celu36
lar subcutneo (que ocasiona

palidez), rin, etc.
Aumento de la liberacin de eritropoyetina (de 10 mU/ml en condiciones basales hasta 10.000
mU/ml), lo que provoca un incremento de la eritropoyesis hasta
6-10 veces, que se refleja en una
reduccin en la maduracin eritrocitaria de 3-4 das, y en un
aumento del nmero de reticulocitos y del tamao de los eritrocitos maduros.
La eficacia en el grado de compensacin de la anemia que consigue el organismo est determinada por una serie
de factores, siendo de gran importancia
la velocidad de instauracin de la
misma. As, en la hemorragia aguda, la
disminucin de un 30% de la masa de
eritrocitos puede producir rpidamente
un shock hipovolmico, mientras que, si
la instauracin es lenta, con anemias de
igual gravedad, es usual encontrar
pacientes asintomticos.
La edad y el estado cardiovascular
del paciente condicionan tambin los
sntomas de anemia. Los sujetos jvenes toleran concentraciones bajas de
Hb mejor que los de edad avanzada,
en los que puede coexistir un compromiso de oxigenacin miocrdica.
El grado de reduccin en la capacidad de transporte y liberacin de oxgeno por la Hb determina la clnica en
cada paciente concreto. La Hb S, por
ejemplo, oxigena mejor que la Hb A y,
por tanto, niveles ms bajos de Hb S
son tolerados mejor que niveles superiores de Hb A.
La gravedad en la disminucin de
la concentracin de Hb es un factor
condicionante de las manifestaciones
clnicas en s mismo; as, en niveles de
Hb de 6 g/dl, son ms graves que niveles de 8 g/dl, aunque esto pueda verse
Anemia: concepto. Clnica. Clasificacin
modificado por los factores anteriormente referidos.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Son el resultado de la hipoxia tisular y, sobre todo, de los mecanismos de
compensacin. Dichas manifestaciones
varan en funcin del estado general
previo del paciente, de la rapidez de
instauracin del cuadro, de la cuanta
del descenso y del grado de actividad
del sujeto.
previo de los pacientes, en general los

signos y sntomas de insuficiencia cardiaca comienzan a desarrollarse cuando
la Hb desciende por debajo de 7 g/dl.
Sistema nervioso
Se observan cefalea, acfenos (tinnitus), irritabilidad, cambios de humor,
vrtigo, incapacidad para concentrarse, prdida de memoria, respiracin de
Cheyne-Stokes durante el sueo, somnolencia o insomnio, miodesopsias o
visin de moscas volantes.
Piel y mucosas
Sistema gastrointestinal
La palidez es uno de los signos ms
caractersticos de anemia. Las localizaciones idneas para explorar la palidez
son las mucosas de la conjuntiva ocular, la mucosa del velo del paladar y la
regin subungueal.
Sistema muscular
Algunos sntomas son cansancio,
laxitud, debilidad muscular generalizada, calambres, intolerancia al esfuerzo.
La prdida de fuerza es el ms comn
en el sndrome anmico.
Sistema cardiocirculatorio
Disnea, taquicardia, palpitaciones,
soplos cardiacos, pulsos saltones, signos
de insuficiencia cardiaca y sncope son
algunos sntomas asociados. Tambin
puede aparecer angina de pecho, con
los signos en el electrocardiograma
(ECG) caractersticos de hipoxia miocrdica (inversin de la onda T y descenso
del segmento ST). En las anemias de
etiologa hemorrgica, habr hipotensin postural y, en casos de hemorragia
aguda grave, shock hipovolmico. Aunque depende del estado hemodinmico
Las manifestaciones son anorexia,

digestiones pesadas, nuseas y alteraciones del ritmo intestinal (estreimiento).
Sistema genitourinario
Se produce amenorrea y disminucin de la libido. La vasoconstriccin
condiciona una disminucin del flujo y
filtracin glomerular que, unido a la
hipersecrecin de aldosterona, provoca
la retencin de sal y lquidos en el espacio extravascular y edemas en las extremidades.
La anemia no es en s misma una
enfermedad, sino, generalmente, un
signo patolgico y, por tanto, el paciente con anemia presentar, adems la clnica de la enfermedad subyacente.
EVALUACIN DEL PACIENTE

CON ANEMIA (fig. 1)
Anamnesis
Desde el punto de vista del diagnstico de la anemia, es fundamental
37
Fig. 1. Estudio inicial de las anemias.
la realizacin de una anamnesis en la

que, de forma sistemtica, se recojan
datos relativos a:
Antecedentes familiares de anemia: sospecha de anemias hemolticas congnitas.
Comienzo de la sintomatologa:
una historia antigua de brotes de
anemia orientar a anemias
de tipo congnito, mientras que
una anemia de origen reciente
sugerir un trastorno adquirido.
Anamnesis acerca de prdidas
hemorrgicas: historia obsttrica
y menstrual, sntomas de lcera
pptica, hernia de hiato o carcinoma de colon.
Bsqueda de datos que sugieran
hemlisis: orinas oscuras, ictericia
con heces normales u oscuras.
Historia neurolgica: las parestesias, alteraciones del estado mental e inestabilidad al caminar
38
sugieren la posibilidad de una

anemia perniciosa.
Historia diettica: en nuestro
medio, la deficiencia de hierro es
la causa ms frecuente de anemia
nutricional, aunque en ancianos
que viven solos no es rara la anemia por dficit de cido flico.
Uso de frmacos o exposicin a
txicos: pueden ser causa de
hemlisis o aplasia.
Antecedentes de intervenciones
quirrgicas: gastrectoma o reseccin intestinal, que pudieron haber
afectado a la absorcin de hierro,
folatos o vitamina B12.
Anamnesis acerca de tratamientos previos por anemia: la toma
inadecuada de hierro, cido flico o vitamina B12 puede haber
alterado los sntomas o signos
fsicos y biolgicos caractersticos
de la anemia por dficit de alguno de estos factores.
Anamnesis dirigida a descubrir la

posible existencia de insuficiencia
renal, hepatopata o hipotiroidismo, dada la frecuencia, especialmente en el caso de las dos primeras afecciones, con que son la
causa de una anemia no filiada.
Exploracin fsica
Tan importante como la anamnesis
es la exploracin sistemtica, que debe
incluir la observacin de:
Grupo racial: la incidencia de
determinados tipos de anemia se
relaciona con la etnia (hemoglobinopata S, talasemia, anemia perniciosa).
Fenotipo: la existencia de prognatismo, facies mongoloide o deformaciones craneales en anemias
hemolticas congnitas.
Se proceder a la exploracin de:
Piel y faneras:
- Palidez siempre que la concentracin de Hb est por debajo de
9-10 g/dl. Es el dato ms caracterstico de la anemia.
- Palidez e ictericia: anemia con
componente hemoltico.
- Palidez con prpura o equimosis: si existe tombocitopenia asociada a la anemia.
- Telangiectasias, puntos rubes o
araas vasculares en palmas y
plantas: si el paciente tiene
hepatopata.
- Hemorragias subungueales en
forma de astillas: sugieren la
posibilidad de endocarditis bacteriana o lupus eritematoso diseminado.
- Uas excavadas (coiloniquia):
dficit de hierro.
Boca: lengua depapilada en la
deficiencia grave de hierro o en
la anemia perniciosa; la presencia

de hipertrofia gingival plantea,
junto a otros signos, la posibilidad de leucemia monoctica.
Corazn: cardiomegalia, soplos
funcionales. A veces es imposible
evaluar la existencia de cardiopata subyacente hasta que se corrige la anemia.
Abdomen: la presencia de circulacin colateral y hepatoesplenomegalia sugiere hepatopata crnica; una esplenomegalia masiva
plantea la posibilidad de trastornos mieloproliferativos o linfoproliferativos.
Adenopatas: enfermedades infecciosas o sndromes linfoproliferativos.
Sistema nervioso: la hiporreflexia
tendinosa nos obliga a excluir un
hipotiroidismo; los signos de
degeneracin subaguda combinada sugieren el diagnstico de
anemia perniciosa.
Fondo de ojo: hemorragia con
palidez central en la endocarditis
infecciosa; papiledema, exudados, hemorragia y tortuosidad de
los vasos son signos que nos obligan a descartar el sndrome de
hiperviscosidad asociado a macroglobulinemia de Waldenstrm.
Ano: el tacto rectal es prcticamente obligado en todo paciente con anemia (en el adulto, la
causa ms frecuente son las prdidas digestivas).
EVALUACIN
DE LABORATORIO
(SEMIOLOGA ERITROCITARIA)
El estudio de todo paciente con
anemia debe incluir las pruebas que se
detallan a continuacin (fig. 1).
39
Hemograma completo
tracin de hemoglobina corpuscular

media (CHCM), cuyos valores normales
se expresan en la tabla I.
El VCM es expresin de la media de
los volmenes de los hemates y es
extraordinariamente til para establecer una primera orientacin etiolgica
y fisiopatolgica de la anemia; la HCM
Los contadores electrnicos aportan

automticamente el nmero de hemates, el valor de Hg en g/dl, valor del
Hcto. e ndices corpusculares: volumen
corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM) y concen-
Tabla I. Valores normales de la serie roja**

Parmetro
Mujer (M)
(X 1012/l)
Hemates
Hemoglobina (Hb) (g/dl)
Hematocrito (Hcto.) (%)
Volumen corpuscular medio
(VCM) (femtolitros o fl)
Hemoglobina corpuscular media (HCM)
(picogramos o pg)
Concentracin de hemoglobina
corpuscular media (CHCM) (g/dl)
Varn (V)
3,8-5,8
12-16
35-45
4,5-6,5
13-17
43-57
89 9
90 9
30 3
30 3
34 2,5
34 2,5
ndices eritocitarios:
Hcto. (%)
VCM =
10
10
100
N. hemates (X 1012/l)
Hb (g/dl)
HCM =
N. hemates (X 1012/l)
Hb (g/dl)
CHCM =
Hcto. (%)
Otros parmetros importantes:
Ampliacin de la curva
de distribucin
eritrocitaria (ADE)
Desviacin estndar de la distribucin

del volumen eritrocitario
=
= 13 1,5
VCM (fl)
N. absoluto de reticulocitos = 0,5 - 2% = 25 - 85.000/l

Hcto. del paciente (%) / 45
ndice de produccin eritrocitaria = % reticulocitos del paciente X
1+[(45 - Hcto. del paciente) X 0,05]
40
informa de la cantidad de Hb en cada

hemate, y la CHCM, de la relacin
entre el VCM y la HCM. Otros parmetros que aportan los contadores automticos son la ampliacin de la curva
de distribucin eritrocitaria (ADE), el
nmero de leucocitos con la frmula
leucocitaria en porcentajes y nmero
absoluto, y la cifra de plaquetas con el
VPM (fig. 2). La ADE es un coeficiente
de variacin que indica la anisocitosis, y
su valor normal es de 13 1,5. El volumen plaquetario medio (VPM) suele
tener una correlacin inversa con el
nmero de plaquetas.
Estudio del frotis de sangre

perifrica
Se define como la observacin al
microscopio de una gota de sangre
adecuadamente extendida sobre un
porta, y teida con un colorante apro-
piado (May Grnwald Giemsa). El frotis

de sangre perifrica (SP) aporta informacin sobre la morfologa de los
hemates, el tamao de los mismos y su
contenido de Hb, la presencia de inclusiones y la policromatofilia (fig. 3).
Tambin ofrece datos sobre los otros
componentes celulares de la sangre.
Aunque los contadores electrnicos
nos dan una medida exacta y reproducible del tamao de los hemates y de
su concentracin de Hb, el frotis es til
para confirmar estas medidas, ya que,
en algunos procesos, las alteraciones
del tamao o concentracin de Hb
afectan a una pequea proporcin de
hemates, que pasan desapercibidos en
los ndices corpusculares que reflejan
valores medios.
Las alteraciones morfolgicas reconocibles en el frotis afectan al tamao,
a la forma y al contenido del hemate
(figs. 3 y 4):
Fig. 2. Hemograma normal que se obtiene con un contador electrnico tipo Coulter.
41
Fig. 3. Algunas variaciones frecuentes en el tamao (anisocitosis) y en la forma (poiquilocitosis) de los

hemates. Tambin se muestran ejemplos de inclusiones eritrocitarias.
Alteraciones del tamao: anisocitosis (hemates de tamaos diferentes), macrocitosis (aumento),

microcitosis (disminucin).
42
Macrocitosis: se observa en las

anemias megaloblsticas, en la
reticulocitosis y en recin nacidos.
E Fig. 4. Frotis de sangre
perifrica en el que se
aprecian hemates de
diferentes tamaos
(anisocitosis) y formas
(poiquilocitosis). La flecha
indica un eritrocito con
cuerpos de Pappenheimer.
Microcitosis: en los dficits de

hierro, en las talasemias y en
anemias sideroblsticas.
Anisocitosis: comn en las anemias ferropnicas y megaloblsticas y en la diseritropoyesis.
Alteraciones de la forma: la forma
de los hemates slo puede evaluarse mediante la observacin del
frotis y muchas veces es clave para
el diagnstico de anemias congnitas o adquiridas. Genricamente,
se denomina poiquilocitosis a las
alteraciones de la forma de los eritrocitos, pudiendo distinguirse:
Esferocitos: clulas densas, sin
palidez central, de pequeo
tamao. Por ejemplo, en la esferocitosis hereditaria, anemia
hemoltica inmune, dficit de
G6PDH.
Eliptocitos: hemates en forma
de elipse u ovalada. Por ejemplo,
en la eliptocitosis hereditaria,
talasemia, ferropenia, anemias
mieloptsicas.
Clulas falciformes: en forma de
hoz; caractersticas de la hemoglobinopata S.
Con frecuencia, la sospecha

diagnstica de anemia hemoltica microangioptica (coagulacin intravascular diseminada
[CID], prpura trombocitopnica
trombtica [PTT], sndrome urmico hemoltico [SHU]) parte de
la observacin de esquistocitos o
hemates rotos en el frotis. Tambin en hemlisis por vlvulas
cardiacas y quemados.
Dianocitos: hemates en forma
de diana; pueden verse en
muchas situaciones como pacientes esplenectomizados, sndromes talasmicos, hemoglobinopata C, hemoglobinopata S,
hepatopatas, etc.
Dacriocitos o formas en lgrima:
son un dato morfolgico caracterstico en la mielofibrosis primaria y en las anemias por infiltracin medular o mieloptsicas.
Estomatocitos: hemates en
forma de boca; caractersticos
de la esferocitosis o estomacitosis hereditarias, y de la cirrosis.
Acantocitos: prolongaciones en
forma de clavos. Por ejemplo,
en abetalipoproteinemia, hepa43
topata alcohlica, estados

malabsortivos, anorexia y esplenectoma.
Equinocito: en forma de erizo de
mar. Por ejemplo, en uremia,
dficit de piruvatocinasa, hipopotasemia.
Rouleaux: hemates dispuestos
en pilas de monedas, en las
disproteinemias.
Alteraciones del contenido:
Los policromatfilos son hemates grandes de color azulviolceo que reflejan un aumento
de los reticulocitos (policromatofilia) y, por tanto, un aumento de la eritropoyesis medular.
Se observa en hemlisis, sangrados, etc.
Los cuerpos de Howell-Jolly son
restos nucleares y se presentan
con frecuencia en pacientes
esplenectomizados, en la anemia megaloblstica y en la hemoltica.
El punteado basfilo representa
restos de cido ribonucleico
(ARN) y protenas, y permite sospechar la intoxicacin por
plomo. Tambin es frecuente en
la talasemia, en los sndromes
mieloproliferativos y en las anemias megaloblsticas.
Cuerpos de Heinz, o grnulos de
Hb precipitados. Por ejemplo, en
el dficit de G6PDH, talasemias,
drepanocitosis, Hb inestables
(tincin azul de cresil brillante).
Anillos de Cabot o microtbulos
remanentes de una mitosis anmala en casos de anemia grave.
Cuerpos de Pappenheimer (grnulos de hierro) en anemias sideroblsticas y en talasemias.
Parsitos (por ejemplo, malaria):
generalmente tienen forma de
anillo azul con un punteado rojo.
44
Recuento de reticulocitos
El reticulocito es el estadio en que
se produce el paso de clulas rojas
desde la mdula sea a la SP. Su
recuento es una determinacin sencilla y de gran valor prctico para evaluar la eritropoyesis. Para ello se utiliza una tincin especial del frotis con
azul de cresil brillante, aunque actualmente se puede tambin obtener
automticamente de los contadores
electrnicos. Los reticulocitos se
expresan normalmente en nmero
por cada 100 hemates (siendo 0,5-2%
el porcentaje normal); sin embargo,
en las anemias es ms significativo
para valorar la funcin medular el
nmero absoluto de reticulocitos y el
ndice de produccin reticulocitaria
(tabla I).
El aumento del ndice de reticulocitos se traduce en un incremento de la
eritropoyesis, mientras que su disminucin es expresin de una reduccin de
aqulla o de la existencia de una eritropoyesis ineficaz. Estos sencillos
parmetros son tiles para determinar
la efectividad global de la eritropoyesis y clasificar el origen central o perifrico de una anemia, o su carcter
regenerativo o arregenerativo.
Con los datos de esta evaluacin
inicial, podremos ya clasificar la anemia desde el punto de vista morfolgico y, con los ya obtenidos en la historia
clnica y exploracin fsica, tendremos
una base para un diagnstico etiolgico que se confirmar con la peticin
de las siguientes exploraciones:
Hierro srico, capacidad de fijacin
de la transferrina, ndice de saturacin (IS), ferritina srica y el
receptor soluble de la transferrina,
si se sospecha un dficit de hierro
o alteracin de su utilizacin.
Niveles sricos de vitamina B12 y

cido flico, si la anemia es macroctica.
Test de Coombs directo, indirecto,
LDH, haptoglobina, bilirrubina
(Bi), anlisis de orina y heces, si se
sospecha hemlisis.
Electroforesis de Hb en anemias
familiares.
Anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana, anticuerpos antinucleares y anticuerpos
del cido desoxirribonucleico si
existe sintomatologa multisistmica.
Estudio de funcin renal (urea,
creatinina, electrlitos), si se sospecha insuficiencia renal.
Estudio de funcin heptica (Bi,
transaminasa glutmico oxalactica [GOT] y pirvina [GPT], LDH y
fosfatasa alcalina), si se sospecha
hepatopata.
Estudio de funcin tiroidea, si hay
datos de hipotiroidismo.
Niveles de eritropoyetina en anemias arregenerativas.
Estudio de mdula sea

(aspirado, biopsia)
El estudio medular no siempre es
preciso para el diagnstico de la anemia, aunque es de utilidad en las
siguientes situaciones:
Anemia megaloblstica.
Aplasia medular.
Anemias diseritropoyticas congnitas.
Hemopatas malignas: leucemias
agudas, sndromes linfoproliferativos, mieloproliferativos crnicos
y mielodisplsicos, y gammapatas
monoclonales, tales como mieloma mltiple y macroglobulinemia
de Waldenstrm.
Leucopenia persistente.
Trombocitopenias.
Tesaurismosis (enfermedad de
Gaucher).
Mieloptisis.
Anemia ferropnica frente a
inflamatoria.
CLASIFICACIN
La clasificacin de las anemias
puede realizarse en funcin de criterios morfolgicos o etiopatognicos.
Clasificacin morfolgica
Sobre la base del nmero de
hemates, ndices corpusculares
(VCM, HCM, CHCM) y estudio de frotis, podemos clasificar las anemias
desde el punto de vista morfolgico
(tabla II). Esta clasificacin es de gran
valor prctico, pues, aunque existen
situaciones intermedias no perfectamente definidas, fuerza al clnico a
considerar las causas de anemia tratables ms frecuentes (figs. 5 y 6).
Anemias microcticas
y/o hipocrmicas
(VCM <81 fl y/o HCM <28 pg)
La microcitosis (disminucin del
VCM) tiene una relacin muy estrecha
con la hipocroma (reduccin de la
HCM), que implica un defecto en
la capacidad de sntesis de Hb de los
precursores eritroides. Esta situacin se
produce en los siguientes casos:
Cuando los eritroblastos carecen
del hierro necesario para la sntesis de Hb:
Por disminucin del contenido
de hierro corporal: anemia
ferropnica.
45
Tabla II. Clasificacin morfolgica de las anemias

Microcticas y/o hipocrmicas (VCM 81; HCM <28):
A. Anemia ferropnica (ADE aumentado)
B. Talasemias (ADE normal)
C. Enfermedad crnica (algunas)
D. Anemia sideroblstica (algunas)
Normocticas (VCM >81- <100):
1. Anemias hemolticas (salvo en caso de reticulocitosis)
2. Hemorragias agudas
3. Aplasia medular (la mayora)
4. Enfermedad crnica (casi todas con ADE aumentado)
5. Sndromes mielodisplsicos (algunas)
6. Infiltracin medular
7. Hipotiroidismo (ADE aumentado)
Macrocticas (VCM 100):
1. Anemias megaloblsticas (ADE aumentado)
2. Hepatopatas. Alcoholismo
3. Aplasia medular (algunas, con ADE normal)
4. Hipotiroidismo
5. Sndromes mielodisplsicos (algunas)
6. Reticulocitosis extremas
7. EPOC. Tabaquismo
ADE: ampliacin de la curva de distribucin eritrocitaria; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva
crnica; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
Fig. 5. Representacin grfica esquemtica de la clasificacin morfolgica de las anemias.

VCM: volumen corpuscular medio.
46
Fig. 6. Algoritmos diagnsticos ante una anemia.

Fe: hierro srico; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; IST: ndice de saturacin de la transferrina;
Por problemas de liberacin del

hierro desde los macrfagos:
algunas anemias debidas a
enfermedades crnicas.
Alteracin de la funcin de enzimas que catalizan la sntesis del
grupo hemo: anemia sideroblstica, intoxicacin por plomo.
En trastornos genticos en que
se afecta la sntesis de alguna de
las cadenas polipeptdicas de la
Hb: sndromes talasmicos.
Anemias normocticas
(VCM: de >81 a <100 fl)
Conpolicromatofilia (aumento de
reticulocitos): muy sugestivas de
hemlisis o de sangrado agudo.
Con mnimas alteraciones morfolgicas, sin policromatfilos: los
hemates son normales en el frotis. Son caractersticas de los fallos
medulares primarios (aplasia

medular, aplasia de clulas rojas
puras). Tambin se observan en la
mayora de las enfermedades
inflamatorias e infecciosas crnicas, as como en las neoplasias
que no cursan con hemorragias ni
invasin medular.
Con poiquilocitosis y dacriocitos.
ste es el tipo de anemias de la
mielofibrosis con metaplasia mieloide, sndromes mielodisplsicos,
carcinomas que infiltran la mdula
sea y leucemias (mieloptisis).
Anemias macrocticas
(VCM >100 fl)
La macrocitosis se observa en las
anomalas de la maduracin nuclear y
en hemlisis graves con reticulocitosis
extrema. La morfologa de los macrocitos es orientativa desde el punto de
vista etiolgico:
47
Fig. 7. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas.

Fe: hierro srico; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; RST: receptor soluble de la transferrina; N: normal;
Hb: hemoglobina.
Macrocitos ovales de gran tamao: en anemias megaloblsticas.

Macrocitos redondos: en hepatopatas crnicas, sndromes
mielodisplsicos, hipotiroidismo,
reticulocitosis y tratamiento con
citostticos.
En las figuras 7, 8 y 9 se exponen
diferentes algoritmos diagnsticos que
pueden ser tiles, a partir de la clasificacin morfolgica de las anemias.
Mecanismo etiopatognico
Las anemias pueden clasificarse por
el mecanismo patognico, lo que nos
48
permite comprender el proceso de

enfermedad en trminos cinticos.
Como puede verse en la tabla III, se
consideran dos grandes grupos en funcin del mecanismo patognico predominante: las anemias por defecto en la
produccin, tambin denominadas
arregenerativas, que cursan con reticulocitos bajos, y las anemias por exceso de destruccin o prdidas, llamadas
regenerativas, que cursan con reticulocitos elevados. Conviene resaltar
que algunas anemias tienen un componente mixto o poco definido. As, en
la hemoglobinuria paroxstica nocturna, aunque predomina el componente
hemoltico, el trastorno bsico afecta a
la clula madre o stem.
Fig. 8. Algoritmo diagnstico de las anemias normocticas.

B12: vitamina B12; Brb. Ind.: bilirrubina indirecta; CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; Fe: hierro srico;
FI: factor intrnseco; Hb: hemoglobina; LDH: lactatodeshidrogenasa srica; MO: mdula sea; N: normal;
PAD: prueba antiglobulina directa; RST: receptor soluble de la transferrina; SMD: sndromes mielodisplsicos;
SMF: sistema mononuclear fagoctico; VCM: volumen corpuscular medio.
TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS

El tratamiento de las anemias debe
enfocarse a su etiologa. El tratamien-
to, de la enfermedad subyacente, si la

hubiere, o la administracin del hematnico, cuya deficiencia se ha objetivado, es la terapia de eleccin.
49
Fig. 9. Algoritmo diagnstico de las anemias macrocticas.

FI: factor intrnseco; MO: mdula sea; SMD: sndromes mielodisplsicos; N: normal.
50
Tabla III. Clasificacin etiopatognica de la anemias

Anemias arregenerativas o centrales (produccin disminuida)
Etiologa
* Alteracin de clula madre
(insuficiencia medular):
- Cuantitativas:
Patologas: anemias
Selectivas
Globales
Eritroblastopenias puras
Aplasias medulares globales
Congnitas
Adquiridas
Diseritropoyesis congnita
Sndromes mielodisplsicos
* Por desplazamiento:
Infiltracin tumoral
Mieloptsica
* Dficit y/o trastornos

metablicos de factores
eritropoyticos
(anomalas madurativas):
Dficit de cido flico o

vitamina B12
Dficit de hierro
Megaloblstica
Ferropnica.
Bloqueo macrofgico
(enfermedad crnica)
Anemia sideroblstica
Eritropoyetina (enf. renal)
Hormonas tiroideas
Andrgenos
Corticoides
- Cualitativas:
Hormonas
Anemias regenerativas o perifricas (destruccin aumentada o prdidas)

* Hemlisis:
- Por anomalas
intrnsecas o
corpusculares
Membranopatas
Enzimopatas
Hemoglobinopatas
- Por anomalas
extrnsecas o
extracorpusculares
Agentes txicos
Agentes infecciosos
Causas mecnicas
Inmunolgicas
Hiperesplenismo
Esferocitosis, eliptocitosis
Hemoglobinuria paroxstica
nocturna
Por dficit G6PDH, PK
Porfirias
Drepanocitosis
Talasemias
Fsicos, qumicos (venenos)
Bacterianos, parsitos
Vlvulas, prtesis,
micoangiopatas
Inmunohemolticas por
anticuerpos, frmacos
Activacin del SMF
G6PDH: glucosa-6-fosfato-deshidrogensa; PK: pirovatocinasa; SMF: sistema mononuclear fagoctico.
51
La transfusin sangunea es un
tratamiento sintomtico, indicado en
las anemias por hemorragia aguda
que afectan al estado hemodinmico
del paciente, o en aqullas refractarias al tratamiento con hematnicos.
El paciente con anemia crnica asintomtica nunca debe ser transfundido por lo que el uso de la transfusin
queda relegado, y siempre como concentrado de hemates, a pacientes
sintomticos, con anemia progresiva,
52
y en los que los beneficios esperados

justifiquen los riesgos de toda transfusin, de sangre o hemoderivados.
Si el paciente, como consecuencia
de la anemia, desarrolla una insuficiencia cardiaca congestiva, debe ser
tratado adecuadamente con reposo y
diurticos.
En algunos tipos de anemia est
indicado el uso de eritropoyetina
recombinante, como en la anemia de
la insuficiencia renal.
ANEMIA POR DEFICIENCIA

DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS
MICROCTICAS
*Por el Dr. L. Escribano,
Dr. I. lvarez,
Dr. J. M.a Moraleda
Ferropenia y anemia ferropnica. Anemia de la enfermedad crnica. Anemia sideroblstica. Porfirias.
FERROPENIA
Y ANEMIA FERROPNICA
La ferropenia se entiende como una
alteracin en el balance del hierro (Fe),
de cualquier etiologa, que conduce a
un dficit del mismo con la alteracin
consiguiente de todos los sistemas
metablicos en los que interviene.
En este captulo, hablaremos de la
deficiencia de Fe con o sin anemia (criterio de anemia segn la Organizacin
Mundial de la Salud [OMS]: hemoglobina [Hb] <14 g/dl en el varn o 12 g/dl
en la mujer), de su diagnstico y del
tratamiento desde un punto de vista
real y considerando, en cada momento,
la relacin coste-beneficio.
Para facilitar su comprensin, a continuacin se exponen los aspectos ms
relevantes del balance fisiolgico del Fe.
Metabolismo del hierro

(fig. 1, tabla I)
Un varn de unos 70 kg de peso
tiene 3-4 g de Fe corporal total, una
mujer de unos 60 kg tiene alrededor de

2,3 g. La gran mayora de este Fe est
dentro de las clulas y su distribucin,
representada en la figura 1, es como
sigue:
El Fe de la Hb: el 65% del Fe en el
organismo est en el grupo hemo
de la Hb (implicada en el transporte de oxgeno), mientras que
un 4-6% se dispone en la mioglobina (implicada en el almacenamiento de oxgeno) y en otras
enzimas tisulares (citocromos,
catalasas), fundamentales en la
activacin del oxgeno en las oxidaciones biolgicas.
El Fe de los depsitos o de reserva: supone el 25-30% restante.
Se encuentra almacenado en
forma de ferritina y hemosiderina en los macrfagos del bazo,
del hgado y de la mdula sea,
y en las clulas parenquimatosas
hepticas. En el varn, el Fe
almacenado es de 1 g, mientras
que en la mujer oscila desde 0
hasta 500 mg.
53
Fig. 1. Metabolismo del hierro.
La ferritina es un complejo hidrosoluble de Fe y una protena, la apoferritina. Constituye una reserva de Fe asequible que puede utilizarse en caso de
necesidad para la sntesis del grupo
hemo. Est constituida por una concha
esferoidal (apoferritina), que contiene
un 30% de su peso en Fe, en forma de
hidrxido frrico, en una cavidad central. La ferritina puede puede contener
hasta 45.000 tomos de Fe.
La hemosiderina es una protena
muy similar a la ferritina, pero su contenido en Fe es mucho ms alto. Est
constituida por agregados heterogneos de Fe, componentes lisosomales y
otros productos de la digestin intracelular. Es la principal forma de depsito de Fe en el cuerpo, aunque el Fe de
la hemosiderina es ms difcil de movilizar para uso metablico.
El Fe plasmtico existe en cantidades
mnimas en plasma y en lquidos extracelulares, unido a la transferrina, una
betaglobulina sintetizada principalmente en el hgado que tiene la misin de
54
transportar Fe, mantenerlo hidrosoluble

y liberarlo en los tejidos. Una molcula
de transferrina liga firmemente dos
molculas Fe (Fe+++), y lo transporta
desde las clulas de la mucosa intestinal,
bien hasta los eritroblastos de la mdula
sea para su incorporacin al hemo o a
los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico, donde queda depositado
para su posterior utilizacin.
Los niveles de transferrina en plasma oscilan entre 170 y 290 mg/dl, pero
habitualmente se determina su capacidad para fijar o transportar Fe (CFT).
Cuando comparamos la capacidad
de fijacin total (CFT) de transferrina
(valor normal 250-370 g/dl) con la
concentracin srica de Fe (valor normal 40-150 g/dl), obtenemos una estimacin del porcentaje de transferrina
que est saturada: es el ndice de saturacin (IS), cuyo valor normal oscila
entre el 20% y el 45%.
En condiciones normales, existe un
balance equilibrado entre prdidas y
absorcin de Fe y, dado que el Fe del
Anemia por deficiencia de hierro y otras anemias microcticas
Tabla I. Metabolismo del hierro (Fe)

Aporte
10-15 mg/da
Forma orgnica
(hemo):
carne cruda,
hgado
Forma inorgnica
(no hemo):
carne, pescado,
legumbres,
terapia
con Fe
Absorcin
Transporte
1 mg da como
Fe+2 en duodeno
Transferrina:
- -globulina
Favorecida por:
- cidos: CIH,
vitamina C
- Azcares
- t1/2 8-10 das
Disminuida por:
- Alcalis
- Fosfatos
- Fitatos
- Polifenoles
Distribucin
Eliminacin
- Hb: 65%
- 1 mg/da
- Ferritina y
hemosiderina:
30%
- Heces, orina,
piel, uas
cabellos,
menstruacin
- ndice de saturacin:
35% en condiciones
- Miologlobina:
normales
4%
- Aumento en
ferropenias
- Enzimas: 0,5%
- Transferrina:
0,1%
CIH: cido clorhdrico; Hb: hemoglobina.
organismo continuamente se est reutilizando, tanto la captacin como la

prdida diaria de Fe son pequeas
(figs. 1 y 2). En un sujeto sano, el
balance de Fe se establece de modo
que, con la absorcin de Fe de la dieta,
las prdidas queden compensadas y,
adems, se acumule en los depsitos
hasta 2.000 mg a lo largo de la vida.
En las mujeres, la mayor parte de este
Fe de depsito se acumula despus de
la menopausia.
Las prdidas diarias de Fe por descamacin de clulas desde el intestino, el
tracto urinario y la piel son aproximadamente de 1 mg en el varn y de
1,5 mg en la mujer (teniendo en cuenta
las prdidas menstruales). Solamente se
pierden cantidades significativas de Fe
cuando hay hemorragias, y es fcil estimarlas si tenemos en cuenta que 2 ml
de sangre contienen 1 mg de Fe.
La dieta normal contiene Fe en
cantidad superior al necesario, aproximadamente 7 mg de Fe por cada
1.000 cal, del que se absorben entre

el 5% y el 10%.
La absorcin del Fe se realiza en la
mucosa del duodeno, pero para ello
necesita estar en forma reducida
(Fe++). Dado que la mayora del Fe no
hemnico de la dieta est en forma
frrica (Fe+++), en las vellosidades en
cepillo del enterocito existe una enzima llamada ferrorreductasa, que lo
transforma a su forma ferrosa y slo
as puede penetrar en el citoplasma de
la clula a travs de una protena
transportadora llamada DMT-1
(divalent metal transporter 1). Para
esta maniobra se necesitan protones,
que aporta el cido del estmago. Es
por ello que los anticidos interfieren
en la absorcin del Fe. Por igual motivo, diferentes sustancias (oxidantes o
reductoras) pueden modificar la absorcin del Fe no hemnico. Los cidos
orgnicos (vitamina C, cido ctrico,
lctico) y los azcares (sorbitol, fructosa) son potenciadores de la absorcin
55
Fig. 2. Circuito cerrado del hierro una vez que se absorbe en los diferentes compartimentos.
Hb: hemoglobina; MO: mdula sea; SMF: sistema mononuclear fagoctico.
del Fe no hemo, mientras que los

anticidos, polifenoles (t, caf) y fitatos (cereales y fibras) tienen efectos
inhibitorios en la absorcin del Fe.
Una vez en el interior del enterocito, el Fe se deposita en la clula para
ser posteriormente eliminado en la
descamacin fisiolgica en la luz
intestinal, o pasa a la sangre para ser
utilizado, segn las necesidades. El
transporte del Fe desde el enterocito
a la sangre se realiza a travs de la
ferroportina, una protena transportadora situada en la membrana basolateral. La ferroportina es mantenida
en la membrana basal por la hefaestina, una ferrooxidasa que transforma
el Fe en forma frrica para incorporarlo a la transferrina. El complejo
transferrina Fe+++ llega a la red capilar, desde donde se distribuye a los
eritroblastos y macrfagos de la
mdula sea para ser usado en la eritropoyesis (fig. 3).
56
Los precursores eritroides y otras

clulas con alta necesidad de Fe tienen
un elevado nmero de receptores para
la transferrina en su superficie. As, los
eritroblastos pueden tener hasta
800.000 receptores de transferrina por
clula, mientras que los eritrocitos
maduros carecen de ellos. El receptor
de la transferrina es una protena de la
membrana celular que puede identificarse mediante el anticuerpo monoclonal CD71 y que tiene una alta afinidad
para la transferrina difrrica. Una vez
que el ligando (Tf-Fe) se une al receptor, todo el complejo se invagina y
forma un endosoma. La acidificacin
del endosoma permite el desacoplamiento del Fe, que queda libre para
incorporarse a las mitocondrias en la
sntesis del hemo. La transferrina sin Fe
(apotransferrina) y el receptor quedan
en la vescula y son transportados de
nuevo a la membrana, donde se libera
la apotransferrina para ser reutilizada,
Fig. 3. Absorcin del hierro (Fe) en la mucosa duodenal.
y el receptor queda anclado en la

superficie (fig. 5, captulo 1). El receptor srico de la transferrina es un fragmento proteoltico que contiene la
porcin extracelular de la molcula, y
sus niveles estn en proporcin con la
actividad eritropoytica.
Cuando los hemates se hacen viejos, los macrfagos del bazo y del
hgado los fagocitan y se encargan de
reciclar el Fe de la Hb. El Fe es trasportado a travs de la ferroportina
situada en la membrana de los macrfagos, al exterior de la clula, donde
se une a la transferrina, y pasa a formar parte del grupo circulante para
volver a ser utilizado.
Dado que las prdidas de Fe son

relativamente fijas, el organismo
regula el contenido de Fe corporal
modulando la cantidad que se absorbe a nivel de la mucosa intestinal.
Aunque no es del todo conocido, este
mecanismo (mucosa inteligente) parece dependiente de la hepcidina, una
protena de 25 aminocidos producida en el hgado, que inactiva a la
ferroportina de la membrana basal
del enterocito, impidiendo el paso del
Fe a la circulacin y favoreciendo su
eliminacin con el recambio de la
mucosa intestinal. La hepcidina regula tambin la liberacin del Fe almacenado en los macrfagos que tam57
bin utilizan la ferroportina para

transportar el Fe fuera del citoplasma.
La sntesis de hepcidina se incrementa
en la sobrecarga de Fe y en los procesos inflamatorios, mientras que desciende en los estados de deficiencia
de Fe. Adems de la hepcidina, existen otros factores locales que influyen
en la absorcin, como el grado de
solubilidad del Fe en la luz intestinal
o la velocidad del trnsito.
En conjunto, la homeostasis del Fe
es un complejo mecanismo que requiere un control meticuloso de la absorcin intestinal del mismo, su utilizacin eficaz en la eritropoyesis, un reciclaje adecuado de los eritrocitos viejos
o daados, y el depsito controlado
del Fe en los macrfagos y hepatocitos
(fig. 2).
Exploracin del metabolismo

del hierro
Las tcnicas de laboratorio ms frecuentemente utilizadas para el estudio del metabolismo del Fe son las
siguientes:
Sideremia: capacidad de fijacin
de la transferrina e IS de la transferrina (fig. 4). La sideremia est
influenciada por mltiples factores que conviene tener en cuenta
en su valoracin. As, tiene variaciones fisiolgicas a lo largo del
da (aumenta por la maana, disminuye por la noche), se incrementa durante el tratamiento con
quimioterapia y se reduce cuando
existen procesos inflamatorios o
neoplsicos. En estas circunstancias, el descenso del Fe puede
simular una ferropenia inexistente. Antes de realizar la sideremia,
los pacientes deben estar al
58
menos 24 h sin medicacin oral de

Fe o varias semanas si se ha administrado Fe parenteral.
Ferritina srica: la concentracin
de ferritina srica se correlaciona
adecuadamente con los depsitos
de Fe, por lo que es el mejor mtodo indirecto para la valoracin de
los mismos. Tambin tiene una
buena correlacin con el IS de la
transferrina. Determinadas enfermedades, como los procesos inflamatorios o neoplsicos, producen
un aumento de la ferritina srica,
al comportarse sta como un reactante de fase aguda, por lo que en
estos casos su interpretacin
puede ser errnea. La ferritina
tambin aumenta tras el tratamiento oral o parenteral con Fe y
en situaciones patolgicas de acmulo excesivo (hemocromatosis).
Receptor soluble de la transferrina: es un ndice indirecto til de la
actividad eritropoytica.
Aspirado medular con recuento de
sideroblastos: la tincin de Perls
colorea de azul los grnulos de
hemosiderina, lo que permitir
evaluar directamente los depsitos
de Fe en el sistema mononuclear
fagoctico (SMF) y el porcentaje
de sideroblastos (normal: 30-50%).
Incidencia y etiologa
de la ferropenia
La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia en el mundo (afecta
aproximadamente a 500 millones de
personas), particularmente a las mujeres y a los nios.
La incidencia del dficit de Fe en
Espaa puede estimarse en un 20% de
las mujeres en edad frtil y entre el
10% y el 15% de los adolescentes. La
Fig. 4. Sideremia. Capacidad de fijacin total (CFT) ndice de saturacin (IS) en diferentes situaciones.
Fe: hierro.
frecuencia en recin nacidos prematuros e hijos de madres con ferropenia es

alta, aunque no se conocen datos exactos. En pases en vas de desarrollo, el
porcentaje puede alcanzar el 80% para
los grupos de riesgo (tabla II).
Los factores etiolgicos ms relevantes de la ferropenia son los siguientes (tablas II y III):
enfermedad celiaca e ingesta de

anticidos e inhibidores de la
bomba de protones.
Aumento de las necesidades del
Fe: recin nacidos, lactantes, adolescentes, embarazo.
Aumento de las prdidas del Fe:
Dficit de aporte en la dieta: es la

causa ms frecuente en los pases
subdesarrollados en los nios. A la
falta de ingesta se le suma la alta
incidencia de parasitosis. En los
pases desarrollados se observa en
dietas desequilibradas o en regmenes de adelgazamiento.
Disminucin de la absorcin del Fe:
pacientes gastrectomizados, con
aclorhidria, infeccin por Helicobacter pilorii, parasitosis, sndromes de malabsorcin, espre,
a) Ginecolgicas: hipermenorrea,
metrorragias.
b) Digestivas: hemorragia digestiva alta (lcera pptica, esofagitis, varices, hernia de
hiato); hemorragia digestiva
baja (diverticulosis, angiodisplasia, carcinoma colorrectal,
enfermedad inflamatoria,
hemorroides).
c) Causadas por parsitos:
anquilostoma duodenal, lambliasis.
Por hemorragias crnicas (es la

causa ms frecuente en adultos de pases desarrollados):
59
d) Otras: urolgicas (hematuria),

pulmonares (hemoptisis), vasculares (epistaxis, sndrome de
Rendu Osler).
La donacin regular de sangre:
a menos que se haga un tratamiento profilctico con Fe.
Hemlisis intravascular: hemlisis mecnicas, hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN).
Etapas evolutivas de la
ferropenia. Anemia ferropnica.
Caractersticas clnicas
El balance negativo de Fe (prdidas
que superan a los ingresos) determina
una disminucin progresiva de la canti-
dad total de Fe del organismo. En una

primera etapa, se deplecionan los depsitos de Fe; cuando esto ha ocurrido, la
eritropoyesis se hace deficiente en Fe y,
finalmente, aparece la anemia ferropnica (tabla IV).
Como hemos visto previamente, mltiples enzimas y protenas del organismo
son dependientes del Fe, y la ferropenia
provoca alteraciones en su funcin con
la sintomatologa correspondiente. Se
entiende, por tanto, que en la clnica de
la anemia ferropnica intervienen tres
componentes: el derivado de la ferropenia, el sndrome anmico y el dependiente de la causa etiolgica.
La ferropenia tisular determina los
siguientes hallazgos clnicos:
Tabla II. Ferropenia en grupos de riesgo1

Grupo de riesgo
Etiologa
Actitud
Recin nacidos
Prematuros
Replecin insuficiente de los

depsitos en la etapa fetal
Suplementos de Fe aun
sin cuantificacin de la Ft
Recin nacidos
de madres ferropnicas
Replecin insuficiente de los

depsitos en la etapa fetal
Suplementos de Fe aun
sin cuantificacin de la Ft
Adolescentes
Aumento de necesidades,
especialmente por la
menstruacin
Dietas de adelgazamiento
Cuantificacin de Ft
Debera ser incluida en las
revisiones peridicas en
colegios e institutos2
Mujeres
en edad frtil
Menometrorragias, embarazo,
lactancia
Cuantificacin de Ft en
intervalos variables segn
los valores basales3-5
1En
opinin de los autores, la cuantificacin de Ferritina (Ft) es el nico mtodo vlido para realizar
estudios epidemiolgicos en grupos de riesgo. Su incidencia es mucho ms alta que la de la anemia
ferropnica y su repercusin clnica evidente. 2Al menos una vez. Si el valor es normal, se ha de repetir cada 2-3 aos. Si es baja, se debe iniciar tratamiento con Fe oral. 3Al menos una vez; luego segn
los valores obtenidos. 4Se ha estimado que todas las mujeres que tienen unas prdidas menstruales
superiores a 80 ml por regla desarrollan un dficit de Fe. 5El consumo de Fe para el embarazo, el parto
y la lactancia se ha estimado en 700 mg.
Fe: hierro; Ft: ferritina.
60
Tabla III. Factores etiolgicos adicionales de ferropenia1

Causa
Grupos de riesgo/comentarios
Estudios
Prdidas
hemorrgicas
de origen
digestivo2,3
Mayor incidencia en varones adultos

y mujeres posmenopasicas
La causa ms frecuente de ferropenia
despus de las prdidas de origen
ginecolgico
Panendoscopia oral,
enema opaco con doble
contraste,
rectosigmoidoscopia,
colonoscopia
Ocasionalmente
laparotoma exploradora
asistida con endoscopia
Prdidas
hemorrgicas de
origen urolgico
Mayor incidencia por encima de

los 50 aos
Examen urolgico
completo
Prdidas
hemorrgicas de
origen pulmonar
Mayor incidencia en varones
Examen del aparato

respiratorio
Sndromes de
diversa etiologa
Causa ms frecuente de
lo esperado
Descartar gastritis, malabsorcin

atrfica, enfermedad celiaca, etc.
Resecciones gstricas o
de intestino delgado
Dieta inadecuada
Balance negativo de hierro
Especialmente en
adolescentes
Hemlisis
intravascular
Prdida de hierro por destruccin

eritrocitaria
Prtesis valvulares
y otras anemias
hemolticas intravasculares
Hemoglobinuria
paroxstica nocturna
Ferropenia de
causa desconocida
Cualquier grupo
Todos los estudios negativos
1Vase
tabla II. 2La ferropenia como "signo de alarma" que permite el diagnstico precoz de neoplasias
potencialmente curables de tubo digestivo. 3Es imprescindible agotar todos los medios diagnsticos.
Retraso en el crecimiento, alteraciones del desarrollo psicomotor y

menor rendimiento escolar en
nios.
Alteraciones neurolgicas: labilidad emocional, irritabilidad, cefa-
lea, trastornos del sueo, ingesta

de hielo (pagofagia), geofagia,
almidn o barro (pica), parestesias, ataxia e incluso papiledema.
Cambios epiteliales: atrofia de epitelios y de mucosas, estomatitis y
61
Tabla IV. Estados de deficiencia de hierro (Fe)

Normal
Reduccin
depsito de Fe
Eritropoyesis
deficiente en Fe
Anemia
ferropnica
Hemoglobina
Normal
Normal
Normal-baja
Baja
VCM
Normal
Normal
Normal-baja
Disminuido
Fe srico (g /dl)
40-150
60-115
<60
<40
CFT (g/dl)
250-370
360
390
410
ndice de saturacin
de la transferrina (%)
25-40
15-35
<15
<10
Ferritina
(ng/ml)
20-400
<20
10
<10
Protoporfirina
libre eritrocitaria
(l/dl)
<75
30
100
200
Depsito medular
de Fe
+++
+++
% sideroblastos
30-50
30
<10
<10
ADE
11-15
Aumentado
Aumentado
Aumentado
ADE: amplitud de la distribucin eritrocitaria; CFT: capacidad de fijacin total;

glositis con atrofia lingual y disfagia. La trada ferropenia, glositis y

disfagia se conoce como sndrome de Plummer-Vinson o de
Patterson-Kelly. No es rara la
queilitis angular (rgades). Es
usual la fragilidad de las uas, que
a veces se aplanan o incluso
adquieren curvadura convexa (coiloniquia) (fig. 5). En nios no es
rara la atrofia de la mucosa gstrica, as como malabsorcin y la
melena, que revierten tras el aporte de Fe. Se pueden producir tambin trastornos del endometrio,
con oligoamenorrea o metrorragia, consideradas a veces como de
62
origen genital, pero que se regulan con el tratamiento con Fe.

La clnica del sndrome anmico derivada de la hipoxia tisular y sus mecanismos de compensacin se han considerado en el captulo 2. En resumen:
Sistema nervioso central: cefalea, mareos, acfenos, fotopsias,
vrtigo, falta de concentracin.
Musculoesqueltico: cansancio,
debilidad, laxitud, calambres,
dolor muscular.
Cardiocirculatorio: disnea de
esfuerzo, palpitaciones, soplos,
sncope, dolor anginoso.
Piel y mucosas: palidez.
E Fig. 5. Uas en vidrio de

reloj (coiloniquia) en
paciente con ferropenia.
Datos de laboratorio
Hemograma: anemia microcticia
hipocrmica con:
Disminucin de Hb (<14 g/dl en
el varn o 12 g/dl en la mujer) y
del valor del hematocrito.
Volmen corpuscular medio inferior a 80 fl.
Hemoglobina corpuscular media
inferior a 27 pg.
Concentracin de Hb corpuscular media: inferior a 30 gm/l.
Amplitud de la distribucin eritrocitaria (ADE): superior al 15%.
Leucopenia discreta: en un pequeo porcentaje de pacientes.
Trombocitosis discreta: en
pacientes con hemorragia activa
o trombopenia en anemias muy
graves.
Frotis de sangre perifrica: anisocitosis, microcitosis, hipocroma,
dianocitosis, poiquilocitosis (con
hemates en forma de puro y
dacriocitos).
Recuento de reticulocitos: es bajo
en relacin con la gravedad de la
anemia, y la crisis reticulocitaria se
produce en cuanto se inicia el tra-
tamiento con Fe. Recientemente se

ha indicado que la disminucin del
contenido de Hb de los reticulocitos (CHr) es un buen indicador de
ferropenia.
Metabolismo del Fe:
Disminucin de la concentracin de ferritina srica inferior
a 15 ng/ml.
Disminucin del Fe srico.
Aumento de la CFT de la transferrina.
Disminucin del IS.
Elevacin del receptor srico de
la transferrina.
Mdula sea: hay ausencia de Fe
en los macrfagos y disminucin de
los sideroblastos (<10%). Tambin
existe hiperplasia de la serie roja
con deficiente hemoglobinizacin.
Diagnstico
y diagnstico diferencial
El diagnstico se basa en los hallazgos de la historia clnica y en los datos
de laboratorio expuestos en el apartado anterior. Es fundamental realizar
un diagnstico etiolgico, teniendo
presente que la causa ms habitual de
63
anemia Fe es la prdida crnica de Fe

(tablas II y III). En la figura 7 del captulo 2 se expone un algoritmo diagnstico til.
El diagnstico diferencial de la anemia ferropnica se establece con otras
anemias microcticas e hipocrmicas.
Las entidades ms frecuentes se exponen en la tabla V y son:
Anemia de la enfermedad crnica:
superponible morfolgicamente a
la anemia ferropnica en muchos
casos. La ferritina srica en estas
enfermedades est elevada, siendo
de utilidad en el diagnstico diferencial el aumento desproporcionado de la velocidad de sedimentacin globular (VSG) en relacin
con el grado de anemia.
Rasgo talasmico: morfolgicamente comparte con la anemia
ferropnica muchos datos, pero la
dianocitosis, el punteado basfilo y
la policromasia son ms frecuentes
en la talasemia. Un rasgo distintivo
de stas es la asociacin de una
microcitosis importante a un
nmero elevado de hemates, a
pesar de existir una concentracin
de Hb baja. El Fe srico y la ferritina srica son normales o elevados.
La ADE tiene un rango normal en
el rasgo talasmico (talasemia
minor), pero aumenta notablemente en las ferropenias y en otras
talasemias. La cuantificacin de Hb
A2 establece el diagnstico correcto. Cuando coexiste el dficit de Fe
y el rasgo talasmico, la Hb A2 es
normal y se precisa corregir el dficit de Fe para proceder despus al
diagnstico de la talasemia.
Anemia sideroblstica: el Fe y la
ferritina estn elevados. El estudio
medular mostrar los tpicos sideroblastos en anillo.
64
Tratamiento
En ningn caso est indicado iniciar
un tratamiento con Fe por la mera sospecha de la deficiencia basada en el
examen morfolgico del frotis. Cuando
la deficiencia de Fe est documentada
y se ha determinado la causa de la
misma, el tratamiento adecuado de la
causa que motiv la deficiencia de Fe
es un objetivo prioritario.
Simultneamente, debe procederser al tratamiento sustitutivo por un
periodo de tiempo que asegure, adems de la normalizacin de la concentracin de Hb, la replecin de los
depsitos (tabla VI).
El control de la respuesta al tratamiento es fundamental, de forma que
una falta de respuesta al mismo plantea:
Error diagnstico o existencia de
una enfermedad adicional no tratada (inflamacin, tumor, etc.).
No realizacin del tratamiento
por parte del paciente.
Persistencia de la causa del balance negativo.
El Fe por va oral es muy eficaz. Adems, es la terapia ms barata y de
menor riesgo. Deben usarse preparaciones de Fe ferroso y evitar los complejos
vitamnicos. Dado que existe una tolerancia muy personal a los diferentes
preparados, debe elegirse la mejor tolerada por el paciente, para obviar en lo
posible los efectos desfavorables, que,
sobre todo en los primeros das, se presentan en forma de nuseas, vmitos,
estreimiento o diarrea y dolor epigstrico. Las sales ferrosas ms utilizadas
son el sulfato, el succinato y el gluconato ferroso.
Deben administrarse entre 50 y 200
mg de Fe elemental al da. En el caso del
sulfato Fe++, un comprimido de 200 mg
Tabla V. Diagnstico diferencial de las anemias microcticas hipocrmicas

Dficit
de hierro
Anemia de la
enfermedad
crnica
Rasgo
talasmico
y )
(
Anemia
sideroblstica
VCM, HCM
Reducidos
Normales/bajos
Muy reducidos
en relacin
con la anemia
Bajos en congnita
VCM elevada
en adquirida
Hierro srico
Reducido
Reducido
Normal/elevado
Elevado
CFT
Elevada
Reducida
Normal
Normal
ndice de
saturacin
Reducido
Reducido
Elevado
Elevado
Ferritina srica Reducida
Normal/elevada
Normal/elevada
Elevada
Depsitos
medulares
de hierro
Ausentes
Presentes
Presentes
Presentes
Hierro en
eritroblastos
Ausente
Ausente
Presente
En anillo
Electroforesis Normal
de hemoglobina
(Hb)
Normal
Hb A2 en
tipo
Normal
CFT: capacidad de fijacin total; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular
medio.
es equivalente a 60 mg de Fe elemental.
La dosis total de Fe ha de administrarse
en tres o cuatro tomas separadas, con el
estmago vaco para facilitar su absorcin. Si la intolerancia es extrema, se
puede dar con los alimentos, aunque la
absorcin ser menor. El tratamiento
con anticidos dificulta la absorcin del
Fe. La dosis en nios es de 50-100 mg de
Fe elemental al da. Es preciso avisar al
paciente de que el tratamiento con Fe
colorea de negro las heces.
La respuesta ptima implica una
elevacin de los reticulocitos y de 1 g
de Hb/semana. El tratamiento debe
proseguir al menos durante 3 meses
para rellenar los depsitos, una vez
lograda la normalizacin de la concentracin de Hb.

En situaciones fisiolgicas de
balance negativo de Fe (embarazo,
lactancia, donacin de sangre en
mujeres) es aconsejable el tratamiento
profilctico (tabla VI).
La administracin parenteral de Fe
nicamente est justificada en:
Intolerancia demostrada al Fe
oral.
Malabsorcin.
Duodeno yeyunectoma.
Pacientes en los que por problemas psicolgicos no estemos
seguros de la realizacin de tratamiento.
65
La dosis total de Fe parenteral que

debe inyectarse se calcula por la siguiente formula:
dosis Fe (mg) = 15 - Hb (g/dl) X peso (kg)
x 2,2 + 1.000
La va intravenosa est contraindicada, a menos que sea imposible el uso
oral. Debe diluirse el preparado en
250 ml de glucosa al 5% y administrarse
en 6-8 h, con estrecha vigilancia durante
los primeros 10 min de la infusin, ya
que pueden producirse reacciones anafilcticas graves. Tampoco son infrecuentes las flebitis.
La va intramuscular se utiliza, en
situaciones excepcionales, en inyeccin profunda lenta en el cuadrante
superior externo de la nalga. La preparacin recomendada para Fe intramuscular es el Fe-sorbitol-citrato, o el
Fe-dextrano, que comienza con 1 ml
(1 ml = 50 mg de Fe elemental) el primer da, para seguir con 2 ml/da. La
va intramuscular puede producir
Tabla VI. Profilaxis y tratamiento de la anemia ferropnica1, 2

Grupo
Objetivo
Dosis
Recin nacidos
Profilaxis
prematuros o de
madres ferropnicas
Hierro oral segn peso
Mujeres donantes
de sangre
Profilaxis
Cantidad necesaria para recuperar los 200 mg

de hierro de cada donacin
Dficit de hierro
sin anemia
Tratamiento
30 a 50 mg de hierro elemental/da hasta la

normalizacin de la ferritina
Anemia
ferropnica
Tratamiento
100 mg/da de hierro elemental. Una vez

normalizada la hemoglobina, 30-50 mg/da hasta la
normalizacin de la ferritina
Contraindicacin de
ferroterapia oral3
Tratamiento
o intolerancia4
Hierro intravenoso (hierro sacarosa [Venofer] o

gluconato de sodio)5
Herro intramuscular (hierro sorbitol o hierro
dextrano) 6
1Emplear
hierro de liberacin normal (sulfato, gluconato, etc.). Si se utilizan preparados de liberacin

sostenida, debe considerarse que: 1 la absorcin puede no ser adecuada por liberacin insuficiente o
2 en el caso de que el preparado se comporte como de liberacin normal y su contenido de hierro sea
alto (por ejemplo, 105 mg), la liberacin masiva puede dar lugar a intolerancia grave. 2Se debe buscar
un equilibrio entre la dosis de hierro, la tolerancia y la toxicidad. No debe infravalorarse la posible
toxicidad del hierro tanto por la generacin de radicales libres como por la toxicidad local en el tubo
digestivo al eliminarse un gran porcentaje del hierro administrado por va oral. 3Procesos inflamatorios
del tubo digestivo (Crohn, colitis ulcerosa, proctitis), gastritis aguda y ulcus en actividad. 4Se ha
observado intolerancia marcada en pacientes con H. pylori. 5Venofer es el nico preparado
comercializado actualmente en Espaa. 6Debe emplearse en situaciones excepcionales.
Nota importante: el coste de un tratamiento de 6 meses con una dosis diaria de 100 mg de hierro
elemental es: 1sulfato ferroso: 5,4 ; 2Ferrimanitol: de 74,94 a 117,38 ; 3proteinsuccinilato de
hierro 166,06 ; 4ferroglicina sulfato gotas 6,96 , y 5ferroglicina sulfato cpsulas: 25,2 .
66
coloracin de la piel en el lugar de la

inyeccin, adenopatas locales y dolores articulares.
En personas en las que la gravedad
de la anemia plantee riesgos vitales
(isquemia miocrdica, dao cerebral o
de otros rganos vitales), puede estar
indicada la transfusin de hemates,
teniendo en cuenta que es la teraputica ms cara y de ms alto riesgo para
el paciente.
ANEMIA DE LA ENFERMEDAD
CRNICA
Los pacientes con enfermedades
tumorales, inflamatorias o infecciosas
crnicas tienen generalmente una anemia moderada (8-10 g de Hb), cuya
similitud de clnica y de datos de laboratorio hace que se la denomine genricamente anemia de las enfermedades crnicas.
Es la causa ms comn de anemia
despus del dficit de Fe, particularmente en pacientes hospitalizados.
La etiologa ms frecuente es:
Neoplasias: carcinoma, linfoma,
mieloma, sarcoma.
Enfermedades inflamatorias crnicas:
Infecciosas crnicas: tuberculosis, abscesos pulmonares, osteomielitis, endocarditis, etc.
No infecciosas: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico,
enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis, hepatitis, vasculitis.
Fisiopatologa
La anemia de la enfermedad crnica
es multifactorial, es decir, resulta de la
combinacin de mltiples factores,
entre los que cabe destacar:
Eritropoyesis disminuida por produccin insuficiente de eritropoyetina (EPO; principal mecanismo

en insuficiencia renal crnica) o
de otros factores (hormonas tiroideas, andrgenos, etc.), o bien
por disminucin en la respuesta a
los mismos.
Bloqueo del hierro en sistema
mononuclear-fagoctico que
impide su utilizacin por los
precursores eritropoyticos de
la mdula osea y fijacin del Fe
a los depsitos hsticos (principal mecanismo en la anemia de
trastornos crnicos).
Acortamiento de vida media de
hemates por aumento en la actividad eritrofagocitaria (mecanismo extracorpuscular). Influyen
factores, tanto mecnicos como
metablicos (retencin de productos nitrogenados, hiperesplenismo, etc.) que reducen la vida
media eritrocitaria a unos 65-70
das.
El episodio inicial (infeccin, tumor,
disregulacin inmune) provoca una activacin de los linfocitos T CD3+ y de losmonocitos, que, a su vez, liberan una
amplia gama de citocinas (interfern
gamma [IFN-] por las clulas T, y factor
de necrosis tumoral alfa [TNF-], interleucina [IL], IL-6 e IL-10 por monocitos),
que son las mediadoras de la fisiopatologa de la anemia:
La IL-6 y el lipopolisacrido
microbiano estimulan la secrecin heptica de la hepcidina,
que inhibe la absorcin duodenal del Fe.
El IFN- aumenta la expresin
del DMT-1 en los macrfagos,
estimulando el transporte intracelular de Fe++.
67
La IL-10 aumenta la expresin

del receptor de la transferrina y
la incorporacin del Fe a los
monocitos y macrfagos.
Los macrfagos activados fagocitan y degradan los eritrocitos
senescentes, reciclando el Fe,
un proceso que est estimulado por el IFN- , que daa
los hemates y activa los macrfagos.
El IFN- y los lipopolisacridos
disminuyen la expresin de la
ferroportina 1, un trasportador
de Fe de los macrfagos, lo que
inhibe la exportacin de Fe
desde los macrfagos, un proceso en el que tambin interviene
la hepcidina.
Paralelamente, el IFN-, la IL-1,
IL-6 e IL-10 inducen la expresin
de ferritina y estimulan el depsito y almacenamiento del Fe
dentro de los macrfagos.
Todos estos mecanismos llevan a
una disminucin de Fe en la circulacin y, por tanto, a su falta
de disponibilidad para los precursores eritroides.
Adems, el TNF- y el IFN- inhiben la produccin de EPO en el
rin, y estas dos, junto con la IL1, inhiben directamente la proliferacin de los eritroblastos.
Finalmente, la baja disponibilidad de Fe y la disminucin de la
actividad biolgica de la EPO
ocasionan una inhibicin de la
eritropoyesis y el desarrollo de
la anemia.
especficos del trastorno de base, por

lo que es difcil determinar en los mismos en qu medida la anemia contribuye a la sintomatologa. Lagravedad
de la anemia est estrechamente relacionada con la actividad de la enfermedad.
Desde el punto de vista morfolgico,
es una anemia normoctica y normocrmica cuando es moderada (Hb 811 g/dl), y microctica e hipocrmica
cuando es ms grave (Hb <8 g/dl). El
ndice de reticulocitos suele ser bajo en
relacin con el grado de anemia, aunque a veces es normal.
Muy til para el diagnstico es el
estudio del metabolismo del Fe, que
establecer la diferencia con la anemia
ferropnica (tabla V):
Concentracin de ferritina srica:
normal o aumentada (>30 g/ml).
Concentracin de Fe srico: baja.
Capacidad de fijacin de la transferrina: baja o normal.
IS: disminuido.
Receptor soluble de la transferrina: normal.
Cociente receptor soluble de la
transferrina/logaritmo de la ferritina: bajo (<1).
Mdula sea: Fe en los macrfagos aumentado, sideroblastos disminuidos, relacin mieloeritroide
normal (3:1).
Tratamiento
Clnica
Las manifestaciones clnicas de
estos pacientes son las de la enfermedad subyacente, como sndrome constitucional, fiebre y otros sntomas
68
El nico tratamiento adecuado es

el de la enfermedad subyacente (tabla
VII). Est contraindicado el realizado
con Fe, porque puede agravar el atrapamiento de Fe en los depsitos. La
excepcin a esta regla es la coexistencia del proceso crnico con ferropenia

(por sangrado u otros factores), una
circunstancia relativamente frecuente.
Antes de iniciar la ferroterapia es
necesario confirmar el dficit de Fe.
Adems de los hallazgos clnicos, estos
casos se caracterizan por tener unos
niveles de ferritina srica intermedios
(30-100 ng/ml), una disminucin del
CHr y un aumento del cociente receptor soluble de la transferrina-logaritmo de la ferritina mayor de 2. Tambin deben investigarse deficiencias
asociadas de otros factores como
cido flico y vitamina B12, y reponerlas en su caso.
La transfusin de concentrado de
hemates no est indicada salvo en la
anemia grave muy sintomtica. En casos
muy concretos de pacientes que la presenten, que precisen transfusiones frecuentes y que tengan bajos niveles de
EPO, puede indicarse el uso de EPO
humana recombinante (EPO, 100-150
U/kg subcutnea o intravenosa, tres
veces en semana) con el objetivo de evitar transfusiones y la sobrecarga correspondiente de Fe. El tratamiento con
EPO en estos pacientes debe ser en
periodos cortos y monitorizando la eficacia con los niveles de Hb, hasta un
mximo de 12 g/dl.
Una situacin especial es la de los
pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC), en los que el tratamiento con
EPO est claramente indicado basndose en la fisiopatologa de la enfermedad. La respuesta en estos casos es
superior al 80% de los pacientes, aunque el tratamiento no est exento de
complicaciones (hipertensin arterial,
mayor riesgo de trombosis, etc.). La
administracin de EPO debe ir acompaada de suplementos de Fe para ser
eficaz. En la tabla VIII se exponen los
detalles de esta terapia.
ANEMIA SIDEROBLSTICA
Son un grupo heterogneo de anemias, con diversa patognesis y pronstico. Todas ellas comparten el defecto
en la sntesis de hemo (fig. 6), lo que
provoca el acmulo de Fe en forma de
grnulos de ferritina en las mitocondrias
perinucleares de los eritroblastos, y ocasiona una eritropoyesis ineficaz. En las
tinciones para Fe (tincin de Perls) de
los frotis de mdula sea, aparecen en
torno al ncleo de los eritroblastos los
grnulos de ferritina, que forman un
anillo parcial o completo (fig. 7); son los
sideroblastos en anillo.
Hay dos grandes grupos de anemia
sideroblstica (tabla IX).
Anemia sideroblstica congnita

En la mayora de los casos, se trata
de mutaciones que afectan al gen ALA2 que sintetiza la enzima delta aminolevulnico sintetasa, que cataliza la primera etapa de la sntesis de protoporfirina junto con su cofactor la piridoxina
o vitamina B6 en los precursores eritroides (fig. 6). El gen ALA-2 se localiza
en el cromosoma X, k estas enfermedades se heredan ligadas al cromosoma
X. Mucho ms raras son las mutaciones
en el cido desoxirribonucleico (ADN)
mitocondrial y otras alteraciones que
tienen herencia autosmica o recesiva.
En sangre perifrica es una anemia
microctica hipocrmica. El ndice
de reticulocitos es bajo. En el frotis
de sangre perifrica puede observarse una doble poblacin microctica y normoctica.
El Fe srico est elevado.
En la mdula sea hay un aumento
del Fe en macrfagos, sideroblastos en anillo, as como hiperplasia
69
Tabla VII. Tratamiento de la anemia de la enfermedad crnica

No existe un tratamiento especfico, por lo que debe dirigirse
a la correccin del trastorno subyacente
Correccin de dficits
cido flico, vitamina B12 y hierro
Transfusin de
concentrados de hemates
Slo en pacientes sintomticos con escasa reserva

cardiopulmonar, en caso de ciruga mayor, complicaciones
hemorrgicas y en protocolos de pretrasplante renal
Dilisis crnica1
renal
La dilisis aminora los sntomas de la anemia,

pero raramente la resuelve por completo
Tratamiento hormonal
Segn dficit especfico2
rHuEPO
Vase texto
1Suplementos
de hierro en dilisis: indicacin: deficiencia absoluta o relativa de hierro (40% pacientes con
eritropoyetina requieren suplementos de hierro). Hierro por va intravenosa: tratamiento inicial hierro
sacarosa 100 mg X 8 dilisis sucesivas (dosis total 1 g), en todos los pacientes con ferritina <300 ng/ml;
mantenimiento cantidad de hierro necesaria para mantener la ferritina en lmites normales. Hierro por
va oral: en predilisis o en dilisis peritoneal sulfato ferroso 1 comprimidos/12 h (200 mg de hierro
elemental /da). 2Andrgenos: indicados en ltimas etapas de insuficiencia renal crnica, slo en varones
sin antecedentes de cncer de prstata y con concentracin normal de antgeno prosttico especfico.
eritroide, con una importante eritropoyesis ineficaz.

El 50% de los pacientes responden
parcialmente a dosis farmacolgicas de
vitamina B6 (piridoxina, 50-200 mg/da
por va oral). Las dosis ms altas pueden
producir neuropata perifrica. Los
pacientes que no responden y requieren
transfusiones de hemates peridicas
deben recibir tambin quelantes del Fe,
para prevenir la hemocromatosis.
Anemia sideroblstica adquirida

Idioptica: es la denominada anemia refractaria con sideroblastos
en anillo, cuyo estudio se incluye
70
dentro de los sndromes mielodisplsicos (vase captulo 15).

Secundaria: generalmente tras
exposicin a drogas o a txicos
(tabla IX).
El hemograma suele mostrar una
anemia moderada normoctica y normocrmica, o discretamente macroctica
(alcoholismo). El ndice reticulocitario es
bajo.
En el frotis de sangre perifrica
vemos una doble poblacin, una constituida por hemates microcticos e hipocrmicos y otra poblacin macroctica.
La intoxicacin por plomo (saturnismo) produce un bloqueo enzimtico
adquirido a diferentes niveles (ALA-des-
Tabla VIII. Tratamiento con eritropoyetina (EPO) (rHuEPO)

en la insuficiencia renal crnica (IRC)
Indicaciones
Pacientes con IRC en dilisis1 y en caso de anemia grave de origen

renal en pacientes con sntomas clnicos, no sometidos an a dilisis.
Pauta inicial
50-150 UI/kg/semana subcutneo2 (2.000 UI, 3 veces/semana)

Cul debe de ser el punto de partida del tratamiento con EPO) Hb
<11 g/dl (predilisis); posdilisis se objetiva 1-2 g/dl
Cul es el objetivo ptimo?, y hasta cundo corregir? Hb diana
>11 g/dl o Hcto. >33% sin lmite superior salvo en enfermedad
cardiovascular y diabticos; en ellos Hb 11-12 g/dl y Hcto. 33-36%
Efectos
adversos3
- Incrementos de presin arterial (hasta en el 30%), reacciones cutneas,

sntomas gripales, migraas, convulsiones (excepcional), trombosis
de la derivacin y aumento de la creatinina y del fsforo
Resistencia a
rHuEPO
- Incapacidad alcanzar Hb diana con dosis >300 U/kg/semana (20.000

rHuEPO U/semana) o dosis de mantenimiento superior a dicha
cifra (si es va intravenosa, la dosis umbral ser e 400 U/kg/semana).
- Causas de resistencia dficit de hierro, prdidas ocultas en heces,
hiperparatiroidismo secundario, inflamacin/infeccin/neoplasia,
toxicidad por aluminio, otras
1Aproximadamente,
el 90% de pacientes en hemodilisis responden al tratamiento con EPO. 2La va

subcutnea es la de eleccin en pacientes no sometidos a hemodilisis; se utilizar la va intravenosa
en sujetos anticoagulados en hemodilisis, cuando la dosis que precisen requiera volumen de infusin
>1 ml y si precisan dosis altas por va subcutnea. 3Tambin existe riesgo de desarrollar aplasia pura
de serie roja y potencial estmulo del crecimiento tumoral.
Hb: hemoglobina; Hcto.: hematocrito; IRN: insuficiencia renal crnica.
hidrasa, protoporfiringeno oxidasa y

ferroquelatasa). Los niveles de plomo
en sangre y orina son elevados, y en
esta ltima se hallan cifras altas de ALA
y coproporfirina III.
Clnicamente, puede presentarse con
clicos abdominales, simulando una
apendicitis y/o neuropata perifrica. Es
caracterstico en estos pacientes el
hallazgo de una lnea hiperpigmentada
en las encas (ribete de Burton); tambin
aparece un importante punteado basfilo en el frotis (precipitados de cido
ribonucleico [ARN] en los hemates).
La mdula sea muestra grados

variables de hiperplasia eritroide con
aumento de los depsitos de Fe y sideroblastos en anillo, aunque en menor
grado que las anemias sideroblsticas
congnita y secundaria idioptica.
El tratamiento es eliminar la causa si
se conoce. En general, todos los pacientes portadores de anemia refractaria
precisan un tratamiento transfusional
de soporte. En el alcoholismo se requieren suplementos de cido flico. La
intoxicacin por plomo se trata con el
quelante EDTA clcico-disdico.
71
Fig. 6. Metabolismo del hemo. Las anemias sideroblsticas y las porfirias son causadas por alteraciones
de las diferentes enzimas.
PORFIRIAS
Adems de los trastornos adquiridos del metabolismo del grupo hemo,
existe un grupo de enfermedades hereditarias (en general con carcter autosmico dominante), causadas por un
defecto congnito de alguna de las
enzimas que intervienen en dicho
metabolismo, denominadas porfirias
(fig. 6). El bloqueo metablico resultante determina la acumulacin de las
diferentes porfirinas, as como de sus
precusores en las clulas y en plasma y
su excrecin por la orina, lo que sirve
72
para establecer el diagnstico. Adems, dicho acmulo determina en

parte las caractersticas clnicas, con
toxicidad neuroptica si es de precursores y una especial sensibilidad cutnea
a la luz si es de porfirinas. En este apartado vamos a considerar como ejemplos slo los dos tipos de porfirias que
afectan al sistema hematopoytico.
La porfiria eritropoytica congnita
(PEC), tambin llamada enfermedad
de Gnther, es un trastorno autosmico recesivo, caracterizado por el
dficit de uroporfobilingeno III sintetasa (fig. 6). Ello provoca la acumulacin de uroporfirina I y coproporfirina I
E Fig. 7. Sideroblastos en
anillo. Tincin de Perls.
en los eritroblastos y otros tejidos,

como los dientes y los huesos, as como
su eliminacin urinaria. La luz estimula
la liberacin de histamina mediada por
estas porfirinas y provoca los fenmenos de hipersensibilidad cutnea.
Como consecuencia, estos pacientes
presentan lesiones eritematosas al
exponerse a la luz solar, que se transforman en vesculas, que se ulceran y
pueden infectarse hasta llegar a la
necrosis y prdida de tejido. Adems,

existe hirsutismo y puede cursar con
una anemia hemoltica de intensidad
moderada y esplenomegalia. La presencia de uroporfirina I da una fluorescencia roja al ser iluminada con luz
ultravioleta, que puede observarse en
los eritroblastos y en los hemates. La
fluorescencia tambin aparece en los
dientes y en la orina al ser iluminados
con luz ultravioleta. La orina tiene un
Tabla IX. Clasificacin etiolgica de las anemias sideroblsticas

A.
Sideroblsticas congnitas
De herencia ligada al cromosoma X
Por mutaciones del ADN mitocondrial
De herencia autosmica
B.
Sideroblsticas adquiridas
Idiopticas
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo
Secundarias
Asociadas a hemopatas: sndromes mieloproliferativos, mieloma,
linfoma
Asociadas a otras enfermedades: colagenosis, tumores slidos
Asociadas a drogas: antituberculostticos (isoniacida, cicloserina),
cloranfenicol, drogas citotxicas (melfaln, mostaza nitrogenada)
Txicas: alcohol, intoxicacin por plomo (saturnismo)
73
color oscuro con luz natural y su estudio confirma el diagnstico. El tratamiento es preventivo, ya que impide la
exposicin directa al sol, aunque parece que la administracin de carbono
activado puede disminuir el nivel de
uroporfirina I.
La protoporfiria eritropoytica congnita (PPEC) es consecuencia de un
defecto hereditario (autosmico dominante) de ferroquelatasa (fig. 6). En
esta enfermedad, se produce un
aumento de protoporfirina IX, que se
acumula en el hgado (tambin es llamada protoporfiria eritroheptica),
74
en los eritroblastos, hemates y otros

tejidos. Estos pacientes tambin presentan fotosensibilidad y desarrollan eritema e inflamacin de la piel expuesta a
la luz solar y prurito. A diferencia de la
PEC, no existe fluorescencia de la orina
y los dientes con luz ultravioleta, y es
rara la anemia hemoltica. Sin embargo,
el trastorno heptico es grave y puede
desarrollarse hepatitis, colestasis, cirrosis e incluso muerte por fallo heptico.
Se utiliza el betacaroteno para disminuir la fotosensibilidad y la colestiramina, que facilita la eliminacin digestiva
de la protoporfirina.
4
ANEMIA MEGALOBLSTICA
*Por el Dr. M. Blanquer,
Dr. J. Gmez Espuch,
Dr J. M.a Moraleda
Introduccin. Etiopatogenia. Diagnstico de la anemia megaloblstica. Anemia por deficiencia de

vitamina B12. Anemia megaloblstica por dficit de cido flico. Macrocitosis con mdula sea
normoblstica.
INTRODUCCIN
El trmino anemia megaloblstica
define un grupo de anemias causadas
por una sntesis defectuosa del cido
desoxirribonucleico (ADN) nuclear que
determina una hematopoyesis megaloblstica caracterizada por:
Aumento de tamao de los precursores de las tres series, que afecta
ms al citoplasma.
Asincrona madurativa ncleo-citoplasmtica. Los ncleos tardan en
madurar, manteniendo un aspecto
primitivo (cromatina poco condensada), mientras que los citoplasmas
maduran correctamente.
Hematopoyesis ineficaz con aborto intramedular.
Todo ello da lugar a:
Eritropoyesis: megaloblastos en
mdula sea. Sangre perifrica
(SP) con anemia macroctica (volumen corpuscular medio [VCM]
aumentado, macrocitos y ovalocitos) y poiquilocitosis.
Granulopoyesis: precursores gigantes. Leucopenia con elementos

hipersegmentados en SP.
Trombopoyesis: megacariocitos
gigantes con mltiples ncleos y
granulacin alterada. En SP,
trombopenia con anisocitosis plaquetaria.
ETIOPATOGENIA
Generalmente se debe a deficiencias
de vitamina B12 y/o de cido flico
(tabla I), pero existe un grupo de anemias megaloblsticas que no responden
al tratamiento con estas vitaminas (tratamiento con frmacos antineoplsicos,
errores innatos del metabolismo de las
purinas y pirimidinas, dficit de transcobalamina II, anemia megaloblstica
refractaria de causa desconocida).
Deficiencia de vitamina B12

(tabla II)
La vitamina B12 tiene dos funciones enzimticas importantes en el
metabolismo del ser humano:
75
Tabla I. Etiologa de las anemias megaloblsticas

Dficit de vitamina B12
Dficit de cido flico (la ms frecuente)
Anomalas en el metabolismo de la vitamina B12 o cido flico
Trastornos congnitos de la sntesis del ADN:
Oroticoaciduria
Sndrome de Lesch-Nyhan
Anemia diseritropoytica sensible a la vitamina B12
Trastornos adquirdos de la sntesis del ADN:
Frmacos que inhiben la sntesis de pirimidinas (5-FU, zidovudina), purinas
(6MP, 6TG, azatioprina, aciclovir) o ribonucletido reductasa (hidroxiurea,
citarabina)
5-FU: 5-fluorouracilo; 6 MP: 6-mercaptopurina; 6 TG: 6-Tioguanina.
Tabla II. Etiologa de la deficiencia de vitamina B12

Aporte insuficiente
Vegetarianos estrictos
Malabsorcin
Gstrica
Anemia perniciosa infantil de tipo I (dficit congnito de factor
intrnseco)
Anemia perniciosa adquirida (autoinmune, del adulto)
Gastrectoma parcial o total
Intestinal
Anemia perniciosa infantil de tipo II (enfermedad de ImerslundGrsbeck)
Sndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fstulas, ciruga)
Espre tropical crnico
Resecciones del leon terminal o iletis (enfermedad de Crohn)
Parasitosis por botriocfalo
Insuficiencia pancretica
Sndrome de Zollinger-Ellison
Utilizacin celular defectuosa. Alteraciones metablicas
Dficit congnito de transcobalamina II
Homocistinuria y metilmalonuria congnitas
Exposicin a xido nitroso (oxidacin de vitamina B12, inhibicin de
cobalamin sintetasa)
76
Isomerizacin de la metilmalonil
CoA (fig. 1).
Metilacin de homocistena a
metionina (fig. 2).
En caso de dficit de vitamina B12,

se producen tres trastornos bsicos:
Las clulas no sintetizan tetrahidrofolatos (THF), el folato se alma-
Fig. 1. Isomerizacin de la metilmalonil-CoA por la vitamina B12.
Fig. 2. Vitamina B12 y folato: interrelacin metablica.

THF: tetrahidrofolato.
77
cena en forma de 5-metil-THF y se

produce una sntesis alterada de
ADN (fig. 2).
La etapa fundamental de la maduracin nuclear es la formacin de
timidina, reaccin catalizada por la
enzima timidilato sintetasa, de la
que es cofactor el cido flico en
su forma activa 5,10-metil-THF. La
vitamina B12 es, a su vez, un cofactor para la conversin de 5-metilTHF (forma circulante del cido
flico), en otras formas de THF.
La falta de conversin a succinilCoA produce una acumulacin de
metil-malonil-CoA y la eliminacin urinaria de cido metil-malnico.
Cuando hay una deficiencia prolongada de vitamina B12 se producir un defecto en la conversin de homocistena a metionina
(fig. 2). Este bloqueo produce un
aumento de los niveles plasmticos de homocistena y un descen-
so en la 5-adenosil-metionina, un
importante metabolito en la conservacin de la mielina. Los trastornos neurolgicos caractersticos en la anemia megaloblstica
por dficit de vitamina B12 son la
expresin de esta desmielinizacin. As pues, las funciones enzimticas de la vitamina B12 se
correlacionan con los datos clnicos de su deficiencia.
La nica fuente extrnseca de vitamina B12 son los tejidos animales, estimndose en 1 a 2 g aproximadamente las necesidades diarias. Dado que el
contenido corporal total de vitamina
B12 est en torno a 2-3 mg y que son
mnimas las prdidas diarias, se explica
que el dficit de vitamina B12 no se
desarrolle hasta aos despus de que
ha cesado su aporte (tabla III).
Para su absorcin intestinal, la vitamina B12 precisa de una glicoprotena
de 45 KD de peso molecular, que
Tabla III. Aspectos metablicos de la vitamina B12 y el cido flico
Aporte diario en dieta

Principales alimentos
Efecto del cocinado
Requerimiento mnimos
diarios
Depsitos
corporales
Lugar de absorcin
Niveles sricos
Mecanismo absorcin
Mxima absorcin
Formas fisiolgicas
intracelulares
Formas teraputicas
78
Vitamina B12
cido flico
7-30 g
Productos de origen animal
Mnimo
2.000-6.000 g
Verduras, fruta, levadura
Fcil destruccin
1-2 g
2-3 mg
(suficiente para 2-4 aos)
leon
200-925 pg/ml
Unin al factor intrnseco
2-3 g/da
Metil-adenosil-cobalamina
50-200 g
10-15 mg
(suficiente para 3 meses)
Duodeno y yeyuno
5-20 ng/ml
Conversin a metitetrahidrofolato
50-80% del contenido dieta
Formas reducidas
de poliglutamatos
Cianocobalamina
cido flico (pteroilglutamato)
segregan las clulas parietales del

estmago (fundus y cardias), denominada factor intrnseco de Castle (FI).
Una vez en el estmago, la vitamina
B12 se libera de los alimentos por
accin del cido y de la pepsina, y se
liga transitoriamente a las protenas R
o haptocorrinas pero, al pasar al duodeno, las proteasas pancreticas desligan esta unin y se produce la fijacin
de la vitamina B12 al FI. Cada molcula
del FI liga dos molculas de vitamina
B12. El complejo FI-B12 alcanza la

mucosa del leon terminal y se acopla,
en un proceso que requiere Ca++ y pH
alcalino, a un receptor especfico del
complejo que se denomina cubulina.
Tras su unin a los receptores, el
complejo se internaliza por endocitosis
en la clula intestinal, donde se libera
la vitamina B12. Una vez absorbida,
sta se une a una protena, la transcobalamina (TC) II, que la transporta hasta
el hgado (que es el rgano principal de
Fig. 3. Absorcin de la vitamina B12 y folatos.

DHFR: dihidrofolato reductasa; FI: factor intrnseco; HCI: cido clorhdrico; TC: transcobalamina; THF: tetrahidrofolto.
79
depsito de vitamina B12), a la mdula

sea y a otros tejidos (fig. 3).
Adems de la TCII, que es su transportador especfico, la vitamina B12 se
une a otras protenas (TCI y TCIII), que
la fijan, pero no la transportan, de
modo que, cuando existe un dficit
congnito o adquirido de TCII, se produce una anemia megaloblstica. La
fuente de TCI y TCIII son los leucocitos
neutrfilos, observndose niveles elevados de estas protenas en los sndromes mieloproliferativos, especialmente
en la policitemia vera y en la leucemia
mieloide crnica.
Deficiencia de folato (tabla IV)

El cido flico o cido pteroilglutmico (cido pteroico ms cido glutmico) se encuentra en los alimentos en
forma de poliglutamatos (cido pteroico ms varias molculas de cido glutmico), que es la nica fuente de
obtencin para el ser humano. Los
poliglutamatos son hidrolizados a
monoglutamatos en el intestino delgado para poder ser absorbidos (fig. 3).
La vitamina C facilita su absorcin,
mientras que el alcohol la disminuye.
Una vez en el interior de la clula
Tabla IV. Deficiencia de folatos

Aporte insuficiente
Ancianos malnutridos. Dietas especiales
Alcoholismo (patogenia multifactorial)
Aumento fisiolgico de las necesidades:
Periodo de crecimiento. Prematuros
Embarazo
Aumento patolgico de las necesidades:
Estados hemolticos crnicos
Sndrome mieloproliferativos
Neoplasias
Dematitis exfoliativas
Malabsorcin
Sndrome de intestino delgado
Espre tropical (adultos). Enfermedad celiaca (en nios)
Enfermedad de Crohn
Gastrectoma parcial
Linfoma
Hipotiroidismo
Alcoholismo
Utilizacin defectuosa. Alteraciones metabolismo
Tratamiento con frmacos: citostticos, antiepilpticos, anticonceptivos,
antibiticos, hipoglucemiantes
Avitaminosis C
Intoxicacin alcohlica
Hepatopatas crnicas
Carencia de vitamina B12
80
Fig. 4. Catabolismo de la histidina.
intestinal, los monoglutamatos son

transformados en cido metil-THF, que
es la forma circulante en el plasma,
por medio del enzima dihidrofolato
reductasa (DHFR).
En el hombre, las formas reducidas
de cido flico, los THF, son las que funcionan como coenzimas activos, interviniendo, entre otros, en los siguientes
procesos metablicos:
Catabolismo de la histidina (fig. 4):
al desprenderse del grupo formimino (cido formimino glutmico
[FIGLU]), ste es transformado en
cido glutmico y, como tal, es eliminado por orina.
Metilacin de la homocistena a
metionina (fig. 2): esta reaccin
precisa la intervencin de una
enzima (metionina-sintetasa),
dependiente de la vitamina B12,
por lo que tiene especial inters
en la interrelacin metablica
entre la vitamina B12 y los folatos.
Sntesis de timidilato a partir de
deoxiuridilato: en el proceso, el
5-10-metil-THF no slo se desmetila, sino que se reduce a dihidrofo-
lato, que, con la participacin de la

enzima DHFR, se reconvertir a
THF.
El dficit de folato, de cualquier
origen, produce una disminucin de
THF intracelular, lo que a su vez causa
la reduccin de la sntesis de timidilato
y la perturbacin de la sntesis del ADN
con hematopoyesis megaloblstica
(fig. 2).
Los vegetales verdes, las frutas, las
judas, las nueces, el hgado y el rin
son ricos en folatos. La coccin y el
simple calentamiento al enlatarlos los
destruye.
Las necesidades diarias en el adulto
son de aproximadamente 100 g, aunque en situaciones fisiolgicas, como el
embarazo o periodos de crecimiento,
aumenta hasta alcanzar 400 g. Cualquier dieta que incluya frutas y vegetales no cocinados asegura un aporte
suficiente (tabla III).
La absorcin de folatos se realiza
principalmente en el yeyuno proximal,
no precisa de cofactores para su absorcin pero s de la digestin enzimtica
de los alimentos por la folato descon81
jugasa intestinal, que transforma los

poliglutamatos en monoglutamatos,
nica forma absorbible. Como hemos
comentado previamente, el THF es la
coenzima activa que procede de la
forma circulante inactiva 5-metil-THF.
DIAGNSTICO DE LA ANEMIA
MEGALOBLSTICA
El diagnstico de anemia megaloblstica (fig. 5) se sospecha ante toda
anemia macroctica (VCM alto), con aparicin en SP de eritrocitos de gran tamao (macrocitos) y de granulocitos hipersegmentados, o pleocariocitos (fig. 6), y
se confirma con el hallazgo de megaloblastos en la mdula sea (fig. 7).
La deficiencia de vitamina B12 y

folatos provoca, como hemos visto, un
bloqueo de la sntesis del ADN, lo que
afectar de manera especial a los tejidos con regeneracin celular rpida,
como la mdula sea y el tubo digestivo, cuyas alteraciones constituyen
algunas de las manifestaciones clnicobiolgicas ms relevantes de las anemias megaloblsticas. Tambin pueden
afectar a otras clulas en divisin
(mucosa del crvix uterino, bronquial,
vejiga), dando lugar a cambios megaloblsticos que a veces son difciles de
diferenciar de los tumorales.
La anemia megaloblstica tiene
un comienzo insidioso y lento, que
permite al paciente adaptarse y, por
tanto, los sntomas clsicos (debili-
Fig. 5. Aproximacin diagnstica a la anemia macroctica.

SP: sangre perifrica.
82
Fig. 6. Macrocitos ovales y neutrfilo

hipersegmentado (pleocariocito) en la
sangre perifrica de un paciente
con anemia megaloblstica.
E Fig. 7. Precursores gigantes en la mdula

sea. Obsrvese la inmadurez de la
cromatina nuclear en relacin con
el citoplasma.
dad, cansancio, palpitaciones, disnea

de esfuerzo) no suelen aparecer
hasta que la anemia es muy grave.
Existe en estos pacientes una coloracin amarillenta de la piel (color
limn), consecuencia de la palidez, y
una discreta ictericia por el componente hemoltico.
Adems de los signos relacionados
con el sndrome anmico, la glositis (lengua roja y dolorosa) es una manifesta-
cin clnica usual en la deficiencia tanto

de vitamina B12 como de folatos. La
neuritis perifrica y la degeneracin
subaguda combinada son manifestaciones clsicas del dficit de vitamina B12.
Hemograma
Es comn la existencia de una
anemia macroctica normocrmica,
moderada-grave, con cifras de hemo83
globina que pueden llegar a ser inferiores a 5 g/dl en los dficits de larga
evolucin.
El VCM es generalmente superior a
120 fl, pero la asociacin a una deficiencia de hierro, a una enfermedad
crnica o a un rasgo talasmico puede
hacer que el VCM sea normal. Dado
que en la anemia megaloblstica no
hay trastorno en la sntesis de hemoglobina, la hemoglobina corpuscular
media es normal o elevada y la concentracin de hemoglobina cospuscular media es normal.
Existe leucopenia moderada. Con
frecuencia se observa trombopenia discreta. En los dficits profundos de larga
evolucin puede apreciarse pancitopenia grave.
Examen del frotis

Son caractersticos los macrocitos
ovales normocrmicos y los neutrfilos hipersegmentados o pleocariocitos
(fig. 6). Existen anisocitosis y poiquilocitosis y pueden verse algunos hemates fragmentados.
En los estadios iniciales de la deficiencia, los nicos cambios pueden
ser la alteracin de la morfologa en
los hemates y la polisegmentacin
de los granulocitos (el 5% o ms de
los neutrfilos tienen cinco o ms
lbulos). ste es un dato fundamental en el diagnstico. La ausencia de
polisegmentacin cuestiona el diagnstico de anemia megaloblstica, y
su presencia, por el contrario, obliga
a descartarlo, cualquiera que sea la
morfologa de los hemates y la concentracin de hemoglobina. Los
monocitos y los eosinfilos pueden
presentar tambin una segmentacin
anmala. Hay anisocitosis plaquetaria, y se pueden observar plaquetas
de pequeo y gran tamao.
84
ndice de reticulocitos
Est discretamente disminuido o
es normal. Es un dato orientativo
para el diagnstico diferencial con
otras anemias macrocticas, ya que en
hemorragias o hemlisis estar elevado, mientras que en mielodisplasias o
aplasias ser muy bajo (fig. 9, captulo 2).
Mdula sea
Hay una hiperplasia eritroide muy
marcada con una relacin mieloeritroide disminuida (1/1 o menor), y la mayora de los eritroblastos en maduracin
son destruidos en la propia mdula
(aborto intramedular).
Los precursores eritroides son de
gran tamao (megaloblastos), y presentan asincrona modurativa y ncleo citoplasmtico, siendo el ncleo inmaduro
mientras el citoplasma madura normalmente (fig. 7). La cromatina nuclear,
finamente reticulada, se dispone en
acmulos que dan una apariencia morfolgica tpica (lluvia sobre la arena).
Son frecuentes los megaloblastos polinucleados, consecuencia de mitosis que
se inician sin que se consuma la divisin
celular. Todos los datos descritos, junto
al punteado basfilo, los anillos de
Cabot y los cuerpos de Jolly, son signos
de eritropoyesis ineficaz.
En la serie mieloide, hay invariablemente metamielocitos gigantes, antecesores de los neutrfilos polisegmentados de SP.
Se observan tambin megacariocitos grandes con cromatina laxa, no
formadores de plaquetas.
Los depsitos de hierro estn
aumentados como consecuencia de la
eritropoyesis ineficaz. Tambin existe un
aumento de sideroblastos.
Otros datos
Se observa un aumento discreto de
bilirrubina, hierro y ferritina, y un descenso de la haptoglobina srica, consecuencia de la hemlisis intramedular y
de una disminucin de la vida media
eritrocitaria, ya que los macrocitos
ovales son atrapados fcilmente por el
sistema mononuclear fagoctico.
Elevacin marcada de la lactatodeshidrogenasa (LDH; dato tpico),
que se correlaciona con el grado
de anemia.
Aumento de la lisozima (reflejo
de la granulopoyesis ineficaz).
Tests para determinar

la etiologa
Nivel de vitamina B12
y de folato en suero
Un nivel de vitamina B12 en
suero inferior a 100 pg/ml, con
nivel normal o elevado de folato, establece el dficit de vitamina B12 como causa de la anemia
megaloblstica.
Conviene prestar atencin a valores lmites ligeramente por debajo del normal, pues existen dficits reales de vitamina B12 que
cursan con niveles sricos normales de la misma, como el dficit
de TCII, la intoxicacin por xido
nitroso y los sndromes mieloproliferativos.
Un nivel de folato srico inferior
a 3 ng/ml, con nivel de vitamina
B12 normal, sugiere el dficit de
folato como causa de anemia
megaloblstica. Aunque la determinacin del folato eritrocitario
(valor normal 150-700 ng/ml) no
es una prueba de rutina, es el

nico indicador real del estado de
los depsitos celulares de folato,
y es de gran utilidad en niveles
sricos de folato de interpretacin dudosa (3-5 ng/ml).
En deficiencias combinadas de
ambas vitamina se encuentran
niveles sricos bajos de vitamina
B12 y folato.
Test de Schilling
Consiste en la administracin de
una pequea dosis de vitamina B12
marcada con un radioistopo por va
oral. A las 2 h se inyectar por va
intramuscular vitamina B12 en dosis
suficiente como para saturar la TCII,
con lo que, tras su absorcin, la vitamina B12 marcada se eliminar en
orina. Si en orina no se excreta la
vitamina B12 marcada es porque hay
problemas de absorcin. En una
segunda etapa del test, que se realiza
unos 5 das despus de la primera, se
procede de forma similar, pero administrando por va oral vitamina B12
marcada junto con FI. En este caso, la
eliminacin de vitamina B12 marcada
en la orina indica que la adicin de FI
ha hecho posible la absorcin y que,
por tanto, es la ausencia de FI la
causa de la anemia megaloblstica.
Si, por el contrario, la excrecin urinaria de vitamina B12 marcada contina baja, el problema reside en la
absorcin en el leon. En la figura 8
describimos grficamente el test de
Schilling.
Otras pruebas
Como puede deducirse de su actividad enzimtica (figs. 1 y 2), el dficit de vitamina B12 cursa con niveles
85
sricos aumentados de cido metilmalnico (que tambin puede detec-
Fig. 8. Test de Schilling.
86
tarse en orina) y de homocistena,

excepto en los defectos congnitos.
ANEMIA POR DEFICIENCIA

DE VITAMINA B12
Etiopatogenia
Los mecanismos que conducen a
la deficiencia de vitamina B12 se
resean en la tabla II. Si la analizamos, observaremos que, a excepcin
de los vegetarianos estrictos y los
casos excepcionales en los que su utilizacin por las clulas es defectuosa,
todos los pacientes con dficit de
vitamina B12 tienen alterada su
absorcin.
La causa que con mayor frecuencia
produce una imposibilidad de absorcin de vitamina B12 es la ausencia de
FI debido a:
Atrofia gstrica grave: anemia
perniciosa.
Gastrectoma extensa: todos los
pacientes que sobreviven ms de
4 aos a la intervencin desarrollan una anemia megaloblstica
si no se hace tratamiento profilctico mensualmente con vitamina B12.
Los sndromes del intestino delgado se describen sistemticamente
como causa de deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, en la prctica,
con la excepcin del sndrome de asa
ciega, pocas veces son la causa de
anemia megaloblstica. En los
pacientes con sndrome de asa ciega,
como consecuencia de lesiones anatmicas o quirrgicas, se produce un
estancamiento de contenido intestinal y un sobrecrecimiento bacteriano,
que consume la vitamina B12 ingerida por el individuo antes de su absorcin. Se corrigen con un tratamiento
antibitico.
La parasitacin por Dyphylobotrium latum (botriocfalo) es otra

causa frecuente de deficiencia de vitamina B12 en la poblacin que rodea al
mar Bltico.
Hoy en da se sabe que algunos
pacientes con gastritis atrfica, aclorhidria o posgastrectoma parcial mantienen la capacidad suficiente de
secrecin de FI como para absorber
con normalidad la vitamina B12 libre
empleada en el test de Schilling; sin
embargo, no pueden absorberla si
est ligada a un alimento. Es, pues, la
afectacin de la funcin secretora gstrica, de cido y pepsina, uno de los
posibles mecanismos responsables de
la disminucin en la capacidad de
absorcin de vitamina B12 ligada a alimentos, y esto explicara el desarrollo
de su dficit en pacientes gastrectomizados o en tratamiento crnico con
inhibidores de la bomba de protones,
que tienen, sin embargo, test de Schilling normal.
En vegetarianos estrictos pueden
desarrollarse deficiencias leves de vitamina B12 que se manifiestan por un
ligero aumento del VCM en los hemates, en ocasiones asociado a sntomas
neurolgicos vagos.
Los bloqueos del metabolismo de
la vitamina B12 (como el inducido por
la anestesia con xido nitroso) son
tambin causa de dficits atpicos de
vitamina B12 que cursan con estudios
de absorcin y niveles sricos normales de la vitamina. Suelen ser casos de
difcil diagnstico, ya que, con frecuencia, las nicas manifestaciones
son neurolgicas.
La causa ms frecuente de dficit
de vitamina B12 en la infancia es la
enfermedad de Imerslund-Grsbeck,
que cursa con anemia megaloblstica
y proteinuria. Es un trastorno hereditario de la absorcin del complejo FI87
B12 en el leon. Menos frecuentes son

la deficiencia congnita de FI y la de
TCII, ambas con herencia autosmica
recesiva. En la primera, los niveles de
vitamina B12 son bajos y el test de
Schilling se corrige con la adicin de FI
oral; en la segunda los niveles sricos
de B12 son aparentemente normales
(vitamina B12 ligada a TCI, no utilizable), pero los de TCII son muy bajos o
nulos. Todas se tratan adecuadamente
con vitamina B12 intramuscular. En los
nios y adultos con diagnstico poco
claro, tambin hay que considerar
otros errores congnitos del metabolismo de la vitamina B12 (homocistinuria, metilmalonuria congnita) o del
ADN (ortico aciduria, Lesch-Nyhan,
etc.).
Anemia perniciosa
Tambin denominada anemia de
Addison-Biermer, es el prototipo de
anemia megaloblstica por malabsorcin de vitamina B12 en el adulto. Es
consecuencia de una inflamacin crnica de la mucosa gstrica que se
atrofia, y disminuye o anula su secrecin de cido clorhdrico (aclorhidria)
y de FI. El mecanismo patognico de
la anemia perniciosa no est aclarado.
La infeccin crnica por Helicobacter
pylori puede jugar algn papel patogentico, pero la teora autoinmune
contina siendo la ms aceptada,
basndose en los hallazgos de autoanticuerpos sricos y en la infiltracin
de la mucosa atrfica del fundus y del
cardias por clulas plasmticas y linfocitos, y depsito de anticuerpos antiparietales. Existe, adems, una forma
congnita autosmica recesiva rara
caracterizada por la ausencia de produccin de FI, sin presencia de atrofia
gstrica.
88
Clnica
Generalmente se diagnostica en
edades superiores a los 40 aos, y en
estos pacientes son frecuentes los ojos
azules, la incidencia prematura de pelo
cano, el grupo sanguneo A y los HLA
A2, A3, B7 y B12. Tambin es comn la
existencia de otros trastornos autoinmunes, como la tiroiditis, la enfermedad de
Addison, la diabetes o el vitiligo.
Adems de la clnica del sndrome
anmico, y de los signos y sntomas
comunes a las anemias megaloblsticas
como la glositis y las lceras orales
(fig. 9), los pacientes pueden presentar
un cuadro neurolgico tpico, la degeneracin combinada subaguda, que se
inicia con parestesias debidas a neuropata perifrica. Si no se trata el dficit
vitamnico, el cuadro neurolgico progresa lentamente con signos de desmielinizacin de cordones posteriores (trastornos de la marcha, Romberg positivo)
y de columna lateral (espasticidad e
hiperreflexia). Algunos pacientes presentan trastornos del comportamiento
(locura megaloblstica).
Puede existir una esplenomegalia
muy discreta.
El carcinoma gstrico con frecuencia se asocia a la anemia perniciosa,
por lo que debe realizarse un estudio
endoscpico en el momento del diagnstico y una vigilancia regular posteriormente.
Diagnstico de laboratorio
Anomalas de SP y mdula sea
comunes a las anemias megaloblsticas.
Deteccin de autoanticuerpos:
El 90% de los pacientes tienen
anticuerpos contra las clulas
parietales gstricas.
El 80% tienen adems anticuerpos contra el FI (ms especficos):

- Tipo I o bloqueantes. Impiden la
unin de la vitamina B12 con el
FI, los ms frecuentes.
- Tipo II o precipitante. Inactiva
el complejo FI-B12, impidiendo
su absorcin en el leon.
Estudio digestivo:
Gastroscopia: atrofia de la mucosa gstrica.
Biopsia gstrica: mucosa atrfica con prdida de glndulas,
infiltracin linfoplasmocitaria.
Funcionalismo: aquilia histamina-resistente.
Medida directa del FI tras estimulacin con pentagastrina.
Test de Schilling: demuestra la
ausencia de absorcin de vitamina B12 libre marcada y su correccin cuando sta se administra
asociada a FI gstrico. Pese a su
utilidad, est disponible en muy
pocos centros.
Tratamiento
Antes de iniciar ningn tratamiento, deben tomarse muestras para la
determinacin de los niveles sricos de

vitamina B12 y cido flico.
Si est disponible, se realizar la
primera parte del test de Schilling.
Si la gravedad clnica de la anemia
aconseja la transfusin (ancianos,
pacientes con cardiopata isqumica
asociada), debe realizarse vigilando
estrechamente que no se desencadene
una sobrecarga del ventrculo izquierdo o un edema agudo de pulmn,
administrando lentamente los concentrados de hemates, con tratamiento
diurtico previo.
Si la transfusin no es necesaria,
se instaurar de inicio un tratamiento
con vitamina B12 intramuscular y
cido flico oral, y se reconsiderar el
tratamiento una vez que se tengan
los niveles de estas vitaminas en
suero. Est contraindicado iniciar el
tratamiento con cido flico sin vitamina B12, ya que ello podra agravar
las lesiones neurolgicas.
Una vez confirmada la deficiencia
de vitamina B12, se iniciar tratamiento con cianocobalamina (Optovite
B12, Cromatonbic B12) en dosis de
1.000 g/da en inyeccin intramuscular profunda durante 2 semanas; luego
una inyeccin semanal hasta que se
E Fig. 9. Paciente con anemia

perniciosa y glositis.
89
corrija la anemia y, posteriormente,

una al mes de por vida. En los pacientes vegetarianos y malnutridos o en los
que coexistan trastornos que impidan
la va parenteral, se puede dar esta
dosis por va oral. Al inicio del tratamiento puede producirse fiebre (por
hipermetabolismo), cuya naturaleza
infecciosa debe descartarse, e hipopotasemia, que a veces requiere suplementos de potasio. Ms raramente se
observan insuficiencia cardiaca o
edema de pulmn, sobre todo en
ancianos.
A los 4-5 das del inicio de la terapia con vitamina B12, se inicia un
aumento de los reticulocitos, que es
mximo entre los 6-10 das (pico reticulocitario), que sirve para el control
de su efectividad. Tambin se normaliza la LDH y otros parmetros.
Si la concentracin de hemoglobina no se normaliza despus de 2 meses
de tratamiento, debe descartarse:
Ferropenia sociada.
Hipotiroidismo asociado.
Enfermedad inflamatoria crnica
subyacente.
ANEMA MEGALOBLSTICA
POR DFICIT DE CIDO FLICO
El dficit de cido flico se sospecha en pacientes con datos morfolgicos caractersticos de anemia megaloblstica y, generalmente, con antecedentes de alcoholismo y/o malnutricin. Es frecuente en ancianos que
viven solos, alimentados exclusivamente con leche y galletas. El dficit de
cido flico en el embarazo ha disminuido sensiblemente, dada la profilaxis
que se hace actualmente con complejos vitamnicos, entre los que se
encuentra el cido flico. La tabla IV
90
resume las causas ms frecuentes de

este dficit.
En la prctica clnica, otra de las causas ms frecuentes de megaloblastosis
es el tratamiento con frmacos que a
travs de distintos mecanismos interfieren en la utilizacin adecuada de folatos por las clulas. Citostticos como el
metotrexato y antibiticos como el
cotrimoxazol ejercen su accin antagonista del cido flico por su efecto inhibidor sobre la dihidrofolatorreductasa
(fig. 2); los anticonvulsivantes, anticonceptivos, hipoglucemiantes y otros conducen a la megaloblastosis a travs de
mecanismos menos conocidos que o
bien afectan a su absorcin o provocan
su utilizacin defectuosa.
Clnica
Es superponible a la descrita para
cualquier tipo de anemia megaloblstica. Los sntomas dependern de la
gravedad del dficit y de la causa que
lo produjo. Por ejemplo, en nios con
espre no tropical (enfermedad celiaca), relacionada con la ingesta de gluten, aparecer prdida de peso, glositis y diarrea con heces muy abundantes y malolientes, acompaando a la
anemia.
Como norma general, la deficiencia
de folato no produce sntomas de
dao del sistema nervioso central, aunque durante el embarazo se asocia a
defectos del tubo neural en el feto.
Diagnstico
El diagnstico de certeza se basa en
el hallazgo de niveles bajos de cido
flico en suero. A veces los niveles sricos no son concluyentes, y es necesario
determinar folatos intraeritrocitarios,
que constituyen un parmetro muy
sensible de las reservas de folatos en el

organismo.
El diagnstico etiolgico del dficit
exige otras investigaciones, que siempre deben incluir un estudio gastrointestinal y, si se sospecha espre, enfermedad celiaca, linfoma intestinal o
amiloidosis, estudios de absorcin
intestinal y biopsia del yeyuno.
Tratamiento
Una vez demostrada la deficiencia
de folato, se tratar, cualquiera que
sea la causa, con cido flico (Acfol)
en dosis de 1-5 mg/da por va oral. En
caso necesario, puede darse por va
parenteral en forma de cido folnico
o formil THF (Lederfolin, ampollas de
3 y 50 mg), especialmente tras el tratamiento con metotrexato en dosis altas
en quimioterapia. Tambin es altamente recomendable el tratamiento
profilctico con cido flico en las
situaciones con consumo elevado,

como los embarazos, estados hemolticos, etc.
MACROCITOSIS CON MDULA

SEA NORMOBLSTICA
La macrocitosis puede ser consecuencia de la anemia megaloblstica u
otras condiciones patolgicas con las
que hay que establecer el diagnstico
diferencial (tabla V), algunas de ellas
consideradas ya en captulos previos.
En general, cuando la macrocitosis no
es consecuencia del dficit de vitamina
B12 o cido flico, los macrocitos son
redondos en vez de ovales, y no existen neutrfilos con ncleos polisegmentados en SP. Por otra parte, la
mdula sea suele ser normoblstica y
reflejar un aumento de reticulocitos
que sigue a una hiperplasia eritroide
medular o a trastornos mixtos de patogenia multifactorial.
Tabla V. Causas de macrocitosis con mdula sea normoblstica

Alcoholismo
Toxicidad directa del alcohol sobre la mdula sea
Dficit de cido flico por aporte insuficiente
Cirrosis, con incapacidad de almacenar vitamina B12 y cido flico en depsito heptico
Hepatopatas
Mixedema, lo que conlleva un metabolismo disminuido, con enlentecimiento en el desarrollo
de hemates
Mieloma mltiple, leucemias mieloides; competencia por parte de las clulas tumorales por
utilizar el folato y la cobalamina
Anemias sideroblsticas (algunos SMD)
Reticulocitosis (por hemorragias o hemlisis)
Aplasia medular (algunas)
SMD: sndromes mielodisplsicos.
91
5
ANEMIAS HEMOLTICAS
CORPUSCULARES O INTRNSECAS
*Por la Dra. M.a T. Cedena,
Dra. F. Gilsanz
Introduccin. Clasificacin de los trastornos hemolticos. Fisiopatologa de la hemlisis.

Clnica del sndrome hemoltico. Alteraciones hereditarias de la membrana. Enzimopatas congnitas.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
INTRODUCCIN
Las anemias hemolticas constituyen
un grupo heterogneo de trastornos
cuyo denominador comn es el acortamiento de la vida media de los hemates
en la circulacin sangunea, que habitualmente es de unos 120 das.
El proceso de destruccin acelerada
de hemates, denominado hemlisis,
supone un estmulo para una incremento en su produccin. Este aumento de
la eritropoyesis en la mdula sea,
mediado por la eritropoyetina, y otros
factores estimulantes originan una salida a sangre perifrica de formas no
maduras de hemates, los reticulocitos.
Por tanto, una de las caractersticas fundamentales de la anemia hemoltica es
presentarse como una anemia regenerativa, que cursa con cifra de reticulocitos elevada. La hemoglobina liberada
tras la destruccin de hemates es catabolizada, y ello se traduce en un
aumento de bilirrubina e ictericia.
La respuesta medular a la anemia
puede implicar que la produccin de
serie roja aumente entre 6 y 8 veces su
actividad normal. Esto conlleva que, en

ocasiones, si la hemlisis no es muy
intensa, la capacidad medular de produccin compense la hemlisis y no
exista anemia, lo que se denomina
hemlisis compensada. Si la vida
media de los hemates est tan acortada que ni siquiera una mdula sana
puede compensar la prdida de hemates, se producir anemia hemoltica.
No es infrecuente que pacientes portadores de estados de hemlisis compensada, en momentos determinados,
sufran un brusco aumento de destruccin de hemates, llamadas crisis hemolticas, que excede la capacidad de produccin de la mdula sea, o una parada brusca de la eritropoyesis medular,
conocido como crisis aplsicas, que les
impide compensar la hemlisis, y desarrollan una anemia grave.
CLASIFICACIN DE LOS
TRASTORNOS HEMOLTICOS
En la clasificacin etiopatognica
de los trastornos hemolticos, se
93
engloban dos grandes grupos que

dependen del mecanismo de destruccin acelerada de los hemates: anemias corpusculares (debidas a defec-
tos estructurales o intrnsecos de los

eritrocitos), y las anemias extracorpusculares (por trastornos extrnsecos) (tabla I).
Tabla I. Clasificacin etiopatognica de las anemias hemolticas

Anemias hemolticas corpusculares (por anomalas intrnsecas de los hemates)
Congnitas:
Alteraciones de la membrana eritrocitaria:
- Esferocitosis hereditaria (extravascular)
- Eliptocitosis hereditaria (extravascular)
- Estomatocitosis hereditaria (extravascular)
- Acantocitosis hereditaria (sndrome de McLeod, abetalipoproteinemia)
(extravascular)
Alteraciones enzimticas del metabolismo eritrocitario:
- Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (intravascular)
- Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa (extravascular)
- Deficiencia de piruvatocinasa (extravascular)
- Otros defectos enzimticos
Alteraciones en la sntesis de hemoglobinas:
- Hemoglobinopatas estructurales (extravascular fundamentalmente)
- Sndromes talasmicos (extravascular)
Adquiridas:
Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) (intravascular)
Anemias hemolticas extracorpusculares (por anomalas extrnsecas a los hemates,
adquiridas)
Destruccin inmune (mediada por anticuerpos):
Anemia hemoltica autoinmune (AHAI) (autoanticuerpos):
- AHAI por anticuerpos calientes (extravascular)
- AHAI por anticuerpos fros (extravascular o intravascular)
- Hemoglobinuria paroxstica al fro por hemolisinas bifsicas (intravascular)
Anemia hemoltica aloinmune (aloanticuerpos):
- Reaccin postransfusional (intravascular o extravascular)
- Enfermedad hemoltica del recin nacido (extravascular)
Anemia hemoltica inmune mediada por anticuerpos a frmacos
Causas no inmunes:
Mecnicas:
- Microangiopatas: CID, PTT, SHU (intravascular)
- Prtesis valvulares (intravascular)
- Hemoglobinuria de la marcha y del deporte (intravascular)
Agentes fsicos o qumicos (intravascular)
Grmenes-parsitos (malaria, Clostridium welchii) (intravascular)
Activacin excesiva del sistema monocito-macrfago (hiperesplenismo)
(extravascular)
CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombocitopnica trombtica;
SHU: sndrome urmico hemoltico.
94
Anemias hemolticas corpusculares o intrnsecas
FISIOPATOLOGA
DE LA HEMLISIS
Desde el punto de vista fisiopatolgico, los mecanismos de destruccin eritrocitaria son de dos tipos:
Hemlisis intravascular: destruccin
en la circulacin sangunea.
Hemlisis extravascular: al ser
fagocitados los hemates por los
macrfagos del sistema mononuclear fagoctico (en el hgado, el
bazo, y la mdula sea).
Aunque en ocasiones exista un
componente mixto, el predominio de
uno de ellos generar una expresin
clnica diferente en cada caso.
La hemlisis intravascular implica la
rotura del eritrocito (lisis) en el compartimento vascular. Se produce liberacin de hemoglobina al plasma (hemoglobinemia) con posibilidad de eliminacin por orina (hemoglobinuria). La
hemoglobina libre en plasma se une a

la haptoglobina, formando un complejo que es transportado al hgado. En el
parnquima heptico, se libera el
grupo hemo de la hemoglobina que se
convierte en hierro y biliverdina, que
posteriormente se cataboliza a bilirrubina indirecta. Cuando se supera la
capacidad fijadora de la haptoglobina,
la hemoglobina libre restante en el
plasma es eliminada por el rin,
donde es capturada por las clulas
tubulares que la degradan, y acumulan
el hierro en forma de hemosiderina.
En el sedimento urinario se puede
observar, mediante tincin de Perls, la
presencia de hemosiderinuria en las
clulas descamativas. Cuando la hemlisis es intensa y supera la capacidad de
fijacin del rin, la hemoglobina se
elimina por orina, lo que da a la misma
un color oscuro caracterstico (fig. 1).
La hemlisis extravascular implica,
en realidad, una exacerbacin de los
mecanismos fisiolgicos de retirada de
Fig. 1. Rotura de los hemates en el torrente vascular. Hemlisis intravascular. Las flechan rellenas de
color son las vas metablicas principales.
Hb: hemoglobina; Hp: haptoglobina.
95
eritrocitos senescentes por el sistema

monocito-macrfago. Los macrfagos
del bazo, del hgado y de la mdula
sea fundamentalmente identifican
hemates anmalos, daados o recubiertos de IgG y/o C3d y los fagocitan.
En el interior de los lisosomas, son
degradados en lpidos, protenas y
grupo hemo. ste ltimo libera hierro
y biliverdina, que es catabolizada a
bilirrubina. En los casos de hemlisis
crnica, es frecuente la presencia de
esplenomegalia, principal rgano de
captura y destruccin de hemates
alterados (fig. 2).
CLNICA DEL SNDROME

HEMOLTICO
Las manifestaciones clnicas son
muy variables, y dependen de la intensidad de la anemia, de su forma de
presentacin aguda o crnica y del

mecanismo fisiopatolgico.
El cuadro clnico puede presentarse
de forma brusca, con anemia sintomtica (mareo, astenia, palpitaciones),
malestar general, dolor abdominal, ictericia y/o palidez y orinas oscuras debidas a hemoglobinuria. Esta presentacin aguda orienta a un mecanismo de
hemlisis intravascular, posiblemente
debido a algn agente externo que ha
daado o desencadenado la hemlisis
(deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa [G6PD], anemia hemoltica
medicamentosa), o bien a un proceso
inmune o mecnico adquirido (anemia
hemoltica autoinmune, microangiopata, hemoglobinuria paroxstica nocturna [HPN]).
La presencia de anemia con palidez
mucocutnea, ictericia conjuntival y presencia de esplenomegalia orienta a un
proceso crnico de hemlisis, funda-
Fig. 2. Destruccin de los hemates en el sistema mononuclear fagoctico. Hemlisis extravascular.

CO: monxido de carbono; Fe: hierro.
96
mentalmente, extravascular. Cuando

aparece en personas jvenes o nios,
habr que informarse de antecedentes
familiares, por la posibilidad de una
anemia hereditaria por defectos eritrocitarios de la membrana, hemoglobinopatas, etc. La persistencia de una anemia hemoltica crnica conduce a unas
complicaciones sistmicas que dependern de la intensidad de dicha hemlisis.
En la historia clnica es fundamental recoger todos los datos que nos
orienten hacia la posible etiologa del
cuadro hemoltico:
La velocidad de comienzo de los
sntomas, para diferenciar procesos agudos de crnicos.
Antecedentes familiares de anemia o ictericia, para saber si la
causa es congnita o adquirida.
Antecedentes personales perinatales, de anemia, ictericia o requerimientos transfusionales en el primer ao de vida.
Presencia de ictericia, esplenomegalia y signos de hemlisis extravascular.
Antecedentes de litiasis biliar, en

relacin con hiperexcrecin de
bilirrubina en cuadros de hemlisis extravascular crnica.
Retraso de crecimiento en nios o
malformaciones seas, lceras en
piernas, datos de un proceso crnico, generalmente de origen
congnito.
Antecedentes de infecciones, frmacos o ingesta de determinados
alimentos (habas), como posibles
desencadenantes, as como episodios previos de orinas oscuras de
color Coca-cola.
Relacin o no con la exposicin al
fro, que oriente a cuadros de
anemias hemolticas por anticuerpos fros o hemolisinas bifsicas.
La tabla II resume los hallazgos
clnicos ms importantes de los sndromes hemolticos.
Diagnstico
El hallazgo en el paciente de una
anemia con reticulocitosis, es decir, con
Tabla II. Manifestaciones clnicas del sndrome hemoltico

Sndrome anmico (astenia, disnea, taquicardia, mareo)
Ictericia mucocutnea
Esplenomegalia
Hemoglobinuria e insuficiencia renal (en hemlisis intravascular)
Complicaciones por hemlisis crnica:
Alteraciones del desarrollo seo
Infecciones de repeticin
Litiasis biliar
lceras en miembros inferiores
Crisis aplsicas (por parvovirus B19)
Crisis hemolticas
Hemosiderosis
Trombosis
97
aumento de eritropoyesis, implica el

diagnstico diferencial entre hemlisis,
hemorragia o crisis reticulocitaria por
recuperacin tras una anemia carencial. Los datos analticos de destruccin
celular nos orientan al diagnstico de
hemlisis (aumento de bilirrubina indirecta, lactatodeshidrogenasa, disminucin de la haptoglobina-hemoglosuria)
(tabla III). La determinacin de la vida
media eritrocitaria con hemates marcados con un istopo radiactivo (cromo
51), que est disminuida en una prueba til, no nos orienta al diagnstico
etiolgico y, adems, suele ser innecesaria, puesto que los hallazgos anteriores permiten el diagnstico de la mayora de los cuadros hemolticos.
El examen morfolgico de los
hemates en una extensin de sangre
perifrica (frotis) nos ayuda al diagnstico etiolgico (fig. 3, captulo 2).
Entre los defectos corpusculares, la
esferocitosis hereditaria es la causa
ms frecuente de anemia hemoltica
congnita. Un test de Coombs directo

negativo nos proporciona el diagnstico diferencial con la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) (fig. 8, captulo
2). En el caso de AHAI por anticuerpos
fros, es frecuente la presencia de rouleaux (hemates apilados). Otros defectos hereditarios de la membrana no
esferocticos son mucho ms infrecuentes: eliptocitosis hereditaria
(hemates con mayor dimetro longitudinal); piropoiquilocitosis hereditaria, una forma particular de esta eliptocitosis entidad abigarrada e infrecuente que puede observarse en neonatos y que, ocasionalmente, puede
llegar a desaparecer con la edad); y
estomatocitosis hereditaria (hemates
con un aclaramiento hemoglobnico
central que simula la forma de una
boca o estoma). La presencia de
esquistocitos es indicativa de hemlisis
mecnica. En determinadas hemoglobinopatas, se observan cuerpos de
Heinz (precipitados de molculas de
Tabla III. Datos diagnsticos del sndrome hemoltico

Aumento de eritropoyesis:
Aumento de reticulocitos
Frotis de sangre perifrica con macrocitosis y policromatofilia (indicativos
de reticulocitosis) y, en ocasiones, presencia de eritroblastos, trombocitosis y
leucocitosis por aumento del estmulo de produccin en mdula sea
Anomalas morfolgicas en los hemates:
Esferocitos, poiquilocitos, esquistocitos, drepanocitos
Alteraciones en la fragilidad osmtica
Aumento de destruccin eritrocitaria:
Aumento de bilirrubina indirecta
Aumento de lactatodeshidrogenasa
Disminucin de haptoglobina
Hemoglobinemia (hemoglobina libre en plasma)
Hemoglobinuria (hemoglobina libre en orina)
Hemosiderinuria (acmulos de hemosiderina en sedimento urinario)
Metahemalbuminemia
98
Tabla IV. Diagnstico diferencial en alteraciones morfolgicas

del eritrocito
Morfologa
Enfermedad congnita
Enfermedad adquirida
Esquistocitos
Anemias hemolticas
microangiopticas, hemlisis
por vlvulas cardiacas,
intoxicacin por ciclosporina
Esferocitos
Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis esferoctica
Anemia hemoltica inmune

(por autoanticuerpos,
aloanticuerpos o frmacos)
Eliptocitos
Eliptocitosis congnita
Anemia megaloblstica,
ferropenia
Estomatocitos
Estomatocitosis congnita
Cirrosis heptica, hepatopata

de origen enlico
Excentrocitos
Deficiencia de G6PD
Equinocitos
Deficiencia de piruvatocinasa
Uremia, hepatopata neonatal,

circulacin extracorprea
Punteado
basfilo
Deficiencia de pirimidina5-nucleotidasa, talasemias
Saturnismo (intoxicacin por

plomo), leucemia, anemia
refractaria
Cuerpos de
Heinz
Hemoglobinas inestables
Deficiencia de G6PD
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
hemoglobinas) en los hemates. De

todas formas, en todos estos casos, es
importante descartar las causas secundarias como origen de estas morfologas anmalas eritrocitarias, porque
presentan una mayor incidencia que la
etiologa hereditaria (ver tabla IV).
ALTERACIONES HEREDITARIAS
DE LA MEMBRANA
La membrana eritrocitaria est compuesta por una doble capa lipdica atra-
vesada por protenas transmembrana.

En la parte interna de la membrana, hay
una red de protenas, denominadas del
esqueleto, que estn unidas a las protenas transmembrana a travs de otras
de unin (fig. 3; fig. 8, captulo 1). Esta
estructura permite a los hemates ser
flexibles y deformarse al atravesar los
capilares estrechos de la microvasculatura. Cuando existen defectos en la membrana celular, pierden esta capacidad de
deformacin, y se acorta su vida media
al ser retirados precozmente de la circu99
Fig. 3. Representacin esquemtica de la membrana eritrocitaria.
lacin por el bazo, cuyos estrechos sinusoides no pueden atravesar. Adems de

alterarse sus propiedades mecnicas,
tambin puede daarse el flujo pasivo
de iones a travs de la membrana.
La esferocitosis hereditaria constituye una forma comn de anemia
hemoltica hereditaria en Europa (con
una incidencia de 1/2.000 individuos
en poblacin caucasiana). Engloba un
grupo heterogneo de trastornos en
cuanto a gravedad clnica, defectos de
protenas y forma de transmisin familiar. La caracterstica comn de todas
las formas de esferocitosis hereditaria
es la prdida de superficie de la membrana celular y un cambio de la forma
del eritrocito de discoide a esferoctica
(fig. 4). Ello implica la prdida de su
100
capacidad de deformabilidad, por lo

que los esferocitos son atrapados y
retirados de la circulacin por el bazo,
y su vida media se acorta.
La morfologa eritrocitaria anormal
se debe a un defecto, a veces combinado, de protenas del esqueleto de la
membrana. Las mutaciones ms frecuentes se encuentran en la anquirina, y
despus en espectrina, banda 3 o protena 4. Generalmente se transmiten de
forma autosmica dominante, aunque
hay casos de transmisin recesiva y casos
de novo sin aparente historia familiar.
Clnica
La clnica es muy variable, desde el
portador asintomtico a casos de hemlisis grave. La gravedad del cuadro se
valora en funcin del grado de anemia,
reticulocitosis y actividad hemoltica.
Fig. 4. Imagen de
extensin de sangre
perifrica de un
paciente con
esferocitos
(hemates sin
palidez central y de
menor dimetro
que los normales).
Los casos leves de esferocitosis hereditaria (30%) se diagnostican de forma

casual en pacientes adultos que presentan clculos y clicos biliares (presentes
en ms del 50% de los sujetos), estudio
de familiares asintomticos o durante la
gestacin. La presencia de esferocitos y
reticulocitosis junto con una leve esplenomegalia y/o hiperbilirrubinemia son
los datos que orientan al diagnstico.
En estos pacientes con hemlisis compensada, se pueden producir crisis
hemolticas, desencadenadas por infecciones virales, sobre todo las que cursan
con esplenomegalia (como la monucleosis infecciosa) o crisis aplsicas en las
infecciones por parvovirus B19 o virus
influenza, que provocan una disminucin de produccin eritroide.
En los casos moderados (60%) o graves (10%) de esferocitosis hereditaria, la
clnica puede aparecer precozmente,
incluso en el periodo perinatal, con ictericia y anemia a los pocos das de vida.
Algunos neonatos pueden requerir
transfusiones peridicas, sobre todo
durante el primer ao de vida, por incapacidad de mantener una respuesta eritropoytica adecuada. Los casos mode-
rados mantienen una anemia con

hemoglobina entre 8 y 11 g/dl, pero los
casos graves con frecuencia requieren
transfusiones peridicas.
Diagnstico
La mayora de los casos (75%) presentan historia familiar de esferocitosis
hereditaria o, al menos, de ictericia, clculos biliares y anemia. En casos claros
con antecedentes familiares, y con
hallazgos tpicos, esferocitos en extensin de sangre perifrica, reticulocitosis,
test directo de antiglobulina (test de
Coombs directo) negativo, hiperbilirrubinemia y esplenomegalia, se puede
establecer el diagnstico sin pruebas
adicionales.
En ausencia de antecedentes familiares, el diagnstico diferencial ms
importante es con la AHAI, que se presenta tambin con esferocitos y datos
de anemia hemoltica regenerativa,
pero con test de Coombs directo positivo. Hay que tener en cuenta otros
defectos de membrana y realizar otras
pruebas de laboratorio.
101
Algunas tcnicas de diagnstico se

basan en la mayor fragilidad del esferocito a medios hipotnicos o cidos
(test de fragilidad osmtica), aunque
existen muchos factores que influyen
en estas tcnicas, que pueden dar
tanto falsos positivos como enmascarar
el diagnstico. El anlisis por electroforesis de las protenas de membrana eritrocitaria orienta al diagnstico molecular en casos de afectacin grave y
diagnstico no concluyente por la
morfologa eritrocitaria o los antecedentes familiares.
Tratamiento
La medida ms efectiva para reducir
el grado de hemlisis es la esplenectoma, que permite alargar la vida media
de los hemates. Sin embargo, dado
que se incrementa el riesgo de infecciones potencialmente muy graves, como
sepsis por bacterias encapsuladas (neumococo, meningoco, Haemophilus),
esta medida debe valorarse en funcin
de los sntomas clnicos y de las complicaciones, y slo se indica en anemias
graves que requieren transfusiones
peridicas. Cuando existe clnica de clicos biliares por litiasis biliar, la colecistectoma se puede realizar en el mismo
acto quirrgico de la esplenectoma.
Antes de la ciruga, se recomienda
vacunacin contra neumococo, meningococo y Haemophilus.
En caso de nios, se intenta demorar esta ciruga al menos hasta los
6 aos de edad y, adems de la vacunacin adecuada, se recomienda profilaxis antibitica durante unos aos
para reducir el riesgo infeccioso.
En pacientes con anemia grave o
en crisis aplsicas, est indicada la
transfusin de hemates y los suplementos de cido flico, y se debe vigilar la sobrecarga frrica e incluso plan102
tear tratamiento quelante si es necesario. En el caso de neonatos con anemia, est indicado el uso agentes eritropoyticos (eritropoyetina) que estimulen la produccin de hemates
hasta los 9-12 meses de vida.
Eliptocitosis hereditaria
La eliptocitosis hereditaria tambin
es otro trastorno de la membrana eritrocitaria que engloba una serie de
trastornos heterogneos, caracterizados por la presencia de hemates en
forma elptica en la extensin de sangre perifrica. Se transmite de forma
autosmica dominante. Tambin la
presentacin clnica es variable: desde
portadores asintomticos a anemias
muy graves en los raros casos homocigotos.
En todos los casos, se produce una
inestabilidad de la membrana eritrocitaria, que conduce a la transformacin
de la forma discoide a eliptocito (fig. 5)
y, en casos graves, a la fragmentacin
de la membrana y de las formas eritroides aberrantes (poiquilocitos, esquistocitos). Esto es el resultado de defectos
en las uniones laterales de protenas de
la membrana del esqueleto, sobre
todo, por defectos en la espectrina
alfa y beta.
La esplenectoma tambin mejora
la sintomatologa en aquellos casos
con anemia grave.
Una entidad que se engloba dentro
de este grupo de eliptocitosis hereditaria es la piropoiquilocitosis hereditaria,
en pacientes homocigotos o dobles
heterocigotos para mutaciones en la
espectrina que conducen a la imposibilidad de formar dmeros de ella. Es una
entidad abigarrada e infrecuente que
puede observarse en neonatos y que,
ocasionalmente con la edad, puede llegar a desaparecer.
E Fig. 5. Eliptocitosis
hereditaria.
Eliptocitos
(flechas).
Otros defectos de la membrana

eritrocitaria
La ovalocitosis hereditaria tiene
una alta prevalencia (5-25%) en ciertas
reas endmicas de malaria del sureste
asitico. A pesar de la marcada rigidez
de la membrana eritrocitaria de los
ovalocitos, los afectados apenas tienen
una hemlisis mnima. Esta enfermedad es el nico trastorno de la membrana eritrocitaria, que viene determinado por una nica mutacin, una
delecin de 27 pares de bases en el
gen de una protena transmembrana
(banda 3).
Otros defectos hereditarios de la
membrana producen trastornos que
afectan al intercambio inico a travs
de la membrana eritrocitaria. Los
defectos moleculares no estn tan claramente definidos como en las entidades anteriores. En la xerocitosis, se produce una deshidratacin celular, con
aumento de la concentracin media de
hemoglobina corpuscular y disminucin de la resistencia osmtica y, en
general, se produce una anemia leve.
Sin embargo, en la estomatocitosis, los

hemates hiperhidratados, con fragilidad osmtica aumentada, producen
una clnica de anemia grave.
ENZIMOPATAS CONGNITAS
Deficiencia de la
glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Es una enfermedad gentica frecuente, ligada al cromosoma X, que
afecta en el mundo a unas 400 millones de personas. Su prevalencia es
mayor en zonas endmicas de malaria
por conferir una relativa proteccin
contra esta infeccin.
La G6PD es una enzima que interviene en la va de las pentosas-fosfato
y que proporciona a las clulas capacidad reductora, esencial en muchas
reacciones enzimticas para evitar el
estrs oxidativo celular. Existen mltiples variantes de esta enzima (mediterrnea, asitica, africana), lo que se
denomina polimorfismos, y tam103
bin mutaciones de novo, que conducen a una inadecuada funcin de la

enzima. Cuando los hemates son
sometidos a sustancias oxidativas, no
tienen capacidad para neutralizarlas y
se produce precipitacin de las molculas de hemoglobina (cuerpos de
Heinz) (fig. 6), rigidez de la clula y
hemlisis.
Clnica
La mayora de los pacientes con
deficiencia de G6PD no presentan clnica de forma habitual. Aunque pueden sufrir una crisis hemoltica intravascular aguda, caracterizada por
malestar, dolor abdominal y orinas
oscuras, cuando se exponen a procesos infecciosos, a algunos frmacos
(antipaldicos, sulfonamidas, sulfonas, cloranfenicol, cido nalidxico,
nitrofurantonas, etc.) o a ingestin
de habas (favismo) que les someten a
un estrs oxidativo. En general, las
crisis son autolimitadas.
En algunas variantes espordicas
de G6PD, y sobre todo en varones, se
produce una forma crnica de anemia
hemoltica congnita no esferoctica.
Sus manifestaciones clnicas son simi-
lares a otros procesos hereditarios

que mantienen un grado de hemlisis
crnico. Adems, pueden tambin
desarrollar crisis agudas tras la exposicin a agentes oxidantes como los
descritos anteriormente.
En individuos con deficiencia de
G6PD se ha observado una mayor frecuencia de ictericia neonatal, con riesgo de afectacin neurolgica (kernicterus) por niveles elevados de bilirrubina. En poblaciones con alta prevalencia de deficiencia de G6PD, es aconsejable una deteccin precoz de los casos
para instaurar medidas que eviten la
encefalopata neonatal por hiperbilirrubinemia.
Diagnstico
La prevalencia de la enfermedad
en ciertas poblaciones, as como los
antecedentes de exposicin a agentes
oxidativos y la consecuente clnica de
hemlisis intravascular aguda, son los
datos caractersticos para el diagnstico de la enfermedad. Se confirma
mediante la medicin de la actividad
enzimtica de la G6PD, aunque es conveniente realizarla una vez que se ha
superado la crisis aguda.
E
104
Fig. 6. Cuerpos de Heinz en

los hemates (vase texto).
Tratamiento
Las crisis agudas suelen ser autolimitadas, aunque se debe mantener un
buen grado de hidratacin del paciente y vigilar los posibles requerimientos
de transfusin de concentrados de
hemates. Estas crisis se previenen evitando la exposicin a los agentes oxidativos.
En los casos de hemlisis crnica, se
puede plantear realizar una esplenectoma si se requieren mltiples transfusiones o se precisa colecistectoma por
clculos biliares.
Deficiencia de piruvatocinasa
La enfermedad se transmite de
forma autosmica recesiva, y su incidencia es baja: slo hay descritos unos
500 casos, aunque es muy probable
que existan ms no comunicados. La
piruvatocinasa es una de las enzimas
que participa en la va de la gluclisis
anaerobia, y su deficiencia origina
que no se produzca energa suficiente, en forma de trifosfato de adenosina (ATP), en los hemates para mantener su funcin e integridad celular.
La clnica se produce en pacientes
homocigotos o doble heterocigotos,
con un grado de hemlisis crnica de
variable intensidad en funcin de la
variante mutacional de la enzima. Los
casos ms graves se diagnostican en
la infancia; incluso se han descrito
casos de afectacin grave en el feto,
incluso hydrops fetalis, y en el recin
nacido, con anemia e ictericia que
requieren exanguinotransfusin y
dependencia transfusional. Los casos
ms leves presentan una hemlisis
crnica compensada, y slo se transfunden ocasionalmente en caso de
infecciones o embarazo.
El diagnstico se realiza mediante

la determinacin de piruvatocinasa eritrocitaria. La esplenectoma est indicada para reducir o eliminar las necesidades transfusionales en individuos
ms afectados. La sobrecarga de hierro
es otro problema que hay que vigilar
en estos pacientes con transfusiones
de forma crnica.
Deficiencia de
pirimidn-5-nucleotidasa
Esta enzima pertenece a la va del
metabolismo nucleotdico. La deficiencia hereditaria es rara, y produce una
anemia hemoltica compensada, aunque con crisis eritroblastopnicas transitorias en la infancia. La sospecha
diagnstica inicial viene dada por un
punteado basfilo grosero en los
hemates, debido a una degradacin
anormal del cido ribonucleico (ARN)
ribosmico. El diagnstico definitivo
de esta entidad se realiza con la medicin de la actividad enzimtica intraeritrocitaria.
La tabla V resume las principales
caractersticas de estos cuadros hemolticos por alteraciones intrnsecas de los
hemates.
HEMOGLOBINURIA
PAROXSTICA NOCTURNA
Se trata de una entidad en la que
se produce un grado variable de
hemlisis intravascular por un defecto, en este caso adquirido, de la membrana eritrocitaria. Sin embargo, esta
enfermedad se asocia a una serie de
alteraciones moleculares que se traducen en un cuadro clnico complejo,
por lo que no puede considerarse
estrictamente slo como una anemia
hemoltica.
105
Tabla V. Datos fisiopatolgicos, clnicos y diagnstico, y tratamiento

en anemias hemolticas hereditarias por defectos intrnsecos
Entidad
Mecanismo
Clnica
Hallazgos
diagnsticos
Tratamiento
Anemias hemolticas hereditarias por trastornos de la membrana eritrocitaria

Esferocitosis
hereditaria
Deficiencia de
protenas de
membrana de
los hemates
(anquirina, banda 3,
-espectrina,
-espectrina,
protena 4.2)
Anemia leve-grave
Ictericia, litiasis
biliar
lceras en
extremidades
Esplenomegalia
Esferocitos,
Coombs directo
negativo
Aumento de
fragilidad
osmtica
Anlisis de
las protenas
del esqueleto
de membrana
cido flico
Esplenectoma
en casos
graves,
con buena
respuesta
Transfusiones
crnicas
Eliptocitosis
congnita y
trastornos
relacionados
Deficiencia de
protenas de
membrana de los
hemates
(-espectrina,
-espectrina,
protena 4.1,
glicoforina C)
Anemia leve-grave
Ictericia, litiasis biliar
lceras en
extremidades
Esplenomegalia
Eliptocitos, esferocitos
(forma esferoctica)
Aumento de fragilidad
osmtica en casos graves
Anlisis de las protenas
del esqueleto de
membrana
cido flico
Esplenectoma
en casos
graves, con
buena respuesta
Transfusiones
crnicas
Estomatocitosis
hereditaria
y trastornos
relacionados
Alteraciones en la
permeabilidad
inica de la
membrana (sobre
todo del sodio)
Anemia moderada-grave
(en estomatocitosis y
xerocitosis hereditaria)
Estomatocitos
(fragilidad osmtica
aumentada)
Xerocitos (fragilidad
osmtica disminuida)
Esplenectoma
(resultado variable)
Anemias hemolticas hereditarias por defectos de enzimas eritrocitarias

Deficiencia de
glucosa-6fosfatodeshidrogenasa
(G6PD)
106
Deficiencia enzimtica
de la va del metabolismo
oxidorreductor. Los
agentes oxidantes
producen
desnaturalizacin
de la hemoglobina,
(cuerpos de Heinz)
y destruccin de
hemates por el bazo
Hemlisis agudas,
si exposicin a agentes
oxidantes, infecciones,
ingesta de habas
Anemia hemoltica
crnica
(excepcional)
Excentrocitos, cuerpos
de Heinz
Deficiencia de
la enzima G6PD
Evitar sustancias
oxidantes y la
ingesta de habas
frescas
Tratamiento de las
crisis agudas
intravasculares
Tabla V. Datos fisiopatolgicos, clnicos y diagnstico, y tratamiento

en anemias hemolticas hereditarias por defectos intrnsecos (cont.)
Anemias hemolticas hereditarias por defectos de enzimas eritrocitarias (continuacin)

Deficiencia de
pirimidina-5nucleotidfasa
Deficiencia enzimtica Anemia hemoltica,

de la va del metabolismo generalmente
nucleotdico
compensada
Crisis
eritroblastopnicas
Punteado basfilo.
Deficiencia de la
enzima pirimidina-5nucleotidasa
Esplenectoma en
casos graves,
con respuesta parcial
Deficiencia de
piruvatocinasa
Deficiencia enzimtica
de la va de la
glucolisis anaerobia
Deficiencia
de la enzima
piruvatocinasa
Esplenectoma en
casos graves, con
respuesta parcial
Transfusiones crnicas
Anemia leve-grave
Ictericia, litiasis biliar
lceras en extremidades
Esplenomegalia
Fisiopatologa
La enfermedad se produce por una
proliferacin clonal de clulas progenitoras hematopoyticas que presentan
un defecto en el gen PIG-A, debido a
una mutacin somtica, que conduce
a la alteracin de la sntesis del glucosil-fosfatidil-inositol (GPI), una molcula requerida para el anclaje de diferentes protenas a la membrana celular,
entre las que destacan:
Protenas que regulan la activacin del complemento, como el
antgeno CD59 (inhibidor de
membrana de la lisis reactiva), el
factor acelerador del Decay
(CD55) y la protena de unin al
C8.
Importantes molculas inmunolgicas como el CD14, CD16 y el
CD58 (LAF-3).
Enzimas de membrana como la
acetilcolinesterasa, la fosfatasa
alcalina granuloctica y la 5-ectonucleotidasa.
El defecto de estas protenas en la

superficie celular de hemates, leucocitos y plaquetas se traduce en una entidad clnica con mltiples manifestaciones, de intensidad variable en funcin
de la mayor o menor expansin del clon
mutado con respecto a la hematopoyesis residual normal.
Clnica
El cuadro clnico es complejo y
variable segn los individuos. Puede
predominar un componente de hemlisis intravascular por aumento de sensibilidad a la lisis por complemento de
los hemates, o asociarse fundamentalmente a un cuadro de citopenias por
aplasia medular. La tendencia a complicaciones trombticas tambin influye en el pronstico de la enfermedad.
Hemlisis intravascular. En la
HPN, los hemates presentan
reduccin o ausencia de protenas
reguladoras del complemento
(CD55 y CD59), que protegen a la
107
clula de la accin ltica desencadenada por la activacin del complemento, por lo que son ms
vulnerables a la lisis mediada por
ste. Los pacientes presentan un
cuadro de anemia hemoltica crnica (astenia, palidez, subictericia) que se asocia adems a episodios de crisis de hemlisis aguda
relacionados con infecciones
recurrentes o ejercicio intenso.
Estas crisis agudas, generalmente
de hemlisis intravascular, se
caracterizan por dolor lumbar y
hemoglobinuria (orinas oscuras,
de color Coca-cola).
Manifestaciones sistmicas. La
hemlisis intravascular produce
liberacin de hemoglobina libre al
plasma, que se une al xido ntrico
y lo retira de la circulacin y, cuando se excede la capacidad de sntesis del mismo, se producen manifestaciones clnicas por deplecin
del mismo en los tejidos. Las ms
habituales en HPN son fatiga,
dolor abdominal, espasmos esofgicos, disfuncin erctil y posiblemente los procesos trombticos
asociados.
Trombofilia. Las complicaciones
trombticas, generalmente venosas, son una causa importante de
mortalidad en pacientes con HPN.
La hemlisis crnica y la deplecin de xido ntrico pueden
aumentar la agregacin plaquetaria y favorecer la formacin del
trombo. Adems, las plaquetas
con defecto HPN que intentan
reparar los daos por la lisis del
complemento originan microvesculas con un potente efecto procoagulante. Otros defectos de
molculas ancladas a la clula por
la GPI conducen a una alteracin
en la fibrinlisis, lo que lleva a un
108
estado protrombtico. Ms infrecuente es la presencia de fenmenos hemorrgicos en pacientes

con HPN.
HPN clsica frente anemia aplsica/HPN. El cuadro de HPN clsica
se caracteriza por el predominio
de hemlisis, con anemia y reticulocitos elevados, y mdula sea
normocelular o hipercelular. En
pacientes con anemia aplsica/
HPN predominan las citopenias
(anemia, leucopenia, trombopenia) debido a la insuficiencia
medular y, aunque tambin se
demuestra la existencia de una
poblacin celular con defecto de
GPI, los datos de hemlisis son
mnimos o indetectables.
Diagnstico
Los datos analticos de hemlisis
intravascular dependern de la gravedad de la misma. Se puede detectar
hemoglobinuria o, si la hemlisis no es
muy intensa, mediante tincin de Perls
se identificar hemosiderinuria (fig. 7).
Clsicamente, para orientar el diagnstico se han empleado diferentes pruebas de provocacin de hemlisis por
complemento en suero acidificado
(test de Ham) o en sucrosa (test de
sucrosa).
Actualmente, es posible utilizar
anticuerpos monoclonales dirigidos
contra las protenas ancladas por GPI
(CD55, CD59, CD58, CD14 o CD16).
Mediante citometra de flujo se
puede estudiar su presencia o no en
la membrana celular (fig. 8). Al
menos, dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra estas protenas y
el estudio en al menos dos lneas
celulares (por ejemplo, eritrocitos y
granulocitos) son obligados para el
diagnstico de HPN. El monoclonal
Fig. 7. Tincin del Perls,

que muestra hemosiderina
en la orina.
Fig. 8. Expresin de protenas ancladas por GPI (CD55, CD59). A. Expresin positiva de CD55 y CD59
(pico rojo) en neutrfilos en un control sano. B. Expresin negativa de CD55 y CD59 (pico gris) en la
mayora de neutrfilos de un paciente con hemoglobinuria paroxstica nocturna, y slo una pequea
proporcin (pico rojo) expresan CD55 y CD59.
109
dirigido contra CD59 es uno de los

ms ampliamente utilizados por
expresarse en la mayora de las clulas hematopoyticas.
Tratamiento y pronstico
La HPN es una enfermedad grave,
aunque su evolucin clnica y su pronstico es muy variable, y depende de
la intensidad del defecto en el clon
HPN. Muy pocos pacientes fallecen en
los primeros meses del diagnstico. El
curso tpico es a brotes, y existen casos
en los que hay remisin espontnea,
pero es ms frecuente la evolucin a
aplasia medular, leucemia aguda o sndrome mielodisplsico. Complicaciones
trombticas graves, como el sndrome
de Budd-Chiari (trombosis de las venas
suprahepticas) ensombrecen tambin
el pronstico de la enfermedad.
110
El trasplante de mdula sea alognico es el nico tratamiento curativo

y debe plantearse en los pacientes
jvenes con mala evolucin. En el resto
de casos, se requerir tratamiento de
soporte, como transfusiones, antibiticos o anticoagulantes en caso de complicaciones trombticas.
Recientemente, se dispone de un
tratamiento dirigido especficamente
para controlar la hemlisis en pacientes
con HPN. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que est
dirigido contra la fraccin C5 e inhibe la
activacin final del complemento. En los
diferentes estudios clnicos realizados,
su administracin conduce a la estabilizacin de los niveles de hemoglobina y
a la reduccin de los requerimientos
transfusionales, as como a la mejora en
la calidad de vida de los pacientes con
HPN clsica.
6
HEMOGLOBINOPATAS.
TALASEMIAS
*Por la Dra. A. Villegas,
Dra. M. Corral,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Estructura de la hemoglobina humana normal. Trastornos de la hemoglobina. Patogenia

de las hemoglobinopatas y talasemias. Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas
falciformes). Sndromes talasmicos.
INTRODUCCIN
Los trastornos congnitos de las
hemoglobinas (Hb) pueden clasificarse
en dos grandes grupos: talasemias, en
las que existe un defecto de sntesis de
al menos una de las cadenas de globina que forman la Hb, y hemoglobinopatas estructurales, en las que se produce la sntesis de una cadena de globina anormal.
Actualmente se conocen alrededor
de 800 variantes de la Hb humana, pero
la gran mayora no afectan a la salud
del individuo en estado heterocigoto.
La evaluacin clnica de los pacientes, el
anlisis directo del cido desoxiribonucleico (ADN) y el anlisis estructural de
las variantes de la Hb han sido fundamentales para la comprensin de estas
hemopatas.
ESTRUCTURA DE LA
HEMOGLOBINA HUMANA
NORMAL
Todas las Hb humanas tienen una
estructura bsica similar (fig. 9, captu-
lo 1): dos pares de cadenas polipeptdicas de globina idnticas, cada una de

las cuales se asocia a una porfirina que
contiene hierro (grupo hemo). Cada
molcula de hemo se asocia a una
subunidad de globina, a nivel de un
residuo de histidina.
La Hb tiene un peso molecular de
68.000 daltons. El ser humano puede
sintetizar seis tipos diferentes de cadenas de globina: alfa (), beta (),
gamma (), delta (), psilon () y zeta
(). A su vez, las cadenas gamma tienen
dos subtipos segn el aminocido 136
sea una alanina (A) o una glicina (G).
La sntesis de las diferentes cadenas
va cambiando a lo largo del desarrollo,
de manera que las Hb presentes
durante la vida embrionaria y fetal son
diferentes de las del adulto (fig. 1). En
la tabla I se exponen las Hb humanas
ms importantes y sus caractersticas.
El conocimiento de la secuencia de
aparicin de las cadenas de globina
nos ayuda a comprender por qu un
dficit en la sntesis de cadenas alfa o
gamma se reconoce en el momento
del nacimiento, mientras que la deficiencia de cadena beta no se manifies111
Fig. 1. Sntesis de las cadenas de globina durante el desarrollo prenatal y neonatal.
ta hasta los primeros meses de vida

posnatal.
Hemoglobinas embrionarias
Durante el periodo embrionario,
cuando la eritropoyesis se produce en
el saco vitelino, se sintetizan la Hb

Gower I (2 2), la Hb Gover II (2 2) y
la Hb Porland (2 2). La Hb Gower I es
la primera en aparecer y su sntesis
dura menos de 6 semanas, la Hb
Gower II y la Porland se sintetizan
entre las semanas 4 y 13 de la gestacin (tabla I).
Tabla I. Caractersticas de las hemoglobinas (Hb) humanas

Cadenas
de globina
112
% en el
adulto
Aumenta
Disminuye
-talasemia
Anemia
megaloblstica
Dficit de hierro
Anemia
sideroblstica
HbA
2, 2
95-97
HbA2
2, 2
0,5-3,5
HbF
2, 2
<1
-talasemia
Estrs medular
-talasemia
HbH
Hb Bart
-talasemia
Gower I
2, 2
Embrin
Gower II
2, 2
Embrin
Portland
2, 2
Embrin
Todas ellas desaparecen al final del

primer trimestre de la gestacin y carecen de importancia clnica despus del
nacimiento.
Hemoglobina fetal (2 2)
La hemoglobina fetal (HbF) se sintetiza en el hgado.
Es la Hb principal desde la semana 8
de la gestacin hasta el nacimiento;
constituye en este periodo hasta el 75%
de la Hb. Se conoce como HbF y consta
de dos cadenas alfa y dos cadenas
gamma. A partir del nacimiento desciende rpidamente, de forma que, a
los 6 meses de vida, no constituye ms
del 3% y en el adulto es inferior al 1%.
Existen dos subtipos de HbF: la 2
G2, que predomina en el feto, y la 2
A2, cuyos residuos se ven en el adulto.
Hemoglobina del adulto

HbA ( 2 2): es la principal del
adulto. Est constituida por dos
cadenas alfa y dos cadenas beta,
que se sintetizan en los eritroblastos (65%) y reticulocitos
(35%).
Hemoglobina A2 ( 2 2): en la
electroforesis de Hb del adulto
normal hay una pequea porcin no superior al 3% que no
emigra con el componente principal, y permanece muy prxima
al punto de origen. Esta fraccin
ha sido denominada A2, y
est constituida por dos cadenas
alfa y dos cadenas delta.
Debido a la alta proporcin de HbA
en el adulto (96%), los trastornos que
afectan a la sntesis de cadenas gamma
o delta tienen pocas consecuencias clnicas en l.
TRASTORNOS
DE LA HEMOGLOBINA
De forma genrica, los trastornos
de la Hb se denominan hemoglobinopatas. Sin embargo, este trmino
suele reservarse para las alteraciones
estructurales producidas por el cambio de un aminocido (Aa) en una de
las cadenas de globina (hemoglobinopatas estructurales), mientras que
las ocasionadas por la falta de sntesis
parcial o total de una cadena se
denominan talasemias.
Consideraciones genticas
La sntesis de cada una de las cadenas de la Hb se codifica por genes distintos situados en los cromosomas 11
(familia de genes ) y 16 (familia de
genes ).
Los individuos normales heredan
dos genes para la cadena beta y la
delta, y cuatro genes para la cadena
gamma y alfa (tabla I). Los genes para
las cadenas psilon, gamma, delta y
beta, ocupan loci adyacentes en el cromosoma 11. Los genes y se localizan en el cromosoma 16 (fig. 2).
Cada gen de globina est compuesto por tres exones (segmentos de
ADN que codifican Aa), y dos intrones
(segmentos de ADN que no codifican
Aa), tambin llamados IVS. El primer paso de la transcripcin del ADN
a cido ribonucleico (ARN) es la unin
al primero de la enzima ARN-polimerasa. Esto se realiza a nivel de la denominada regin promotora, que
posee dos secuencias de nucletidos
(TATA box y CCAAT box), esenciales
para iniciar la transcripcin del ADN.
Las mutaciones a este nivel alteran la
transcripcin, y son la causa de las
talasemias. La efectividad de los pro113
Fig. 2. Control gentico de la hemoglobina (Hb) humana.
motores puede ser incrementada por

otras secuencias denominadas favorecedoras. En el extremo 3' del ADN
se encuentra la secuencia ATAAAA,
que proporciona la seal para el final
de la transcripcin. El ARN as formado o primario debe madurar y deshacerse de los intrones no codificantes
en un complejo procesamiento denominado splicing. Las zonas de rotura para el splicing vienen marcadas
por parejas de nucletidos precisos
(GT o AG). Otros cambios son la formacin de la regin CAP, que sealar
el inicio de la traduccin y el poli-A en
el final. Todo ello da lugar al ARN
mensajero maduro, que pasa del
ncleo al citoplasma y es traducido en
los ribosomas con el resultado final de
la formacin de la cadena de globina
(fig. 3).
La herencia de las Hb anormales
sigue la gentica mendeliana clsica. Si
los dos progenitores son heterocigotos
para una variante de Hb como la HbS
(drepanocitosis), estadsticamente, el
25% de los hijos sern homocigotos
114
(SS), el 25% sern normales y el 50%

tendrn el rasgo drepanoctico (AS).
Las hemoglobinopatas ms frecuentes, S, C y E, son trastornos moleculares
de la cadena beta. A veces, el individuo
hereda dos variantes diferentes de la
cadena beta, una de cada progenitor. La
enfermedad de la HbSC es un ejemplo
de ese estado heterocigtico doble.
Tambin la patologa del gen se
puede asociar con alfatalasemia.
Entre las hemoglobinopatas relacionadas con la drepanocitosis, solamente el estado homocigoto (HbSS) o
el estado doble heterocigoto (SC o
S-betatalasemia) causan manifestaciones clnicas importantes.
Las variantes inestables de la Hb y las
que tienen propiedades anormales para
ligar oxgeno, se encuentran slo en
estado heterocigoto. En muchas ocasiones, el estado homocigoto es incompatible con la vida. Cerca del 90% de estas
Hb anormales son sustituciones de un
solo Aa, debido a la sustitucin de una
sola base en el correspondiente codn
del triplete.
Fig. 3. Mecanismo de sntesis de las cadenas de globina.
PATOGENIA DE LAS
HEMOGLOBINOPATAS
Y TALASEMIAS
Hemoglobinopatas
estructurales
Las hemoglobinopatas estructurales son el resultado de mutaciones en
los genes de la globina. Habitualmente
consisten en el cambio de un solo
nucletido (mutacin puntual), que
determina una alteracin en el mensaje gentico y la sustitucin de un Aa
en la cadena de la globina. Con menos
frecuencia se producen adiciones de
nucletidos (inserciones) o deleciones;
tambin son menos comunes la sustitucin de varios Aa, o la ausencia de

alguno de ellos en la cadena de globina. Las alteraciones estructurales de la
cadena beta son ms frecuentes que
las de la alfa, y entre las primeras se
encuentran las tres variantes de mayor
prevalencia: HbS, HbC y HbE. La HbS y
C predominan en individuos de raza
negra, y la HbE, en el sudeste asitico.
La consecuencia final de la mutacin es, en la mayora de los casos, una
alteracin de las propiedades fisioqumicas de la molcula de Hb. Dependiendo de la situacin del Aa mutado
en la configuracin espacial de la
molcula de Hb, pueden producirse:
alteraciones en la movilidad electrofo115
rtica (HbS, HbC, HbJ, HbD, HbE), polimerizacin intracelular (HbS, HbC),
alteracin de su afinidad por el oxgeno (Hb Chesapeake, Hb Kansas), inestabilidad de la molcula (Hb Kln) o la
acumulacin de metahemoglobina.
Polimerizacin de las
molculas de hemoglobina
Algunas variantes de la Hb como la
HbS, al desoxigenarse, polimerizan y
forman estructuras insolubles-cristalinas
denominadas cuerpos tactoides. Ello
determina la alteracin de la forma de
los hemates y una gran rigidez de su
membrana, lo que favorece tanto la
obstruccin de la microcirculacin capilar como su eliminacin por parte del
sistema mononuclear fagoctico (SMF).
La HbC tambin se agrega en condiciones de hipoxia, ocasionando alteraciones de la forma del hemate (dianocitosis), pero la hemlisis suele ser muy
moderada y no se producen las crisis
vasooclusivas de la HbS.
Alteracin de la afinidad de la
hemoglobina por el oxgeno
En ocasiones, la sustitucin de algn
Aa de la cadena de globina provoca un
aumento de la afinidad de la Hb por el
oxgeno, por lo que no se produce su
liberacin al disminuir la presin parcial
de oxgeno (Hb Kansas), que suele ser
asintomtica o cursar con cianosis. El
diagnstico se hace evidente al realizar
una curva de disociacin de la Hb y
medir la P50.
Inestabilidad de la molcula
de hemoglobina
Algunas alteraciones estructurales
implican cambios en los enlaces de la
116
globina con el grupo hemo; ello conlleva una alteracin de la estabilidad de la

molcula, que se desnaturaliza y precipita en forma de agregados, similares a
los cuerpos de Heinz. stos se unen a la
porcin interna de la membrana eritrocitaria, disminuyendo su deformabilidad y ocasionando la hemlisis. Son
fcilmente visibles con tinciones especiales (azul de cresil brillante), que facilitan el diagnstico. Se han descrito ms
de 100 variantes, de las cuales la Hb
Kln es la ms frecuente y cursa con un
cuadro de anemia hemoltica crnica,
desencadenado o agravado por infecciones o por la ingesta de sustancias
oxidantes (sulfamidas).
Acumulacin
de metahemoglobina
La sustitucin de residuos Aa,
especialmente si el remplazamiento
es en las histidinas proximales o distales, trae como consecuencia, a
veces, que el tomo de hierro del
hemo no se reduzca al estado ferroso
y se mantenga en la forma frrica:
metahemoglobina. Dado que esta Hb
no puede ligar oxgeno, el estado
homocigoto es incompatible con la
vida. En el estado heterocigoto, la
HbM constituye aproximadamente el
40%, y la cianosis es la manifestacin
clnica fundamental (cianosis congnita familiar).
Existen otras causas de metahemoglobinemia que cursan con poliglobulia o eritrosis o color rojizo de
cara, como el dficit congnito de
nicotinamida adenina dinucletido
(NADH) diaforasa pero, en stas ltimas, los agentes reductores como el
azul de metileno solucionan la cianosis, mientras que en la primera no son
efectivos.
Talasemias
Las mutaciones genticas que suprimen o reducen la sntesis de las cadenas
de globina producen las talasemias. La
disminucin de sntesis de cadenas alfa
se denomina -talasemia; la de cadenas beta, -talasemia; la de cadenas
delta y beta, -talasemia, y as sucesivamente. La anemia en estos trastornos
no slo es consecuencia de una disminucin de la sntesis de HbA sino tambin
del desequilibrio de la produccin de las
cadenas de globina. En las -talasemias,
el exceso acumulado de cadenas alfa se
agrega, precipita y daa la membrana
de los precursores eritroides, que son
destruidos dentro de la mdula sea
(aborto intramedular). Ello da lugar a la
eritropoyesis ineficaz, tpica de esta condicin. En las -talasemias, el exceso de
cadenas beta forma tetrmeros beta
(HbH o 4), que pueden permanecer en
los hemates circulantes durante un cierto tiempo y se destruyen en la sangre
perifrica. En el feto con -talasemia, se
produce Hb Bart ( 4) .
Hemoglobinopatas talasmicas
En estos casos, las mutaciones afectan tanto a la estructura de la molcula como a su sntesis. Son alteraciones
que tambin cursan con microcitosis e
hipocroma, y entre ellas se encuentran la HbE y la Hb Lepore.
Persistencia hereditaria de
hemoglobina fetal
La persistencia de HbF en el adulto
tiene un mecanismo molecular desconocido. Se han reconocido dos formas:
la pancelular, en la que todos los
hemates tienen un aumento de HbF, y
la heterocelular, en la que existen dos
poblaciones de hemates, una con

aumento de HbF y otra normal.
Hemoglobinopatas adquiridas
No existen aqu trastornos genticos,
sino que la alteracin de la Hb surge
como consecuencia de otros procesos.
Algunos ejemplos son la exposicin a
txicos que da lugar a metahemoglobina, carboxi-Hb o sulfa-Hb, o el aumento
de la HbH en las eritroleucemias.
HEMOGLOBINOPATA S
(DREPANOCITOSIS O ANEMIA
DE CLULAS FALCIFORMES)
La drepanocitosis o anemia de clulas falciformes es la hemoglobinopata
ms frecuente en el mundo, afecta al
8% de la poblacin negra americana y
al 25% de la africana en su forma
heterocigota y, con menor frecuencia,
puede observarse en los pases del
Mediterrneo. Se transmite de forma
autosmica codominante. Su base
gentica estriba en la sustitucin del
Aa glutmico por valina en el codn 6
de la cadena de globina beta. La consecuencia es la formacin de la HbS
que, al desoxigenarse, polimeriza y
gelifica en estructuras rgidas que
hacen que el hemate adopte forma de
hoz (en ingls sickle).
Este proceso se acenta de forma
notable cuando disminuye la presin
parcial de oxgeno o el pH, y se reduce
cuando existe una mezcla de la HbS
con HbF. La rigidez de los hemates falciformes aumenta la viscosidad sangunea y provoca obstruccin en la circulacin capilar (crisis vasooclusivas). Las
alteraciones estructurales del eritrocito
facilitan su retirada precoz de la circulacin por los macrfagos del SMF.
Tambin dificultan la infeccin por el
117
Plasmodium faciparum que, al ser

fagocitado rpidamente por el SMF,
confiere a los individuos con esta
hemoglobinopata una cierta proteccin contra la malaria.
La identificacin de la HbS se basa
en la modificacin de su carga elctrica
(electroforesis de Hb), la induccin in
vitro de falciformacin (observacin al
microscopio de una gota de sangre fresca entre cubre y porta) o merced a la
insolubilidad de la HbS en tampn fosfato (figs. 4 y 5).
La drepanocitosis o hemoglobinopata S es responsable de un amplio
grupo de trastornos que varan respecto a la frecuencia de las crisis, la extensin del dao orgnico y la supervivencia segn sean homocigotos (HbS/S),
heterocigotos (HbA/S) o dobles heterocigotos (HbA/SC, etc.). El cuadro de
mayor gravedad clnica es el estado
homocigoto para HbS o anemia de
clulas falciformes.
Los sujetos heterocigotos para HbS
o rasgo drepanoctico generalmente
no tienen expresin fentipica ni clnica significativa.
Incluimos, adems, bajo la denominacin de enfermedad falciforme
aquellos trastornos que son el resulta-
do de la combinacin de dos variantes

de Hb, o de un gen de HbS interactuando con un gen de talasemia. Estos
estados de doble heterocigosidad se
designan por los productos de ambos
genes aberrantes: Hb SC, HbS-talasemia, etc. Suelen tener una expresividad clnica intermedia (tabla II).
Rasgo drepanoctico
(rasgo falciforme)
Se observa en sujetos asintomticos
en los que, excepcionalmente, pueden
producirse falciformacin in vivo en
condiciones de hipoxia, infecciones o
deshidratacin, ocasionando generalmente alteraciones en la mdula renal
con ulceracin por isquemia de la
mucosa papilar renal y hematuria
macroscpica.
El hemograma es normal. Los test
de escrutinio para falciformacin son
positivos. La electroforesis de Hb
demuestra el 55-60% de HbA y el 4050% de HbS. La actitud frente a estos
pacientes, adems del consejo gentico, es educarlos de forma que eviten
situaciones que produzcan hipoxia tisular (por ejemplo, ejercicio extenuante a
grandes alturas).
118
Fig. 4. Hemates en forma de

hoz o drepanocitos, en anemia
de clulas falciformes.
Fig. 5. Electroforesis de hemoglobina (Hb)

en acetato de celulosa a pH alcalino.
Movilidad electrofortica de las HbA, F, S y
C. La letra P indica la electroforesis de dos
pacientes.
Anemia de clulas falciformes

En general el sujeto homocigoto
para HbS permanece asintomtico hasta
la segunda mitad del primer ao de
vida, dado que en el periodo fetal y posnatal inmediato a la HbF es suficiente
como para limitar una falciformacin
clnica importante. A partir de los 4
meses, la continua falciformacin in vivo
ser el origen de las manifestaciones clnicas de estos pacientes.
Clnica
La clnica de estos pacientes se
caracteriza por dos tipos de cuadros:
los agudos y episdicos en forma de

crisis, y los cuadros crnicos, que no
remiten.
El sndrome anmico es moderado,
ya que la HbS cede el oxgeno a los
tejidos ms fcilmente que la HbA.
Manifestaciones agudas
Pueden aparecer a partir de los 4
meses, pero son ms frecuentes despus de los 4 aos.
Crisis oclusivas: las ms frecuentes y
origen de la amplia afectacin de
todos los rganos en estos pacientes. En los nios suelen ser desen-
Tabla II. Cuadros de enfermedad falciforme

Tipo
Hemoglobinopata S heterocigota
Hemoglobinopata S homocigoto
(anemia de clulas falciformes)
HbS/-talasemia
HbS/HbC
HbS/HbD
HbS/HbF
% HbS
Gravedad clnica
30-50
0/+
85
80
50
30
70
+++/++++
+++
+/++
++/+++
+/++
119
cadenadas por infecciones, mientras que no siempre se demuestra

causa previa en los adultos.
Su comienzo es repentino, y atribuible a la obstruccin de la microcirculacin por la falciformacin.
La vasooclusin ms frecuente se
produce a nivel seo y articular.
Se siguen de dolor intenssimo y
signos inflamatorios, y puede
simular una fiebre reumtica o
una artritis sptica. Los signos
radiolgicos de isquemia e infarto, que van produciendo la
lesin sea, aparecen una vez
resuelta la crisis. Muy caracterstico es el sndrome de la mano y
del pie, por oclusin de los
pequeos vasos de manos y pies,
que se ve exclusivamente en
nios muy pequeos, con edad
inferior a 4 aos.
La oclusin sbita de vasos cerebrales es ms frecuente en los
nios y adolescentes. Tambin
ocasiona lceras corneales, cutneas y priapismo.
Crisis pulmonares: son las que
requieren hospitalizacin con
ms frecuencia, por lo que es difcil valorar, dada la sintomatologa
(fiebre, taquipnea, dolor torcico,
leucocitosis, etc.), la importancia
relativa de la vasooclusin y de la
infeccin.
Crisis abdominales, cuadros de
abdomen agudo, atribuibles a
infartos de mesenterio, a veces
difcil de diferenciar del clico
biliar.
Por otra parte, estos pacientes presentan complicaciones agudas que en
s mismas ponen en peligro su vida:
Crisis aplsticas: son ms frecuentes en la infancia siguiendo a
120
infecciones virales (parvovirus

B19) o exposicin a frmacos. La
deplecin de folatos secundaria a
la hiperplasia eritroide crnica es
otra causa de crisis aplstica. En
estos pacientes se produce una
cada brusca de la Hb con disminucin de los reticulocitos.
Secuestracin esplnica: cursan con
aumento repentino del tamao
del bazo, dolor abdominal intenso
y shock hipovolmico. La Hb desciende por debajo de 3 g/dl.
Crisis hemolticas: aceleracin
repentina del proceso hemoltico.
Crisis infecciosas: es la complicacin ms frecuente en la infancia
y la causa ms habitual de muerte
a todas las edades.
A la infeccin contribuye la prdida de funcin del bazo, o esplenectoma funcional, que puede producirse
ya desde los 5 meses. Como consecuencia del hipoesplenismo, son preponderantes las infecciones por grmenes encapsulados. Son frecuentes
las osteomielitis por Salmonella y las
neumonas y septicemias por Neumococo, Haemophilus influenzae o N.
meningitidis.
Manifestaciones crnicas
Se observan en los adolescentes y
adultos que logran sobrevivir a las crisis agudas.
El crecimiento y desarrollo, que
con un tratamiento adecuado es
normal en la primera dcada, se
retrasa a partir de ese momento, y
todos los rganos y sistemas resultan afectados como consecuencia
de las crisis, la naturaleza de la
enfermedad y el tratamiento transfusional.
Destruccin progresiva de los huesos y las articulaciones: debido a las

crisis vasooclusivas hay necrosis
isqumica que radiolgicamente
produce engrosamiento peristico
y reas de esclerosis y transparencia sea. La expansin de la cavidad medular, por la hiperplasia eritroide crnica, se refleja en una
radiografa sea por adelgazamiento de la cortical con ampliacin de los espacios medulares.
Alteraciones oculares parecidas a la
retinopata diabtica, por la oclusin de pequeos vasos: afectacin
cardiovascular, por la anemia crnica, oclusin recurrente de los vasos
pulmonares y hemosiderosis miocrdica, insuficiencia respiratoria
crnica, afectacin renal (hipostenuria, hematuria, sndrome nefrtico), colelitiasis, cirrosis nodular o
difusa, priapismo y lceras de evolucin trpida, fundamentalmente
en las extremidades inferiores.
El embarazo, especialmente en el
primer trimestre, supone un riesgo
importante de infecciones con mortalidad elevada. Hay tambin un riesgo
elevado de mortalidad fetal y prematuridad.
Hemograma
La anemia es normoctica, normocrnica y moderada hasta los 6 meses de
edad; persiste, aunque ms grave, a lo
largo de toda la vida. La concentracin
de Hb oscila entre 5 y 10 g/dl.
En el frotis de sangre perifrica se
observa un nmero variable de hemates en hoz, ovalocitos y eliptocitos. Policromasia, punteado basfilo y eritroblastos circulantes, as como cuerpos de
Howell-Jolly (reflejo del bazo atrfico).
El recuento de reticulocitos es alto.

Hay leucocitosis y trombocitosis discreta.
En la electroforesis de Hb, la banda
de HbS, que emigra ms lentamente
que la HbF, representa el 75-95%
(fig. 5). La concentracin de HbA2 es
normal o ligeramente incrementada.
La HbF es variable. No hay HbA.
La velocidad de sedimentacin
globular (VSG) es baja, por la imposibilidad de los hemates falciformes de
formar rouleaux.
La elevacin de la lactatodeshidrogenasa (LDH) refleja la hemlisis
crnica.
En el test de falciformacin, aadiendo agentes reductores a una gota
de sangre del paciente, se observa el
fenmeno de falciformacin in vitro
(fig. 4).
Tratamiento
El diagnstico precoz, la educacin del paciente y la intervencin
teraputica han cambiado el curso
clnico de esta entidad radicalmente.
Aunque no hay tratamiento que prevenga la falciformacin, hay medidas
sencillas que pueden disminuir el
nmero de crisis: mantener calientes
las extremidades, tratamiento precoz
de las infecciones y una hidratacin
ptima.
Estos pacientes deben recibir tratamiento con cido flico en dosis de
1 mg/da, dadas las necesidades elevadas en los estados hemolticos crnicos.
Las vacunas antineumoccica y contra H. influenzae, as coma la profilaxis
con penicilina estn indicadan en
todos los pacientes con esplenectoma
funcional, sobre todo en nios.
Las crisis oclusivas deben tratarse
con reposo en camo, hidratacin
121
intravenosa, oxigenoterapia y analgsicos de acuerdo con las necesidades

del paciente. No se debe transfundir,
a no ser que exista anemia grave o
para prevenir los infartos cerebrales,
ya que el aumento de viscosidad que
implica la transfusin puede empeorar el cuadro vasooclusivo. Con la
transfusin, la Hb no debe superar los
10 g/dl, ni el valor hematocrito, el
30%. El uso de la transfusin con diurticos previos est indicado en las crisis aplsticas y de secuestracin esplnica. En el momento actual, el rgimen transfusional peridico o intermitente se utiliza en nios con infartos
cerebrales previos, para prevenir sucesivas recadas. Si existe sobrecarga de
hierro postransfusional, se emplean
quelantes de hierro.
Sigue siendo tema de controversia
el uso de la exanguinotransfusin
parcial (reemplazamiento del 50-70%
de las clulas del paciente por clulas
normales) como tratamiento profilctico de las crisis, pero casi nadie discute su indicacin en:
Preparacin del paciente para
ciruga.
Priapismo.
Despus de crisis del sistema nervioso central, para evitar otras
inmediatas.
En crisis oclusivas abdominales o
torcicas que no responden al
tratamiento habitual.
En el tratamiento de lceras incurables de las piernas.
Los problemas derivados de la
exanguinotransfusin parcial son los
planteados por la transfusin masiva,
agravados en estos pacientes porque
se sensibilizan fcilmente, y los mltiples anticuerpos que desarrollan hacen
inviable la transfusin compatible posteriormente.
122
El tratamiento con hidroxiurea y

otros agentes que inducen un aumento
de la HbF puede ser una opcin razonable en estos pacientes. De igual modo,
en aqullos graves con donante sano
histocompatible, debe considerarse el
trasplante de mdula sea alognico,
que es el nico tratamiento curativo.
SNDROMES TALASMICOS
Engloban un grupo de trastornos
que se heredan con carcter autosmico codominante, heterogneos
desde el punto de vista bioqumico y
clnico (tabla III). Son muy frecuentes
en el rea mediterrnea (thalasa =
mar), el continente africano, Medio
Oriente, la India y en el sudeste asitico. Como en la hemoglobinopata S o
el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), su distribucin se
corresponde con zonas de paludismo
endmico, por lo que su aparicin se
ha ligado a un cierto efecto protector
contra la malaria.
Son muy interesantes desde el
punto de vista terico, porque estn
muy bien caracterizados a nivel molecular, gentico y celular. Como ya
hemos expuesto previamente, en
todos ellos est afectada la sntesis de
las cadenas de globina, y tienen varias
caractersticas comunes:
Componente hemoltico. La falta
de sntesis total o parcial de una de
las cadenas de globina rompe el
equilibrio normal entre las cadenas
alfa y beta (recurdese que en el
adulto hay un 96% de HbA, 2 2).
Esto se sigue de la acumulacin de
la cadena que se sintetiza normalmente, formando tetrmeros, que
alteran la estructura del eritrocito
y contribuyen a su destruccin precoz, que en la -talasemia mayor
Tabla III. Clasificacin de los sndromes talasmicos

-talasemia:
Portador silente
Rasgo -talasemia
Enfermedad de HbH
talasemia homocigota
-talasemia:
-talasemia heterocigota (menor o rasgo talasmico)
-talasemia homocigota (mayor o anemia de Cooley)
-talasemia intermedia
Otros:
-talasemia
Hb Lepore
Hb Constant Spring
Persistencia hereditaria de HbF
se realiza en la mdula sea (eritropoyesis ineficaz).

En las -talasemias, durante la
vida intrauterina se forman tetrmeros de cadena gamma (Hb
Bart) que tienen una alta afinidad por el oxgeno, y en la vida
adulta, tetrmeros de 4 (HbH),
que es inestable y se destruye en
la sangre perifrica. En la -talasemia se forman agregados de
cadenas alfa que precipitan y
daan la membrana celular, y
producen hemlisis (intramedular
y en la circulacin perifrica).
En todas existe un cierto grado
de eritropoyesis ineficaz, si bien
ste es ms relevante en las
-talasemias.
Disminucin de la formacin de
Hb en los hemates y, por tanto
de la hemoglobina corpuscular
media (HCM). Tambin se producen alteraciones morfolgicas
que son evidentes en el frotis de
sangre perifrica, como hipocroma, microcitosis, (disminucin de

volumen corpuscular medio
[VCM]), dianocitosis, etc.
La existencia de estas anomalas y su
gravedad dependen del tipo de mutacin gentica y de su herencia, variando
desde sujetos asintomticos (en general
heterocigotos) hasta la muerte precoz
(homocigotos de -talasemia), pasando
por situaciones intermedias.
Desde el punto de vista clnico, los
ms importantes, por sus manifestaciones clnicas, en nuestro medio, son las
-talasemias.
La mayor parte de las talasemias
pueden diagnosticarse por el hemograma, los datos morfolgicos y la
electroforesis de Hb, y es pocas veces
necesario medir la sntesis de cadenas
de globina in vitro, o usar tcnicas de
biologa molecular, para establecer el
diagnstico. Sin embargo, estas ltimas son importantes para la tipifica123
cin precisa de -talasemia, y para el

diagnstico prenatal en muestras de
vellosidades corinicas.
-talasemias
Se han descrito hasta 100 formas
moleculares de -talasemia en diferentes grupos tnicos, cada una definida
por mutaciones especficas que se
identifican por mtodos de biologa
molecular.
La mayora son el resultado de
mutaciones puntuales que causan la
transcripcin, procesamiento o transporte defectuoso del ARN mensajero de
la cadena beta, resultando su sntesis
total () o parcialmente suprimida (+).
Algunas, poco frecuentes, son el resultado de deleciones de genes: slo gen , o
gen ms gen (-talasemia) o gen
y ( -talasemia) (tabla III). La gravedad clnica es muy heterognea al igual
que lo es la patogenia molecular.
Tipos
Los tipos ms frecuentes son:
-talasemia heterocigota (menor o
rasgo talasmico). Es frecuente en
Espaa (0,1-2%), aunque inferior a
la de otros pases mediterrneos.
Habitualmente son individuos
heterocigotos con genotipo +/ o
/. Se suele descubrir el defecto
incidentalmente en sujetos asintomticos, en un hemograma de rutina (tabla IV), que demuestra:
Hb normal o muy discretamente disminuida (hasta 10 g/dl).
Recuento elevado o normal de
hemates.
Reduccin importante del VCM
(65 fl) y de la HCM (24 pg).
La amplitud de distribucin
124
eritrocitaria (ADE) suele ser

normal, lo que ayuda a diferenciarla de la anemia ferropnica, en la que se encuentra
aumentado.
En el frotis de sangre perifrica,
aparece la tpica morfologa, con
hemates microcticos-hipocrmicos, dianocitos frecuentes y punteado basfilo.
La electroforesis de Hb muestra
una moderada elevacin de la
HbA2 (3,5-6%) y una HbF normal o ligeramente aumentada
(<5%).
El dficit concomitante de hierro
conlleva una disminucin de la
HbA2, lo que, adems de errores
diagnsticos y tratamientos con
hierro innecesarios, puede conducir a largo plazo a una sobrecarga de hierro (tabla V). En los
pacientes con HbA2 normal,
tambin hay que considerar el
diagnstico de -talasemia
heterocigoto ()/, que cursa
con niveles normales de HbA y
moderadamente elevados de
HbF (5-20%), o formas silentes
de talasemia.
En cada nuevo diagnstico es
necesario informar adecuadamente al sujeto, explicndole su
condicin de talasmico heterocigoto, que no tiene por qu producirle sntomas, y realizar un
estudio familiar que permita el
consejo gentico. La coincidencia
en ambos miembros de la pareja
del rasgo talasmico implica un
25% de posibilidades de descendencia con talasemia mayor.
Si el diagnstico se realiza en una
embarazada y el padre es tambin portador del rasgo, debe
enviarse a la misma a un centro
Tabla IV. Diagnstico de talasemias en heterocigotos (rasgo talasmico)

Hb g/dl
VCM
HCM
Electroforesis Hb
-talasmico
11,2 1
64,7 4,4
20,3 2,2
-talasmico
12,7 1,1
67,2 3,09
21,3 1,08
Sujeto N
13,7 1,1
87,7 10
28,8 2,9
A2:
F:N o
A2:N o
F:N*
A2:N
F:N
* Ocasionalmente puede estar elevada

Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
de referencia para estudio prenatal del feto.

Es aconsejable que el mdico de
familia conozca su condicin de
portador, lo que evitar los ya
referidos peligrosos tratamientos con hierro.
Estos pacientes no precisan tratamiento, salvo en situaciones
como la hemorragia aguda, crecimiento o embarazo, en las que
existe un aumento importante de
la eritropoyesis y puede estar
indicado el tratamiento con cido

flico.
-talasemia homocigota (mayor o
anemia de Cooley). La prevalencia de -talasemias mayores es
ms alta en pases del rea mediterrnea, como Grecia, Italia o
Chipre, donde la frecuencia gentica es de alrededor del 20%.
Ambos padres sern portadores
del rasgo talasmico. Sin embargo, en nuestro pas, la incidencia
es mucho ms baja.
Tabla V. Diagnstico diferencial entre ferropenia y rasgo talasmico*

Dficit de hierro
Rasgo -talasmico
Hierro srico
Capacidad de fijacin del hierro
Indice saturacin Fe.
Ferritina srica
HbA2
*Frmula diferenciadora (85% de especificidad):
> 15 = hemocromatosis secundaria
ADE - Hb
X
= VCM +
;
millones de hemates
X
< 15 = talasemia
ADE: amplitud de la distribucin eritrocitaria; Hb: hemoglobina; VCM: volumen corpuscular medio.
125
Fisiopatologa (fig. 6)
La reduccin o ausencia de sntesis
de cadenas de globina impide la formacin adecuada de Hb en los eritroblastos y, por tanto, en los hemates,
que son hipocrmicos y microcticos. El
exceso de cadenas alfa se liga en parte
con las cadenas gamma residuales,

incrementando la HbF, pero en su
mayora forman agregados de cadenas
alfa que se acumulan y precipitan en
los eritroblastos precoces. Dado que las
cadenas alfa son insolubles y muy txicas para los eritroblastos, causarn su
destruccin intramedular y, por tanto,
Fig. 6. Fisiopatologa de la -talasemia homocigota.

EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; MO: mdula sea; SP: sangre perifrica.
126
una importante eritropoyesis ineficaz.

Son muy pocos los precursores que
alcanzan el estado reticulocito-eritrocito, y los que sobreviven tienen la vida
muy acortada en la circulacin (anemia
hemoltica). La anemia estimula la sntesis de eritropoyetina, y sta, la eritropoyesis medular, que ser ineficaz, pero
que producir la expansin de la cavidad medular, con graves alteraciones
seas y fracturas patolgicas. Tambin
se producirn focos de eritropoyesis
extramedular en el bazo y el hgado. El
aumento de la absorcin de hierro
intestinal, junto con las transfusiones,
origina hemocromatosis secundaria.
Clnica
Dado que la HbF no contiene cadenas beta, los nios estn clnicamente
normales en el momento del nacimiento, pero la instauracin de una anemia
progresiva, con detencin del crecimiento, ictericia y hepatoesplenomegalia, suele llevar a la deteccin de la
enfermedad en los primeros meses de
vida. Como consecuencia de la expansin medular por la hiperplasia eritroide masiva, se producen cambios seos
que afectan al crneo (crneo en cepillo, adelgazamiento de la cortical)

(fig. 7), a la facies (facies mongoloide,
prominencia de la mandbula), a la
columna y a las extremidades (fig. 8).
Son frecuentes las infecciones, las fracturas patolgicas por rarefaccin sea,
y las cardiopatas por efecto de la anemia y la hemosiderosis. Si no se les
trata con un rgimen transfusional
adecuado, la mayora mueren en la
juventud por miocardiopata, trombosis pulmonares o infecciones.
La anemia es grave, con valores de
Hb entre 3 y 6 g/dl con VCM y HCM
bajos.
En el frotis de sangre perifrica, los
hemates son muy hipocrmicos y
microcticos, con importante punteado
basfilo y dianocitosis. Hay eritroblastos circulantes e intensa anisopoiquilocitosis (fig. 9). Los reticulocitos estn
elevados, aunque poco en relacin con
el grado de anemia.
El patrn electrofortico muestra
que la mayor parte de la Hb es HbF (6095%), un pequeo porcentaje de HbA2
Fig. 7. Radiografa de crneo que

muestra ensanchamiento del diploe
con estras perpendiculares
(crneo en cepillo).
127
E Fig. 8. Obsrvese las alteraciones fenotpicas del crneo, de la facies, de la columna y del abdomen
(hepatoesplenomegalia) en este nio con talasemia.
y una cantidad variable de HbA, dependiendo de si el genotipo incluye +.

La resistencia osmtica est aumentada.
En la mdula sea hay hiperplasia
eritroide con diseritropoyesis y un
aumento importante de los depsitos
de hierro, que pueden observarse
mediante la tincin de Perls.
Entre otros datos, cabe destacar que
habr un aumento de la bilirrubina indirecta y urobilingeno como consecuen-
cia de la hemlisis. La sobrecarga de hierro se reflejar con un incremento del

hierro y la ferritina sricos, y una disminucin de la capacidad de fijacin total
de la transferrina. Puede haber datos de
disfuncin endocrina y la hemosiderosis
de rganos como el pncreas, el hgado
o el miocardio.
En los estudios radiolgicos, la
radiografa de crneo es tpica (fig. 7).
A veces una radiografa simple de
abdomen o una ecografa puede mos-
Fig. 9. Sangre perifrica de

-talasemia mayor.
Se observa anisopoiquilocitosis;
dianocitos y eritroblastos
circulantes.
128
trar clculos biliares, como consecuencia del catabolismo de la bilirrubina.

Desde el punto de vista clnico, hay
formas menos graves con clnica variable entre la talasemia mayor y menor,
en funcin de la gravedad del defecto.
Son las talasemias intermedias, que se
caracterizan por una herencia heterocigota u homocigota de alelos que codifican formas intermedias de talasemia,
producindose cantidades variables de
HbA, HbA2 y HbF. Estas formas clnicas
de talasemias a nivel molecular son
sumamente complejas por la asociacin
de + talasemias, -talasemias con talasemias, triplicacin de genes con
-talasemia heterocigoto, asociacin de
-talasemia con hemoglobinopatias, Hb
Lepore homocigoto, enfermedad de la
HbH, etc. Se ha demostrado que el nivel
de la sntesis de HbF tiende a ser constante en las familias, probablemente en
relacin con la alteracin molecular concreta del paciente. Se ha observado
tambin que las clulas con mayor contenido de HbF tienen mayor supervivencia que aquellas que tienen slo HbA, a
la vez que tienen menos cuerpos de
inclusin, ya que se han usado los excedentes de cadenas de globina alfa, y es
menor la formacin de agregados de
cadenas alfa.
La herencia asociada de -talasemia, frecuente en algunas poblaciones,
reduce tambin la gravedad, al disminuir el desequilibrio en la sntesis de
cadenas alfa/beta, y reducirse la acumulacin de cadenas libres.
Tratamiento
Consiste en la prevencin de las
formas homocigotas mediante diagnstico precoz de los portadores, consejo gentico y diagnstico prenatal.
El tratamiento se basa en la transfusin peridica de hemates para
corregir la anemia y quelantes del hierro para prevenir la siderosis y la

hemocromatosis.
Estos nios dependern totalmente
de las transfusiones, pero antes de la
primera transfusin es preciso:
Asegurar que se han realizado
todas las pruebas diagnsticas.
Considerar la inmunizacin contra la hepatitis B.
Plantear el trasplante de mdula
sea alognico (estudio HLA de la
familia).
En el momento actual, la actitud
teraputica es hipertransfundir a estos
nios, mantenindoles siempre con Hb
superiores a los 9-10 g/dl, lo que asegura una buena calidad de vida, mantenindoles sin sntomas y asegurando
un desarrollo psicofsico armnico.
Para lograr esto, hay que transfundir a los nios cada 4-6 semanas, y se
deben registrar cuidadosamente los
niveles de Hb pretransfusionales (no
deben ser <9 g/dl). Tambin, de forma
ideal, las transfusiones deben realizarse con hemates lavados o filtrados,
para evitar las reacciones inmunes y las
aloinmunizaciones. Cuando los requerimientos transfusionales son muy
importantes, puede ser necesaria la
esplenectoma, que se sigue, generalmente, del alargamiento del periodo
intertransfusional.
La adecuada oxigenacin tisular
que lograremos con la hipertransfusin suprimir, en parte, la hiperplasia
eritroide patolgica y evitar la desmineralizacin sea. Asimismo, estos
altos niveles de Hb previenen el desarrollo de hiperesplenismo y se ha
comprobado que se siguen de una disminucin de la absorcin del hierro. La
129
hemosiderosis y eventual hemocromatosis son las complicaciones transfusionales principales y la causa de muerte
en el comienzo de la edad adulta. Las
complicaciones de la hipertransfusin,
adems de la ya comentada hemosiderosis, son las descritas en el tema de
tratamiento transfusional. Esta pauta
transfusional, unida a una buena quelacin con ajuste quelante, ha conseguido que ms del 65% de los pacientes superen los 35 aos de vida.
Esplenectoma
La esplenectoma debe plantearse
en nios mayores de 5 aos, en las
siguientes circunstancias:
Las necesidades de sangre superan los 600 ml de sangre total/kg
de peso/ao, especialmente si el
bazo supera los 6 cm por debajo
del reborde costal.
Si la esplenectoma es masiva y
sintomtica.
Si, adems de la anemia, el nio
tiene neutropenia y trombopenia
por hiperesplenismo.
El papel de la esplenectoma ha
disminuido en los ltimos aos.
Conviene recordar su asociacin
con un incremento de infecciones
y fenmenos trombticos.
Tratamiento con quelantes del hierro
El tratamiento adecuado con quelantes del hierro, desde los primeros
aos de vida, mediante el uso de bombas de infusin con inyeccin en el
tejido subcutneo abdominal durante
las horas de sueo nocturno, adems
del tratamiento con desferroxamina
postransfusional, es una parte fundamental en el tratamiento de los nios
talasmicos. La siguiente gua es
130
actualmente aceptada para el tratamiento y control del mismo con desferroxamina en los talasmicos:
Iniciar el tratamiento entre los 2 y
los 4 aos.
Dosis: 25-50 mg/kg/noche, 5 das
a la semana, a pasar en 8-12 h
mediante bomba de transfusin
subcutnea.
Con cada transfusin de hemates:
2 g de desferroxamina diluidos a
pasar en 8 h.
Monitorizar peridicamente el
grado de sobrecarga de hierro
estudiando el nivel de ferritina
srica (el objetivo es disminuir la
ferritina srica a <1.000 ng/ml), y
los efectos secundarios de la desferroxamina (ototoxicidad, alteraciones visuales).
Monitorizar los depsitos de hierro en el hgado y el miocardio
mediante resonancia magntica.
Un gran avance en el tratamiento
de la sobrecarga de hierro en estos
pacientes ha sido la introduccin de
los quelantes orales del hierro (deferiprona y deferasirox). Este ltimo ha
sido aprobado para el tratamiento de
los pacientes talasmicos con edad
superior a 2 aos, en los cuales la deferroxamina estuviera contraindicada, o
fuera inadecuada o como primera
lnea en pacientes talasmicos de
6 aos o mayores.
La dosis media es de 20-30 mg/kg
peso/da, en una sola toma.
Este tratamiento, por su comodidad y adhesin al mismo, ha sido
ampliamente aceptado por pacientes y
familiares. Tiene muy pocos efectos
adversos. Hay que controlar la creatinina srica.
Otros tratamientos, son la hidroxiurea y el butirato de arginina, que indu-
cen el aumento de HbF, y la terapia de

soporte con cido flico y aporte hormonal y de vitamina D, si se precisa.
Trasplante de mdula sea alognico
Constituye el nico tratamiento
curativo, y debe plantearse en las formas graves. Si el paciente se encuentra
en condiciones ptimas (mnima hepatoesplenomegalia, sin siderosis importante y sin fibrosis), y el trasplante se
realiza a partir de un hermano HLA
idntico, puede obtener una supervivencia libre de enfermedad del 94%,
frente al 50% en pacientes de mayor
riesgo. Los resultados del trasplante
tambin son peores cuando se utilizan
donantes no emparentados. Dadas las
complicaciones relacionadas con el alotrasplante (mortalidad en torno al 5%
y rechazo del 10%), hay que considerar individualmente el balance riesgobeneficio. Hoy en da se plantean trasplantes con acondicionamientos de
intensidad reducida, que son menos
txicos.
-talasemias
La mayora de las -talasemias son
el resultado de la delecin (prdida
total de un gen) de alguno de los
cuatro genes de la cadena alfa
(/), heredados dos del padre y
dos de la madre.
La talasemia ms frecuente en
Espaa (4,7% de la poblacin) es la
que tiene prdida de un gen .
Las manifestaciones clnicas de la talasemia dependen del nmero de
genes delecionados. As, la ausencia de
un solo gen (-/) o portador silente
no produce sintomatologa ni alteraciones hematolgicas, mientras que la
delecin de los cuatro genes (--/--) produce la muerte intrauterina.
Portadores silentes de
-talasemia (/)
El paciente esta totalmente asintomtico; slo es posible diagnosticarlo
mediante estudios familiares o de biologa molecular. Se observa en el 30% de
los afroamericanos. Se objetiva la delecin de un solo gen (-, /, ). Los
hemates no son microcticos, y los niveles de HbA2 y HbF son normales. En neonatos puede haber un 1-2% de Hb Bart
en los primeros 3 meses de vida.
Rasgo -talasemia (- -) o
(--/)
Consecuencia de la delecin de dos
genes. La prdida de un gen en cada
cromosoma se denomina + talasemia
homocigoto, dado que existe un
defecto parcial de sntesis en cada
alelo. La prdida de dos genes en el
mismo cromosoma se manifiesta por
una abolicin total de sntesis de cadena alfa, de ah el nombre de talasemia heterocigota.
El grado de reduccin de la Hb es
muy discreto, y la microcitosis con VCM
de 60-70 fl, el nico hallazgo, ya que los
niveles de HbA2 y HbF suelen ser normales. En neonatos, puede haber un 5-6%
de Hb Bart en los primeros 3 meses. La
+ talasemia es frecuente en Africa y en
los pases mediterrneos, mientras que
la talasemia predomina en Asia.
Enfermedad de HbH (-/--)

(fig. 10)
Es el resultado de la delecin de tres
genes. Estos pacientes tienen entre un
5% y un 40% de HbH (-4) de movilidad
ms rpida que la HbA en electroforesis,
y en fetos se observa Hb Bart (exceso de
131
cadenas gamma formando tetrmeros).

La anemia es moderada (8 a 10 g/dl) y
microctica (VCM de 60-70 fl) el frotis de
sangre perifrica muestra hipocroma
importante y dianocitosis. Otras alteraciones clnicas (esplenomegalia) y bioqumicas reflejan la anemia hemoltica
de intensidad moderada que se presenta en estos pacientes, a veces exacerbada por infecciones o por la ingesta de
sustancias oxidantes. La incubacin de
los hemates, con azul de cresil brillante,
pone de manifiesto los cuerpos de inclusin de HbH por precipitacin de la Hb.
-talasemia homocigota (fig. 10)

La delecin de los cuatro genes da
lugar a la muerte intratero (hidrops
fetalis) o tras el parto por hipoxia. La
nica Hb que poseen es la Hb Bart (4),
con algo de Hb Porland (no sintetizan
ni HbA, ni HbF). No se ha descrito en
sujetos de origen espaol.
Fig. 10. Estructura de las hemoglobinas (Hb) y genotipos en -talasemias.
132
Diagnstico
El diagnstico de certeza del rasgo
-talasmico se hace mediante estudios de biologa molecular, o por la
sntesis de cadenas alfa de globina,
que pone de manifiesto un cociente
/ inferior a 1.
Las deleciones especficas de los
genes pueden identificarse analizando
el ADN del paciente despus de digestin con endonucleasas de restriccin o
mediante reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Dado que sta no es una
analtica corriente, se asume que una
persona es portadora del rasgo de
-talasemia si:
Tiene anemia discreta o moderada, microctica e hipocrmica.
La HbA2 es normal y no hay
aumento de HbF.
El estudio del hierro es normal.
Encontramos idnticos hallazgos
en un pariente relacionado en
primer grado.
Actitud teraputica
Los portadores silentes o de rasgo
-talasmico no precisan tratamiento.
Las personas con enfermedad de
HbH generalmente toleran bien
la anemia sin requerir transfusiones. stas pueden ser necesarias
en crisis hemolticas (ingesta de
sustancias oxidantes) y raramente
en nios para prevenir el retraso
mental o en el crecimiento. Tambin son necesarios durante el
embarazo.
Formas infrecuentes
-talasemia: se observa con relativa frecuencia en el rea medite-
rrnea espaola. Hay una supresin de la sntesis de cadenas beta

y delta ocasionadas por deleciones de estos genes en el cromosoma 11. La forma heterocigota
cursa asintomtica, con elevacin
de la HbF (5-20%) y el resto de las
Hb normales. El hemograma es
muy parecido al de la -talasemia
menor (microcitosis e hipocroma), con la que hay que hacer el
diagnstico diferencial. La HbA2
es normal o disminuida, y el
aumento de HbF y de la ADE nos
ayudarn a definir la -talasemia. En los sujetos homocigotos,
la clnica corresponde a una talasemia intermedia, sintetizndose
exclusivamente HbF.
Hb Lepore y variantes: es consecuencia de un crossing-over no
homlogo entre los genes y ,
con el resultado de un gen hbrido que codifica una globina
mixta , pero cuya sntesis est
disminuida. Hay formas heterocigotas y homocigotas con expresin clnica similar a las -talasemias. La movilidad electrofortica
de la Hb Lepore es similar a la de
la HbS.
Hb Constant Spring: se describi en
un paciente oriental que, adems
de tener HbH, tena un 3% de una
Hb constituida por dos cadenas
beta normales y dos cadenas alfa
anormalmente largas.
Persistencia hereditaria de HbF:
este trmino agrupa una serie de
trastornos en los que hay una sntesis persistente de HbF en la
vida adulta, sin alteraciones
hematolgicas importantes. En
las formas pancelulares, se han
descubierto deleciones que afectan al gen , pero no est claro el
mecanismo subyacente en las
133
heterocelulares. Ambas formas

pueden ser homocigotas y heterocigotas. Adems de la diferente movilidad electrofortica, la
134
HbF se puede demostrar en el

interior de los hemates por
medio de la tcnica de Kleihauer
(elucin cida sobre porta).
ANEMIAS HEMOLTICAS
EXTRACORPUSCULARES
O EXTRNSECAS
*Por el Dr. E. Salido,
Dra. C. Funes,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Anemias hemolticas inmunes. Anemias hemolticas extrnsecas no inmunes.
INTRODUCCIN
En este grupo de anemias hemolticas (AH) el dao de la clula roja es
ocasionado por factores externos a la
misma o extrnsecos. Aunque es un
grupo muy heterogneo, a efectos
prcticos podemos considerar dos
grandes clases: las que tienen una
patogenia inmune (destruccin vehiculada por anticuerpos) y aqullas en las
que el dao es ocasionado por un
mecanismo no inmunolgico.
Tienen en comn el hecho de ser
AH adquiridas y, en su gran mayora,
secundarias a otras enfermedades, en
contraposicin con las AH corpusculares o intrnsecas, de origen congnito y
hereditario (tabla I).
ANEMIAS HEMOLTICAS
INMUNES
Las AH inmunes son enfermedades
adquiridas, caracterizadas por la destruccin prematura del eritrocito por
accin de componentes plasmticos
relacionados con el sistema inmunita-
rio: inmunoglobulinas (Ig) (autoanticuerpos), complemento o agentes farmacolgicos inmungenos. En todos

los casos, el proceso tiene lugar en la
membrana del eritrocito, y origina
una lesin irreversible de la misma
que determina la hemlisis (tabla II).
En este captulo se har mencin a las
AH autoinmunes (AHAI) y a las AH
inmunes inducidas por frmacos. Las
AH causadas por aloanticuerpos (isoanticuerpos o aloanticuerpos) y la
hemoglobinuria paroxstica nocturna
sern tratadas en otros captulos.
Anemias hemolticas
autoinmunes
La AHAI est producida por autoanticuerpos, es decir, anticuerpos generados por el organismo contra antgenos
propios presentes en la membrana eritrocitaria, como consecuencia de un
trastorno del sistema inmunolgico, y a
veces asociadas a enfermedades autoinmunes. Constituye la causa ms frecuente de hemlisis adquirida.
El diagnstico de AHAI se basa en
la deteccin en un paciente de anti135
Tabla I. Clasificacin de las anemias hemolticas (AH)

AH
Extracorpusculares
adquiridas
Factores
extrnsecos
Origen
inmune
AH
autoinmune
Origen no
inmune
Hiperesplenismo
Microangiopticas
Mecnicas
Efecto txico directo
(paludismo, Clostridium)
Frmacos
Intracorpusculares
Factores
intrnsecos
(anomalas de
membrana)
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
AH
Intracorpusculares
congnitas
Todas son
intrnsecas
(eritropticas;
trastorno del
contenido del
hemate)
Membranopatas hereditarias
Enzimopatas hereditarias
Talasemias
Hemoglobinopatas
Tabla II. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes
Autoinmunes
Inducidas por frmacos o

inmunomedicamentosas
Mecanismo autoinmune
Mecanismo hapteno
Mecanismo neoantgeno
Aloinmune o isoinmune
Enfermedad hemoltica del recin nacido

Reacciones transfusionales
Hemoglobinuria paroxstica a frigore
136
Por autoanticuerpos calientes:

Idiopticas
Secundarias
Por autoanticuerpos fros:
Idiopticas
Secundarias
cuerpos dirigidos contra sus propios

hemates. La tcnica utilizada para
detectarlos es el test de antiglobulina
directo (test de Coombs directo) que,
salvo raras excepciones, ser siempre
positivo en estos pacientes (fig. 1).
De acuerdo con la temperatura

ptima de reaccin de los anticuerpos,
las AHAI se pueden clasificar en :
AHAI por autoanticuerpos calientes (IgG), con actividad hemoltica
slo a 37 C.
Fig. 1. Test de Coombs directo (para detectar anticuerpos [Ac] complemento [C] sobre la membrana de los
hemates) y test de Coombs indirecto (para detectar Ac C en el suero del paciente). El reactivo de Coombs
puede ser poliespecfico (antiglobulina humana global) o monoespecfico (dirigido especficamente contra
las inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA o la fraccin C3d del complemento). El test es positivo si los hemates
se aglutinan.
137
AHAI por autoanticuerpos fros

(IgM) o crioaglutininas, con capacidad aglutinante y hemoltica
entre 0-20 C.
AHAI por autoanticuerpos bifsicos (anticuerpo o hemolisina de
Donath Landsteiner), que se fijan
a la membrana a baja temperatura y producen hemlisis a 37 C.
Esta terminologa, todava til en
la prctica, ha sido sustituida, en parte,
por otra inmunoqumica segn el tipo
de molcula que detecta el test de
Coombs en la membrana del hemate:
IgG, IgM y/o complemento (C).
Si en el test de Coombs directo se
detectan nicamente fracciones del
complemento sobre la membrana, tienen que considerarse dos mecanismos
fisiopatolgicos:
Que el anticuerpo que se combin
con el antgeno eritrocitario activ
la va clsica del complemento y
despus se disoci de la membrana.
Que el complemento ha sido activado por alguna reaccin inmunolgica en el plasma y, secundariamente, alguno de sus componentes, generalmente C3b, se fija
en la membrana del hemate, que
acta como diana inocente.
En la tabla III se resumen las caractersticas generales de los autoanticuerpos ms comunes en la AHAI.
Debe recordarse que ms del 80% de
las AHAI estn producidas por anticuerpos calientes.
con la autoinmunizacin de las clulas rojas.

La primera considera que la anomala primaria reside en la membrana
del eritrocito. Algunos de los antgenos de la membrana del hemate sern
modificados por la accin de enzimas
bacterianas, por sustancias qumicas o
por la incorporacin a ella de antgenos bacterianos o vricos, convirtindose as en autoantignicos.
La segunda hiptesis considera que
los anticuerpos en la AHAI no lo seran
en sentido estricto. Seran anticuerpos
frente a antgenos heterlogos, de
estructura similar a aquellos antgenos
de clulas rojas normales con los que
presentan reaccin cruzada. Esta hiptesis probablemente sea cierta en la
AHAI con anticuerpos de especificidad
I-i, asociada a infecciones por Mycoplasma pneumoniae y otras infecciones vricas. No parece, en cambio,
razonable en la AHAI por anticuerpos
calientes, de especificidad antilocus
Rh, si tenemos en cuenta que los antgenos Rh existen prcticamente slo
en el hombre y en los primates.
La tercera hiptesis sita la anomala
dentro del propio sistema inmune, que
pierde la capacidad de reconocer los
antgenos como propios. El problema
residira en los mecanismos que controlan la formacin de anticuerpos. Esta
teora explica en parte las AHAI asociadas a los sndromes linfoproliferativos y
sobre las enfermedades autoinmunes.
Los estudios realizados con hemates marcados con istopos radiactivos han aclarado los mecanismos de
hemlisis:
Etiopatogenia
El mecanismo fisiopatolgico de la
hemlisis difiere segn el tipo de
autoanticuerpo implicado. Hay tres
hiptesis fundamentales en relacin
138
En las AHAI por anticuerpos

calientes, la hemlisis es generalmente extravascular, es decir, los
eritrocitos sensibilizados (autoanticuerpo pegado en la membra-
Tabla III. Caractersticas generales de las anemias hemolticas autoinmunes

Autoanticuerpos
calientes
Autoanticuerpos
fros (crioaglutininas)
Hemolisinas bifsicas
(anticuerpos de Donath
Landsteiner)
Inmunoglobulina
IgG; a veces
IgM e IgA
IgM
IgG
Especificidad
antignica
Anti-Rh
Anti-l-i
Anti-P
Fijacin de
complemento
Raro
Activacin completa de
cascada de complemento
Raro
Temperatura
ptima de reaccin
37 C
<20 C (4 C)
0-20 C (fijacin en fro

y hemlisis a 37 C)
Frecuencia
+++
++
Hemlisis
Esplnica
Heptica o intravascular
Intravascular
Etiologa
Idioptica
Secundaria:
SLP: LLC, LNH.
Enfermedades
autoinmunes: LES, AR,
colitis ulcerosa
Tumores: timoma,
quiste desmoide de ovario
Frmacos
Aguda (infecciosa)
Mycoplasma pneumoniae
Mononucleosis infecciosa
Otros
Sfilis terciaria
vrica (rubeola,
sarampin)
Diagnstico
Crnica
Idioptica
SLP: linfomas,
Macroglobulinemia
de Waldenstrm
Neoplasias
Esferocitos
Esferocitos
Esferocitos
TCD: anti-IgG (+) o

anti-IgG + C (+) o
slo para anti-C (+).
TCD: anti-C (+)

Autoaglutinacin: +++
Autohemlisis: ++
Crioaglutininas
positivas
TCD: Anti-C (+)

Autoaglutinacin: +++
Autohemlisis: ++
Crioaglutininas
bifsicas
positivas
TCI: (+) en 2/3

(autoanticuerpo en
suero; panaglutinina IgG)
Autoaglutinacin: rara
Autohemlisis: rara
139
Tabla III. Caractersticas generales de las anemias hemolticas autoinmunes

(continuacin)
Tratamiento
Autoanticuerpos
calientes
Autoanticuerpos
fros (crioaglutininas)
Hemolisinas
bifsicas
(anticuerpos de Donath Landsteiner)
Corticoides: efectividad
del 80%
Esplenectoma
Rituximab
Inmunosupresores
Transfusiones
Evitar exposicin
al fro
Plasmafresis
Agentes alquilantes,
inmunosupresores
Evitar exposicin
al fro
Transfusiones
AR: artritis reumatoide; Ig: inmunoglobulina; LES: lupus eritematoso sistmiso; LLC: leucemia linftica crnica;
LNH: linfoma no hodgkiniano; SLP: sndrome linfoproliferativo; TCD: test de Coombs directo; TCI: test de Coombs indirecto.
na) con autoanticuerpos calientes

(IgG) son destruidos por el sistema mononuclear fagoctico (SMF)
heptico y esplnico, y en la
mdula sea por eritrofagocitosis. La concentracin del anticuerpo sensibilizante en la membrana
del hemate, la capacidad de fijar
complemento, la cantidad de
antgeno frente al que se dirige
el anticuerpo, as como el estado
del SMF, influyen tanto en el tipo
de hemlisis como en la gravedad
de la misma. Los macrfagos del
SMF presentan receptores para el
fragmento Fc de las IgG (especialmente IgG1 e IgG3) y para las
fracciones C3 y C4b del complemento, por medio de los cuales
reconocen a los hemates sensibilizados (recubiertos de anticuerpos y/o complemento), y los fagocitan parcial o totalmente. El SMF
del hgado funciona como un filtro grosero que aclara clulas
muy anormales. Los hemates con
menos anomalas de superficie
son aclarados en el bazo, que
acta como un filtro fino.
140
En las AHAI por anticuerpos fros,

la hemlisis es generalmente de
predominio intravascular. Los
anticuerpos IgM son molculas
pentamricas que tienen mltiples puntos de unin para el complemento y lo fijan fcilmente.
Una vez acopladas a la membrana, las primeras fracciones del
complemento sirven como opsoninas, y facilitan el reconocimiento y la ingestin de los hemates
por el SMF, lo que provoca una
hemlisis extravascular, predominantemente heptica (clulas de
Kupffer hepticas). En ocasiones,
la cascada del complemento se
activa hasta formar el complejo
final C5b-C9, que perfora la membrana y da lugar a la hemlisis
intravascular.
Los anticuerpos IgG pueden o no
fijar complemento, dependiendo de
su especificidad antignica ms que
de la subclase de IgG. En este proceso
interviene la distribucin de los antgenos sobre la superficie del eritrocito. Dado que la fijacin del comple-
mento requiere dos lugares de unin

del anticuerpo en estrecha proximidad, si los antgenos estn suficientemente prximos en la membrana, se
formar el doblete de IgG, necesario
para la fijacin del complemento y, al
igual que en las clulas sensibilizadas
por IgM, ser el SMF heptico (clulas
de Kupffer) el que las retire de la circulacin. Si no ha habido fijacin del
complemento, el dao celular ser
menor, y sern los macrfagos esplnicos, que poseen receptores para el
fragmento Fc de la molcula de IgG,
los que las retirarn de la circulacin.
La mayora de las clulas sensibilizadas son slo parcialmente fagocitadas, y salen a la circulacin de nuevo,
siendo reconocibles en sta porque,
al poseer proporcionalmente menos
membrana que citoplasma, adoptan
la forma de esferocitos, que al pasar
de nuevo por el filtro esplnico son
fagocitados definitivamente.
Podemos decir que el complemento desempea un papel clave en la
funcin biolgica de los anticuerpos
IgM y que contribuye tambin a la
destruccin celular mediada por anticuerpos IgG. La progresin de las
enzimas de la cascada del complemento hasta su fase final o complejo
de ataque C5b-C9 es rara, porque
existen protenas de membrana ligadas al fosfatidil-inositol, como el
CD55 o factor acelerador de la descomposicin (DAF, del ingls decay
accelerating factor) y el factor de restriccin homlogo, que inhiben su
formacin. Los anticuerpos IgG e IgM
tienen efectos absolutamente distintos sobre la supervivencia del hemate, lo que explica muchas de las diferencias clnicas entre las AH mediadas
por IgG e IgM, y conlleva una serie de
implicaciones teraputicas.
Anemia hemoltica
autoinmune por
autoanticuerpos de tipo
inmunoglobulina G
Los autoanticuerpos de tipo IgG
reaccionan con los antgenos de los
hemates a la temperatura del organismo (37 C) y son llamados autoanticuerpos calientes.
Clnica
La forma idioptica adquirida se da
en ambos sexos y a todas las edades.
Aunque se denomina idioptica, una
investigacin cuidadosa conducir al
diagnstico de la enfermedad subyacente en ms del 50% de los casos
(tabla III). Las enfermedades que con
ms frecuencia se asocian a AHAI son
los sndromes linfoproliferativos, seguidos del lupus eritematoso sistmico.
El grado de hemlisis es variable,
de forma que estn bien compensada
en algunos pacientes, mientras en
otros la respuesta medular compensatoria es insuficiente, por lo que aparece la anemia; en estos casos se produce
un comienzo brusco de malestar y
debilidad, con disminucin rpida de
la concentracin de hemoglobina y
sntomas de anemia aguda. En el examen fsico hay esplenomegalia e ictericia, en relacin con la gravedad de la
hemlisis. En los casos secundarios el
paciente presentar, adems, la clnica
asociada de la enfermedad de base.
En pacientes embarazadas, el anticuerpo IgG puede cruzar la barrera placentaria y provocar una AHAI en el feto.
Hemograma: anemia de grado
variable, generalmente normoc-
141
tica-normocrmica; aunque si la
respuesta reticulocitaria es intensa, se producir una macrocitosis.
Frotis de sangre perifrica (SP):
ndice de reticulocitos muy elevado, lo que determina macrocitosis
y policromatofilia; esferocitosis; eritroblastos frecuentes.
Los leucocitos estn generalmente elevados.
El nmero de plaquetas es normal.
La asociacin en un paciente de
AHAI idioptica y prpura trombocitopnica idioptica (PTI) recibe el
nombre de sndrome de Evans
(autoanticuerpos contra los hemates y contra las plaquetas).
Test de antiglobulina directo (test
de Coombs): generalmente es positivo con antisuero antihumano
poliespecfico. La utilizacin de
antisueros monoespecficos revela
la presencia mayoritaria en la
membrana del hemate de anticuerpos IgG, aunque a veces estn
asociadas a IgM, IgA o complemento (tabla III). Algunos pacientes tienen el test de Coombs directo
negativo, dada la insensibilidad del
test para detectar las escasas molculas de IgG sobre sus clulas.
Test de Coombs indirecto: es positivo tambin en el 75% de los
pacientes. Tanto el autoanticuerpo
libre en suero como el obtenido
por elucin de los hemates reaccionan con los hemates normales,
mostrando una especificidad para
antgenos del sistema Rh.
La bilirrubina indirecta y la lactatodeshidrogenasa estn elevadas,
y la haptoglobina y hemopexina
sricas, reducidas.
Medulograma: mostrar hiperplasia de la serie roja y, en ocasiones,
descubrir un sndrome linfoproliferativo no diagnosticado.
142
Tratamiento
La AHAI puede presentarse como
una emergencia que aconseja la transfusin inmediata del paciente, pese a
los riesgos que implica. El autoanticuerpo unido a las clulas y el que est libre
en suero hacen, por una parte, difcil la
correcta tipificacin ABO y Rh del
paciente y, por otra, prcticamente
imposible encontrar sangre compatible.
Si la transfusin es imprescindible, se
tendr en cuenta que la vida media de
los hemates transfundidos ser reducida y que se deben escoger las unidades
con el fenotipo ms compatible posible,
ya que estos pacientes tienen ms facilidad para desarrollar aloanticuerpos.
Tambin es importante descartar la presencia de aloanticuerpos asociados, particularmente en pacientes con transfusiones o embarazos previos. La transfusin debe administrarse lentamente,
con una monitorizacin estrecha del
sujeto para descubrir los signos de
hemlisis intravascular que pudieran
producirse.
De forma inmediata, debe iniciarse
tratamiento con glucocorticoides en
dosis altas (1-2 mg/kg/da, divididos
en dos tomas). Los esteroides tienen
una triple accin teraputica:
Actan de forma inmediata,
suprimiendo la fagocitosis de los
hemates sensibilizados por IgG
en el SMF.
Tienen un efecto retardado,
suprimiendo la sntesis de autoanticuerpos.
Inhiben la interaccin antgenoanticuerpo, evitando la sensibilizacin. Este efecto no ha sido
demostrado experimentalmente.
La respuesta clnica se evidencia, en
general, tras la primera semana de tra-
tamiento. Una vez que la mejora clnica es estable, debe iniciarse la reduccin paulatina de esteroides semanalmente, pasando a un rgimen de tratamiento en una sola dosis/da. Una
vez que la hemoglobina del paciente
se ha estabilizado a un nivel normal,
con dosis de prednisona en torno a los
15 mg/da, la reduccin de esteroides
debe ser ms lenta, cada 2-3 semanas.
Si el paciente precisa, para mantener
un nivel de hemoglobina aceptable,
dosis de esteroides superiores a
15 mg/da, deben considerarse otras
medidas teraputicas. La corticoterapia constituye el tratamiento de eleccin; consigue la remisin del proceso
en el 80% de los casos idiopticos y en
el 50% de los secundarios.
La esplenectoma, si el autoanticuerpo es IgG, ser probablemente eficaz. Es
el tratamiento de eleccin en los casos
refractarios a corticoides. Consigue la
remisin del 50% de los casos idiopticos y del 30% de las formas secundarias,
pero muchos pacientes recaen. No obstante, aquellos que estn esplenectomizados suelen responder de nuevo a los
esteroides, y se controlan bien con dosis
bajas de prednisona.
En cuanto a los inmunosupresores,
constituyen la alternativa teraputica
ante el fracaso de la corticoterapia y la
esplenectoma. La utilizacin de azatioprina en dosis de 50-200 mg/da,
ciclofosfamida a razn de 50-150
mg/da, ciclosporina o micofenolato
mofetil consigue la remisin de la
hemlisis en el 40-60% de los pacientes resistentes a esteroides y esplenectoma. No obstante, estos tratamientos
poseen importantes efectos secundarios y debe controlarse cuidadosamente la supresin medular.
La timectoma, el tratamiento con
andrgenos, 2-clorodeoxiadenosina, Ig
intravenosas y el recambio plasmtico
teraputico se han usado con grados

variables de xito en casos extremos
de no respuesta a las medidas teraputicas habituales. El tratamiento con
dosis masivas de inmunosupresores
(ciclofosfamida), seguida de trasplante
autlogo de progenitores hematopoyticos, pertenece al campo experimental.
Recientemente, se estn obteniendo muy buenos resultados con rituximab, un anticuerpo monoclonal quimrico murino/humano anti-CD20,
obtenido por ingeniera gentica, que
posee las regiones constantes de la
IgG1 humana y las secuencias de
la regin variable de las cadenas ligeras y pesadas de origen murino. Su
mecanismo de accin se basa en la destruccin de los linfocitos B (que son
CD20+), con lo que se consigue inhibir
los mecanismos de la respuesta inmunitaria dependientes de estas clulas,
tales como la produccin de anticuerpos o la funcin de linfocitos T dependiente de la interaccin con linfocitos
B. El rituximab provoca la destruccin
de las clulas B a travs de los siguientes mecanismos:
Lisis mediada por complemento.
Una vez unida a la clula B, la
molcula de rituximab, a travs
de su regin constante humana
de la IgG1, fija la protena del
complemento C1q, que pone en
marcha la cascada del complemento y, finalmente, la lisis de los
linfocitos B.
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (CCDA). Tambin a travs de su porcin Fc
humana, la molcula de rituximab se une a clulas del sistema
inmunitario que poseen receptores Fc, tales como clulas citolticas (natural killer) o macrfagos.
143
Induccin de apoptosis. Finalmente, el rituximab es capaz de inducir

apoptosis en los linfocitos B. Esta
accin se relaciona con el control
del flujo de calcio a travs de la
membrana celular, y es la nica
que probablemente est vinculada
con el papel biolgico de CD20.
El rituximab constituye un tratamiento alternativo a la esplenectoma
y a los inmunosupresores clsicos. Ms
de la mitad de los pacientes con AHAI
por anticuerpos calientes que reciben
rituximab responden a ste, con una
significativa proporcin de respuestas
y remisiones mantenidas tanto en las
formas primarias como en las secundarias. El rituximab puede retrasar o eliminar la prctica de la esplenectoma
en algunos pacientes, y ha disminuido
mucho el uso de inmunosupresores; sin
embargo, su ubicacin en el algoritmo
teraputico (antes o despus de la
esplenectoma) es an motivo de controversia.
El tratamiento de la AHAI secundaria es el de la enfermedad subyacente
y la eliminacin de los posibles agentes
causales.
Anemia hemoltica autoinmune

por autoanticuerpos fros
(inmunoglobulina M) o
enfermedad por crioaglutininas
Las aglutininas fras IgM, fijadoras
de complemento, existen a ttulo bajo
en prcticamente todos los sueros
humanos normales. Estos anticuerpos
carecen de significacin clnica; su temperatura ptima de reaccin (4 C) previene la aglutinacin y la hemlisis.
En determinadas situaciones clnicas, ya sea sin causa conocida (sndrome de aglutininas fras primario)
144
o asociado a otras enfermedades

(tabla III), el individuo puede sintetizar
crioaglutinina IgM a ttulo alto y con
capacidad para reaccionar a temperaturas que pueden alcanzar los hemates al circular por los capilares de extremidades, donde la temperatura es
menor, induciendo hemlisis in vivo.
Siguiendo a la infeccin por Mycoplasma pneumoniae, y con menos frecuencia la mononucleosis infecciosa o
la infeccin por citomegalovirus, el
paciente sintetiza transitoriamente
anticuerpo IgM policlonal, de especificidad anti-i, que suele producir un cuadro hemoltico agudo. La sntesis del
anticuerpo desaparece cuando el
paciente se recupera de la infeccin.
La enfermedad de aglutininas fras
suele diagnosticarse en sujetos de
edad avanzada, en los que el grado de
hemlisis es generalmente discreto, y
su comienzo, insidioso. No es rara su
asociacin a sndromes linfoproliferativos, en los que las crioaglutininas pueden estar producidas por el clon maligno, y menos frecuentemente a otras
enfermedades. El anticuerpo en estos
pacientes es de origen monoclonal, y
de especificidad anti-I, raramente
anti-i. En un rango variable de bajas
temperaturas in vivo, el anticuerpo
IgM se fija a los hemates y fija C1q
sobre la membrana. Cuando los hemates sensibilizados circulan por reas
corporales ms calientes, la IgM se desprende del hemate, pero la secuencia
de activacin del complemento prosigue y, si la cantidad de C1q fijada fue
suficiente, ser posible la activacin de
la secuencia completa con hemlisis
intravascular. Lo usual, sin embargo, es
que la activacin se pare con la fijacin
de C3b y, dado que los macrfagos del
hgado (clulas de Kupffer) tienen
receptores para el C3b, se produzca all
la fagocitosis de los hemates sensibili-
zados con esta fraccin. El C3b, por la

accin del factor inactivador del C3b
(factor I) y el factor H, es transformado
rpidamente en C3b inactivo, que, de
nuevo por la accin del factor I, es
escindido en C3c y C3d. ste permanece en la membrana del hemate y,
como no existe receptor para el C3d en
los macrfagos, las clulas sensibilizadas por esta fraccin escapan a la
hemlisis.
Clnica
La mayora de los pacientes padecen una AH crnica con o sin ictericia.
En otros, la exposicin al fro puede
seguirse de crisis hemoltica intravascular aguda con hemoglobinuria, a la vez
que las partes expuestas adquieren
una coloracin azulada y dolor, un
fenmeno conocido como acrocianosis, causado por la agregacin de los
hemates en los vasos superficiales, lo
que dificulta el flujo sanguneo.
La exploracin fsica es normal en
el sndrome de aglulitininas fras idioptico, de forma que el hallazgo de
esplenomegalia y/o adenopatas es
muy sugestivo de sndrome linfoproliferativo asociado.
La anemia generalmente es discreta,
as como la esferocitosis y la hiperbilirrubinemia. Se observa autoaglutinacin
en el frotis (hemates en pilas de monedas), a menos que se haya realizado
estrictamente a 37 C. La autoaglutinacin es mxima a 4 C y desaparece a
37 C. Debido a la dependencia de la
unin antgeno-anticuerpo con respecto
a la temperatura, los hemates de estos
pacientes fijan relativamente pequeas
cantidades de autoanticuerpo IgM (test
de Coombs directo dbilmente positivo)
que, adems, es lbil y desaparece de la

superficie de los hemates, de forma que
slo queda la fraccin C3 (C3b, C3c y
C3d); sin embargo, el suero contiene
concentraciones elevadas de dicho anticuerpo. La tipificacin del ABO y Rh en
pacientes con aglutininas fras puede ser
particularmente difcil por la tendencia
de dichos anticuerpos a aglutinar todos
los hemates. Ser conveniente determinar el grupo sanguneo tras lavar los
hemates con suero fisiolgico templado. El diagnstico se establece obteniendo el ttulo de crioaglutininas y un test
de Coombs directo positivo para IgM
(no siempre) y complemento (C3). La
velocidad de sedimentacin globular
est muy aumentada.
Tratamiento
Evitar la exposicin al fro es una
medida profilctica bsica.
El tratamiento de la enfermedad
secundaria mejora la hemlisis, posiblemente por disminucin de la sntesis de criaglutinina.
El tratamiento con Ig intravenosas
y el recambio plasmtico teraputico
pueden tener valor en pacientes con
hemlisis grave que no remite con las
medidas previas. Los esteroides y la
esplenectoma son ineficaces.
En los casos en que no pueda evitarse la transfusin, sta debe hacerse
con concentrados de hemates calentados por los medios adecuados y manteniendo al paciente en un ambiente
templado.
Hemoglobinuria paroxstica
a frigore
Clsicamente, se ha considerado
ligada a la sfilis terciaria, pero se ha
observado tambin en el curso de
145
muchas infecciones vricas (rubeola,

gripe, mononucleosis infecciosa, varicela, paperas).
Actualmente, los raros casos detectados en adultos se caracterizan por episodios recurrentes de hemlisis masiva tras
la exposicin al fro. Sin embargo, se ha
descrito una forma ms comn de AH
autolimitada en nios tras infecciones
vricas con el mismo anticuerpo. Las
caractersticas de este anticuerpo bifsico, tambin denominado de Donath
Landsteiner se expone en la tabla III. Es
una IgG con especificidad para el grupo
sanguneo P, que activa muy eficazmente la cascada del complemento a bajas
temperaturas. Cuando el paciente se
expone al fro, el anticuerpo de Donath
Landsteiner se fija a los hemates a su
paso por los capilares de las extremidades e inicia la activacin de la va clsica
del complemento. Al volver a la circulacin central a 37 C, el anticuerpo se
disocia de la membrana, pero la cascada
del complemento llega al complejo de
ataque de membrana y provoca una
hemlisis intravascular rpida y grave.
Tras la exposicin al fro, los pacientes presentan una gran afectacin del
estado general, con fiebre, escalofros,
dolor lumbar y retortijones, seguida de
emisin de orinas oscuras. Esta sintomatologa dura varias horas, y a veces
se acompaa de urticaria y fenmeno
de Raynaud.
El laboratorio demostrar las caractersticas de una hemlisis intravascular con descenso rpido de la hemoglobina durante la crisis, as como la
presencia de hemoglobinemia, hemoglobinuria y hemosiderinuria.
Adems, existir reticulocitosis,
esferocitosis, un aumento de la bilirrubina indirecta y un marcado descenso
del complemento y de la haptoglobina. El test de Coombs directo es positivo al complemento durante la crisis,
146
sin detectar IgM. Para realizar el diagnstico definitivo y diferenciarla de las

AHAI por anticuerpos fros, se precisa
la identificacin de la hemolisina
mediante el test de Donath Landsteiner. En l se incuban el suero del
paciente con hemates a 4 C y, posteriormente, la mezcla a 37 C, tras lo
cual se produce una intensa hemlisis.
A veces es necesario poner suero fresco humano ABO compatible como
fuente de complemento.
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente y evitar la exposicin
al fro. Los casos infantiles asociados a
infecciones vricas son autolimitados y
tienen muy buen pronstico.

inducida por frmacos
Hasta en el 20-35% de las AH inmunes se descubre un frmaco como factor
causal de la hemlisis (tabla IV).
Los medicamentos pueden provocar
hemlisis de diferentes tipos (fig. 2).
Mecanismo autoinmune. Hemlisis
autoinmune asociada a tratamiento
con -metildopa
El frmaco, a travs de un mecanismo desconocido, induce la formacin
de autoanticuerpos IgG contra las protenas de la membrana del hemate,
habitualmente las del grupo sanguneo Rh. Los autoanticuerpos se unen a
la superficie del hemate en ausencia
del frmaco, y son virtualmente indistinguibles de la AHAI, con un test de
Coombs directo positivo. La posibilidad
de desarrollar el anticuerpo es proporcional a la dosis y a la duracin del tratamiento farmacolgico.
El ejemplo ms caracterstico de
este mecanismo es el de la -metildo-
Tabla IV. Algunos frmacos implicados en las anemias

hemolticas inmunes
Anemia hemoltica autoinmune
-metildopa
L-dopa
Antiinflamatorios no esteroideos
Mecanismo hapteno:
Penicilina
Tetraciclinas
Cefalosporinas
Eritromicina
Mecanismo neoantgeno:
Antipaldicos (quinina, quinidina)
Analgsicos (cido acetilsaliclico, paracetamol)
Sulfamidas
Diurticos (tiacidas)
Neurolpticos (clorpromacina)
Antihistamnicos
Fig. 2. Mecanismos etipatognicos de la anemia hemoltica inmunomedicamentosa. El frmaco se une a

la membrana, y el anticuerpo, slo al medicamento que acta como hapteno.
147
pa, empleada en el tratamiento de la

hipertensin, as como el de algunos
antiinflamatorios no esteroideos.
Clnica: desde los 3 a 6 meses de
iniciar el tratamiento, el 10-36%
de los pacientes desarrollan un
test de Coombs directo positivo. La
hemlisis se produce gradualmente, suele ser moderada y es predominantemente extravascular
(secuestro esplnico).
Datos de laboratorio: anemia en
relacin con el grado de hemlisis.
- Frotis de SP: reticulocitos aumentados; policromasia; esferocitosis.
- Test de Coombs directo: positivo,
con antisuero poliespecfico y
anti-IgG.
- Test de Coombs indirecto: tambin es positivo, con o sin el frmaco. Los signos inespecficos de
hemlisis tambin sern positivos.
Diagnstico diferencial: en el diagnstico de las AH inmunes inducidas por frmacos es fundamental
la historia de exposicin a los mismos. La positividad del test de
Coombs excluye las AH congnitas,
y las caractersticas de laboratorio
expuestas en la tabla V ayudarn a
diferenciarlas de las AHAI. La mejora de la hemlisis al retirar el frmaco tambin es til en el diagnstico diferencial con la AHAI.
Tratamiento: la retirada del frmaco es el nico tratamiento
necesario y no es obligatorio si
no existe hemlisis. El proceso
hemoltico suele remitir unas
semanas tras la retirada, aunque
el test de Coombs directo puede
persistir positivo hasta 18 meses
despus.
En casos raros puede ser precisa
la transfusin y el tratamiento
con esteroides.
148
Mecanismo inmune
El anticuerpo es dirigido contra el
frmaco y no puede detectarse a
menos que dicho agente est tambin
presente en la mezcla de la reaccin.
a) Mecanismo hapteno o absorcin
de frmaco. Prototipo: penicilina. En
este mecanismo, el medicamento o
alguno de sus derivados se fija a la
membrana eritrocitaria y acta como
hapteno, es decir, se une al anticuerpo
sin que ste contacte directamente con
ninguna estructura eritrocitaria. Se
produce con agentes de bajo peso
molecular, que precisan unirse a una
protena (hapteno) para ser inmungenas y provocar el desarrollo de anticuerpos. El frmaco (penicilina) se une
despus firmemente a la membrana
del hemate. El anticuerpo formado
(IgG) se une al medicamento absorvido
en la membrana y provoca su secuestro
esplnico (fig. 2). La AH inducida por
penicilina se produce con dosis altas
del frmaco, ocurre tras 7-10 das de
iniciar el tratamiento y cesa entre 1-2
semanas tras retirarlo. Las caractersticas clnicas y de laboratorio (tabla V)
son similares a las de la producida por
-metildopa, as como el tratamiento.
Tambin la pueden desencadenar otros
antibiticos (cefalosporinas, tetraciclinas, eritromicina).
b) Mecanismo complejo inmune o
neoantgeno. Prototipo: quinidina.
Contrariamente a los del grupo anterior, los frmacos de este grupo se
unen dbilmente a la membrana del
hemate y slo se precisa una pequea
cantidad del agente para desencadenar la crisis hemoltica, que es mediada
por el complemento (tabla V). La clsica denominacin complejo inmune
es equvoca, ya que en la mayora de
los casos el frmaco se une a una pro-
Tabla V. Anemia hemoltica inmune mediada por frmacos
Prototipo
Ac antifrmaco
Tipo de Ac
Test de Coombs directo
Test de Coombs indirecto
Lugar de destruccin
Mecanismo de
accin del frmaco
Autoinmune
Mecanismo
hapteno
Mecanismo
neoantgeno
-metildopa
Ausencia
IgG
+ a IgG
+ sin frmaco
Penicilina
Presente
IgG
+ a IgG
+ a hemates
recubiertos con
el frmaco
Quinina
Presente
IgM o IgG
+ a complemento
+ con frmaco
en el medio
Bazo
Bazo
Intravascular + SMF
Induccin auto-Ac
contra Ag de la
membrana
Unin a la
membrana
del hemate
Formacin de un
complejo Ac-frmacomembrana
Ac: anticuerpos; Ag: antgeno; Ig: inmunoglobulina; SMF: sistema mononuclear fagoctico.
tena de la membrana y el complejo

parece formar un neoantgeno contra
el cual va dirigido el anticuerpo
(fig. 2); se forma un nuevo antgeno
cuando el medicamento interacciona
con la superficie del hemate. Este neoantgeno generara autoanticuerpos
contra el hemate, que slo actuaran
en presencia del frmaco. Los autoanticuerpos, habitualmente IgM o IgG,
actan siempre en presencia de complemento; se unen al frmaco y a la
protena formando un complejo ternario estable, que desencadena la activacin de la secuencia del COOcomplemento y la hemlisis intravascular. Los
medicamentos que actan a travs de
este mecanismo son la quinidina, el
cido acetilsaliclico (AAS) y el paracetamol.
Clnica: a diferencia de las producidas por mecanismo autoinmune
o hapteno, en las AH de mecanismo neoantgeno, el paciente
tiene un comienzo agudo de ane-
mia grave, con datos de hemlisis

intravascular (hemoglobinuria),
en los das que siguen al inicio del
tratamiento con el frmaco sospechoso. Adems, la crisis hemoltica puede producirse en estos
casos tras una sola dosis del medicamento, si el paciente haba sido
expuesto previamente al mismo.
No es raro el desarrollo del fracaso renal agudo secundario a la
hemlisis intravascular.
Datos de laboratorio: la hemoglobina puede ser de hasta 2-4 g/dl;
a veces coexisten leucopenia y
trombopenia.
- En frotis de SP: recuento de reticulocitos de hasta el 30%. Esferocitosis.
- Mecanismo hapteno: crisis subaguda de hemlisis moderada. Test
de Coombs directo positivo para
IgG y complemento.
- Mecanismo neoantgeno: crisis
aguda de hemlisis intravascular
149
(hemoglobina libre en plasma,

hemoglobinuria, hemosiderinuria), as como los inespecficos de
hemlisis. El test de Coombs
directo es positivo nicamente
con anticomplemento, ya que el
anticuerpo es de baja afinidad y
se eluye de las clulas con facilidad al lavarlas, mientras que el
complemento permanece unido.
- Test de Coombs indirecto: es
positivo nicamente en presencia del frmaco.
Tratamiento: retirar el medicamento sospechoso, que no debe
administrarse nunca ms.
Si la clnica de anemia aguda es
muy grave, se debe transfundir,
teniendo en cuenta que la sangre
ser incompatible en prueba cruzada, y debe administrarse en pequeas cantidades y con vigilancia.
Si hay signos, incipientes o establecidos, de fracaso renal, tratarlo adecuadamente.
Generalmente, se produce una
mejora sustancial en 1-2 semanas;
si no fuera as, y el paciente tuviera
anemia importante, puede iniciarse (aunque su uso es polmico) tratamiento con esteroides.
ANEMIAS HEMOLTICAS
EXTRNSECAS NO INMUNES
150
Hemlisis mecnica:
hemoglobinuria de la marcha
La marcha prolongada o las carreras
largas pueden inducir una AH intravascular transitoria discreta tras el ejercicio. El mecanismo parece ser el trauma
de los hemates al circular repetidamente por los pequeos vasos de la planta
del pie. Suele darse en deportistas profesionales.
Hay hemoglobinemia y hemoglobinuria, que remiten espontneamente
sin precisar tratamiento. Deben recomendarse plantillas o calzado de suela
blanda.
Alteraciones del corazn y de

los grandes vasos (anemia
hemoltica macroangioptica)
Como consecuencia de un flujo sanguneo turbulento en estenosis o regurgitaciones articas, de una derivacin
aortofemoral o de traumas en vlvulas
protsicas malfuncionantes, puede producirse hemlisis intravascular.
La anemia es, en general, moderada, con esquistocitos en la SP y reticulocitos aumentados. El test de Coombs
directo es negativo. Habr signos de
hemlisis intravascular.
Hiperesplenismo
Trastornos hemolticos
microangiopticos
En las esplenomegalias, el bazo

puede destruir hemates normales, as
como plaquetas y neutrfilos, al azar.
El diagnstico se hace por exclusin. Pueden verse esferocitos en el
frotis de SP. El test de Coombs directo
es negativo.
El tratamiento es el de la enfermedad subyacente.
Debido a microtrombos o a enfermedad intrnseca de la pared de los

vasos, hay una resistencia al flujo a travs de los mismos. Se observa en el sndrome de coagulacin intravascular
diseminada (CID).
En la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y en el sndrome hemoltico urmico (SHU), adems de la
Fig. 3. Anemia hemoltica

microangioptica. Se observan
hemates fragmentados
(esquistocitos).
hemlisis intravascular grave, hay

trombocitopenia y deterioro rpido de
la funcin renal. En pacientes con neoplasias se ha descrito un cuadro, inducido por mitomicina, superponible al
de la PTT y al del SHU. Tambin se da
en pacientes sometidos a tratamiento
con ciclosporina (trasplantes).
En los hemangiomas cavernosos, la
hipertensin maligna y las reacciones
de hipersensibilidad se produce tambin hemlisis intravascular de gravedad variable. En estos trastornos son
tpicos los esquistocitos o hemates
fragmentados en el frotis (fig. 3).
Desrdenes metablicos y otros

agentes qumicos y fsicos
En las hepatopatas crnicas terminales a veces se produce una AH, con
clulas espiculadas (acantocitos o spurcells). Parece que hay una alteracin
de la relacin colesterol/fosfolpidos en
la membrana, lo que hace al hemate
muy rgido.
En la hepatitis alcohlica aguda a
veces se produce una hemlisis brusca,
con fiebre, hepatomegalia e ictericia
(sndrome de Zieve). Los triglicridos
plasmticos estn muy elevados, aun-
que no hay datos objetivos de que sea

la hipertrigliceridemia la que provoque
la hemlisis. El cuadro remite con la
abstinencia alcohlica, buena nutricin
y reposo en cama.
La hipofosfatemia extrema, al
inducir una deplecin de trifosfato de
adenosina en el hemate y alterar sus
propiedades de deformabilidad, puede
ser la causa de hemlisis esplnica.
La intoxicacin por arsnico, plomo,
cobre, compuestos clorados y otros productos industriales, los venenos de
insectos, as como las grandes quemaduras o la exposicin a altas tensiones
de oxgeno, tambin pueden desencadenar cuadros hemolticos por diferentes mecanismos.
Agentes infecciosos
Una gran variedad de microorganismos pueden ocasionar AH. Entre los
principales mecanismos se encuentran
los siguientes:
Invasin de los hemates por el
microorganismo, como en la malaria, bartonelosis o babesiosis.
Elaboracin de toxinas hemolticas
(toxina de Clostridium welchii).
151
Produccin de autoanticuerpos o
depsito de complejos inmunes
en la membrana del hemate.
El grado de hemlisis es muy variable y, en general, est relacionado con
152
la gravedad de la infeccin. Tambin

vara el lugar de hemlisis: esplnico en
la malaria e intravascular en la infeccin
por Clostridium. El tratamiento se basa
en los antibiticos, aunque a veces son
precisas las transfusiones.
GRUPOS SANGUNEOS. ANEMIAS
HEMOLTICAS POR ALOANTICUERPOS.

ENFERMEDAD HEMOLTICA FETAL Y
DEL RECIN NACIDO
*Por la Dra. M. Corral,
Dra. L. Lpez
Sistema de grupos sanguneos. Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido.
SISTEMA DE GRUPOS
SANGUNEOS
Un sistema de grupos sanguneos
se define como el conjunto de antgenos que se detectan sobre la superficie
de los eritrocitos, determinado por un
locus gentico nico o por loci estrechamente ligados. En sentido amplio,
se puede aplicar el trmino grupo
sanguneo a cualquier sistema polimrfico de la sangre, incluidas las protenas plasmticas y las enzimas eritrocitarias, pero convencionalmente se
reserva para referirse a los antgenos
eritrocitarios.
Las formas alternativas de los
genes en un locus concreto reciben el
nombre de alelos, y un individuo
hereda pares de alelos idnticos o no
idnticos; los individuos que heredan
dos alelos idnticos son homocigotos
para ese alelo, y heterocigotos si heredan dos alelos diferentes. Cuando
hablamos de fenotipo de grupos sanguneos nos referimos solamente al
producto reconocible de los alelos,

mientras que el genotipo se refiere a
la suma de los alelos heredados de un
gen especfico; por ejemplo, decimos
que un sujeto es del grupo A (fenotipo), aunque genotpicamente puede
ser AA, AO, etc. Los antgenos producidos por alelos diferentes de un mismo
locus se denominan antitticos.
Hasta el momento han sido 26 los
sistemas de grupos sanguneos descritos, pero consideraremos en este captulo slo los sistemas ABO y Rh, dada
su importancia para la prctica transfusional.
La tabla I enumera los antgenos y
anticuerpos de otros sistemas de grupos sanguneos relevantes desde el
punto de vista tanto transfusional
como de su implicacin en el desarrollo de la enfermedad hemoltica fetal y
del recin nacido (EHFRN). Incluye
tambin la actitud transfusional en
pacientes con aloanticuerpos para
antgenos de los grupos eritrocitarios
enumerados.
153
Tabla I. Sistemas de grupos eritrocitarios

Nombre
N.
Antgenos
ABO
001
A, B, H, A1
Anticuerpo
Anti-A, B
Transfusin
Anti A1, H
Si son reactivos a 37 C
Hemates negativos
para el antgeno
Hemates compatibles
en antiglobulina a 37 C
MNS
002
M, N, S, s
Anti-M, S, s y U
Si son reactivos a 37 C
Anti-N.
Si es reactivo a 37 C
Hemates negativos
para el antgeno
Hemates compatibles en
antiglobulina a 37 C
003
P1
Anti-P1
Si es reactivo a 37 C
Rhesus
004
D, C, E, c, e,
Anti-D, C, E, c, e
Hemates negativos para el

antgeno
Lutheran
005
Lua, Lub
Anti-Lua, Lub
AntiKell
006
K, k
Anti-K, k

antgeno
Lewis
007
Lea, Leb
Anti-Lea, Leb
Duffy
008
Fya, Fyb
Anti-Fya, Fyb

antgeno
Kidd
009
Jka, Jkb
Anti-Jka, Jkb

antgeno
Antgenos de grupos
sanguneos eritrocitarios
Son estructuras carbohidrato o proteicas polimrficas situadas en la membrana del eritrocito. Pueden expresarse solamente sobre los eritrocitos (por
ejemplo, el sistema Rh) tambin sobre
otras clulas (antgeno P1), sobre teji154
dos (antgenos MNS) o sobre clulas

sanguneas y tejidos (antgenos ABO),
lo que sugiere que, adems de su
papel en la transfusin, pueden tambin intervenir en el desarrollo en el
trasplante de rganos.
Los carbohidratos en los sistemas
ABO, Lewis y P son productos indirectos del gen; los productos directos del
Grupos sanguneos. Anemias hemolticas por aloanticuerpos.

Enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido
gen son enzimas transferasas, que producen los determinantes antignicos

por la transferencia de azcares al
substrato carbohidrato. Los antgenos
pptidos son, sin embargo, productos
directos del gen, en los que la variacin allica determina la secuencia de
aminocidos heredada y/o la conformacin de la protena. Hay diferencias
raciales en la frecuencia de los fenotipos eritrocitarios, cuyo estudio fue til
en el pasado para investigaciones de
paternidad o forenses.
La posibilidad de detectar e identificar fcilmente por hemaglutinacin
los antgenos y anticuerpos de grupos
sanguneos ha hecho posible el tratamiento transfusional seguro. Los antgenos eritrocitarios tienen capacidad
inmungena y pueden estimular la sntesis de aloanticuerpos capaces de producir hemlisis de las clulas transfundidas, o de atravesar la placenta y producir EHFRN.
La tabla II resume la importancia de

los grupos sanguneos en Hematologa.
En los ltimos aos el avance en la
comprensin molecular de los antgenos de grupos sanguneos ha permitido responder a cuestiones no resueltas
con la hemaglutinacin a lo largo de
casi un siglo: el genotipo, la identificacin de fetos con riesgo de desarrollar
enfermedad hemoltica, el fenotipo
eritrocitario de pacientes transfundidos masiva y/o crnicamente, etc.
Por otra parte, los antgenos eritrocitarios tienen importantes funciones
biolgicas (tabla III), como su funcin
enzimtica, que media, a travs de las
glicosiltransferasas, la sntesis de carbohidratos. Las glicosiltransferasas son
los productos primarios de los genes
ABO, H, Se y LE, que dirigen la sntesis
de los antgenos ABO, Hh, Lewis y
secretor, transportados por glicoprotenas y glicolpidos sobre una variedad
de tejidos.
Tabla II. Importancia de los grupos sanguneos

en Hematologa/trasplante
En incompatibilidad materno-fetal de grupos sanguneos
En transfusin alognica
En trasplante de rganos
En anemia hemoltica autoinmune
Tabla III. Funciones biolgicas de los grupos sanguneos

Transportadores o canales: glicoprotena asociada a Rh, Kidd, Diego, etc.
Receptores de hormonas, as como de virus, bacterias o parsitos: P1, Lewis, Duffy
Molculas de adhesin que median mecanismos de adhesin intercelular e interacciones
con protenas de la matriz extracelular: Lutheran, LW, Xg
Enzimas: por ejemplo, glicosiltransferasas, que median la sntesis de carbohidratos
Protenas estructurales: las protenas Rh son componentes importantes de la arquitectura
de la membrana de los hemates
155
Anticuerpos antieritrocitarios
Casi todos los anticuerpos frente a
antgenos eritrocitarios son inmunoglobulinas (Ig) G o IgM, y slo una
minora tienen un componente IgA.
La IgM es ms eficaz en la activacin
del complemento (C) que la IgG, dado
que se necesitan dos dominios Fc para
activar el C1 y al menos dos molculas
IgG para la activacin. Las subclases
IgG1 e IgG3 activan el complemento
fuertemente, mientras que la IgG2 lo
hace dbilmente, y probablemente la
IgG4 sea incapaz de activar el complemento.
Los anticuerpos antieritrocitarios
activos a 37 C son tericamente capaces de mediar la destruccin o el
secuestro de los hemates alognicos
incompatibles transfundidos. Asimismo, los anticuerpos antieritrocitarios
IgG son capaces de atravesar la placenta y, en teora, pueden causar EHFRN.
Sistema ABO
Es el sistema de grupos sanguneos
ms importante en la prctica clnica,
descubierto en 1900 por Landsteiner.
Los individuos se clasifican respecto a
este sistema en cuatro grupos: A, B, O
y AB, aunque se conocen varios subgrupos que slo excepcionalmente tienen importancia clnica.
La herencia de los antgenos ABH se
asocia dbilmente a la predisposicin a
ciertas enfermedades, dado que las
molculas de la superficie celular que
contienen los eptopos de grupo sanguneo juegan un importante papel en la
modulacin de la funcin de las protenas, en la infeccin, en el cncer, en la
adhesin, etc. En 1953 se public el primer artculo que relacionaba el cncer
de estmago con el grupo sanguneo A;
156
posteriormente se ha asociado la lcera

pptica al grupo sanguneo O.
Antgeno ABO
La expresin de los antgenos ABO
es controlada por tres loci genticos
independientes:
El ABO, localizado en el cromosoma 9.
El FUT1 (H) y el FUT2 (Se), localizados sobre el cromosoma 19.
Los eptopos de los antgenos ABO
son carbohidratos que se unen a polipptidos formando glicoprotenas o a
lpidos formando glicolpidos.
Cada gen codifica para una diferente enzima glicosiltransferasa, que
se une a un monosacrido especfico
sobre las cadenas de disacridos precursores. Se conocen cuatro tipos de
cadenas disacridas:
Tipo 1: se encuentra en secreciones y en el plasma. Es el sustrato
para el gen Se del locus FTU2.
Tipos 2, 3 y 4: se encuentran en la
membrana de los hemates. Constituyen el sustrato para el gen H
del locus FUT1.
Tal como se representa grficamente en la figura 1, los genes H y Se
determinan la sntesis de las glicosiltransferasas, que aaden la L-fucosa a
la cadena de disacridos produciendo
el antgeno H, que es el precursor de
los antgenos A y B. La existencia de
gen A, B o de ambos dar lugar a glicosiltransferasas, que determinan la
transferencia de otro azcar al antgeno H, dando lugar a antgeno A, B
o AB. El gen O es un gen amorfo que
no codifica glicosiltransferasa funcional y, por tanto, en los sujetos O la

Fig. 1. Sistema ABO.
membrana eritrocitaria tiene slo

antgeno H.
Los sujetos que son homocigotos
para el alelo h del locus FUT1 no pueden formar el precursor H y, por tanto,
aunque posean gen A y/o B, fenotpicamente se comportan como O, denominndose O Bombay.
Anticuerpos ABO
Se sintetizan en los primeros 3 a
6 meses de vida, se cree que como
respuesta a sustancias en la dieta o
en el medio ambiente, de estructura
qumica similar a los antgenos ABH.
Se dice que son naturales, y generalmente son una mezcla de IgM e
IgG, fijadores de complemento, y con
capacidad de producir hemlisis
intravascular.
Si se produce una inmunizacin
secundaria, como resultado de transfusin incompatible, embarazo con feto
incompatible o vacunas que conten-
gan antgenos A y/o B, aumentar el

componente IgG y su capacidad para
reaccionar a 37 C.
Sistema Rh
Fue descrito por Levin y Stetson en
1939. Es el segundo sistema en importancia en medicina transfusional, y sigue
siendo el ms importante en Hematologa Neonatal, debido a la elevada inmunogenicidad del antgeno D, y a la alta
prevalencia de individuos D negativos.
La capacidad para estimular aloanticuerpos con capacidad hemoltica de los
cinco antgenos principales del sistema
Rh (D, C, c, E, e) puede complicar
extraordinariamente la evolucin de los
pacientes en programas de transfusin
crnica (talasemias, anemia drepanoctica o sickle cell, etc.) y de los embarazos
de mujeres negativas para algunos de
estos antgenos presentes en el feto.
Su naturaleza de protenas politpicas de membrana hace de l un
157
modelo muy atractivo de estudio para

genetistas y bioqumicos.
Anticuerpos del sistema Rh

El sistema Rh es un sistema complejo del que se han definido ms de 45
antgenos, pero casi siempre slo los
cinco antgenos D, C, c, E, y e se asocian
con anticuerpos que producen problemas transfusionales o EHFRN. En el
momento actual se conoce ya perfectamente la estructura de los cinco antgenos principales: D, Cc y Ee.
Histricamente, las distintas interpretaciones genticas han dado lugar
a diferentes nomenclaturas, aunque
en la prctica se contine utilizando
la de Wiener y Fisher Race, que correlaciona las reacciones serolgicas en
el estudio del fenotipo y su interpretacin gentica (fig. 2). Es fundamental sealar que lo que define a un
individuo como Rh positivo o negati-
Fig. 2. Sistema Rh.
158
vo es la presencia o ausencia de antgeno D en la membrana.

Actualmente se sabe que el locus
RH se sita en el cromosoma 1, en el
que existen dos genes homlogos
estrechamente ligados: RHD y RHCE.
De este ltimo existen cuatro alelos:
CE, Ce, ce y cE (figs. 3 y 4).
Variantes fenotpicas especiales

Los individuos conocidos como
Du, tienen una reduccin cuantitativa de antgeno D en la membrana, y
no formarn anti-D aunque sean
expuestos a hemates D alognicos.
Los individuos D parciales tienen
antgeno D al que le falta uno o ms
eptopos; pueden caracterizarse utilizando paneles de reactivos anti-D
monoclonales. Si estos sujetos se exponen al estmulo de clulas D alognicas
que poseen el eptopo que a ellos les
falta, pueden formar anti-D.

Fig. 3. Protenas (PROT) del sistema Rh.
Fig. 4. Haplotipos del sistema Rh.
159
Genticamente, los sujetos con

fenotipo Rh null son homocigotos para
un alelo silente en el locus RH o, alternativamente, para un gen supresor,
independiente del locus RH, el Xr.
Este fenotipo null se asocia a anemia
hemoltica crnica con estomatocitosis.
Anticuerpos Rh
Los anticuerpos anti-Rh son consecuencia de la respuesta de un individuo negativo para un antgeno Rh
especfico, a un estmulo antignico
mediado por hemates positivos para
dicho antgeno, bsicamente a travs
de transfusin alognica o embarazo.
Los anticuerpos del sistema Rh son
IgG y, generalmente, no activan complemento. El ms frecuente es el antiD, seguido del anti-c y anti-E; el antiC es poco habitual en ausencia de
anti-D. Es infrecuente el anti-e como
aloanticuerpo; sin embargo, en las
anemias hemolticas autoinmunes es
comn la especificidad anti-e del
autoanticuerpo.
Significado clnico de los

aloanticuerpos de grupos
sanguneos
La transfusin de sangre alognica
y el embarazo implican siempre la
exposicin a un importante nmero de
antgenos capaces de estimular la formacin de anticuerpos. La frecuencia
con que en la prctica transfusional

encontramos unos u otros anticuerpos
depende de los factores enumerados
en la tabla IV.
Aproximadamente el 10-15% de
los pacientes repetidamente transfundidos terminan generando aloanticuerpos frente a algn antgeno eritrocitario (esta frecuencia aumenta
hasta un 30% en los casos con drepanocitosis), siendo en la poblacin caucasiana las especificidades A, B, D, c, E,
e, Kell, Kidd, Duffy y MSs las asociadas
con mayor frecuencia a reaccin transfusional hemoltica.
La transfusin de hemates ABO
incompatibles o de plasma incompatible con ttulo alto de hemolisinas ABO
es la responsable de la mayora de las
reacciones hemolticas transfusionales
agudas clnicamente importantes. Los
sistemas de hemovigilancia implantados en pases de nuestro entorno
comunican cada ao que hasta el 60%
de los efectos adversos asociados a la
transfusin se producen por transfusin de componentes errneos o identificacin errnea del receptor, y la
incompatibilidad ABO constituye la
causa evitable ms frecuente de morbimortalidad asociada a la transfusin
(tabla V). Es extraordinariamente
importante que en los Servicios de
Transfusin se trabaje con procedimientos que garanticen la compatibilidad ABO de los componentes transfundidos.
Tabla IV. Factores que condicionan la aloinmunizacin postransfusional

Prevalencia de los individuos negativos para un antgeno especfico
Inmunogenicidad de los diferentes antgenos
Capacidad de respuesta inmune del paciente transfundido o de la mujer embarazada
160

Tabla V. Compatibilidad ABO en transfusin de concentrado de hemates

Grupo ABO del receptor:
antgenos en la membrana
eritrocitaria
Anticuerpos
en plasma
Grupo ABO
compatible
O
A
B
AB
Anti-A +Anti-B
Anti-B
Anti-A
Ninguno
O
AoO
BoO
A, B, AB, O
Actitud transfusional en
pacientes aloinmunizados
Todo paciente que ha desarrollado
un aloanticuerpo eritrocitario debe,
idealmente, ser transfundido con
hemates negativos para el antgeno
correspondiente. Sin embargo, no
siempre es posible preservar el principio de transfundir sangre negativa
para el antgeno y, cuando esto sucede, en funcin de la importancia clnica que atribuyamos al anticuerpo,
deben seguirse una serie de directrices.
Muchas veces, como recoge la
tabla I, es suficiente el principio de
transfundir sangre que sea compatible
cuando realizamos la prueba cruzada
a 37 C. Si no se dispone de sangre
compatible, a veces es necesario, por
la urgencia de la transfusin, transfundir sangre lo menos incompatible
serolgicamente que sea posible,
hasta que la bsqueda entre miembros de la familia o en centros con
amplios paneles de donantes consiga
la sangre adecuada.
Cuando se transfunde sangre incompatible, la transfusin debe ser lenta,
con observacin estrecha del paciente, y
a veces precedida del tratamiento con
Ig o corticoides, para intentar reducir la
hemlisis y la respuesta inmunolgica.

En esta situacin cobra especial importancia valorar si es posible corregir la
anemia por otras vas y el grado de
urgencia de la transfusin, as como si es
factible algn procedimiento de transfusin autloga.
ENFERMEDAD HEMOLTICA
FETAL Y DEL RECIN NACIDO
Definicin
La EHFRN o eritroblastosis fetal se
origina como consecuencia de la destruccin de los hemates fetales provocada por los aloanticuerpos eritrocitarios IgG de la madre que atraviesan la
placenta, y reaccionan con antgenos de
origen paterno presentes en los hemates del feto pero ausentes en los maternos (fig. 5).
La EHFRN se inicia con afectacin
del feto en el tero, y tras el parto del
recin nacido (RN). Los efectos clnicos
en el feto/RN son muy variables, y abarcan desde cuadros graves de anemia
fetal o muerte intratero, hasta dar
lugar nicamente a test de Coombs
directo e indirecto positivos en el RN,
sin problemas clnicos asociados. Histricamente, se hablaba de enfermedad
161
Fig. 5. Aloinmunizacin en el embarazo.
Rh porque habitualmente era producida por anticuerpos de especificidad

anti-Rh (D), por ser el antgeno D el
ms inmungeno del sistema Rh. Si la
madre es Rh (D) negativo, y el padre,
Rh (D) positivo, el feto puede heredar
el antgeno Rh (D) del padre. La madre
puede generar anticuerpos frente al
antgeno Rh (D), que si son IgG atraviesan la placenta y pueden determinar
una reaccin hemoltica.
Aunque en el 90% de los casos el
antgeno Rh (D) es el responsable de la
incompatibilidad fetomaterna, tambin
otros antgenos del sistema Rh pueden
producir EHFRN, especialmente el antgeno c, as como antgenos del sistema
ABO y de otros sistemas de grupo sanguneo (Kell, Fya, Jka).
La aloinmunizacin materna y la
EHFRN pueden producirse ya en el primer embarazo, aunque estos casos son
muy poco frecuentes.
Patogenia de la enfermedad
hemoltica fetal y del recin
nacido
La mujer gestante puede haber sintetizado aloanticuerpos como consecuencia de una hemorragia transplacentaria fetomaterna en embarazos previos, o tras la recepcin de transfusiones
o de rganos y tejidos incompatibles.
El aloanticuerpo materno IgG que
ha pasado a la circulacin fetal se une
al antgeno especfico presente en los
hemates fetales, y produce la destruccin de los mismos, principalmente en el bazo.
162

Generalmente, en la primera gestacin tiene lugar la sensibilizacin

materna primaria y se sintetizan IgM
que no atraviesan la placenta. Si en
embarazos posteriores se repite la
exposicin al antgeno fetal que la sensibiliz previamente, la madre sintetizar anticuerpos de clase IgG (respuesta
inmune secundaria) de la misma especificidad, que atravesarn la barrera placentaria y podrn producir hemlisis
ms o menos grave (fig. 5).
La tabla VI enumera los factores
que condicionan la aloinmunizacin
materna.
Clnica de la enfermedad
nacido
En aproximadamente el 25% de los
casos de aloinmunizacin materna
anti-Rh (D) la hemlisis es tan importante que producir un cuadro conocido como hidrops fetalis (el 50% de
los casos se producir antes de la
semana 34 de gestacin), caracterizado por: anemia intratero grave con
insuficiencia cardiaca, hepatoesplenomegalia, edemas y, con frecuencia,
muerte intratero.
En otro 25% de los casos la hemlisis es menos intensa y el feto puede
nacer a trmino, con clnica de anemia hemoltica que obliga al tratamiento inmediato. Si no se trata, el
RN es incapaz de conjugar el exceso
de bilirrubina (Bi) indirecta asociada
a la hemlisis (la Bi intratero es
metabolizada por la madre). Si la Bi
indirecta impregna los ncleos basales cerebrales, se producir el denominado kernicterus, que dar lugar
a un dao cerebral irreversible.
En el 50% restante de los casos, los
fetos nacen slo levemente afectados
y se recuperan sin tratamiento.
Control de las gestantes para

prevenir la enfermedad
nacido
En toda gestante, sea Rh(D) positivo o negativo, se deben realizar en el
primer trimestre:
Tipificacin del grupo ABO y Rh
(D).
Escrutinio de anticuerpos eritrocitarios irregulares (EAI), tambin denominado Coombs indirecto por ser la tcnica de estudio empleada.
Si el resultado del EAI es positivo,
se proceder a investigar la especifici-
Tabla VI. Factores que condicionan la aloinmunizacin materna

Volumen de la hemorragia fetomaterna
Antgeno implicado: mayor o menor capacidad inmunognica
Expresin homocigota o heterocigota del antgeno
Repeticin del estmulo antignico
Compatibilidad ABO fetomaterna*
Capacidad de respuesta inmune materna
*La incompatibilidad ABO entre la madre y el feto protege parcialmente de la inmunizacin frente a
otros antgenos.
163
dad del anticuerpo y se decidir el

seguimiento apropiado para el resto
del embarazo, en relacin con la especificidad del anticuerpo.
Tratamiento de la
enfermedad hemoltica fetal y
del recin nacido
Tratamiento intrauterino
Los fetos tienen gran tolerancia a la
anemia, por lo que el objetivo bsico del
tratamiento fetal consistir en emplear
la transfusin intrauterina de hemates
exclusivamente en los casos en que sea
previsible la evolucin a hidrops fetalis
antes de las 32-34 semanas de la gestacin. Adems, es clave la adecuada planificacin de la finalizacin del embarazo cuando se rebase dicho periodo.
Tratamiento del recin nacido

En el neonato con EHFRN debe
evaluarse de forma inmediata su situacin clnica, y realizar una analtica en
la sangre del cordn umbilical que
164
Profilaxis de la isoinmunizacin
Rh (D)
La administracin de IgG anti-D en
gestantes Rh (D) negativo no sensibiliB
incluya hemograma para valorar la

hemoglobina (Hb), los reticulocitos, el
frotis y el estudio de signos biolgicos
de hemlisis: Bi indirecta y lactatodeshidrogenasa (LDH).
Si la Hb es superior a 13 g/dl, y la Bi
indirecta, inferior a 4 mg/dl, el tratamiento habitual es la fototerapia, exponiendo al RN a la luz fluorescente varias
horas al da (fig. 6).
La exanguinotransfusin se plantear cuando se cumplan todos los
criterios que se exponen en la tabla
VII, cuyos objetivos son los enumerados en la tabla VIII.
Habitualmente, se usa la vena umbilical para realizar la exanguinotransfusin. Se deben seleccionar concentrados
de hemates del grupo sanguneo O Rh
(D) negativos en incompatibilidad Rh, o
para el antgeno implicado en la hemlisis. Deben ser siempre compatibles con
la madre.
Fig. 6. A. Sangre perifrica en el recin nacido

con eritroblastosis fetal. B. Fototerapia en
el tratamiento de la enfermedad hemoltica fetal y
del recin nacido leve.

Tabla VII. Criterios necesarios para la indicacin de

exanguinotransfusin en el recin nacido
Hemoglobina <12 g/dl
Bilirrubina indirecta >4 mg/dl
Test de Coombs directo de 3 a 4 cruces
Reticulocitos >5%
Si en las horas posteriores al parto hay un incremento de la bilirrubina indirecta de 1 mg/ h,
o alcanza los 18 mg/dl
zadas, cuya pareja es Rh (D) positivo,

o cuando se desconoce el grupo Rh
(D) de la pareja, est indicada en
todas las situaciones enumeradas en
la tabla IX.
En Espaa, la dosis estndar de IgG
anti-D es de 300 g en inyeccin intramuscular, aunque durante el primer
trimestre una dosis de 50 g podra ser
suficiente.
Se recomienda realizar un test de

Kleihauer (prueba que detecta clulas
fetales en la circulacin materna), o una
tcnica equivalente, cuando exista sospecha de una hemorragia transplacentaria durante la gestacin o el posparto
(por ejemplo, placenta previa o abruptio placental) para ajustar la dosis de
IgG anti-D, que deber aumentarse si se
detectan ms de 30 ml de sangre fetal.
Tabla VIII. Objetivos de la exanguinotransfusin

Corregir la anemia
Retirar los hemates sensibilizados y, por tanto, la fuente de incremento en la bilirrubina
(Bi) indirecta
Retirar de la circulacin la Bi indirecta para evitar el kernicterus
Eliminar anticuerpos circulantes
Tabla IX. Profilaxis con inmunoglobulina anti-D en gestante Rh (D)

negativo no sensibilizada, cuya pareja es Rh (D) positivo o desconocido
Aborto espontneo o inducido
Embarazo ectpico
Hemorragia vaginal de origen uterino
Exploraciones con riesgo de hemorragia transplacentaria: amniocentesis, biopsia de
corin, versin ceflica externa, etc.
Profilaxis antenatal en la semana 28 de la gestacin
Profilaxis posparto: en las 72 h que siguen al parto
165
9
INSUFICIENCIAS MEDULARES.
APLASIA MEDULAR
*Por el Dr. J. C. Vallejo
Introduccin. Aplasia medular adquirida. Anemia de Fanconi. Disqueratosis congnita.

Insuficiencias medulares selectivas.
INTRODUCCIN
Epidemiologa
Las insuficiencias medulares constituyen un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por el fracaso de la funcin hematopoytica,
hecho que comporta una inadecuada
produccin de hemates, leucocitos y/o
plaquetas. Las insuficiencias medulares
pueden ser cuantitativas (por disminucin de la hematopoyesis: hipoplasia/
aplasia medular) o cualitativas (por
hematopoyesis anmala: displasia
medular), y pueden afectar a una, a dos
o a las tres lneas hematopoyticas,
dando lugar a una monocitopenia, bicitopenia o pancitopenia, respectivamente. La tabla I refleja la clasificacin de las
principales insuficiencias medulares
cuantitativas.
La incidencia de la AM en nuestro
medio est entre 1 y 4 casos nuevos al
ao por cada milln de habitantes. En
algunos pases, como Japn o Mxico,
la incidencia es de dos a tres veces
superior. Estas diferencias se atribuyen a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos procedentes de estos pases que residen en
Europa o Estados Unidos presentan la
misma incidencia que la poblacin
nativa. La AM es una enfermedad que
se presenta fundamentalmente en el
adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia a partir de los
60 aos, y afecta por igual a ambos
sexos.
APLASIA MEDULAR ADQUIRIDA

La aplasia medular adquirida (AM)
adquirida o anemia aplsica es una
insuficiencia medular cuantitativa que
afecta, en mayor o menor medida, a
las tres series hematopoyticas.
Etiologa
En la mayora de los casos no se
identifica una causa desencadenante
de la enfermedad, y sta es calificada
de idioptica. En una minora de ocasiones, la AM se atribuye a algn factor etiolgico (tabla II).
167
Tabla I. Clasificacin de las principales insuficiencias

medulares cuantitativas
Insuficiencias
medulares
Adquiridas
Globales
Congnitas o constitucionales
Aplasia medular
adquirida
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congnita
Eritroblastopenias
Aplasia pura de
la serie roja
Sndrome de Blackfan-Diamond
Trombocitopenias
Idioptica
Farmacolgicas/txicas
Amegacarioctica ausencia
del radio
Neutropenias
Idioptica
Farmacolgicas
Sndrome de Kostmann
Disgenesia reticular
Sndrome de Schwachman-Diamond
Selectivas
Tabla II. Etiologa de la aplasia medular adquirida (AM)

Idioptica
Secundaria
Radiaciones
ionizantes
Frmacos
Productos
qumicos
Virus1
Otras causas
>70%
<30%
Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difcilmente superable
sin trasplante hematopoytico
Pequeas dosis de forma prolongada (exposicin laboral, tratamiento
de la espondiloartritis anquilopoytica, etc.): dan lugar a una
pancitopenia de tipo crnico
Dependientes de dosis y tiempo: citostticos, cloranfenicol
Independientes de dosis (mecanismo idiosincrsico): cloranfenicol,
butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes,
antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos,
penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina, etc.
Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.)
Algunos insecticidas (diclorodifeniltricloroetano, lindane, pentaclorofenol)
Virus hepatotropos primarios: virus de la hepatitis no A, no B y no C
(la mayora), virus de las hepatitis A y B (excepcionalmente)
Otros virus: VIH, VEB, VHH-6 (en especial tras el trasplante hematopoytico)
Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tmica,
fascitis eosinoflica (10%), artritis reumatoide, lupus
eritematoso, embarazo y enfermedad del injerto contra el husped
VEB: virus de Epstein Barr; VHH-6: virus herpes humano tipo 6; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
1 El citomegalovirus y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias lneas hematopoyticas, pero no suelen
producir verdaderas AM. No parece existir relacin entre el virus de la hepatitis C y la AM.
168
Patogenia
Cualquiera que sea la etiologa, el
dao medular se produce por dos
mecanismos fundamentales:
clulas progenitoras es la falta de produccin de clulas sanguneas y el

establecimiento del sndrome de insuficiencia medular.
Caractersticas clnicas (tabla III)

Txico: lesin directa sobre las
clulas progenitoras hematopoyticas, que determina la disminucin o ausencia de las mismas.
Autoinmune: en este caso, el ataque al tejido hematopoytico se
atribuye a linfocitos T autorreactivos del propio paciente. Este
mecanismo parece ser el responsable de la mayora de los casos
de AM, como se deduce de los
buenos resultados del tratamiento inmunosupresor y de los estudios in vitro. Por ejemplo, la infusin aislada de progenitores
hematopoyticos de un gemelo
univitelino no es suficiente para
recuperar la funcin medular en
el 50% de los pacientes, y s lo es
cuando se administra un tratamiento altamente inmunosupresor previo al trasplante. Por otro
lado, en la AM se ha demostrado
una disminucin de linfocitos T
reguladores (CD4+CD25+FOXP3+)
y un aumento de linfocitos T citotxicos activados. Estos ltimos
sufren una expansin oligoclonal
y producen interfern alfa y factor de necrosis tumoral beta, que
no slo inhiben el crecimiento de
los progenitores hematopoyticos, sino que, adems, inducen su
muerte programada o apoptosis.
Es posible que los factores patognicos citados intervengan en mayor o
menor medida, dependiendo de la
etiologa de la aplasia. En cualquier
caso, el resultado final de una funcin
defectuosa del compartimento de
El inicio de la enfermedad puede

ser lentamente progresivo o agudo,
con sntomas y signos dependientes
del sndrome de insuficiencia medular:
cansancio, disnea de esfuerzo, mareos
y palidez secundarios a la anemia; una
especial susceptibilidad a infecciones
graves (neumonas, sepsis; fig. 1), cuyo
foco inicial puede ser la boca y la faringe, secundarios a la neutropenia, y
gran tendencia a hemorragias mucocutneas (epistaxis, gingivorragias,
metrorragias, prpura, equimosis),
provocadas por la trombopenia.
En la exploracin fsica, aparte de los
hallazgos mencionados, es caracterstica
la ausencia de adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia. La presencia de
esta ltima nos sugerir otro diagnstico. De igual modo, la existencia de prpura en la cavidad oral o de hemorragias en el fondo de ojo suele asociarse a
recuentos muy bajos de plaquetas y
orientarnos sobre el peligro de hemorragia en el sistema nervioso central.
Hallazgos de laboratorio (tabla III)

Anemia normocrmica y normoctica, a veces macroctica (volumen corpuscular medio 95110 fl). Recuento de reticulocitos
con valores bajos (anemia arregenerativa).
Leucopenia. Con disminucin selectiva de los neutrfilos que tienen
una apariencia morfolgica normal. El nmero total de neutrfilos
es de alto valor pronstico.
169
Fig. 1. Neumona por Nocardia en

un paciente con aplasia medular.
Trombopenia. Habitualmente con

cifras inferiores a 50 X 109/l.
Aspirado de mdula sea y biopsia
sea. Se observa una marcada
hipocelularidad, con prdida del
tejido hematopoytico y sustitucin del mismo por grasa que
ocupa ms del 75% de la mdula
(fig. 2). La celularidad existente,
definida por algunos como inflamatoria, est formada por linfocitos, clulas plasmticas, histiocitos
y mastocitos. La biopsia sea es

obligatoria, ya que el aspirado se
puede realizar por azar, en islotes
de celularidad residual (mdula en
damero). Es tpica la ausencia
casi total de megacariocitos.
El nmero de clulas CD34 positivas en la mdula sea est muy
disminuido.
Los cultivos celulares muestran
una marcada reduccin de unidades formadoras de colonias gra-
E Fig. 2. Biopsia sea de

paciente con aplasia medular.
Se aprecia sustitucin
del tejido hematopoytico
por tejido graso.
170
nulo-macrofgicas (UFC-GM), eritroides (BFU-E) y de clulas iniciadoras de cultivo a largo plazo

(LTCIC).
La sideremia, el ndice de saturacin de la transferrina y la ferritina suelen estar elevados, as
como la hemoglobina fetal (HbF).
Diagnstico y
diagnstico diferencial
Junto con la historia clnica, las claves para el diagnstico son la pancitopenia perifrica con mdula hipocelular (aspirado ms biopsia sea). En la
tabla III se expone la sistemtica de
estudio. El diagnstico de AM se considera cuando concurran los siguientes
parmetros:
Dos o ms citopenias (hemoglobina
<10 g/dl, neutrfilos <1.500/l, plaquetas <50.000/l).
Mdula sea hipocelular (<25%
de clulas hematopoyticas).
Ausencia de otras causas que lo
justifiquen.
El diagnstico diferencial se plantea con otras causas de pancitopenia
congnitas o adquiridas (tabla IV). La
clnica y el estudio medular suelen ser
suficientes para excluir la mayora de
procesos. No obstante, debe realizarse
un cariotipo, ya que pueden descubrirse alteraciones cromosmicas tpicas
de una leucemia o un sndrome mielodisplsico, que a veces debutan como
un cuadro aplsico. Tambin es obligado, para descartar la hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN) el estudio
por citometra del flujo en hemates y
leucocitos de las protenas de membrana CD59 y CD55. Finalmente, un test
de fragilidad cromosmica nos ayuda-
r a descartar la anemia de Fanconi

(AF).
Pronstico
El pronstico de la enfermedad
est en relacin con la intensidad de
la disfuncin medular. En la tabla V se
exponen los criterios pronsticos de la
AM. Si se emplea nicamente tratamiento de soporte (trasfusiones, antibiticos y factores estimulantes de
colonias de granulocitos), la supervivencia de la AM grave es inferior al
20% en el primer ao tras el diagnstico, y la mayora de los pacientes
fallecen por hemorragia o infeccin.
Una cifra de neutrfilos inferior a
200/l define al subgrupo de peor
pronstico (AM muy grave). Actualmente, con un manejo precoz y adecuado, los pacientes con AM tienen
unas posibilidades de curacin superiores al 75%. Los pacientes, particularmente los que no responden al tratamiento, pueden desarrollar a largo
plazo una HPN, sndromes mielodisplsicos o, incluso, leucemias agudas.
Tratamiento
Se basa en tres aspectos:
Retirar la causa, si se conoce.
Corregir los efectos de la anemia, trombopenia y leucopenia
mediante transfusiones de
hemates, plaquetas y antibiticos en caso de infeccin (soporte
hematolgico).
Tratamiento especfico.
El tratamiento de soporte hematolgico se detalla en el captulo 23. Es
similar al que se realiza en la leucemia
aguda, y tiene por objeto mantener
171
Tabla III. Sistemtica para el diagnstico de la aplasia medular adquirida (AM)

Historia clnica
Semiologa
Hemograma1
Estudio de
mdula sea
(MO)1,2
Citometra
de flujo
Cariotipo
Test de fragilidad
cromosmica
espontnea y
provocada con
diepoxibutano o
mitomicina C4
Antecedentes patolgicos familiares

Exposicin a txicos/frmacos/infecciones
Presencia de sndrome anmico, ditesis hemorrgica (equimosis,
gingivorragias, epixtasis, hemorragias retinianas), infecciones
(bacterianas o fngicas) y/o lceras mucosas
Ausencia de sntomas B, visceromegalias y adenopatas
Anemia (arregenerativa, normoctica o macroctica, normocrnica o
hipocrmica), trombocitopenia y/o neutropenia
Descenso de la celularidad hematopoytica
Incremento del tejido graso y de los depsitos de hierro
Ausencia de mielodisplasia significativa, salvo en la serie roja
Ausencia de infiltracin de la MO (neoplasia, fibrosis, sustancias de depsito)
Ausencia de presencia significativa de clones deficientes en protenas unidas a
la membrana por grupos glucosil-fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55)
en hemates y leucocitos, caractersticas de la hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN)3
Ausencia de infiltracin neoplsica
Ausencia de marcadores citogenticos caractersticos de mielodisplasia
Negativo
1Se
considera diagnstico de AM cuando existen dos o ms citopenias (hemoglobina <10 g/dl, neutrfilos
<1.500/l, plaquetas <50.000/l), junto con una MO con celularidad <25% (o 25-50% con <30% clulas
residuales hematopoyticas), una vez excluidas otras causas que lo justifiquen (vase Diagnstico y
diagnstico diferencial).
2Ocasionalmente, en el aspirado de MO puede observarse celularidad normal o incluso aumentada, ya que
en la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (MO en damero). Por ello, es fundamental la
valoracin de la biopsia sea.
3La citometra de flujo se usa hoy da para el cribado y diagnstico de HPN. Pequeas cantidades de
clulas con fenotipo HPN son muy frecuentes y no excluyen el diagnstico.
4Si existe sospecha clnica de anemia de Fanconi.
cifras suficientes de hemoglobina y

plaquetas, as como la prevencin y el
tratamiento inmediato de las infecciones. Sin embargo, si la condicin clnica del paciente lo permite, la terapia
transfusional debe ser restrictiva en los
candidatos a trasplante hematopoyti172
co, por la posibilidad de aloinmunizacin. Por otra parte, es muy recomendable emplear donantes de hemates y
plaquetas no emparentados genticamente, as como irradiar y desleucotizar (filtrar) los productos que se trasfundan. El empleo de factores de creci-
Tabla IV. Diagnstico diferencial de la aplasia medular adquirida

Con insuficiencias medulares globales
congnitas o constitucionales
Anemia de Fanconi
Con otras causas de

pancitopenia adquirida
Leucemias agudas
Sndromes linfoproliferativos: tricoleucemia,
leucemia linftica crnica, linfoma no hodgkiniano,
mieloma mltiple, macroglobulinemia de
Waldestrm
Mielofibrosis
Carcinomatosis medular
Enfermedades de depsito
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Hiperesplenismo
Hepatopata crnica
Tuberculosis medular
Sepsis
Tabla V. Clasificacin pronstica clsica de

la aplasia medular adquirida (AM)
AM grave: AM con dos o ms de los siguientes criterios:
Neutrfilos <500/l (criterio obligatorio)
Plaquetas <20.000/l
Reticulocitos absolutos <20.000/l
AM muy grave: AM grave con:
Neutrfilos <200/l
AM menos grave (moderada)*: cumple criterios de AM, pero:
Neutrfilos >500/l
* Hoy en da se considera que el pronstico a largo plazo de la AM moderada con requerimientos
transfusionales (de hemates y/o plaquetas) es similar al de la AM grave.
173
miento (G-CSF o eritropoyetina) debe

individualizarse. En caso de sobrecarga
frrica (ferritinas repetidamente
>1.000/ng/m/l), es adecuado emplear
quelantes del hierro.
Los principales tratamientos especficos de la enfermedad son el trasplante de mdula sea (tabla VI) de
hermano histocompatible (HLA-idntico) y el tratamiento inmunosupresor
(tabla VII).
El trasplante de mdula sea alognico consiste en la infusin clulas
progenitoras hematopoyticas de un
hermano HLA compatible, precedida
de la administracin al paciente de un
rgimen de preparacin basado, habitualmente, en la combinacin de ciclofosfamida y globulina antitimoctica
(STG). El trasplante de mdula sea es
el tratamiento de eleccin en los
pacientes menores de 40 aos con
aplasia medular grave y disponibilidad
de hermano HLA-idntico (tabla VI).
Los principales inconvenientes del trasplante en la AM son:
El rechazo, ms frecuente en los
pacientes sensibilizados por transfusiones mltiples.
Tabla VI. Trasplante de mdula sea de hermano HLA-idntico

como tratamiento de la aplasia medular adquirida (AM)
Tratamiento de eleccin
Pacientes <40 aos, con AM grave o muy grave,

que dispongan de un hermano HLA-idntico
Probabilidad de curacin
70-90%
Supervivencia a largo plazo
80-90%
Principales factores
favorables
Menor edad del paciente

Menor intervalo diagnstico-trasplante
Menor nmero de trasfusiones pretrasplante
Menor nmero de infecciones pretrasplante
Irradiacin de los hemoderivados recibidos pretrasplante
Ausencia de tratamiento inmusupresor previo
Identidad de sexo del donante-receptor
Acondicionamiento sin ICT
Ventajas respecto
al TIS
Menor incidencia de recada

Menor incidencia de episodios clonales a largo plazo
(SMD, LAM, HPN, alteraciones cromosmicas)
Desventajas respecto
al TIS
Disponibilidad de hermano HLA-idntico (<30%)

Posibilidad de rechazo del injerto (5-15%)
Desarrollo de EICH crnica extensa (>35%)
EICH: enfermedad del injerto contra el husped; HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna;
ICT: irradiacin corporal total; LAM: leucemia aguda mieloblstica; SMD: sndrome mielodisplsico;
TIS: tratamiento inmunosupresor.
* Si existe un gemelo univitelino, el trasplante de ste se considera el tratamiento de eleccin en
menores de 70 aos.
174
Tabla VII. Tratamiento inmunosupresor de la aplasia

medular adquirida (AM)
Tratamiento de eleccin
Pacientes >40 aos, con AM adquirida grave o muy grave

Pacientes <40 aos, con AM adquirida grave o muy grave,
que no dispongan de un hermano HLA-idntico
Combinacin de eleccin
Globulina antitimoctica (timoglobulina)1: 3,75 mg/kg/da X

5 das +
Ciclosporina A: 1,5 mg/kg/12 h durante al menos 12 meses
Probabilidad de respuesta
40-90%. La mediana para alcanzar respuesta es de 120 das
Supervivencia a largo plazo
55-90%2
Principales factores
favorables
Menor edad del paciente

Menor intervalo diagnstico-tratamiento
Menor nmero de trasfusiones pretratamiento
Desventajas respecto
al TMO
Mayor incidencia de recada (25-35%)

Mayor incidencia de episodios clonales a largo plazo (SMD,
LAM, HPN, alteraciones cromosmicas) (15-20%)
HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna; LAM: leucemia aguda mieloblstica;

SMD: sndrome mielodisplsico; TMO: trasplante de mdula sea de hermano HLA-idntico.
1Durante el tratamiento con globulina antitimoctica las plaquetas deben ser >30.000/l.
2Los pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (similares a las del TMO).
La enfermedad del injerto contra

el husped, una complicacin con
alta morbi-mortalidad provocada
por los linfocitos del donante,
que reconocen como extrao al
receptor y atacan sus tejidos
(vase captulo 24).
Las infecciones, en ocasiones mortales, debidas tanto a la neutropenia como a la inmunosupresin
postrasplante; esta ltima favorecida por la enfermedad del injerto contra el husped.
Estos problemas aumentan conforme avanza la edad, la incompatibilidad HLA, el nmero de transfusiones
previas y el de infecciones activas, por

lo que estos factores deben tenerse en
cuenta en el momento del trasplante.
El tratamiento inmunosupresor
(globulina antitimoctica [ATG] 3,75
mg/kg/da durante 5 das + ciclosporina A 1,5 mg/kg/12 h) est indicado en
los pacientes con AM grave mayores
de 40 aos, o en los que no tienen
ningn hermano HLA compatible. Sus
ventajas e inconvenientes con respecto al trasplante de mdula sea se
exponen en la tabla VII. Cuando las
opciones anteriores no son viables o
fracasan, hay otras alternativas teraputicas, las cuales se resumen en la
tabla VIII.
175
Tabla VIII. Otros tratamientos para la aplasia medular adquirida (AM)

Ciclosporina A
andrgenos
Ciclosporina A (CsA): puede emplearse en monoterapia

Andrgenos (como oximetolona en dosis de 2 mg/kg/da): suelen
emplearse asociados a otros tratamientos (generalmente CsA; menos
frecuentemente ATG)
Otros frmacos
Micofenolato mofetilo
inmunosupresores Ciclofosfamida (altas dosis)
Sirolims
Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, daclizumab, anti-TNF)
TPH de donante
alternativo al
hermano
HLA-idntico
TMO de donante no emparentado. Los resultados son similares a los

del TMO de hermano HLA-idntico en pacientes jvenes con
identidad HLA con su donante (por mtodos moleculares de alta
resolucin), si el trasplante se lleva a cabo en centros con experiencia
TPH de sangre de cordn umbilical y alotrasplantes parcialmente
compatibles (mismatched, haploidntico). Las series publicadas
usando estas fuentes de TPH son todava pequeas para poder sacar
conclusiones sobre el papel de estos trasplantes en el manejo de la AM
Autotrasplante
Se basa en la posibilidad terica de recolectar suficientes PHSP

durante una fase de respuesta al TIS y emplearlos en una recada
posterior. La experiencia de este enfoque teraputico es muy escasa,
por lo que no se recomienda fuera de ensayos clnicos
Tratamiento
de soporte
La supervivencia de la AM grave manejada con tratamiento

exclusivamente de soporte es menor del 20% en el primer ao.
Por ello, este enfoque debe estar restringido a casos en los que la
supervivencia esperable, por otros motivos, sea muy pobre
ATG: globulina antitimoctica; PHSP: progenitores hematopoyticos de sangre perifrica;

TIS: tratamiento inmunosupresor; TMO: trasplante de mdula sea; TNF: factor de necrosis tumoral;
TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos.
176
Una gua para el enfoque global del

tratamiento en la AM se refleja en el
algoritmo de la figura 3. Sea cual fuere
la alternativa empleada, es importante
iniciar el tratamiento lo antes posible
tras el diagnstico, porque ello influye
favorablemente en la respuesta y en la
supervivencia de los pacientes.
cuente. Se trata de una enfermedad

genotpica y fenotpicamente heterognea, incluida en los denominados sndromes de inestabilidad cromosmica.
La AF se transmite de forma autosmica
recesiva ligada al cromosoma X y se han
identificado hasta 13 genes involucrados en su desarrollo.
ANEMIA DE FANCONI
Epidemiologa
La AF es la forma de insuficiencia
medular cuantitativa congnita ms fre-
Su incidencia es de 1 o 2 casos por

milln de habitantes al ao. Sin embar-
Fig. 3. Aplasia medular adquirida (AM): algoritmo teraputico.
go, la presencia de individuos heterocigotos puede alcanzar el 0,1-0,2%.
co (ADN) ocasionada por mutaciones

en genes denominados FANC.
Patogenia
Clnica y diagnstico
El principal mecanismo patogentico subyacente en el desarrollo de la AF

es la alteracin en los procesos de
reparacin del cido desoxirribonuclei-
La AF se caracteriza por la presencia

de una o varias malformaciones congnitas de distintos rganos: cutneas
(hiperpigmentacin, manchas caf con
177
leche), esquelticas (hipoplasia del

dedo pulgar o del radio, micrognatia,
espina bfida, anomalas vertebrales,
retraso del crecimiento), gonadales
(micropene, atrofia testicular, tero
bicorne, hipoplasia vaginal o uterina,
azoospermia), renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), neurolgicas (microcefalia, hidrocefalia,
retraso mental), oculares (microftalma,
hipertelorismo), digestivas, cardiacas,
etc. Sin embargo, el fenotipo es extremadamente variable, y existen casos en
los que no se objetiva ninguna de las
referidas anomalas.
La insuficiencia medular asociada
a la AF suele debutar entre los 2 y los
10 aos de vida, aunque existen casos
ms tardos, incluso en la edad adulta. Las citopenias son de intensidad
variable y curso progresivo, y es frecuente que la trombocitopenia preceda a la afectacin de las otras dos
series. Entre los hallazgos de laboratorio, puede observarse macrocitosis y
aumento de la HbF. El aspirado y la
biopsia seos muestran hipoplasia de
intensidad variable.
Junto con las malformaciones y la
insuficiencia medular, los pacientes
con AF, dada su inestabilidad gentica,

presentan una marcada susceptibilidad
para desarrollar neoplasias, incluyendo
leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos y neoplasias epiteliales.
El diagnstico de confirmacin de
la AF se lleva a cabo por tcnicas citogenticas, en las que se observan
roturas cromosmicas espontneas o
inducidas por diepoxibutano o mitomicina C (fig. 4).
Tratamiento
El tratamiento clsico para el fallo
medular de los pacientes con AF son los
andrgenos (oximetolona, decanoato
de nandrolona), con los que se obtienen
respuestas en el 50% de los casos, aunque suelen ser tardas y dependientes
de una terapia continuada.
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (mdula sea,
progenitores de sangre perifrica o
sangre de cordn umbilical), de un
donante sano emparentado o no
emparentado, es la nica alternativa
potencialmente curativa. Los regmenes de acondicionamiento para los
trasplantes de pacientes con AF deben
Fig. 4. Anomalas cromosmicas en

anemia de Fanconi. Se aprecia gran
variedad de roturas tras la exposicin
a diepoxibutano (flechas).
178
ser de intensidad reducida, ya que, por

su dificultad intrnseca para reparar las
lesiones del ADN, los esquemas intensivos son excesivamente txicos.
Otros tratamientos, como los esteroides, la ciclosporina A u otros inmunosupresores o los agentes antioxidantes (betacarotenos, vitaminas C y E,
selenio) no han demostrado, por
ahora, eficacia teraputica. La combinacin ATG-ciclosporina A tampoco ha
resultado til en el manejo de la AF. La
administracin de factores estimulantes (G-CSF, eritropoyetina) no se recomienda de forma rutinaria.
El tratamiento de soporte de la insuficiencia medular de la AF incluye, junto
con la transfusin de hemoderivados, la
administracin de suplementos de cido
flico y de hierro (siempre que no se
evidencie sobrecarga previa).
La terapia gnica se postula como
una poderosa arma teraputica frente
a la AF en el futuro.
DISQUERATOSIS CONGNITA
Se trata de una enfermedad poco
frecuente que cursa con distrofia
ungueal, hiperpigmentacin cutnea y
leucoplasia de mucosas. Los pacientes
con disqueratosis congnita (DC) tienen
una alta predisposicin a desarrollar AM
y neoplasias epiteliales. La DC es heterognea desde el punto de vista clnico y
gentico, y en ella se encuentran formas
recesivas ligadas al cromosoma X, autosmicas dominantes y autosmicas recesivas. En algunas de ellas se han identificado mutaciones de los genes DKC1
(forma ligada al cromosoma X) y TERC
(autosmica dominante), que codifican
componentes del complejo de la telomerasa. Actualmente se considera que
la patogenia de esta enfermedad est
mediada por trastornos en la funcin de
la telomerasa, que tiene como conse-
cuencia una muerte celular excesiva,

particularmente en los tejidos con una
alta tasa de renovacin, como la piel y
el tejido hematopoytico. El diagnstico
se realiza por el cuadro clnico y el estudio gentico mutacional. Dado que la
mayor causa de mortalidad en estos
pacientes es la derivada de la insuficiencia medular, el tratamiento indicado es
el trasplante de mdula sea alognico,
usando acondicionamientos de intensidad reducida (vase captulo 24). Sin
embargo, el trasplante no disminuye el
alto riesgo de padecer neoplasias epiteliales ni problemas pulmonares. La terapia gnica podra ser una opcin de
futuro.
INSUFICIENCIAS MEDULARES
SELECTIVAS (tabla I)
Serie roja (eritroblastopenias)
La patologa, en este grupo de
raras enfermedades, se debe a un trastorno de la clula progenitora unipotencial de la serie roja. Por tanto, existe una disminucin aislada de los precursores eritroides en la mdula sea,
una intensa anemia con reticulocitos
bajos y cifras normales de leucocitos y
plaquetas. La forma adquirida se
denomina aplasia pura de la serie
roja (APSR). Existen dos formas de
presentacin: aguda y crnica. La APSR
aguda puede deberse a virus (parvovirus B19, virus de la hepatitis C, virus de
la inmunodeficiencia humana, parotiditis, rubeola, etc.) o a frmacos (sulfonamidas, cotrimoxazol, azatioprina,
interfern, eritropoyetina, etc.). La
APSR crnica puede aparecer asociada
a timomas, enfermedades autoinmunes, sndromes linfoproliferativos u
otras neoplasias. No obstante, al
menos el 50% de las APSR son idiop179
ticas. La mayora de las formas agudas

se recuperan espontneamente. Los
casos asociados a parvovirus B19 pueden responder al tratamiento con
gammaglobulinas. En los casos crnicos es fundamental el tratamiento de
la enfermedad subyacente (por ejemplo, extirpacin del timoma). En
muchos de estos pacientes el mecanismo patognico de depresin de la eritropoyesis es inmunolgico. Los frmacos inmunosupresores (corticoides,
ciclosporina A, azatioprina), los anticuerpos monoclonales antilinfocitos B
y T (rituximab y alemtuzumab), los
andrgenos, las inmunoglobulinas y la
esplenectoma se han empleado con
grandes variables de xito.
La forma congnita se denomina
anemia o sndrome de Backfan-Diamond y suele diagnosticarse en la
infancia. Gran parte de los casos presentan anomalas fsicas asociadas (microcefalia, bajo peso, dedo pulgar con tres
falanges). Aparte del soporte transfusional, las principales opciones teraputicas son los corticoides, los frmacos
inmunosupresores y el trasplante hematopoytico alognico.
Serie plaquetaria
(amegacariocitosis)
Este epgrafe compende las enfermedades que cursan con afectacin
aislada de las clulas progenitoras de
las plaquetas. Se caracterizan por la
existencia de trombocitopenia en
sangre perifrica con ausencia o disminucin grave de los megacariocitos
en la mdula sea, sin alteracin de
las dems series. La afectacin selectiva adquirida de los progenitores
megacariocticos puede ser de causa
idioptica, txico-farmacolgica, vri-
180
ca o asociada a enfermedades neoplsicas o autoinmunes, como el

lupus eritematoso. Junto con el tratamiento de la enfermedad subyacente, los corticoides y los frmacos
inmunosupresores son las principales
armas teraputicas.
Las formas congnitas son la trombocitopenia con ausencia de radio (sndrome TAR) y la trombocitopenia amegacarioctica congnita. Ambas se
deben a mutaciones en el gen receptor
de la trombopoyetina. Se deben transfundir plaquetas segn se requiera clnicamente, ya que ninguna de las dos
entidades tiene tratamiento especfico.
Mientras el sndrome TAR tiene buen
pronstico y un alto ndice de remisiones espontneas, la trombocitopenia
amegacarioctica congnita tiene un
pronstico fatal a corto plazo.
Serie blanca
(neutropenias)
El dficit de produccin de neutrfilos adquirido puede ser de origen txico-farmacolgico (numerosos agentes
involucrados) o secundario a una infeccin vrica. Adems de la eliminacin de
la noxa responsable, si la hubiera, el
tratamiento incluye el empleo temporal
de factores estimulantes de colonias
granulocticas (G-CSF) y, eventualmente,
de esteroides.
Entre las neutropenias congnitas
se encuentran el sndrome de Kostmann (agranulocitosis congnita), la
disgenesia reticular y el sndrome de
Schwachman-Diamond. Todas ellas son
entidades muy poco frecuentes (vase
captulo 10). En los casos ms graves se
ha empleado de forma experimental el
trasplante alognico de donante sano
HLA compatible.
10
LEUCOCITOS. PATOLOGA
DE LOS GRANULOCITOS.
AGRANULOCITOSIS
*Por el Dr. J. L. Fuster,
Dr. J. Moraleda
Introduccin. Granulopoyesis. Funcin de los granulocitos. Trastornos cualitativos de los granulocitos.

Trastornos cuantitativos de los granulocitos.
INTRODUCCIN
GRANULOPOYESIS
Los leucocitos son las clulas de la

sangre encargadas de reconocer y eliminar cualquier agente extrao del
organismo; son, por tanto, un componente fundamental en la lucha contra
la infeccin y el desarrollo de la reaccin inflamatoria. El examen al microscopio de una preparacin de sangre
perifrica (frotis), adecuadamente
teida, nos permite diferenciar cinco
tipos de leucocitos segn sus caractersticas morfolgicas: los granulocitos
(neutrfilos, eosinfilos, basfilos), los
linfocitos y los monocitos (fig. 1).
La fagocitosis y muerte de microorganismos es la funcin principal de los
granulocitos, mientras que los linfocitos son los responsbles de la inmunidad celular y de la produccin de anticuerpos. Los monocitos participan
tanto en la fagocitosis como en la respuesta inmune.
Las cifras de leucocitos en los tejidos sanos se mantienen en unos lmites bastante precisos (tabla I), gracias a
los mecanismos de regulacin que se
exponen ms adelante.
Los granulocitos se originan en la

mdula sea a partir de un progenitor
comn a todas las clulas sanguneas,
en un proceso escalonado de diferenciacin, proliferacin y maduracin (vase
captulo 1). Segn el modelo derivado
de los cultivos in vitro, la clula madre
totipotente o linfomieloide (unidad formadora de colonias [UFC], linfoides y
mieloides [LM]), bajo el influjo de los
factores del microambiente medular,
dara lugar a clulas progenitoras cada
vez ms comprometidas hacia la serie
mieloide (UFC de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos
[GEMM], UFC de granulocitos y macrfagos [GM], UFC de granuocitos [G]), de
las que, finalmente, surgen los precursores granulocticos morfolgicamente
reconocibles en la mdula sea.
Estos precursores continan proliferando y diferencindose en una secuencia madurativa en la que van adquiriendo las caractersticas necesarias (aparato
metablico, locomotor, propiedades de
membrana), para ejercer su funcin
como granulocito maduro, y que es la
que sigue (fig. 2):
181
1. Frotis de sangre perifrica. Diferentes tipos de

E Fig.
leucocitos. De izquierda a derecha y de arriba a abajo:
granulocito neutrfilo cayado, eosinfilo, linfocito,
granulocito neutrfilo segmentado, monocito y basfilo.
Mieloblasto. Es la primera clula

morfolgicamente reconocible de
la granulopoyesis. Su tamao es
de 10-15 m, posee un ncleo
redondo de gran tamao, con cromatina laxa y dos a tres nuclolos
bien visibles. El citoplasma es escaso, dbilmente basfilo y desprovisto de granulacin.
Promielocito. Es el siguiente estadio en la secuencia madurativa. Sus

caractersticas son similares a las
del mieloblasto, aunque su tamao
es mayor, su citoplasma, ms
amplio, y contiene numerosos grnulos azurfilos peroxidasa positivos (grnulos primarios).
Mielocito. Su ncleo, redondeado, posee una cromatina ms
condensada sin nuclolos visibles.
El citoplasma ha perdido toda su
basofilia y contiene numerosos
grnulos. A partir de este estadio
comienza la formacin de granulacin secundaria especfica (neutrfila, eosinfila y basfila) y
cesa la primaria.
Metamielocito. El ncleo es indentado y excntrico, de aspecto reniforme. Su citoplasma est lleno de
granulaciones secundarias y las
primarias, aunque existen, ya no
son visibles. Esta clula ha perdido
su capacidad mittica.
Cayado o banda. Algo ms pequeo que su predecesor, el ncleo se
Tabla I. Valores normales de leucocitos

Adultos
Recin nacidos
Nios de 1 ao
Nios de 4-7 aos
Nios de 8-12 aos
4-11.000* = 4-11 X 109/l**

10-24.000 = 10-24 X 109/l
6-18.000 = 6-18 X 109/l
5-15.000 = 5-15 X 109/l
4,5-13.500 = 4,5-13,5 X 109/l
Recuento diferencial en adultos:

Neutrfilos
40-75%
Linfocitos
20-50%
Monocitos
2-10%
1-6%
Eosinfilos
<1%
Basfilos
2-7.500 = 2-7,5 X 109/l

1,5-4.000 = 1,5-4 X 109/l
200-800 = 0,2-0,8 X 109/l
40-400 = 0,04-0,4 X 109/l
10-000 = 0,01-0,1 X 109/l
*Valores absolutos por l o mm3.

**Equivalencia por litro.
182
Leucocitos. Patologa de los granulocitos. Agranulocitosis
Fig. 2. Estadios madurativos y

cintica de los granulocitos.
UFC-G: unidad formadora de colonias
de granulocitos; UFC-GEMM: unidad
formadora de colonias de granulocitos,
eritrocitos, monocitos y megacariocitos;
UFC-GM: unidad formadora de colonias
de granulocitos y macrfagos.
ha estrechado en forma de banda

o herradura.
Granulocito segmentado. Se origina por segmentacin nuclear a
partir del cayado; son los elementos ms maduros de la granulopoyesis. Los granulocitos
segmentados neutrfilos son
clulas redondeadas de 12-14
m, cuyo ncleo presenta de dos
a cinco lbulos unidos por finos
puentes cromatnicos. El citoplasma contiene numerosos grnulos
neutrfilos, que se tien de color
marrn con las coloraciones
panpticas.
Granulocito segmentado y eosinfilo. Su tamao es ligeramente

mayor que el del neutrfilo (16
m); el ncleo suele ser bilobulado,
y el citoplasma posee unos grnulos grandes de forma redondeada
muy tpicos, que se tien de color
anaranjado con tincin panptica
(May-Grmwald-Giemsa).
Granulocito segmentado basfilo.
Es una clula similar al eosinfilo,
con la caracterstica distintiva de
que los grnulos son intensamente basfilos y se disponen encima
del ncleo, lo que dificulta su
visualizacin.
183
En cultivos celulares se identifican

unos progenitores comprometidos
especficamente para la granulopoyesis eosinfila y basfila (UFC-Eo y UFCBas, respectivamente); ambos derivados del progenitor pluripotencial mieloide (UFC-GEMM). Su maduracin es
similar a la del neutrfilo, excepto en
la adquisicin de los grnulos especficos, que resulta evidente a partir del
mielocito.
Cintica y distribucin
La produccin diaria de granulocitos
neutrfilos se estima en torno a 1 X 1011
clulas. Desde el punto de vista de la
cintica celular, se pueden establecer
dos compartimentos o pool medulares
de los elementos granulocticos:
Pool mittico o proliferativo.
Incluye a los precursores con
capacidad de divisin: mieloblasto, promielocito y mielocito.
Pool posmittico o madurativo.
Las clulas de este compartimento (metamielocito, cayado y segmentado) continan madurando,
pero ya no se dividen. Doblan en
nmero al compartimento anterior y proporcionan una reserva
de granulocitos que pueden ser
liberados rpidamente en circunstancias diversas. Un ejemplo son
las leucocitosis con desviacin a la
izquierda de las infecciones e
inflamaciones agudas.
El periodo de tiempo que transcurre
desde la identificacin del mieloblasto
hasta la formacin del granulocito
maduro se estima en 12-14 das. La
mitad de este tiempo transcurre en el
pool posmittico, pero puede acortarse
si existe un aumento de la demanda de
granulocitos.
184
Tras su liberacin de la mdula sea,

los granulocitos pasan al torrente sanguneo, donde aproximadamente la
mitad de ellos circulan libremente (pool
circulante), mientras que la otra mitad
se adhiere a la pared de los capilares y
vnulas (pool marginal), de forma que
existe un equilibrio dinmico entre ellos
modulado por la homeostasis fisiolgica. La estancia intravascular de los granulocitos es del orden de 6 h; posteriormente se distribuyen en los tejidos,
donde, tras una vida corta (1-2 das), son
destruidos durante su accin defensiva,
como resultado de su envejecimiento, o
eliminados por la mucosa del tubo
digestivo.
Regulacin de la granulopoyesis
Los mecanismos por los cuales se
regula la granulopoyesis no son del todo
conocidos, aunque parece fundamental
la interrelacin de una serie de factores
estimuladores e inhibidores, proporcionados por las clulas del microambiente
medular (vase captulo 1).
Entre los factores estimuladores de
la granulopoyesis cabe destacar cuatro:
el factor de crecimiento de clula stem
(c-kit ligand, steel factor), la interleucina
(IL) 3, el factor de crecimiento granulomonoctico (GM-CSF) y el factor de crecimiento granuloctico (G-CSF). El factor
de crecimiento de clula stem es una glicoprotena producida por las clulas del
estroma medular que junto a la IL-3 y al
GM-CSF estimula la proliferacin de las
clulas progenitoras hematopoyticas
ms primitivas. Tambin interviene en el
desarrollo de otros tejidos. El nivel de
estimulacin de la IL-3 se sita en las
clulas progenitoras pluripotentes, aunque tambin tiene efecto sobre los progenitores ms comprometidos. La IL-3 es
producida por los linfocitos T, los fibroblastos, las clulas endoteliales, los mas-
tocitos y las clulas natural killer. El GMCSF estimula la produccin de neutrfilos, monocitos y eosinfilos, y el G-CSF,
slo la de granulocitos neutrfilos. El
GM-CSF es secretado por los linfocitos T
activados, pero tambin, como el G-CSF,
por fagocitos mononucleares, clulas
endoteliales y fibroblastos, cuando estas
clulas estn activadas por determinadas citocinas, como el factor de necrosis
tumoral (TNF) y la IL-1 o por endotoxinas bacterianas. Adems de aumentar la
capacidad proliferativa de los progenitores mieloides, el GM-CSF y el G-CSF
acortan el tiempo de produccin de los
neutrfilos y su maduracin en la mdula, acelerando as su liberacin a la sangre perifrica. Tambin incrementan la
produccin de protenas granulares, y
estimulan la liberacin de proteasas y
otros contenidos celulares, con lo que
mejora el funcionalismo global de los
neutrfilos.
Conviene resaltar que existe una
compleja red de elementos celulares y
factores solubles, que interrelacionan la
granulopoyesis y el proceso inflamatorio, y modulan la respuesta de la primera en funcin de estmulos diversos,
como la disminucin de la cifra de granulocitos, la presencia de endotoxinas
bacterianas, de complejos antgenoanticuerpo, etc.
Los factores inhibidores de la granulopoyesis se conocen menos; entre
ellos se encuentran la protena inflamatoria del macrfago (MIP-1), el
factor transformador del crecimiento
beta (TGF-), el TNF alfa (TNF-), el
pentapptido P Glu-Glu-Asp-Cys-Lys y
otras molculas como los interferones,
las prostaglandinas y el facto plaquetario 4.
La sntesis por medio de tcnicas de
biologa molecular de factores de crecimiento recombinante ha permitido su
uso a gran escala y ha sido uno de los
mayores avances en la prctica clnica de

la Hematologa y la Oncologa. La utilizacin del factor estimulante de colonias granulocticas (rh-GCSF) ha tenido
un gran impacto en diferentes enfermedades que afectan al nmero o a la funcin de los neutrfilos. Por otro lado, se
ha demostrado que el rh-GCSF estimula
la movilizacin y la liberacin de clulas
progenitoras de la mdula sea CD34+
hacia la sangre perifrica, lo que ha permitido su recoleccin mediante tcnicas
de leucoafresis por va perifrica, sin
necesidad de la extraccin medular. Ello
ha supuesto un cambio radical en la
prctica del trasplante de progenitores
hematopoyticos (vase captulo 24).
FUNCIN DE LOS
GRANULOCITOS
Los granulocitos neutrfilos son las
clulas ms importantes en la defensa
natural del husped contra los microorganismos (especialmente bacterias y
hongos), lo que explica el elevado riesgo de infeccin en los sujetos con neutropenia o disfuncin de los neutrfilos.
Gran parte de esta funcin est mediada por los grnulos existentes en el
citoplasma, que son de dos tipos:
Grnulos azurfilos primarios.
Son lisosomas que contienen mieloperoxidasas y poderosas enzimas hidrolticas necesarias para la
destruccin de grmenes (hidrolasas cidas, proteasas neutras,
protenas catinicas como lisozima, defensinas, etc.).
Grnulos secundarios o especficos. Contienen lisozima, lactoferrina, transcobalamina I y otros
materiales que intervienen en la
activacin de la fagocitosis. Son
peroxidasa negativos.
185
Para facilitar su comprensin, la funcin normal de los granulocitos neutrfilos puede dividirse en cuatro fases:
adhesin, quimiotaxis, fagocitosis y bacterilisis.
Adhesin
La emigracin de los neutrfilos
desde la sangre a los tejidos es un proceso activo en el que interviene un
complejo dispositivo de molculas de
adhesin situadas en la membrana
de los leucocitos, que se activan
secuencialmente y que tienen sus
receptores especficos situados en el
endotelio vascular. Ello les permite
rodar sobre la superficie endotelial y
adherirse con progresiva firmeza a la
misma mediante el concurso de selectinas, integrinas y otras molculas y sus
receptores para, finalmente, atravesar
la barrera endotelial.
ples sustancias o quimiocinas actan

como factores quimiotcticos: productos liberados por los microorganismos,
las clulas daadas, fracciones del complemento, IL-8, etc., formando un gradiente qumico, que dirige el movimiento o diapdesis de los neutrfilos
a los tejidos.
Fagocitosis
En esta fase se produce el reconocimiento e ingestin de la bacteria o
material extrao. El reconocimiento se
favorece en gran medida cuando el
microorganismo se encuentra recubierto (opsonizado) por molculas de IgG y
complemento (C3b), ya que el neutrfilo posee receptores especficos de
membrana para las mismas. Acto
seguido, la membrana se invagina y
simultneamente emite seudpodos, y
engloba a la partcula en una vacuola
fagoctica o fagosoma (fig. 3).
Quimiotaxis
Bacterilisis
Es el mecanismo por el cual los neutrfilos emigran desde la sangre perifrica en la direccin precisa del foco de
infeccin o inflamacin, donde se acumulan tras pasar entre las clulas endoteliales de la microcirculacin. Mlti-
E Fig. 3. Obsrvese un granulocito fagocitando bacterias.

186
La formacin de la vacuola fagoctica atrae a los grnulos primarios y

secundarios, que se unen a la misma y
liberan en ella su contenido (degranulacin). La muerte microbiana depende,
por una parte, de la accin ltica de las
diferentes enzimas granulares (protenas catinicas, defensinas, lisozimas),
pero el mecanismo ms importante lo
constituye la generacin de metabolitos
del oxgeno, de gran poder microbicida.
Como se ve en la figura 4, el oxgeno es
reducido por el nicotinamida adenina
dinucletico fosfato (NADPH), y se forman radicales superxido (O-2), que dan
lugar al perxido de hidrgeno (H2O2),
el cual acta de sustrato para la mieloperoxidasa, que oxida las halidas en
cido hipocloroso y cloraminas, siendo
Fig. 4. Mecanismo bactericida oxidativo y su detoxificacin.
estos ltimos unos potentes microbicidas. Un mecanismo de detoxificacin

impide que el exceso de H2O2 generado
destruya al granulocito y dae los tejidos adyacentes.
TRASTORNOS CUALITATIVOS DE
LOS GRANULOCITOS
Las alteraciones funcionales de los
granulocitos deben sospecharse en
los pacientes con una cifra adecuada de
neutrfilos e Ig normales, que desarrollen infecciones bacterianas o fngicas
de repeticin (fig. 5).
Numerosas enfermedades tanto
congnitas como adquiridas cursan con
disfuncin de los granulocitos (tabla II).
El diagnstico de los trastornos de los
granulocitos se sospecha por la clnica:
son frecuentes las lceras aftosas de las
mucosas (lceras sin pus, grisceas), la
gingivitis y la infeccin periodontal. Los
pacientes con defectos congnitos suelen padecer infecciones desde los primeros das de vida en la piel, en los
odos, en las vas respiratorias altas, en
los ganglios linfticos y en los huesos,
siendo ms raras las infecciones generalizadas o las del sistema nervioso. Con
todo, la incidencia y la gravedad de las
infecciones varan segn el defecto
(tabla III). La edad del paciente al
comienzo de la enfermedad, la historia
familiar, los hallazgos del examen fsico
y el tipo de microorganismo que causa
las infecciones son datos que ayudan a
establecer el diagnstico diferencial. En
muchas de ellas las caractersticas clnico-biolgicas asociadas evocan el diagnstico: albinismo oculocutneo, nistagmo, neuropata perifrica y granulaciones lisosmicas gigantes en el sndrome de Chdiak-Higashi; formacin de
mltiples granulomas y abscesos por
grmenes catalasa positivos en la enfermedad granulomatosa crnica, etc.
(tabla III; fig. 6). Por otra parte, existen
anomalas morfolgicas de los neutrfilos, que no se asocian a infecciones
recurrentes, como la hiposegmentacin
nuclear o anomala de Pelger-Het, la
anomala de Adler-Reilly o la de MayHegglin.
La valoracin diagnstica del trastorno funcional especfico se realiza con las
siguientes exploraciones biolgicas:
187
Fig. 5. Evaluacin del paciente con infecciones de repeticin.
Tabla II. Patologa de la funcin granuloctica

Defectos en la quimiotaxis
Sndrome de Chdiak-Higashi
Sndrome del leucocito perezoso
Defectos genticos del complemento (C5)
Hiperinmunoglobulinemia E (sndrome de Job)
Diabetes, uremia, alcoholismo, dficit de cinc
Tratamiento con esteroides, salicilatos, colchicina y antiinflamatorios
Neoplasias
Defectos en la fagocitosis
Hipogammaglobulinemias congnitas o adquiridas
Anomalas del complemento (C3)
Dficit de tuftsina
Anemia de clulas falciformes, hepatopatas
Anomalas de la actina
Defectos en la muerte intracelular
Enfermedad granulomatosa crnica
Dficit de mieloperoxidasa
Dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH)
Histiocitosis lipocroma
188
Tabla III. Alteraciones hereditarias de la funcin granuloctica

Enfermedad
Clnica
Funcin anormal
Diagnstico
Enfermedad
granulomatosa
crnica
Infecciones recurrentes por

S. aureus, Aspergillus,
Serratia marcencens, Salmonella
Formacin de granulomas
Abscesos en piel, ganglios,
pulmn, hueso, hgado
60% ligadas al cromosoma X,
30% autosmica recesiva
Alteracin del
metabolismo
oxidativo
(dficit de
produccin de
H2O2)
Prueba del
nitroazul de
tetrazolio
(NBT)
Dficit de
mieloperoxidasa
(la ms
frecuente)
Infecciones por hongos

en los pacientes que, adems,
tienen otras alteraciones
(diabetes)
Autosmica recesiva
Ausencia de
mieloperoxidasa
Tincin de la
peroxidasa
Test
candidicida
Sndrome de
Chdiak-Higashi por S. aureus
Albinismo oculocutneo
parcial, nistagmo,
neuropata perifrica
progresiva, periodontitis
Autosmica recesiva
Alteracin de la
quimiotaxis,
degranulacin
y actividad
microbicida
Granulaciones
atpicas
Grnulos
lisosmicos
gigantes
Dficit de
granulaciones
especficas
Infecciones de la piel, odos,

vas respiratorias altas
Cicatrizacin retrasada
Alteracin de
Ausencia de
la quimiotaxis
granulaciones
y muerte intracelular secundarias
Sndrome de
Job
Abscesos cutneos fros

Facies tosca
Infecciones recidivantes
por grampositivos
Candidiasis mucocutnea
Defectos variables
en la quimiotaxis
Hiperinmunoglobulinemia E
Eosinofilia
Dficit de
protenas
de adherencia
leucocitaria
Gingivitis
Enfermedad periodontal
Infecciones
repetidas de piel y
mucosas
Autonmica recesiva
Dficit de C3, LFA1

(CD11a, b, c/CD18)
Trastornos de la
adherencia,
quimiotaxis
y fagocitosis
Estudio de las
fracciones de
complemento
y protenas
de adhesin
por citometra
Morfologa de los granulocitos

de sangre perifrica y mdula
sea (microscopia convencional
y ultraestructura con microscopio electrnico).

Citoqumica: peroxidasa, Sudan
189
igual modo, los grmenes responsables de la mayora de stas deben servir de gua para la eleccin del antibitico. Si la infeccin es muy grave y
no se controla con tratamiento antibitico, cabe plantearse la transfusin de granulocitos. Los abscesos
deben drenarse. En algunos casos de
enfermedad congnita, se ha utilizado con xito el trasplante de mdula
sea alognico. En la enfermedad
granulomatosa crnica se ha mostrado efectivo el interfern alfa. Dado
que la mayora de estas entidades
son consecuencia de mutaciones
genticas, la terapia gnica se plantea como una esperanzadora opcin
de futuro.
E Fig. 6. Mltiples abscesos en paciente con

enfermedad granulomatosa crnica.
negro, fosfatasa cida, fosfatasa

alcalina granuloctica, esterasas.
Estudios de quimiotactismo:
in vivo (cmara de Boyden),
in vitro (cmara de Rebuck).
Estudio del poder bactericida.
Destruccin in vitro de Staphilococcus aureus y otras bacterias,
exploracin del metabolismo oxidativo,prueba de nitroazul del
tetrazolio (NBT), derivacin de las
pentosas, etc.
Cultivos de colonias granulocticas
en medios slidos o semislidos.
Estudios cinticos con istopos
radiactivos y G-CSF.
El objetivo teraputico primordial
es la prevencin y el tratamiento precoz de la infeccin. La decisin de
indicar antibiticos profilcticos debe
basarse en la frecuencia y en la gravedad de las infecciones previas. De
190
TRASTORNOS CUANTITATIVOS
DE LOS GRANULOCITOS
Neutropenia
La neutropenia se define como una
cifra absoluta de neutrfilos inferior a
1.500/l en sangre perifrica en adultos. En nios menores de 12 meses se
considera como lmite inferior de la
normalidad la cifra de 1.000/l. La consecuencia fisiopatolgica de la neutropenia es el aumento del riesgo de
infecciones.
Las neutropenias se clasifican
segn su intensidad en:
Neutropenia leve: 1.000-1.500
neutrfilos /l.
Neutropenia moderada: 500-1.000
neutrfilos /l.
Neutropenia grave: < 500 neutrfilos /l.
El riesgo de infeccin puede no
manifestarse hasta que la cifra sea
inferior a 1.000 neutrfilos/l y es
especialmente grave por debajo de

500 neutrfilos/l.
Las neutropenias pueden ser de origen central, perifrico o mixto, y las primeras, a su vez, congnitas y adquiridas
(tabla IV). En la tabla V se resumen las
caractersticas clnicas de las formas congnitas ms relevantes. En la edad

peditrica la causa ms frecuente de
neutropenia es la infeccin, mientras
que en el adulto, adems de sta, lo es
el consumo de frmacos.
Tabla IV. Clasificacin etiopatognica de la neutropenia

Alteraciones en la produccin y maduracin
Defectos congnitos:
Neutropenia congnita grave (sndrome de Kostman)
Neutropenia cclica
Disgenesia reticular
Mielocatexis
Sndrome de Schwachman-Diamond
Neutropenia familiar benigna
Anemia de Fanconi
Otros sndromes de fallo medular congnito
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Defectos adquiridos:
Aplasia medular, dismielopoyesis, neoplasias que invaden la mdula sea
Dficit de cido flico y vitamina B12
Agranulocitosis
Depresin inmune por linfocitos T
Infeccin
Distribucin anmala
Hiperesplenismo
Destruccin exagerada
Autoanticuerpos: frmacos, colagenosis, lupus eritematoso diseminado
Aloanticuerpos: neutropenia aloinmune neonatal
Mecanismo combinado y complejo
Infecciones (agudas y crnicas por bacterias, virus, parsitos y rickettsias)
Frmacos
Activacin del complemento: hemodilisis, sepsis
Neutropenia crnica idioptica
Sndrome de Felty
191
Tabla V. Caractersticas clnicas de las neurotropenias congnitas

Enfermedad
Caractersticas
Neutropenia
congnita
grave
(sndrome de
Kostmann)
Autosmica dominante. Mutaciones de los genes ELA2 y GFl1

Infecciones graves de diversa localizacin, en el primer mes de vida
Neutropenia grave con eosinofilia y monocitosis
MO con parada madurativa en mielocito. Riesgo de transformacin
a sndrome mielodisplsico y leucemia aguda
Tratamiento: G-CSF. Trasplante alognico de MO
Disgenesia
reticular
Ausencia de precursores mieloides en la MO y aplasia del timo

Leucopenia. Infecciones bacterianas y vricas. Trasplante alognico
Sndrome de
ShwachmanDiamond
Autosmica recesiva. Neutropenia + insuficiencia pancretica

exocrina + displasia metafisaria. A veces pancitopenia
Baja estatura. Transformacin a leucemia. Tratamiento de la
esteatorrea, antibiticos. Trasplante alognico
Neutropenia
cclica
Autosmico dominante o espordica. Mutaciones del gen ELA2 que

ocasiona un incremento de la apoptosis. Episodios recurrentes de
neutropenia grave de 3-5 das cada 21 das (rangos 14-40 das), que
cursan con fiebre, infecciones bucofarngeas y de la piel. MO con
hipoplasia granuloctica en los episodios. Se trata con antibiticos
profilcticos y G-CSF
Neutropenia
idioptica
crnica
Incluye un grupo heterogneo de enfermedades que cursan con

neutropenia selectiva moderada tanto en nios como en adultos,
algunas son hereditarias. Suelen ser de evolucin benigna. La MO
puede ser normal o con hipoplasia selectiva de los precursores
granulocticos. No hay esplenomegalia. El curso es benigno. Si hay
infecciones recurrentes, se usa G-CSF
G-CSF: factor de crecimiento granuloctico; MO: mdula sea.
Agranulocitosis
El trmino agranulocitosis suele
reservarse para una entidad clnica
descrita por Schultz caracterizada por
la aparicin brusca, tras la administracin de algunos frmacos, de una neutropenia extrema con grave afectacin
del estado general, mialgias, fiebre y
presencia de lesiones ulceronecrticas
orofarngeas (fig. 7).
192
Los frmacos ms frecuentemente

implicados en el desarrollo de las neutropenias o agranulocitosis se muestran en la tabla VI. En la mayora de
los casos, los frmacos, por un mecanismo inmunolgico, inducen la formacin de anticuerpos que reaccionan
contra los granulocitos, sus precursores
medulares o ambos. En otros, el medicamento produce una alteracin
dependiente de dosis de la diferencia-
E Fig. 7. lcera en la cavidad oral.

Agranulocitosis.
cin de los progenitores granulocticos

o bien de las tres series, pero se manifiesta inicialmente por granulopenia,
ya que la estancia intravascular del
granulocito es menor que la del hemate y la de la plaqueta. El desarrollo de
agranulocitosis es impredecible, por lo
que es considerada una reaccin individual o idiosincrsica frente a los frmacos; no obstante, los sujetos con
antecedentes inmunoalrgicos parecen
tener una mayor susceptibilidad.
Obviamente, aqu no se consideran los
agentes antineoplsicos utilizadaos en
quimioterapia, cuyo mecanismo de
accin es citotxico directo.
Diagnstico
Cuadro clnico. Caracterizado por
la instauracin aguda de un cuadro txico-infeccioso grave: mal
estado general, postracin, fiebre
alta con escalofros e intenso
dolor de garganta producido por
lceras necrticas en la faringe y
en las amgdalas (angina agranuloctica); a veces existen lceras
en la regin genital o anal y un
exantema generalizado.
Anamnesis. El dato fundamental

es la ingesta previa de frmacos,
especialmente los indicados en la
tabla VI.
Hemograma. Las cifras de hemoglobina y plaquetas son normales; la de leucocitos, variable con
tendencia a la leucopenia; pero,
sobre todo, destaca una disminucin importante, o incluso ausencia total, de neutrfilos. La neutropenia selectiva es un rasgo
tpico, que ayuda al diagnstico
diferencial con otras causas de
neutropenia, particularmente las
asociadas a infecciones vricas y
las septicemias bacterianas.
Medulograma. Es caracterstica la
ausencia parcial o total de precursores granulocticos, mientras que
los eritroides y los megacariocitos
son normales. Es una prueba clave
otras enfermedades. Cuando el
aspirado medular se realiza en
periodo de regeneracin, no es
raro encontrar un gran nmero de
promielocitos y algn mieloblasto,
lo que puede llevar al diagnstico
errneo de leucemia aguda mieloblstica.
193
Tabla VI. Frmacos asociados con neutropenia o agranulocitosis

Analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos: pirazolonas, fenacetina, aminopirina,
antipirina, colchicina, indometazina, ibuprofeno, sales de oro
Antibiticos: sulfamidas, penicilinas y derivados, antipaldicos, cloramfenicol
Anticonvulsivantes: fenitona, carbamazepina, cido valproico
Psicofrmacos: amitriptilina, imipramina, doxepina, desipramina, fenotiazinas
Antitiroideos: propiltiouracilo, tiouracilo, carbimazol, metimazol
Hipoglucemiantes: biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Agentes cardiovasculares: captopril, hidralazina, quinidina, procainimida
Diurticos: acetazolamida, hidroclorotiazida, clortalidona, cido etacrnico
Pronstico y tratamiento
El pronstico vara en funcin de la
gravedad de la infeccin asociada y de
su respuesta al tratamiento. Por otra
parte, ambas vienen determinadas por
la intensidad y la duracin de la neutropenia. El desarrollo de septicemias es
muy frecuente y, en ocasiones, dan
lugar a un shock sptico, que tiene un
ndice de mortalidad cercano al 20%. En
la mayora de los casos el cuadro se
resuelve en 1 a 3 semanas. La aparicin
de promielocitos en la mdula sea y de
monocitosis en la sangre perifrica son
indicativos de recuperacin precoz.
El tratamiento tiene dos bases fundamentales: el reconocimiento y la retirada del agente causal, y la instauracin
inmediata de tratamiento antibitico
eficaz. La velocidad de regeneracin
medular vara segn la naturaleza del
frmaco, pero en general los granulocitos reaparecen en la sangre perifrica
en 1 a 2 semanas; a veces existe una
monocitosis previa, que, junto con la
desaparicin de la fiebre, es un ndice
de buen pronstico. En este periodo de
alto riesgo es urgente adoptar una serie
de medidas de soporte intensivo contra
194
la infeccin, como la terapia intravenosa con antibitico de amplio espectro, el

aislamiento del paciente, una higiene
escrupulosa, dieta, etc., que requieren
un equipo especializado (vase captulo 23). Est indicado el tratamiento con
G-CSF en dosis de 5 g/kg/da por va
subcutnea hasta la recuperacin de la
cifra de neutrfilos. La transfusin de
granulocitos, aunque es difcil y tiene
un alto coste, puede ser otra medida
eficaz en casos excepcionales.
Si se administra de nuevo el frmaco, el cuadro clnico reaparecer, por
lo que debe prohibirse su utilizacin y
la de otros compuestos relacionados.
Neutrofilia
La leucocitosis, debida a un aumento del nmero absoluto de neutrfilos
por encima de 7.500/l, puede producirse en una gran variedad de procesos
(tabla VII). Los mecanismos fisiopatolgicos implicados en la neutrofilia son
varios, y a veces operan conjuntamente:
Aumento de la produccin medular. Ocurre en la mayora de los
casos; ya sea como respuesta
Tabla VII. Causas de leucocitosis con neutrofilia

Infecciones (especialmente las bacterianas y fngicas)
Inflamacin, necrosis e hipoxia tisular (colagenosis, vasculitis, infarto, traumas,
quemaduras)
Hemorragias agudas, hemlisis, tratamiento de la anemia megaloblstica
Trastornos metablicos (uremia, acidosis)
Neoplasias (sndromes mieloproliferativos, linfoma, carcinomas)
Frmacos (esteroides, adrenalina, litio, factores de crecimiento hematopoytico)
Situaciones de estrs, hiperactividad (calor, fro, ejercicio, dolor, ciruga)
Esplenectoma
fisiolgica adecuada (procesos

infecciosos e inflamatorios crnicos) o proliferacin neoplsica
(sndromes mieloproliferativos).
Liberacin rpida del pool de
reserva medular a la sangre perifrica. Es propia de los procesos
agudos, la liberacin de endotoxinas y el tratamiento esteroideo.
Distribucin anmala del pool
vascular. La neutrofilia inducida
por el ejercicio, de igual modo
que la infusin intravenosa de
adrenalina, es consecuencia del
incremento del pool circulante a
costa del marginal. Esta anomala
tambin es operativa en los procesos agudos (hipoxia, inflamacin, infeccin, etc.).
Trastornos en la salida a los tejidos.
Los esteroides dificultan el paso de
los neutrfilos circulantes a los tejidos y reducen la marginacin.
(metamielocitos, mielocitos) en el
hemograma, que se define como desviacin a la izquierda. Ms raramente, y en relacin con leucocitosis extremas de hasta 50.000 neutrfilos/l o
superiores, pueden tambin detectarse
mieloblastos en la sangre perifrica;
esta reaccin leucemoide puede simular algunas formas de leucemia, con las
que hay que establecer el diagnstico
diferencial (tabla VIII). Otros cambios
secundarios a la infeccin son la presencia en el citoplasma de los neutrfilos de granulaciones txicas, vacuolizacin y cuerpos de Dhle.
El tratamiento con GM-CSF y G-CSF
determina tambin neutrofilia, estimula la produccin medular, moviliza el
pool de reserva a la sangre perifrica,
alarga la vida de los granulocitos
maduros, y mejora su funcin fagoctica y microbicida.
La neutrofilia secundaria a procesos infecciosos o inflamatorios agudos

suele acompaarse de un aumento de
la cifra de cayados y de la aparicin
ocasional de formas ms inmaduras
Se entiende como tal el aumento

absoluto de los monocitos en sangre
perifrica por encima de 800/l. Las
causas ms importantes de monocitosis se expresan en la tabla IX.
Monocitosis
195
Tabla VIII. Diagnstico diferencial de reaccin leucemoide y leucemia

Reaccin leucemoide
Leucemia
Clnica
Suele ser evidente el proceso

infeccioso, inflamatorio, etc.
Esplenomegalia, adenopatas y
diatesis hemorrgica ms
frecuente
Leucocitos
Habitualmente <50.000/l
Puede ser >100.000/l
Proporcin
de clulas
inmaduras
Escasa. Habitualmente mielocitos

<15% y blastos <5%
Elevada. Blastos >20%
Anemia
Moderada o ausente
Intensa y progresiva
Eritroblastos No (excepto en neonatos)

circulantes
Frecuentes en sndromes
mieloproliferativos
Plaquetas
Normales o elevadas
Disminuidas, excepto en sndromes

mieloproliferativos
Mdula
Hiperplasia granuloctica
Infiltracin leucmica
Cariotipo
Normal
Con frecuencia, anormal
Linfocitosis
Se produce cuando la cifra absoluta
de linfocitos en la sangre perifrica

supera los 4.0005.000/l. Su etiologa
se resumen en la tabla X.
Tabla IX. Causas de monocitosis

Infecciones
Tuberculosis, brucelosis, endocarditis bacteriana, malaria, kala-azar sfilis,
algunas infecciones por rickettsias
Tumores
Linfoma de Hodgkin. Neoplasias slidas
Leucemia aguda mieloblstica (M4-M5)
Leucemia mielomonoctica crnica
Enfermedades inflamatorias
Artritis reumatoide, sarcoidosis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, lupus
eritematoso
Neutropenia crnica
196
Eosinofilia
Es el aumento del nmero de eosinfilos en la sangre perifrica por encima de 400/l, cuya etiologa puede
verse en la tabla XI.
El mecanismo ms importante de
la produccin de eosinofilia es la liberacin de IL-5 por parte de los linfoci-
tos T estimulados, los mastocitos y

algunas clulas neoplsicas. La liberacin del contenido de los grnulos de
los eosinfilos (protena bsica
mayor, peroxidasa eosinoflica) es
parte fundamental de la defensa contra los parsitos y determina el dao
tisular en las reacciones de hipersensibilidad.
Tabla X. Causas de linfocitosis

Infecciones agudas (vricas)
Sarampin, rubeola, paperas, gripe, mononucleosis infecciosa, linfocitosis
infecciosa aguda
Infecciones crnicas
Tuberculosis, brucelosis, hepatitis, sfilis, toxoplasmosis
Tumores
Leucemia linftica crnica y otros sndromes linfoproliferativos
Miscelnea
Tireotoxicosis, enfermedad del suero, enfermedad deAddison
Tabla XI. Causas de eosinofilia

Trastornos alrgicos
Asma, fiebre del heno, urticaria, reacciones alrgicas a frmacos, aspergilosis
broncopulmonar alrgica
Dermatitis
Pnfigo, penfigoide, dermatitis atpica
Parasitosis y otras infecciones
Infecciones por metazoos, Pneumocystis girovecci, toxoplasmosis, amebiasis,
malaria, escabiosis, coccidioidomicosis
Tumores
Tumores cerebrales, linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano, sndromes
mieloproliferativos
Enfermedades hereditarias
Eosinofilia hereditaria
Sndrome hipereosinoflico
197
El dficit de eosinfilos o eosinopenia tiene como causas ms frecuentes

la inflamacin aguda, las infecciones
bacterianas (brucelosis, tifoidea) y vricas, las situaciones de estrs (secrecin
de esteroides y/o adrenalina) y el tratamiento con esteroides.
Basofilia
Se debe a un aumento de los
basfilos en la sangre perifrica por
encima de 100/l. Es una entidad
poco frecuente. En la prctica clnica
198
siempre debe hacer sospechar el

diagnstico de sndrome mieloproliferativo.
Los basfilos tienen receptores de
membrana para el fragmento Fc de la
IgE, cuya sntesis es estimulada en
pacientes alrgicos por determinados
antgenos (plenes, alimentos). La
unin de la IgE provoca la liberacin
de los grnulos de los basfilos, ricos
en histamina y heparina, que son responsables de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (crisis asmtica, urticaria generalizada, etc.).
11
LEUCEMIAS. CONCEPTO Y
CLASIFICACIN.
LEUCEMIAS AGUDAS
*Por la Dra. . Figuera,
Dra. E. Arranz
Introduccin. Clasificacin. Etiologa. Patogenia. Leucemias agudas.

Clasificacin de las leucemias agudas: de la morfologa a las tcnicas genticas. Cuadro clnico.
Datos del laboratorio. Diagnstico y diagnstico diferencial. Factores pronsticos. Tratamiento.
INTRODUCCIN
Las leucemias conforman un grupo
heterogneo de neoplasias clonales que
surgen de la transformacin maligna de
las clulas hematopoyticas. Su caracterstica comn es el acmulo de las clulas malignas anormales en la mdula
sea y en la sangre, lo que provoca fallo
medular (anemia, neutropenia y trombopenia) e infiltracin de rganos (hgado, bazo, ganglios linfticos, meninges,
cerebro, testculos o piel).
CLASIFICACIN
Las leucemias pueden clasificarse
segn el grado de diferenciacin celular en:
Leucemias agudas: son enfermedades usualmente invasivas en las
que la transformacin maligna
ocurre en estadios precoces de
diferenciacin de los progenitores
hematopoyticos, por lo que las
clulas neoplsicas son indiferenciadas (blastos) y se produce fallo
medular e infiltracin orgnica por

acumulacin. Estas enfermedades
son rpidamente fatales sin tratamiento, pero responden a las terapias actuales y pueden curarse.
Leucemias crnicas: las clulas
malignas transformadas conservan
cierta capacidad de diferenciacin,
por lo que esta entidad es menos
invasiva. Los pacientes sufren un
curso natural de la enfermedad
ms lento y crnico, pero, en general, responden peor a las terapias
habituales.
Las leucemias agudas y crnicas pueden clasificarse a su vez, considerando la
lnea celular proliferante, en linfoides y
mieloides (o no linfoides). Por tanto,
existen leucemias agudas mieloides
(LAM) y linfoides (LAL), y leucemias crnicas mieloides (LCM) y linfoides (LCL).
ETIOLOGA
La etiologa de las leucemias sigue
siendo poco conocida, y en la mayora
de los casos no se indentifica ningn
factor hereditario ni ambiental.
199
Sin embargo, los avances que se

estn produciendo en el conocimiento
de la anatoma y la fisiologa molecular
de los cromosomas y los genes estn
desvelando toda una serie de alteraciones genticas o epigenticas que cooperan entre s para producir la transformacin neoplsica celular, confirmando, ya
definitivamente, que las leucemias son
realmente enfermedades genticas en
las que la transformacin neoplsica se
produce por una serie de pasos (teora
multistep de la oncognesis), como ya
se supona por los hallazgos epidemilogicos y clnicos previos.
La existencia de situaciones preleucmicas, como determinados sndromes congnitos, la exposicin a txicos
o hemopatas preleucmicas, proporciona excelentes modelos de estudio
de estos pasos de cmo se desarrollan
e imbrican entre s. Las leucemias agudas son el mejor tejido tumoral para el
estudio de la oncognesis molecular, al
ser neoplasias lquidas que aportan
una gran cantidad de clulas en suspensin, fciles de estudiar, manipular
e incluso cultivar.
Es bien conocido que existen datos
de predisposicin familiar y herencia
congnita en muchos casos de leucemia. Los recientes avances tcnicos
estn esclareciendo a una velocidad
sorprendente los mecanismos genticos y las vas bioqumicas intracelulares
por las que se producen conocidas asociaciones etiolgicas, como las LAM del
sndrome de Down (trisoma 21), en las
que la anomala fundamental es la
malfuncin del gen de transcripcin
GATA, situado en el mismo cromosoma
21; asimismo, descubren nuevos sndromes congnitos hereditarios que se
detectan y estudian en las familias a
medida que se van describiendo anomalas moleculares asociadas a determinadas leucemias.
200
Tambin se estn desvelando los

mecanismos por los cuales se produce
la evolucin a leucemia aguda secundaria desde sndromes mieloproliferativos (SMP) o mielodisplsicos
(SMD) previos, o la transformacin
neoplsica inducida por la exposicin
celular a agentes conocidamente leucemognicos.
Se dibuja, por tanto, un panorama
en el que en la etiologa de las leucemias intervienen tres factores principales:
Factores genticos predisponentes:
Existe una lista creciente de sndromes congnitos con alteraciones genticas que condicionan una mayor predisposicin a
leucemia, como el mencionado
sndrome de Down, el de Noonan y el de Li-Fraumeni y la
neurofibromatosis de tipo 1,
por mencionar los ms conocidos, cuyos mecanismos moleculares estn siendo desvelados.
Otro modelo de predisposicin
gentica es el de los sndromes
de fragilidad cromosmica y
fallo medular hereditario, como
los sndromes de Fanconi, el de
Shwachman-Diamond, la disqueratosis congnita, la ataxiatelangiectasia, los sndromes de
Bloom, Nijmegen y Seckel, o la
enfermedad de Kostmann, que
nos descrubren mecanismos
bioqumicos compatibles con la
disposicin gentica a la transformacin neoplsica celular y
sus interacciones con factores
ambientales.
Los sndromes congnitos asociados a inmunodeficiencias,
como el sndrome de WiskottAldrich o la inmunodeficiencia
asociada al cromosoma X, favo-
Leucemias. Concepto y clasificacin. Leucemias agudas
recen la aparicin de leucemias

y otras neoplasias, al igual que
aparece un incremento de neoplasias en inmunodeficiencias
graves adquiridas como en el
sida o tras tratamientos inmunosupresores prolongados.
Factores ambientales adquiridos
que probablemente interaccionan con los anteriores, como
segundos o terceros pasos:
Agentes infecciosos, sobre todo
virus, que intervienen directamente en la etiologa de algunas leucemias agudas en modelos animales o en leucemias
humanas como el virus linfotrpico de clulas T humano de
tipo 1 (HTLV-1) claramente asociado al linfoma/ leucemia-T en
Japn, o indirectamente como
el virus de Epstein Barr (VEB) o
el de la hepatitis C (VHC) o el
propio virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), todos
asociados a linfomas.
Frmacos, sobre todo agentes
quimioterpicos como los inhibidores de la topoisomerasa II (VP26 y VP-16), que causan leucemias mieloides con anomalas
del gen MLL (11q23) o agentes
alquilantes (busulfano, melfaln,
clorambucilo, procarbacina y
nitrosureas), cuyo uso favorece la
aparicin de SMD o la evolucin
a transformacin blstica de SMP
previos.
Agentes qumicos como el benceno y sus derivados.
Agentes fsicos como las radiaciones ionizantes o la exposicin
a radiacin atmica.
Enfermedades medulares previas,
adquiridas, que evolucionan a
leucemia aguda.
Como se describe en otros captulos, existen una serie de enfermedades

clonales hematopoyticas como los
SMP (LMC, policitemia vera, trombocitopenia esencial o mielofibrosis), los
SMD y la hemoglobinuria paroxstica
nocturna que evolutivamente pueden
transformarse en leucemia aguda.
PATOGENIA
Los avances en el conocimiento de
los mecanismos moleculares de la
transformacin leucmica son continuos y, aunque muy dinmicos, se
resumen a continuacin.
La leucemia aguda es una

enfermedad clonal que parte
de una clula madre leucmica
Las clulas hematopoyticas, es
decir, la mdula sea y el sistema linfoide, ms que ningn otro tejido del
organismo estn continuamente implicadas en procesos de proliferacin,
respuesta a estmulos externos, diferenciacin y renovacin, de forma que
la neoplasia se produce cuando se
altera la regulacin de este proceso
normal de proliferacin. Las leucemias
agudas son enfermedades clonales
que proceden de la transformacin
neoplsica de una sla clula progenitora hematopoytica, cuya progenie
patolgica se expande y se acumula.
Existen evidencias que apuntan a que,
al igual que en la hematopoyesis normal, en las leucemias tambin hay una
pequea proporcin de clulas autorrenovables (clulas madre o stem cells
leucmicas), que deberan ser las verdaderas dianas de cualquier terapia
con intencin curativa, ya que, de no
eliminarse, seran las responsables de
las recidivas.
201
La leucemia aguda es una

enfermedad gentica
La dificultad del estudio de la patogenia estriba en la enorme heterogeneidad y multiplicidad de las alteraciones
genticas de las clulas leucmicas. Se
han descrito ms de 100 alteraciones
slo en la LAM, aunque tambin se ha
comprobado que todas estas mutaciones cooperantes, de muy distintos tipos
y que afectan a genes diversos, al final
convergen para afectar a un nmero
limitado de rutas o vas bioqumicas
celulares, que son similares en todas las
clulas del organismo, y son las que
intervienen en la regulacin de la proliferacin y de la diferenciacin celular
normal.
Segn sus repercusiones funcionales, las mutaciones se pueden dividir
en tres categoras funcionales (fig. 1):
Mutaciones de clase 1, tambin
llamadas activadoras, que con-
Fig. 1. Mutaciones cooperantes en las leucemias agudas.
202
llevan un aumento de la proliferacin celular, como ocurre con

las mutaciones que afectan a los
genes de las proteincinasas, que
resultan constitutivamente activadas. Pueden producirse por
medio de traslocaciones balanceadas de grandes porciones de
cromosomas, como sucede en la
LMC con la traslocacin t(9;22),
tambin llamada cromosoma
Filadelfia, en la que la se produce un gen de fusin BCR/ABL,
que genera una proteincinasa
que no responde a la regulacin
normal y est permanentemente
activada. O bien pueden tener
lugar en forma subcitogentica,
mediante mutaciones slo detectables por tcnicas moleculares,
en otras proteincinasas que afectan al funcionamiento de las
rutas metablicas intracelulares
como los genes FLT3, CKIT, JAK2
o NRAS.
Mutaciones de clase 2, que interfieren en la transcripcin del

cido desoxirribonucleico (ADN),
y producen un efecto de bloqueo
de la diferenciacin, bien por la
alteracin directa de los factores
transcripcionales por fusin de
sus genes, tal como ocurre en las
leucemias con alteraciones de los
core binding factors (leucemias
CBF) o en la leucemia promieloctica (LAM-M3) con la traslocacin
t(15;17), que genera un gen de
fusin PML-RARA cuya transcripcin es anmala, bien porque las
mutaciones generan interferencias en el proceso de transcripcin, como sucede en las leucemias con alteraciones del gen
MLL en 11q23, o bien por mutaciones subcitogenticas en el gen
CEBPA.
Mutaciones de clase 3, categora
recientemente creada, que seran
las que dan lugar a alteraciones del
ciclo celular, como es la del gen de
la nucleofosmina 1, NPM1, o el
bloqueo de la apoptosis celular en
la mutacin de la p53.
El tipo de genes a los que afectan
las mutaciones son de tres tipos:
Protooncogenes, es decir, genes
reguladores de la proliferacin y
de la diferenciacin celular, que
al alterarse desregulan este proceso. La mayora de estos protooncogenes son factores de crecimiento, receptores de stos, factores de transcripcin o genes
que codifican o regulan enzimas
clave de las rutas de seales de
proliferacin y diferenciacin.
En la mayora de los casos, esta
mutacin es el episodio primario
de la transformacin neoplsica.
Genes responsables de la integridad del genoma, que intervienen

en la reparacin del ADN.
Genes supresores tumorales, es
decir, genes guardianes de la
transformacin que, si fallan,
dejan escapar clulas transformadas, como el gen de la p53.
Las mutaciones para culminar en la
leucemognesis no se producen al azar
sino de forma cooperante, por lo que es
frecuente que los genes del segundo y
del tercer tipo se alteren secundariamente o, expresado funcionalmente,
que determinadas alteraciones de clase
1 se asocien a ciertas mutaciones de
clase 2 y 3.
Adems de las alteraciones

directas de genes intervienen
alteraciones indirectas
y epigenticas
En los ltimos aos han cobrado
una importancia creciente las alteraciones de los denominados microARN. Se trata de pequeas secuencias de cido ribonucleico (ARN) que
procederan de los genes mutados,
cuya funcin es regular la expresin
de otros genes vecinos o distantes,
que aunque no estn alterados
estructuralmente por la mutacin primaria, sin embargo, resultan afectados secundariamente al alterarse su
micro-ARN regulatorio.
Existen, adems, otra serie de
anomalas tumorales que afectan a
los mecanismos de lectura y transcripcion de genes, que se denominan
epigenticas, y son transmisibles a
la progenie de las clulas transformadas. Las ms frecuentes son la metilacin de residuos citosina en el ADN, y
alteraciones enzimticas que derivan
203
en metilacin o acetilacin de histonas y otras protenas que se asocian

al ADN y modifican su lectura.
Anomalas cromosmicas
detectables
Algunas de estas mutaciones eran
conocidas desde hace tiempo porque
se manifiestan como grandes anomalas cromosmicas, visibles por tcnicas citogenticas convencionales en el
cariotipo, o detectables mediante
hibridacin fluorescente in situ (FISH,
del ingls fluorescent in situ hybridization) (vase captulo 32).
Las traslocaciones cromosmicas
balanceadas son tpicas de las leucemias
agudas de novo y en pacientes jvenes.
En ellas se produce un intercambio de
zonas enteras entre dos cromosomas
distintos sin que se pierda ni gane material cromosmico, lo que provoca la
generacin de dos cromosomas anmalos con una zona de material gentico
que no les corresponde (cromosomas
derivativos), mientras que sus dos parejas homlogas permanecen normales.
Esta traslocacin da lugar a una alteracin gentica por dos mecanismos:
1) se produce la fusin de dos genes
para generar uno quimrico que codifica una nueva protena de fusin como
la protena BCR-ABL en la t(9;22), o 2)
un gen traslocado se apone a uno activador que determina su sobreexpresin,
como ocurre con el MYC en la t(8;14).
La t(9;22), origen del cromosoma
Filadelfia, presente en el 95% de las
LMC genera un gen de fusin BCRABL, que a su vez da lugar a una protena tirosina-cinasa anormal, clasificable como anomala de clase 1, ya que
resulta permanentemente activada y
responsable del aumento de proliferacin caracterstico de la LMC (protena
204
p210). El gen de fusin BCR-ABL tambin est presente en el 25% de las

LAL de adultos, en el 5% de las LAL
infantiles y en el 3% de las LAM. En los
nios, la traslocacin genera una protena menor (p190), y en los adultos
con LAL Filadelfia positiva (de novo,
no como crisis blstica de LMC) el 50%
tienen la misma p210, y otro 50%, la
p190. La presencia del BCR-ABL implica
mal pronstico, tanto en la LAL infantil como en la del adulto.
La mayora de las traslocaciones
balanceadas de buen pronstico en la
LAM son clasificables entre las de tipo 2,
que producen alteraciones de la diferenciacin. Entre ellas estn la t(15;17) de la
leucemia promieloctica, y la de las leucemias con anomalas en los CBF antes
mencionadas (vase ms adelante).
El otro gran grupo de anomalas
fcilmente detectables son las alteraciones numricas no balanceadas, que dan
lugar a deleciones de grandes zonas del
cromosoma, o a prdidas o ganancias
de un cromosoma entero, que son tpicas de las leucemias de pacientes de
edad avanzada, muchas veces secundarias a SMD o SMP previos o la exposicin
a agentes citotxicos. Las deleciones o
prdidas suelen afectar a los cromosomas 5, 6, 7, 11, 20 e Y, y es frecuente
que provoquen una prdida de genes
supresores tumorales. Las ganancias
suelen conllevar sobreexpresin de
genes, y afectan con ms frecuencia a
los cromosomas 8, 12, 19 y 21. Habitualmente son episodios genticos secundarios que aparecen en el curso de la evolucin de la enfermedad.
Mutaciones puntuales y otras

anomalas subcitogenticas
Muchas anomalas genticas que se
conocen actualmente son indetectabes
por las tcnicas citogenticas convencionales, por lo que son necesarios anlisis
moleculares del ADN o ARN mediante
reaccin en cadena de la polimerasa
(PCR) o secuenciacin. Entre ellas estn
muchas de las mutaciones de clase 1
importantes en la LAM, que implican a
genes de proliferacin. La mayora de
ellas afectan a genes relacionados con
las tirosina-cinasas, bien a sus receptores
o a la propia tirosina-cinasa, como ocurre en las anomalas de los genes FLT3,
JAK2 y NRAS.
Asimismo, el estudio de las anomalas en los micro-ARN y las alteraciones
epigenticas requieren tcnicas especficas moleculares, que generalmente no
estn disponibles en la prctica clnica.
Mecanismos patognicos de las

anomalas genticas descritas:
de la patofisiologa a la terapia
translacional
La primera consecuencia derivada
del descubrimiento de las alteraciones
citogenticas fue su importancia diagnstica, al reforzar la capacidad discriminativa de las clasificaciones morfolgicas
y, en segundo lugar, su alto valor pronstico, como veremos ms adelante.
Adems, el estudio de la repercusin funcional de estas anomalas en la
clula leucmica ha sido crucial para el
conocimiento de la fisiologa celular
normal. Los llamados protooncogenes resultaron ser genes normales,
reguladores de las funciones celulares,
cuya mutacin generaba una cascada
de efectos desreguladores que indicaban sus funciones fisiolgicas.
Finalmente, a lo largo de estos
aos, hemos llegado al nivel de conocimiento que nos permite identificar
dianas celulares, incluso sintetizar
moleculares antitumorales, en lo que
se ha dado en denominar terapia

translacional, es decir, terapias basadas en los hallazgos de la investigacin
molecular y celular bsica.
El caso ms espectacular, y el primero en Oncologa, es el de la leucemia aguda promieloctica (LAM-M3),
cuya traslocacin tpica, la t(15;17),
apone el gen de la cadena alfa del
receptor del cido retinoico (RAR-)
en la banda q21 del cromosoma 17
con el gen PML en 15q22. Se producen dos ARN de fusin, RAR--PML y
PML-RAR- (fig. 2). Este segundo, en
el cromosoma 15q+, es el que tiene
mayor efecto biolgico, porque se
traduce a una protena de fusin
PML-RAR- que resulta ser un receptor anormal para su agonista fisiolgico (cido retinoico), que se une
anormalmente a un complejo correpresor nuclear, que incluye deacetilasas de histonas y que impide las acciones celulares normales de ambos
genes RAR- y PML, lo que da lugar a
un defecto de transcripcin con bloqueo de la diferenciacin a nivel del
promielocito y una inhibicin de la
apoptosis celular (fig. 3).
La comprensin, inicialmente rudimentaria, de este mecanismo llev a
ensayar un agonista disponible del
receptor RAR, el ATRA, cido todo
transretinoico, derivado oral de los
retinoides, fcil de administrar y poco
txico, que determin una altsima
tasa de respuestas y ciment las bases
para conseguir terapias eficaces y
especficas basadas en el conocimiento
patofisiolgico de las neoplasias.
Tal como se supo despus, el ATRA,
efectivamente, acta como un superagonista del receptor mutado, que desbloquea su unin al complejo correpresor y restaura la funcin normal del
receptor RAR-, permitiendo as la
transcripcin gnica, que lleva a la dife205
Fig. 2. Traslocacin t(15;17) tpica de la leucemia aguda promieloctica (leucemia aguda mieloide [LAM]
M3), de la que se genera un cido ribonucleico de fusin PML-RAR-.
renciacin y a la entrada en apoptosis

(fig. 3). Este xito, y el conocimiento
cada vez ms detallado de las diferentes
protenas que intervienen, ha llevado a
ensayar otras terapias, como el trixido
de arsnico, que desbloquea las funciones de la protena PML o inhibidores de

deacetilasas de histonas, que tambin
han demostrado ser tiles en esta leucemia, que ahora es altamente curable.
Fig. 3. Mecanismo de bloqueo de la transcripcin por la fusin PML-RAR- de la t(15:17) y su

desbloqueo mediante el cido todo transretinoico (ATRA).
206
El xito de la terapia translacional

se ha consolidado de forma definitiva
con el desarrollo de los inhibidores de
las tirosina-cinasas, como el imatinib
en la LMC. La fusin BCR-ABL genera
una proteincinasa permanente activada. Este frmaco se sintetiz en el
laboratorio como un agonista competitivo del trifosfato de adenosina
(ATP), que bloquea la funcin fosforilante de la enzima, con lo que la clula
mutada deja de recibir las seales permanentes de proliferacin y entra en
apoptosis (vase captulo 12).
LEUCEMIAS AGUDAS
Se entienden como tales las proliferaciones clonales malignas de clulas
hematopoyticas inmaduras de tipo
blstico, cuya acumulacin progresiva
conduce a la insuficiencia de la mdula
sea y a la infiltracin de diversos rganos. Las leucemias agudas son expresin
de un profundo trastorno en el equilibrado proceso de la proliferacin-diferenciacin celular que ocasiona el bloqueo de los progenitores hematopoyticos en un determinado estadio madurativo. Estas enfermedades pueden surgir
de novo o en la evolucin final de otras
hemopatas, como los SMD o SMP.
Las leucemias agudas suponen el
10% de todos los cnceres, con una
incidencia aproximada de 2-3 casos
por cada 100.000 habitantes/ao. Es
la neoplasia infantil ms frecuente
(30%), aunque la mayora se diagnostican en la edad adulta. En los nios
prevalece la leucemia aguda linfoblstica (80% de los casos), con un
pico de mxima incidencia entre los 3
y los 5 aos de edad. Por el contrario,
las leucemias agudas mieloblsticas
predominan en el adulto, especialmente a partir de la quinta dcada de
la vida, y en la etapa prenatal.
CLASIFICACIN DE LAS
LEUCEMIAS AGUDAS: DE LA
MORFOLOGA A LAS TCNICAS
GENTICAS
Las leucemias agudas son un grupo
heterogneo de enfermedades que
difieren en sus manifestaciones clnicas, biolgicas y, sobre todo, en su pronstico y respuesta al tratamiento, por
lo que es fundamental su adecuada
clasificacin.
Hasta hace poco tiempo la clasificacin se basaba en criterios de morfologa ptica convencional y citoqumica. Por su simplicidad, su uso generalizado y su reconocido valor pronstico, an es til la clasificacin de
las leucemias agudas propugnada por
el grupo cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB), que se expone
ms adelante.
Pero, actualmente, a la morfologa
se ha aadido el inmunofenotipo, la
citogentica y la biologa molecular,
tcnicas que se combinan entre s para
clasificar mejor y definir subgrupos
ms ajustados, as como para permitir
la deteccin de enfermedad mnima
residual (EMR) (tabla I).
El inmunofenotipo se basa en la
expresin diferencial de antgenos de
estirpe y en la diferenciacin linfoide o
mieloide (CD), lo que ha demostrado
cmo las clulas leucmicas clonales
expresan tanto marcadores propios de
los diferentes estadios de la diferenciacin hematopoytica normal como
combinaciones aberrantes de los mismos o marcadores especficamente
tumorales. La tipificacin inmunolgica es particularmente til en la LAL o
para definir las leucemias bifenotpicas. Una vez detectado el fenotipo leucmico especfico, sobre todo si est
bien definido y resulta discriminativo
207
Tabla I. Tcnicas para el estudio de las leucemias agudas

Tcnica
Morfologa
Citogentica
Inmunofenotipo
Biologa molecular
Procedimientos Tincin MayGrunwald Giemsa

Tinciones
citoqumicas
Cariotipo
FISH para
anomalas
especficas
Estudio de
expresin
diferencial
de Ag
Dobles y
triples marcajes
PCR
- Secuenciacin
Sensibilidad
para EMR
1 X 103
1 X 103-4
1 X 104-5
1 X 106
Clasificacin
FAB
Clasificacin
citogentica en
grupos
pronsticos
Clasificacin
inmunolgica
de LAL
Refuerzo
FAB para LAM
Subgrupos
pronsticos
en LA con CN
Clasificacin
de la OMS (2008)
Sensibilidad para EMR: para detectar una clula leucmica entre 10n clulas normales.
CN: cariotipo normal; EMR: enfermedad mnima residual; FAB: grupo cooperativo Franco-AmericanoBritnico; FISH: hibridacin fluorescente in situ; LA: leucemia aguda; LAL: leucemia aguda linfoide;
LAM: leucemia aguda mieloide; OMS: Organizacin Mundial de la Salud; PCR: reaccin en cadena de
la polimerasa.
con respecto a clulas de diferenciacin medular normal, las tcnicas de

inmunofenotipo mltiple permiten
seguimientos muy sensibles de la presencia de clulas leucmicas residuales
(deteccin de EMR).
En las clasificaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS),
actualmente vigentes, se han introducido, junto a los criterios previos, los
marcadores genticos (citogenticos o
moleculares), lo que permite delimitar
subgrupos pronsticos y teraputicos
ms especficos.
Se diferencian dos tipos bsicos de
leucemias agudas: las linfoblsticas y
las mieloblsticas, segn la lnea celular afectada sea de origen linfoide o
mieloide, repectivamente.
En la mayora de los casos la diferenciacin entre ambos tipos de leucemia
208
se puede sospechar por la observacin

de blastos en el frotis de sangre perifrica. Los blastos linfoides son ms pequeos, ms homogneos y poco diferenciados, mientras que los blastos mieloides muestran alguna evidencia de diferenciacin granuloctica o monoctica,
pero para asegurarlo es necesaria la
citoqumica, el inmunofenotipo y el
complemento de los datos citogenticos
y genticos especficos.
Leucemias agudas linfoblsticas

Clasificacin del grupo
cooperativo Franco-AmericanoBritnico
Segn la clasificacin morfolgica
del FAB podemos distinguir tres sub-
Tabla II. Leucemias agudas linfoblsticas.

Clasificacin morfolgica del grupo Franco-Americano-Britnico
Tipo
Tamao celular
Ncleo
L1
Homogneo
Clulas pequeas
Redondo, regular
Sin nuclolo
Escaso
Ligera basofilia
L2
Heterogneo
Clulas grandes
Irregular, con escotaduras

Uno o ms nuclolos
Abundante
Basofilia variable
L3
Homogneo
Clulas grandes
Redondo u ovalado
Nuclolos prominentes
Abundante
Intensa basofilia y vacuolas
tipos de leucemia aguda linfoblstica,

designados como L1, L2 y L3 (tabla II;
fig. 4).
El subtipo L1 predomina en nios y
se caracteriza por unos blastos de
pequeo tamao, ncleo redondo y
nuclolo apenas visible (fig. 4). Los linfoblastos de la L2 son de tamao heterogneo y ncleo irregular con nuclolos aparentes; es la variante ms frecuente en los adultos. Los blastos de la
L3 son uniformemente grandes y se
caracterizan por un citoplasma muy
basfilo con abundantes vacuolas
(fig. 4). La L3 supone menos del 5% de
las leucemias agudas linfoblsticas y
habitualmente se corresponden con un
fenotipo B maduro o leucemias agudas
linfoblsticas tipo Burkitt. Salvo en
esta ltima variante, la correlacin de
la clasificacin del FAB con la morfologa y la citogentica es pobre, y su utilidad clnica, escasa. Adems, no se
incluye un subtipo de leucemia aguda
linfoblstica que presenta prominentes
grnulos azurfilos en el citoplasma
(leucemia aguda linfoblstica granular). Las tcnicas citoqumicas ayudan a
diferenciar estas leucemias de las mieloblsticas, que son peroxidasas positivas. Otros rasgos diferenciales se muestran en la tabla III.
Citoplasma
Clasificacin inmunolgica
El inmunofenotipo de los blastos
leucmicos refleja, en parte, la estirpe
celular de la que provienen y el nivel de
su bloqueo madurativo. Basados en
estos conceptos y utilizando un panel
de varios anticuerpos monoclonales, las
leucemias agudas linfoblsticas se clasifican en dos grandes grupos: de estirpe
B (que suponen ms del 80% de los
casos) y las de estirpe T (tabla IV). Los
subgrupos en cada una de ellas se
corresponden con los diferentes estadios de diferenciacin de los linfocitos B
y T normales.
La clasificacin inmunolgica tiene
valor clnico y pronstico, y se correlaciona mejor con las alteraciones citogenticas. La variante ms frecuente es la
leucemia aguda linfoblstica comn
(65% nios, 50% adultos), seguida de la
pro-B en los adultos (25%) y la pre-B en
los nios (25%). El fenotipo comn es
favorable en los pacientes peditricos y
el ms adverso en adultos, mientras que
el pro-B es el peor en los primeros. La de
estirpe B madura (tipo Burkitt) es la
variedad menos frecuente (<5%), son
TdT negativas, de morfologa L3 y con
un marcador cromosmico especfico, la
209
Fig. 4. Clasificacin del grupo Franco-Americano-Britnico de las leucemias agudas linfoides (LAL): L1,
L2 y L3. (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH]).
traslocacin t(8;14), en la que est implicado el oncogn cMYC. Su pronstico es

malo, aunque pueden responder bien a
teraputicas intensivas.
Las de estirpe T suelen presentarse
en varones adolescentes como una
masa mediastnica (correspondiente al
timo) (fig. 4); los blastos se tien de
forma caracterstica con la fosfatasa
cida, y su pronstico es intermedio.
Anomalas citogenticas y
moleculares
Ms del 80% de los pacientes con
leucemia aguda linfoblstica tienen
alteraciones del cariotipo, numricas o
estructurales (tabla V). Las hiperdiploidas, cuando superan los 50 cromosomas, se asocian a buen pronstico,
mientras que las de menor nmero
210
modal tienen un pronstico intermedio; y las hipodiploidas, desfavorable.

Las alteraciones estructurales son
habitualmente traslocaciones que no
slo tienen importancia pronstica sino
tambin patognica. El mejor ejemplo
es la t(9;22), que se identifica hasta en el
25% de los adultos y en el 5% de los
nios que padecen esta entidad. En ella,
el oncogn ABL se trasloca al cromosoma 22, dando lugar a un gen hbrido
BCR-ABL, similar al de la LMC, con la
particularidad de que el punto de ruptura en el gen BCR puede variar en la leucemia aguda linfoblstica y dar lugar a
una protena p190 (o p210 como en la
LMC, en el 50% de las leucemias agudas
linfoblsticas con cromosoma Filadelfia
positivo de adultos), ambas con actividad tirosina-cinasa permanente, responsable de la transformacin celular.
Tabla III. Caractersticas diferenciales entre leucemia aguda

linfoblstica (LAL) y mieloblstica (LAM)
LAL
LAM
Morfologa
Blastos inmaduros
Algun dato de
diferenciacin mieloide
Bastones de Auer
No
Posibles
Citoqumica
Mieloperoxidasa
Esterasas inespecficas
cido perydico de Schiff
Fosfatasa cida
+/- (en bola)

+ (en Golgi en LAL-T)
+
+ (LAM M4 y M5)
+ (fina en M6)
+ (en M6)
Inmunoglobulinas y
genes TCR
LAL-B precursora:
genes de inmunoglobulinas
reordenados
LAL-T: genes
TCR reordenados
No reordenados
Inmunofenotipo
Especfico de lnea linfoide
Especfico de lnea mieloide
Cromosomas y genes
Traslocaciones y anomalas
moleculares especficas
LAL
Traslocaciones y anomalas
moleculares especficas
LAM
Tabla IV. Clasificacin inmunolgica de las leucemias agudas

linfoblsticas (LAL)
LAL de precursor B* (80%, morfologa L1 y L2)
Expresa CD19, CD22, CD79a (al menos 2)
LAL-proB (B1)
LAL-comn CD10 + (B2)
LAL-preB IgM citoplasma + (B3)
LAL-B madura (5%, morfologa L3) (B4)
Expresa Ig superficie (k o ) o cadenas ligeras citoplasmticas
LAL de precursor T** (15%, morfologa L2)
Expresan CD3 (citoplasma o de membrana)
LAL-T precoz (CD3 citoplasma, CD7, CD5+/-, CD2+/-)
LAL-T cortical (CD3 citoplasma y membrana, CD7, CD1a)
LAL-T madura (CD3 membrana)
*La mayora son TdT+ (excepto LAL-B-4) y HLA-DR+.
**La mayora son TdT+, HLA-DR-.
HLA: locus del antgeno de histocompatibilidad; Ig: inmunoglobulina.
211
Tabla V. Anomalas cromosmicas y sus correlaciones

en las leucemias agudas linfoblsticas (LAL)
Alteracin
cromosmica
Genes
implicados
Fenotipo
predominante
Clnica
Pronstico
Hiperdiploida
(51-65 cromosomas)
Varios
Lnea B
Favorable
Hiperdiploida
<51 cromosomas
triploida y tetraploida
Varios
Lnea B
Intermedio
t(12;21)(p12,q22)
TEL/RUNX1
Lnea B
Favorable
Deleciones: del
6q, del 9p, del 12p
Varios
Lnea B
Intermedio
Hipodiploida (<44 cromosomas)

Hipodiploida grave (39-30 crom.)
Casi haploide (23-38 cromosomas)
Varios
Desfavorable
Muy desfavorable
Muy desfavorable
t(8;14)(q24;q32)
CMYC-IgH
LAL-B madura
Morfologa L3,
infiltracin extramedular.
Mal pronstico
t(9;22)(q34;q11)
BCR-ABL
Lnea B
Leucocitosis
Muy mal pronstico
t(4;11)(q21;q23)
MLL-AF4
Lnea B
Hiperleucocitosis,
recin nacidos
Muy mal pronstico
t(1;19)(q23;p13)
E2A-PBX1
LAL-pre B
Leucocitosis, raza negra,

infiltracin del SNC
Mal pronstico
t(11;14)(p15;q11)
LMO1-TCR/
LAL-T
Hiperleucocitosis,
enfermedad extramedular
Leucemias agudas mieloblsticas

cooperativo Franco-AmericanoBritnico
Las leucemias agudas mieloblsticas
son particularmente heterogneas,
tanto en su clnica como en su pronsti212
co y tratamiento. La clasificacin del

FAB, que data de 1976, distingue ocho
subtipos, segn el grado de diferenciacin y maduracin de las clulas predominantes hacia granulocitos, monocitos,
eritrocitos o megacariocitos (tabla VI),
siendo necesario tener un 20% o ms de
blastos en la mdula sea para definirse
como leucemia aguda. Las tinciones
citoqumicas ayudan a diferenciar los
subtipos. La tincin para la mieloperoxidasa y las esterasas especficas (cloroacetato esterasa) son tpicas de granulocitos, y la esterasa inespecfica (a-naftil
acetato), caracterstica de la lnea monoctica. La introduccin del inmunofenotipo result imprescindible para complementar estos datos y ayudar a definir
cada subtipo. Las alteraciones citogenticas y moleculares se imbrican muy bien
en esta clasificacin, que, por tanto,
sigue teniendo plena vigencia diagnstica, clnica y pronstica.
Las categoras son las siguientes:
M0. Leucemias agudas mieloblsticas indiferenciadas (fig. 5). Su
estirpe mieloide es irreconocible
por morfologa y citoqumica convencional. Se precisa un estudio

inmunofenotpico (positividad
para CD13, CD14 o CD33) o peroxidasa ultraestructural para diagnosticarlas.
M1 y M2. Estos dos subtipos representan las leucemias agudas mieloblsticas pobremente diferenciadas
y diferenciadas, respectivamente.
En la M1, las clulas leucmicas son
muy inmaduras y se identifican
como mieloides porque ms del
3% son positivas para la tincin de
mieloperoxidasa. En la M2, los
blastos contienen grnulos azurfilos y la diferenciacin granuloctica
es evidente, con promielocitos y
Tabla VI. Clasificacin del grupo Franco-Americano-Britnico (FAB)

de las leucemias agudas mieloblsticas (LAM)
Subtipo
Frecuencia (%)
Morfologa
M0. LAM
M1. LAM sin maduracin
M2. LAM con maduracin
5
15
30
Blastos indiferenciados: indiferenciada

Muy pocos con granulacin
Blastos con grnulos
Ocasionales bastones de Auer
M3. Leucemia promieloctica
10
Promielocitos hipergranulares con

abundantes bastones de Auer
Variante microgranular
M4. Leucemia mielomonoctica

aguda
25
Blastos con diferenciacin granuloctica

y monoctica
Lisozima srica aumentada
M5. Leucemia monoctica
10
M5a con >80% de monoblastos

M5b monoblastos, promonocitos
y monocitos
Aumento de lisozima
M6. Eritroleucemia
Eritroblastos displsicos >50%

Adems, mieloblastos >30%
M7. Leucemia
megacarioblstica
Megacarioblastos reconocibles mediante

anticuerpos antiplaqueta y reaccin
de peroxidasa plaquetaria
Mielofibrosis asociada
213
Fig. 5. Leucemia aguda mieloblstica

M0 o M1. (Fondo de imagen de la
Asociacin Espaola de Hematologa y
Hemoterapia [AEHH].)
formas maduras. Tambin pueden

observarse bastones de Auer, que
corresponden a grnulos primarios
anormales (fig. 6). La M2 es la
variante FAB ms frecuente. El
30% de las leucemias agudas mieloblsticas M2 se asocian a la
t(8;21), que confiere buen pronstico (fig. 7).
M3. La mayora de las clulas
medulares son promielocitos anmalos con gran cantidad de grnulos azurfilos gruesos en el citoplasma y sobre el ncleo. Los bastones de Auer son numerosos y se
pueden disponer en estacas (fig. 8).
En algunos casos los grnulos son
muy pequeos y su visualizacin
slo es posible con microscopio
electrnico. Es la variante M3
microgranular, que se identifica
mediante el inmunofenotipo y la
citogentica, y cursa con hiperleucocitosis. La liberacin de material
procoagulante a partir de estos
grnulos es la causa determinante
de la coagulacin intravascular
diseminada (CID) y la ditesis
hemorrgica tpica de la M3. Es
patognomnica de esta leucemia
la traslocacin t(15;17) o sus
variantes (fig. 9).
M4. En este subtipo ms del 20%
de los blastos presentan diferencia214
E Fig. 6. Leucemia aguda mieloblstica M2(LAM-
M2), bastones de Auer y tincin de mieloperoxidasa

(MPO). (Fondo de imagen de la Asociacin
Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
7. Estudio citogentico
E Fig.
de la t(8;21) tpica de la
leucemia aguda mieloblstica
M2 (LAM-M2). Cariotipo,
hibridacin fluorescente in
situ (FISH) y reaccin en
cadena de la polimerasa
(PCR). (Fondo de imagen de
la Asociacin Espaola de
Hematologa y Hemoterapia
[AEHH].)
Fig. 8. Leucemia aguda mieloblstica M3

(LAM-M3). Promielocitos patolgicos con
estacas intracitoplsmicas. CID: coagulacin
intravascular diseminada. (Fondo de imagen de
la Asociacin Espaola de Hematologa y
cin granuloctica, y otro 20%,

monoctica. La lisozima srica y la
urinaria estn elevadas. Existe un
subgrupo denominado M4 con
eosinofilia (M4Eo) en el que los
precursores eosinfilos son muy
prominentes y las clulas presentan anomalas cariotpicas en el
cromosoma 16 inv(16), que suele
asociarse a una buena respuesta al
tratamiento (fig. 10).
M5. El componente monoctico
supera el 80% de las clulas blsticas. Mientras que en el subtipo
M5a la mayora son monoblastos
inmaduros, en el M5b existen promonocitos y monocitos. La lisozima
suele estar muy elevada. Es frecuente la infiltracin extramedular
(fig. 11).
M6. Es una leucemia infrecuente.
Ms de la mitad de las clulas
medulares son eritroblastos con
gran atipia y diseritropoyesis,
fuertemente positivos para la tincin de cido perydico de Schiff
(PAS) (fig. 12).
215
E Fig. 9. t(15;17). Cariotipo e hibridacin fluorescente E Fig. 10. Leucemia aguda mieloblstica M4 (LAMin situ (FISH). (Por cortesa de Eva Arranz, Citogentica, Hospital de la Princesa.)
M4) y LAM-M4 con eosinofilia. (Fondo de

imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa
y Hemoterapia [AEHH].)
M7. En variante, ms del 30% de

los blastos son de estirpe megacarioctica. A menudo los pacientes
se presentan con pancitopenia, y el
aspirado medular es difcil de obtener debido a mielofibrosis. La biopsia sea muestra, entonces, megacariocitos displsicos y blastos de
difcil tipificacin morfolgica, que
se identifican por la reaccin de
peroxidasa plaquetaria al microscopio electrnico, o por anticuerpos monoclonales contra glicoprotenas plaquetarias (fig. 13).
fenotipo inmunolgico, ya que ste

resulta fundamental para definir las
variantes FAB ms indiferenciadas (M0 y
M1) o las de estirpe eritroide (M6) y
megacarioctica (M7). Adems, la identificacin de un fenotipo leucmico especfico en cada caso concreto, gracias a la
frecuente coexpresin de dos o tres de
estos marcadores, detectables por tcnicas de doble y triple marcaje, es imprescindible para el seguimiento de la EMR
tras el inicio de la terapia, ya que los
blastos leucmicos mieloides son imposibles de diferenciar de los progenitores
inmaduros normales por criterios morfolgicos o citoqumicos. La sensibilidad
del inmunofenotipo para detectar clulas leucmicas, cuando son discriminativos, es de hasta 1 X 105.
Clasificacin inmunolgica
La validez de la clasificacin del FAB
se ha reforzado con la aplicacin del
216
Fig. 11. Infiltraciones extramedulares de la leucemia aguda mieloblstica M5 (LAM-M5) (monoblstica).

(Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
En la tabla VII se resumen marcadores especficos de cada lnea celular, que permiten una caracterizacin
precisa de la mayora de las leucemias mieloides.
Leucemias bifenotpicas
En casos poco frecuentes (5-10%)
nos encontramos con leucemias bifenotpicas en las que los blastos
expresan simultneamente marcadores de dos lneas, o bilineales, o con
dos subpoblaciones de blastos, una
con marcadores linfoides y otra con
marcadores mieloides. Se tratara de
leucemias de clulas madre pluripotentes primitivas, capaces de diferenciacin mltiple o de una expresin
aberrante como consecuencia del
proceso maligno. En 1995, el Europe-
E Fig. 12. Leucemia aguda mieloblstica M6 (LAMM6). (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola
de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
217
tuacin de marcadores de linajes distintos es superior a 2, se considera

bifenotpica.
Anomalas citogenticas y
moleculares
Las alteraciones citogenticas, detectables en el 50% de las leucemias agudas mieloblsticas, han resultado ser
definitivas para definir grupos pronsticos en los ltimos aos (vase captulo
32). En la tabla IX pueden verse las anomalas cromosmicas especficas ms
frecuentes, as como su relacin con los
subtipos FAB y con trastornos moleculares de genes especficos.
Anomalas de pronstico favorable

Estn asociadas a buen pronstico
las leucemias con traslocaciones balanceadas que afectan a los CBF como la
t(8;21), que se da preferentemente en
pacientes jvenes con M2, y la inversin del cromosoma 16 inv(16), que
define el subgrupo M4Eo. Tambin es
de buen pronstico la t(15;17), tpica
de la leucemia aguda promieloctica o
M3, cuyo modelo patognico y su
especial tratamiento se describen ms
adelante.
Fig. 13. Leucemia aguda mieloblstica M7 (LAMM7). (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola
de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
an Group for the Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL) propuso un sistema de puntuacin para la
definicin de estas leucemias (tabla
VIII), de forma que cada marcador
tiene un peso de entre 0,5 y 2, segn
su especificidad. Si la suma de la pun218
Anomalas de pronstico
intermedio
En alrededor del 40-50% de las leucemias agudas mieloblsticas de novo
no se detectan anomalas cromosmicas
por medio de tcnicas citogenticas
convencionales. Es el gran grupo de las
que presentan cariotipo normal, cuyo
pronstico se considera intermedio, por
no decir indefinido. En este numeroso
grupo es donde estn siendo especialmente tiles los recientes hallazgos de
Tabla VII. Marcadores mieloides

Mieloide
inmaduro
Granuloctico
Monoctico
Eritroide
Megacarioctico
HLA DR
CD 34
CD117
Mieloperoxidasa
CD33
CD13
CD15
CD33
CD13
CD14
CD11b
Glicoforina A
Espectrina
CD71
CD36
Glicoprotenas
Plaquetarias:
IIb CD41
IIIa CD61
CD42
anomalas subcitogenticas, slo detectables por tcnicas moleculares, porque

ayudarn a definir subgrupos de peor
pronstico que se beneficiaran de terapias ms intensivas, sobre todo de trasplante alognico.
Tambin aqu se consideran la
t(9;11) y las ganancias de cromosomas,
como la trisoma 8, que con frecuencia
se asocia a otras anomalas, y a veces
aparece de forma secundaria por evolucin clonal de la enfermedad.
Anomalas de pronstico
desfavorable
Son de muy mal pronstico las leucemias agudas mieloblsticas que presenten un cariotipo complejo, definido
como la presencia de tres o ms anomalas cromosmicas, que no incluyan ninguna de las traslocaciones de pronstico
favorable.
Todo lo que suponga prdida de
material cromosmico es de mal prons-
Tabla VIII. Sistema de puntuacin del European Group for the

Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL)
para leucemias bifenotpicas
Puntuacin
Linfoide B
Linfoide T
Mieloide
CD79a
CD22
IgM Cit
CD3
Mieloperoxidasa
CD19
CD20
CD10
CD2
CD5
CD8
CD10
CD13
CD33
CD117
CD65
0,5
TdT
CD24
TdT
CD7
CD1a
CD14
CD15
CD64
Se llama bifenotpica si la puntuacin, sumando dos linajes separados, es >2.
219
Tabla IX. Anomalas cromosmicas y su valor pronstico

en la leucemia aguda mieloblstica
Alteracin
cromosmica
Genes
implicados
Clasificacin
del grupo
Franco-AmericanoBritnico (FAB)
Clnica
Pronstico favorable, leucemias CBF

t(8; 21)(q22;q22)
RUNX1/ETO
M2
Bastones de Auer. Sarcoma

granuloctico
CID. Respuesta al tratamiento
con cido transretinoico
Infiltracin del sistema
nervioso central
t(15; 17)(q22;q12)
PML-RARA-
M3
Inv(16)(p13;q22)
CBFB-MYH11
M4 Eo
Subclasificacin
gnica (FLT3, NPM1)
No M3
t(9; 11)(p22:q23)
MLLT3-MLL
M4-M5
Alteraciones
numricas: -Y,
+8,+11,+13,+21
Varios
No M3
Heterognea
Varios
No M3
Leucemias secundarias
Varios
No M3
Varios
Variable
DEK-NUP214
MLL
MLL-AF6
MLL-ELL
Variable
Mejor pronstico si
aparece sola
Jvenes
Hiperleucocitosis, infiltracin
extramedular. Exposicin a
I de TPII
EVI1
M7
Pronstico intermedio
Cariotipo
normal
Heterognea
Recin nacidos.
Infiltracin del sistema nervioso
central. Coagulacin
intravasular diseminada
Pronstico desfavorable
Cariotipo
complejo
Alteraciones
numricas: -7, -5
Cariotipo monosmico
Deleciones:
del 7q, del 9q, del 20q,
del 5q
t(6; 9)(p23;q34)
Alteracin del MLL
(11q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;19)(q23;p13.1)
t(3; 3) (q21;q26);
inv(3)
220
M4, M5
Trombocitosis.
Anomalas de plaquetas
tico. Es muy frecuente la prdida de cromosomas enteros, que afectan frecuentemente al 5 y al 7 (-5 y -7), y son caractersticas de las leucemias secundarias a
tratamientos citotxicos, la exposicin a
agentes qumicos y la sndromes preleucmicos, todos ellos asociados a un pronstico adverso. Recientemente, varios
trabajos han destacado el psimo pronstico de lo que se define como cariotipo monosmico, que consiste en la
presencia de dos monosomas o de una
monosoma y otra alteracin.
A menudo las deleciones son parciales, en los mismos cromosomas del 5q,
del 7q, del 9q, del 11, del 17, del 18 y
del 20q. La del 5q como nica anomala
puede ser de buen pronstico cuando
se presenta como mielodisplasia asociada a trombocitosis (vase captulo 15).
Asimismo, son de mal pronstico
todas las leucemias agudas (LAL y LAM)
que presenten anomalas del 11q, afectando al gen MLL en la banda 11q23,
tanto si son deleciones como traslocaciones balanceadas, o si se detectan slo
por FISH o por PCR (MLL-PTD). La mayora de estas leucemias son de estirpe
monocitaria y de mal pronstico, con
tendencia a la afectacin de rganos
extramedulares, como el sistema nervioso central y la piel (fig. 11). Es notable
que el gen MLL suele estar implicado en
las leucemias secundarias a terapia previa con inhibidores de la topoisomerasa
II (por ejemplo, VP-16 y VM-26).
Valor pronstico de las anomalas

subcitogenticas
Finalmente, a este esquema se ha
aadido en los ltimos aos el valor
pronstico de las anomalas moleculares, que son particularmente tiles
para subcategorizar el gran grupo de
las leucemias agudas mieloblsticas
con cariotipo normal (tabla X).
Entre ellas las ms frecuentes son:

Clase I: alteraciones subcitogenticas de la familia de los receptores de tirosina-cinasas, entre las
que se encuentran el FLT3, cKIT,
JAK2 y NRAS.
Clase II: alteraciones en genes que
codifican factores transcripcionales
que intervienen en la diferenciacin, como son CEBPA y MLL.
Clase III: alteraciones de genes
reguladores del ciclo (NPM1).
Las ms importantes por su frencuencia e impacto en las leucemias
agudas mieloblsicas con cariotipo
normal son:
Mutaciones del FLT3. Es un receptor de tirosina-cinasas, que est
presente en precursores hematopoyticos normales. Aparece alterado mediante mutaciones puntuales en el dominio tirosincinasa
(FLT3TKD) o duplicacin en tndem del dominio yuxtamembranoso (FLT3-ITD) en el 25-35% de los
casos con cariotipo normal. Su presencia confiere mal pronstico a la
enfermedad, con cariotipo normal,
y empeora el pronstico de los
pacientes con traslocaciones favorables a las que tiende a asociarse.
Mutaciones del cKIT. Es el receptor del factor de clulas madre,
tipo tirosina-cinasa. Est alterado
en el 11-48% de las leucemias
CBF, a las que confiere mal pronstico.
Mutaciones del NPM1 (nucleofosmina). Es una protena acompaante (tambin llamada chaperona) que regula las funciones
del nuclolo, del ribosoma y del
centrmero. Aparecen mutada en
el 40-60% de los pacientes con
221
Tabla X. Anomalas genticas moleculares en la leucemia

aguda mieloblstica (LAM)
Tipo de anomala/
Gen implicado
Funciones/mutaciones
Frecuencia/
valor pronstico
Clase 1
FLT3
cKIT
NRAS
Receptor de tirosina-cinasas
Mutaciones de tipo ITD o TKD
Receptor del SCF de tipo
tirosina-cinasa. Mutaciones en
el exn 8 o 17 del Cr4q12
Regula seales de trasduccin
25-35% de LAM-CN
Desfavorable
5% en LAM de novo. Se asocia
al 11-48% de leucemias
CBF. Desfavorable
12-27% de LAM
Pronstico controvertido
Clase 2
CEBPA
MLL
Factor transcripcional, Cr 19
11% en LAM-CN. Favorable.
Factor transcripcional. Mutaciones En el 5-11% en LAM CN
de tipo PTD. Cr 11q23
Desfavorable. Se asocia a
FLT3 en el 30-40%
NPM1
Nucleofosmina. Protena
chaperona. Cr 5q35
Clase 3
45-63% en LAM-CN
Se asocia a M4-5 y +8
Favorable si aparece sola
Si se asocia a FLT3 (40%)
Desfavorable
CN: cariotipo normal; ITD: duplicacin interna en tndem. PTD: duplicacin interna en tndem;
SCF: factor de clula madre; TKD: alteracin del dominio tirosincinasa.
leucemia aguda mieloblstica con

cariotipo normal, y confieren un
pronstico favorable, salvo cuando se asocia a mutaciones del
FLT3 (40% de los casos), en los
que esta mutacin desfavorable
determina el pronstico.
Mutaciones del CEBPA. Es un factor de transcripcin fundamental
en la hematopoyesis. Aparece
mutado en el 11% de los casos
con cariotipo normal y confiere
buen pronstico.
222
Clasificaciones integradas.
La clasificacin de la
Organizacin Mundial
de la Salud
En un esfuerzo por integrar la
informacin procedente de esta multitud de abordajes y categorizar su relevancia diagnstica, clnica, pronstica y
teraputica, se ha generado la clasificacin de la OMS, que se expone simplificadamente en la tabla XI.
CUADRO CLNICO
Los diferentes tipos de leucemias
agudas tienen muchos signos clnicos
en comn, derivados de dos hechos
fisiopatolgicos fundamentales: la
insuficiencia medular y la infiltracin
de rganos (tabla XII).
En la mayora de los casos, los sn-
tomas iniciales se presentan de forma

aguda en personas previamente sanas
y se asocian a un grave deterioro del
estado general. En el 25% de las LAM
puede darse una fase preleucmica de
larga duracin, especialmente en los
pacientes de mayor edad o en los que
desarrollan la leucemia despus de
recibir un tratamiento citotxico.
Tabla XI. Clasificacin de la leucemia aguda mieloblstica (LAM)

de la Organizacin Mundial de la salud
Leucemia aguda mieloide con alteraciones genticas recurrentes
LAM con t(8;21)
LAM con inv(16) o t(16;16)
Leucemia aguda promieloctica con t(15;17)
LAM con alteraciones del 11q23
LAM con t(9;11)
LAM con t(6;9)
LAM con inv(3)
Leucemia aguda megacarioblstica con t(1;22)
LAM con NPM1 mutado
LAM con CEBPA mutado
Leucemia aguda mieloide con cambios relacionados con mielodisplasia
Sndrome mielodisplsico previo
Anomala citogentica asociada a mielodisplasia
Displasia mutilineal
Neoplasia mieloide relacionada con terapia previa
Leucemia aguda mieloide, otras categoras
LAM indiferenciada
LAM con diferenciacin mnima
LAM con maduracin
Leucemia aguda mielomonoctica
Leucemia aguda monoblstica/monoctica
Leucemia aguda eritroide
Leucemia aguda megacarioblstica
Leucemia aguda basoflica
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide
Proliferaciones mieloides relacionadas con el sndrome de Down
Neoplasia blstica plasmacitoide de clulas dendrticas
Leucemias agudas de linaje ambiguo
223
Tabla XII. Caractersticas clnicas de la leucemia aguda

Insuficiencia medular
Anemia: debilidad, cansancio, palidez
Granulocitopenia: tendencia a infecciones
Trombocitopenia: ditesis hemorrgica
Infiltracin de rganos
Linfoadenopatas especialmente en leucemia aguda linfoblstica (LAL)
Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL > leucemia aguda mieloblstica
[LAM])
Hipertrofia gingival, lceras orales y anorectales (LAL, M4-M5)
Infiltracin neuromenngea (LAL, M4-M5)
Dolor seo, inflamacin testicular, masa mediastnica por infiltracin
Otras manifestaciones
Coagulacin intravascular diseminada (M3, M4, M5)
Trastornos metablicos
Sndrome de leucostasis
Insuficiencia de la mdula sea

La acumulacin progresiva de clulas leucmicas y la produccin por las
mismas de factores inhibidores de la
hematopoyesis provocan una disminucin de los precursores normales de las
series eritroide, granuloctica y megacarioctica. Todo ello se traduce en el
descenso de las cifras perifricas de
hemates, granulocitos y plaquetas con
la aparicin de sndrome anmico, susceptibilidad a infecciones y ditesis
hemorrgica.
La susceptibilidad para contraer
infecciones es especialmente frecuente
y grave cuando la cifra de granulocitos
es inferior a 0,5 X 109/l. En el desarrollo
de la infeccin intervienen tambin las
alteraciones del sistema inmunolgico
o la destruccin de las barreras cutneo-mucosas a consecuencia de la quimioterapia o el uso de catteres.
Entre las localizaciones ms comunes
de las infecciones en el momento del
224
diagnstico se encuentran la piel, la

faringe, las vas urinarias y los tejidos
perirrectales, pero a medida que se prolonga la neutropenia aparecen infecciones ms graves (neumonas, ileotiflitis,
bacteriemias). En muchas ocasiones, la
fiebre es el nico signo de infeccin,
debido a la falta de focalizacin clnica
que conlleva la ausencia de leucocitos.
Las ms frecuente son las bacteriemias,
pero tambin hay que descartar y cubrir
empricamente posibles infecciones por
hongos (Candida, Aspergillus), virus
(herpes simple y zster) y otros agentes.
Las hemorragias en el paciente con
leucemia aguda son fundamentalmente debidas a la trombopenia. Es habitual la existencia de hematomas
espontneos, prpura petequial, gingivorragias o epistaxis, y ms raramente
se desarrollan hemorragias digestivas y
en el sistema nervioso central. La CID
se asocia sistemticamente a la leucemia promieloctica M3 (fig. 8), y puede
provocar hemorragias cerebrales ful-
minantes (particularmente el subtipo

M3 microgranular); tambin se asocia
con frecuencia a las variantes M4 y M5.
mia. En las LAL puede aparecer infiltracin testicular en las recidivas.
Otras manifestaciones
Infiltracin de rganos
La infiltracin medular masiva por
las clulas leucmicas puede ocasionar
dolor seo especialmente en los nios,
en los que, unido al sndrome febril,
puede simular una fiebre reumtica. La
presencia de adenopatas es ms frecuente en la LAL (60%) que en la LAM
(20%), siendo caracterstica la presentacin en forma de masa mediastnica
en las LAL de clulas T (fig 4). Hay
hepatomegalia y esplenomegalia
moderadas en la mayora de los
pacientes con LAL (80%) y en una
minora de los que padecen LAM
(30%), sobre todo en los subtipos
monocitarios. La hipertrofia gingival
(fig. 11), con lceras orales y la infiltracin de la piel (fig. 11), con lceras drmicas y anorrectales, son tpicas de las
LAM con componente monoctico.
La infiltracin del sistema nervioso
central se produce con frecuencia en
las LAL y tambin en los subtipos M4 y
M5 de la LAM (fig. 11). Las clulas neoplsicas invaden el espacio subaracnoideo, lo que suele ser asintomtico en
la mayora de los casos u originar un
sndrome menngeo con cefaleas, nuseas, vmitos y papiledema. Ms raramente pueden afectar al parnquima
cerebral.
Las clulas leucmicas pueden infiltrar otros tejidos, como el pulmn, los
ojos, la nasofaringe, hueso o los riones, a veces en forma de masas que se
denominan sarcomas mieloides o
granulocticos, y son tpicos de la
LAM M2 con t(8;21). A veces preceden
a la leucemia, pero en la nueva clasificacin de la OMS se consideran leuce-
Los pacientes con leucemia aguda

pueden presentar sntomas generales
como astenia, debilidad o prdida de
peso.
Cuando la cifra de blastos circulantes es muy alta, habitualmente por
encima de 100 X 109/l (leucemias hiperleucocticas), puede producirse el denominado sndrome de leucostasis, originado por la obstruccin e invasin de
los vasos de la microcirculacin por
microagregados de clulas leucmicas,
sobre todo en el sistema nervioso central y en los pulmones. La clnica es
polimorfa, y puede instaurarse en
forma de estupor y coma por hemorragia intracraneal, otras alteraciones
neurolgicas y/o insuficiencia respiratoria y hemorragia pulmonar. El sndrome de leucostasis requiere un tratamiento inmediato. En estos pacientes,
la destruccin de los blastos in vitro y
su consumo de oxgeno y glucosa pueden dar lugar a falsas hipoxemias,
hipoglucemias e hiperpotasemias.
DATOS DEL LABORATORIO

Hemograma
Se observa anemia normoctica y
normocrmica arregenerativa.
El nmero de leucocitos es muy
variable: alto, normal o bajo, dependiendo del grado de expresin leucmica en la sangre perifrica. En un mnimo
porcentaje de pacientes (<10%), no se
detectan blastos en el frotis sanguneo
(formas aleucmicas); pero lo habitual
es que la mayor parte de los leucocitos
sean formas blsticas inmaduras, con
225
escasos segmentados neutrfilos residuales. La neutropenia es constante y

suele ser intensa (<500/l).
La trombopenia habitualmente es
muy grave (<20.000 plaquetas/l),
sobre todo en la LAM. Tambin pueden encontrarse anomalas morfolgicas en las plaquetas, especialmente en
la leucemia aguda megacarioblstica.
Estudio de coagulacin
Como consecuencia de la fragilidad
de algunos subtipos de clulas leucmicas, sobre todo en la leucemia aguda
promieloctica y en las monoblsticas, se
produce lisis intravascular y liberacin
de material procoagulante, que puede
desencadenar un cuadro de CID (fig. 8),
con consumo de factores de la coagulacin (fibringeno, factor V, factor VIII),
aumento de los productos de degradacin del fibringeno (PDF y dmero D) y
agravamiento de la trombocitopenia.
Parmetros bioqumicos
La lisis de las clulas leucmicas, que
puede ser masiva tras la terapia de
induccin, determina un incremento en
la produccin de cido rico y alteraciones electrolticas, por lo que con frecuencia se encuentra hiperuricemia,
hipomagnesemia e hipocalcemia, a
veces sintomticas. En las leucemias
agudas con componente monoctico
est elevada la lisozima srica, cuya
excrecin por el rin provoca dao
tubular renal, que cursa con hipopotasemia. La lactatodeshidrogenasa suele
estar elevada.
Mdula sea
Aunque el estudio de la sangre perifrica proporciona datos importantes y
226
a veces suficientes para el diagnstico y

la clasificacin de una leucemia aguda,
sobre todo si tiene una alta expresin
blstica, es fundamental el estudio de la
mdula sea para completarlo.
La mdula sea suele ser hipercelular y muestra una infiltracin masiva por
elementos blsticos monomorfos, acompaada de una marcada disminucin de
los precursores hematopoyticos normales. Segn la OMS, la presencia de un
20% de blastos se admite como criterio
diagnstico de leucemia aguda, umbral
que es importante para hacer el diagnstico diferencial con los SMD.
En casos aislados, la mdula sea
puede ser hipocelular, aunque la
mayora de las clulas presentes sern
leucmicas. Tambin puede ocurrir que
el aspirado medular sea muy dificultoso, por la existencia de mielofibrosis
asociada (M7) o por empaquetamiento, y en esos casos es imprescindible la
realizacin de una biopsia de mdula
sea.
Puncin lumbar
Al ser el sistema nervioso central
un santuario para la infiltracin leucmica, que a veces resulta silente, en
todas las leucemias agudas debe realizarse siempre una puncin lumbar
en el momento del diagnstico. Previamente, se debe descartar la presencia de hipertensin intracraneal y
corregir los defectos de la hemostasia, si se precisa. En el lquido cefalorraqudeo se realizarn los estudios
convencionales (glucosa, protenas,
citologa y cultivos), e inmunofenotipo celular, ya que esta tcnica identifica inequvocamente la presencia de
blastos con fenotipo leucmico, que
de esta forma se pueden detectar en
mnima cuanta o distinguir de linfocitos normales.
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO
DIFERENCIAL
Aunque debe sospecharse cuando
existan manifestaciones clnicas sugerentes de insuficiencia medular, para
establecer el diagnstico de leucemia
aguda es necesario descubrir un 20% o
ms de blastos leucmicos en la mdula
sea, sangre perifrica o infiltracin por
blastos mieloides de tejidos extramedulares. En la clasificacin de la OMS, las
leucemias mieloides con alteraciones
citogenticas especficas como la
t(8;21), la inv(16), la t(16; 16) o la t(15;
17) se consideran LAM, independientemente del nmero de blastos. En trminos generales, el diagnstico es sencillo
y se realiza mediante el estudio morfolgico de extensiones de sangre perifrica o de mdula sea teidas con las
tcnicas habituales. Las tinciones citoqumicas y los estudios inmunolgicos,
cromosmicos y de biologa molecular
permiten tipificar con exactitud el subtipo de leucemia, segn hemos expuesto previamente.
El diagnstico diferencial ms
comn ha de realizarse con:
Reacciones leucemoides. En distintas infecciones o estados inflamatorios puede producirse una leucocitosis intensa con gran desviacin
izquierda y aparicin de formas
inmaduras en la sangre perifrica.
En contraste con las leucemias, en
estas situaciones se ven progenitores mieloides intermedios (promielocitos, mielocitos, metamielocitos)
y no suele acompaarse de anemia y trombopenia graves. En caso
de duda, el aspirado medular dar
el diagnstico diferencial.
Infiltracin de la mdula sea por
metstasis de otras neoplasias.
Las metstasis medulares de

tumores slidos o linfoma pueden confundirse con infiltracin
leucmica, que se distingue fcilmente mediante tcnicas de citoqumica o inmunofenotipo.
Aplasia medular. Cursa con pancitopenia, pero no hay blastos y la
mdula sea est vaca.
Sndromes mielodisplsicos. La distincin entre estas entidades y la
leucemia aguda mieloblstica es,
en ocasiones, extremadamente
difcil, ya que en ambos procesos
hay displasia y blastos. El porcentaje de blastos en los SMD es inferior
al 20%. Adems, la presencia de
alteraciones citogenticas tpicas
de SMD (monosomas totales o
parciales, sobre todo de los cromosomas 5 y 7) ayudan mucho al
diagnstico.
FACTORES PRONSTICOS
Las leucemias agudas son uniformente mortales sin tratamiento. La
supervivencia se cifra en semanas, aunque en algunos casos, que mantienen
cierta diferenciacin, como las LAM
que proceden de SMD previos, un
buen tratamiento de soporte puede
prolongar la vida varios meses.
La terapia curativa actual est plenamente basada en la quimioterapia
intensiva y en el trasplante de mdula
sea, que, desde su desarrollo desde los
aos sesenta a los noventa del siglo XX,
ha permitido superviviencias prolongadas, incluso curaciones, en hasta el 60%
de los pacientes jvenes.
Sin embargo, la experiencia clnica
acumulada durante estos aos, plenamente corroborada por los hallazgos
patognicos ya expuestos, indican que
las leucemias agudas son sumamente
heterogneas y, por tanto, no pueden
227
ser todas tratadas de igual manera. Las

diferencias en su patofisiologa se traducen en diferencias clnicas, pronsticas y de respuesta a la terapia. Todo
ello exige estratificar las leucemias agudas en diferentes categoras pronsticas
para un tratamiento diferenciado o
especfico.
Los factores pronsticos pueden
ser: 1) caractersticas clnicas de la
enfermedad en el momento del diagnstico: clnica de presentacin, leucocitosis, infiltracin extramedular;
2) carctersticas biolgicas: citogentica y biologa molecular, y 3) respuesta
al tratamiento (tabla XIII).
El primer gran grupo est formado
por una serie de caractersticas presentes en el momento del diagnstico de
la leucemia. La edad y el estado general son condiciones del husped que
determinan definitivamente la posibilidad de recibir tratamientos intensivos
y, por tanto, la curabilidad de la enfermedad. La evolucin a leucemia aguda
de cualquier hemopata previa o tras
haber recibido tratamientos citostticos presupone anomalas cromosmicas desfavorables y muy mala respuesta a la terapia. La mayor masa leucmica que indica la hiperleucocitosis o la
infiltracin extramedular (frecuente en
algunas LAL y en LAM monocitiarias)
tambin indica necesidad de terapia
ms intensiva o especfica del sistema
nervioso central (santuario). Las leucemias ms indiferenciadas o bifenotpicas tambin suponen peor pronstico.
Ya se ha indicado el gran valor pronstico que tienen las anomalas citogenticas y moleculares.
Pero, de forma muy significativa, el
tratamiento modula el impacto pronstico de los factores anteriores, ya
que muchos subtipos considerados
desfavorables a priori lo eran por recibir un tratamiento inadecuado o insu228
ficiente y mejoraron sustancialmente

su supervivencia cuando se trataron
diferencialmente con protocolos ms
intensivos o especficos. ste es el caso
de la LAL-T infantil o de la LAL-L3
madura con t(8;14), que con protocolos adecuados tienen supervivencias
que se aproximan a la de la LAL de
riesgo estndar (antgeno comn de la
leucemia aguda linfoblstica [CALLA]
positivo en nios). Entre las LAM, la
demostracin ms clara es la LAM-M3,
cuya supervivencia previa era del 6065% con una mortalidad precoz muy
importante complicada por la CID, y
que actualmente con terapia con ATRA
se cura en ms del 95% de los casos.
TRATAMIENTO
Bases teraputicas y
criterios de respuesta
La quimioterapia intensiva es la
base fundamental del tratamiento
actual de la mayora de las leucemias
agudas (vase captulo 23).
En el momento del diagnstico, en
fase visible, una leucemia conlleva una
carga tumoral de ms de 1 billn de
clulas neoplsicas. La terapia debe ser
capaz de eliminar no slo la leucemia
visible (remisin completa) sino tambin el clon leucmico al completo,
incluyendo las clulas madre leucmicas, que invariablemente se reproducirn y conducirn a una nueva situacin
de leucemia visible (recidiva) si la erradicacin es incompleta.
Por tanto, el tratamiento quimioterpico tiene dos objetivos bien
definidos:
Alcanzar la remisin completa.
Eliminar la ERM, para evitar la
recidiva leucmica.
Tabla XIII. Factores pronsticos adversos en las leucemias agudas
Clnicos
Edad
Estado general
Tipo evolutivo
Afectacin
Leucocitosis
Subtipo FAB
Inmunofenotipo
Biologa
Citogentica
Alteraciones
moleculares
Respuesta al tratamiento
Linfoblstica
Mieloblstica
<1 o >10 aos en nios

Malo
CB de LMC
SNC, testculo
>50.000
L2 y L3
ProB en nios,
B madura
>60 aos
Malo
Secundaria a SMD, SMP, tratamiento
SNC, piel
>100.000
M0, M4-5, M6-7
Mismos previos
LA bifenotpica
t(9;22), t(8;14), t(4;11),

t(11;14), t(1:19) e
hipodiploida
Cariotipo complejo, cariotipo

monosmico, alteracin de
11q, t(6;9), t(3;3) o inv(3)
FLT3, MLL mutado
y DNMT3A mutado
Lento
MLL mutado
Lento
CB: crisis blstica; FAB: grupo Franco-Americano-Britnico; LA: leucemia aguda; LMC: leucemia mieloide
crnica; SNC: sistema nervioso central; SMD: sndrome mielodisplsico; SMP: sndrome mieloproliferativo.
Para lograrlo, el tratamiento se divide en dos fases principales (fig. 14) que
se resumen a continuacin.
Tratamiento de induccin
Es la quimioterapia inicial necesaria
para lograr la remisin completa. Se
denomina remisin completa a la
ausencia de leucemia visible por morfologa, junto con la recuperacin de la
hematopoyesis normal.
Entre los criterios de remisin completa se encuentran los siguientes:
Ausencia de blastos en sangre y en
la mdula sea (<5%) con presencia de hematopoyesis normal, con
precursores de las tres series.
Recuperacin de los recuentos en
sangre, con ms de 1.500 neutrfilos/l y ms de 100.000 plaquetas /l.
La remisin no implica curacin, ya

que puede quedar mucha masa tumoral an tras la remisin completa, que
desciende progresivamente con cada
nueva tanda de quimioterapia.
Tratamiento posremisin
Est destinado a erradicar el resto
de la clona leucmica.
Suele consistir en una serie de
ciclos de tratamiento (4 a 8 das en
que se reciben combinaciones de
agentes quimioterpicos), que se
siguen de una fase de aplasia, repitiendo otro ciclo de quimioterapia
cuando se haya recuperado la hematopoyesis normal. Estas tandas repetidas
de quimioterapia van disminuyendo
gradualmente la masa leucmica restante, hasta conseguir la erradicacin
total de la EMR.
229
Se denomina consolidacin al tratamiento administrado inmediatamente

despus de la induccin, generalmente
similar en intensidad a sta.
Se denominan intensificaciones
a los tratamientos administrados tras
la consolidacin, que son ms intensos
que sta (dosis ms altas o combinaciones de ms frmacos) para conseguir eliminar clulas leucmicas que
hayan sobrevivido a la induccin y a la
consolidacin previas (por tanto, ms
resistentes).
Se denomina mantenimiento a
un tratamiento en dosis bajas y continuado durante varios meses, que es
til en algunas leucemias, particularmente en la LAL, acabada una primera
fase de citorreduccin ms enrgica.
En este sentido, el trasplante
hematopoytico (vase captulo 24) se
debe considerar una forma de intensificacin final, muchas veces necesario
para erradicar la EMR. Todas las formas de trasplante implican la administracin de un acondicionamiento previo, que es una intensificacin quimioterpica mxima, que conlleva una
mieloablacin, a veces necesaria para
erradicar la EMR, que se rescata con la
infusin de progenitores alognicos o
autlogos. Adems, el trasplante alognico ayuda a la erradicacin final de
la clona leucmica por medio de un
efecto inmune beneficioso, el del injerto contra la leucemia.
Otro aspecto a considerar es la
terapia local dirigida a los santuarios,
como el sistema nervioso central o las
gnadas, donde el tratamiento sistmico no llega bien.
El tratamiento de soporte es clave
para el xito de la terapia de las leucemias y requiere una infraestructura
adecuada, as como un equipo de
profesionales experimentados. Incluye, principalmente, la transfusin
230
apropiada de hemoderivados (concentrados de hemates y plaquetas),

la prevencin y el tratamiento de las
infecciones, as como la correccin de
las anomalas metablicas que puedan producirse. Una descripcin detallada del mismo se realiza en el captulo 23.
Leucemia aguda linfoblstica

El tratamiento de la leucemia aguda
linfoblstica supone uno de los xitos
ms tempranos de la quimioterapia
moderna y logra, especialmente en
nios, unos porcentajes de remisin
completa superiores al 90% con un 70%
de los pacientes libres de enfermedad (y
probablemente curados) a los 5 aos.
Sin embargo, es una enfermedad heterognea con diferentes subgrupos que
muestran una respuesta variable a la
quimioterapia y, aunque a continuacin
se expondr la estructura genrica del
tratamiento, la estrategia teraputica
actual se individualiza segn los factores
pronsticos, sobre todo la edad (infantil
o de adultos), el subtipo inmunolgico y
la gentica.
De este modo, pueden evitarse
efectos txicos innecesarios en los
pacientes de riesgo estndar, sin comprometer los resultados y, de otro
lado, intensificar el tratamiento en
los pacientes de alto riesgo para
aumentar las remisiones y evitar recidivas.
La leucemia linfoblstica es sensible
a varios frmacos, por lo que se usan
diversas combinaciones de los mismos.
Es obligatorio el tratamiento profilctico de los santuarios, en particular del
sistema nervioso central.
En la leucemia aguda linfoblstica,
a diferencia de la mieloblstica, se ha
demostrado la utilidad del tratamiento
de mantenimiento.
La combinacin bsica es la asociacin de vincristina, prednisona y

L-asparraginasa, que se administra a lo
largo de 4 semanas. En los grupos de
alto riesgo se asocia daunorubicina y
otros frmacos. Con este esquema,
ms del 90% de los pacientes entran
rpidamente en remisin completa,
siendo la lentitud en la respuesta o la
persistencia de EMR detectable por
inmunofenotipo o citogentica uno de
los factores pronsticos adversos ms
relevantes.
Una vez alcanzada la remisin completa, se contina con terapia de consolidacin e intensificacin durante los 4-6
meses siguientes. En la leucemia aguda
linfoblstica existen multitud de protocolos distintos que combinan, en diversas formas y dosis, los frmacos tiles
(agentes alquilantes como la ciclofosfamida, antimetabolitos como el metotrexato o la citarabina en altas dosis, epidopodofilotoxinas como el VP-16 y el
VM-26, y corticoides) para adaptarlos al
riesgo diferencial de cada situacin.
Acabada esta fase ms intensiva, se pasa
a un tratamiento de mantenimiento
con metotrexato intramuscular semanal
y mercaptopurina oral, que suele durar
2-3 aos.
En los nios de riesgo estndar se
pueden conseguir curaciones del 80%
con una induccin y una consolidacin
no muy intensivas, con unos 2 aos de
mantenimiento suave.
Por el contrario, los protocolos
para los casos de mayor riesgo intensifican mucho el tratamiento de los primeros meses, aumentando el nmero
de frmacos y sus dosis, tanto en la
induccin como en las fases de consolidacin e intensificacin, y se siguen de
un mantenimiento que peridicamente se intensifica con algn ciclo de
altas dosis de quimioterapia combinada. Con este esquema general de tratamiento (tabla XIV), los resultados en
nios de alto riesgo se acercan a los de
bajo riesgo (65-70% de curaciones).
El tratamiento de las leucemias
agudas linfoblsticas de lnea B madura (tipo Burkitt) requiere un manejo
similar al del linfoma Burkitt, con una
consolidacin a base de bloques intensivos repetidos que contengan combinaciones de dosis altas de metotrexato, ciclofosfamida y citarabina, as
como terapia intratecal frecuente.
Profilaxis del sistema nervioso

central
La meningitis leucmica es la forma
de recada de hasta el 60% de los nios
con leucemia aguda linfoblstica si no
reciben profilaxis del sistema nervioso
central. La quimioterapia sistmica atraviesa mal la barrera hematoenceflica,
por lo que se constituye un santuario
donde los blastos leucmicos permanecen intactos, se reproducen localmente
y, eventualmente, generan una recada
generalizada.
La profilaxis del sistema nervioso
central se debe efectuar de forma rutinaria en esta entidad, y consiste en
inyecciones intratecales seriadas de
metotrexato o, en algunos protocolos
ms intensivos, con una combinacin
de metotrexato, citarabina e hidrocortisona (triple terapia intratecal), que
comienza ya durante la induccin. En
este contexto, se han empezado a utilizar con buenos resultados formas
liposomales de citarabina.
La irradiacin craneal se ha abandonado como forma de profilaxis,
debido a sus efectos adversos a largo
plazo en el desarrollo intelectual y en
el aprendizaje, sobre todo en nios.
231
Tabla XIV. Esquema de tratamiento general de la

leucemia aguda linfoblstica
Induccin (4-6 semanas)
Vincristina: 1,5 mg/m2 i.v./semanal
Prednisona: 60 mg/m2 oral/da
L-asparraginasa: 30.000 U/m2 i.m./10 das
Profilaxis neuromenngea
Metotrexato: 12 mg/m2 i.t./5-10 dosis
Consolidacin
Combinaciones variables y en bloques alternantes de:
Metotrexato, vincristina, ciclofosfamida, citarabina, daunorubicina, VP-16 y
VM-26, tioguanina, mercaptopurina, corticoides
Tratamiento de mantenimiento (2-3 aos)
6-mercaptopurina: 60 mg/m2 oral/diario
Metotrexato: 15 mg/m2 i.m./semanal
i.m.: intramuscular; i.t.: intratecal; i.v.: intravenoso.
Los resultados son siempre peores

en adultos que en nios, incluso con
factores pronsticos similares. Existe
una tendencia creciente a tratar a
estos adultos jvenes con protocolos
intensivos infantiles, consiguiendo
entonces resultados equivalentes. Sin
embargo, muchos adultos no tan jvenes no aguantan la densidad de dosis
de estos protocolos. Adems, en general, en los adultos la enfermedad es
intrnsecamente de peor pronstico, ya
que muchos casos (25%) son Filadelfia
positivos, y son comunes las leucemias
bifenotpicas o con cariotipos adversos.
La leucemia aguda linfoblstica Filadelfia positiva exige protocolos especficos, en los que se combina quimioterapia intensiva con la administracin continuada de imatinib mesilato o, en
investigacin, dasatinib, con resultados
esperanzadores. Aun as el pronstico
con quimioterapia es psimo, con superviviencias prolongadas no superiores al
20%, por lo que en los casos Filadelfia
positivos, tanto en adultos como en
232
nios, est indicado el trasplante alognico en primera remision, tras la induccin y la consolidacin.
Otras leucemias agudas linfoblsticas con citogentica adversa, o con respuesta lenta a la quimioterapia y persistencia de EMR tras la induccin/consolidacin, tambin pueden ser consideradas candidatas a intensificacin con
trasplante de progenitores hematopoyticos en primera remisin completa,
indicacin que se basa en una prediccin de la supervivencia sin trasplante
no superior al 25%.
El trasplante idealmente debe ser
alognico, de hermano con locus del
antgeno de histocompatibilidad (HLA)
idntico, y, si no se dispone de l, de
donante no emparentado compatible.
En el caso de la leucemia aguda linfoblstica es recomendable utilizar radioterapia corporal total en el acondicionamiento, ya que es muy eficaz en esta
enfermedad, y optimiza la erradicacin
leucmica en el sistema nervioso central.
Est restringido a pacientes jvenes (no
mayores de 60 aos en hermanos y algo

ms jvenes en no emparentados) y
conlleva una mortalidad txica del 2030%. Sin embargo, aumenta la curabilidad de la LAL de alto riesgo con la primera remisin completa al 40-60%.
Tratamiento de las recidivas

La leucemia puede recidivar en la
mdula sea o en localizaciones extramedulares. Hasta el 80% de los pacientes con recada medular logran una
segunda remisin completa con el
mismo tratamiento de induccin.
El tratamiento posremisin debe ser
quimioterapia intensiva y es recomendable repetir la neuroprofilaxis. El pronstico depende del momento de la
recada; si sta acontece durante los primeros 18 meses, la remisin suele ser
breve y es prcticamente inevitable una
posterior recidiva; si, por el contrario, la
recada ocurre tras haber finalizado el
tratamiento de mantenimiento, pueden
lograrse supervivencias prolongadas en
el 25-40% de los nios afectos.
En los adultos, el pronstico es uniformemente fatal una vez que se produce la recada, y hay que considerar
el trasplante de progenitores hematopoyticos, siempre que exista donante.
Las indicaciones precisas del trasplante
se analizan en el captulo 24.
La leucemia menngea es la forma
ms frecuente de recada extramedular
en la leucemia aguda linfoblstica. El
tratamiento consiste en inyecciones
intratecales de triple quimioterapia, que
pueden asociarse a irradiacin craneal.
En los varones es tambin habitual la
recidiva testicular, por lo que algunos
protocolos incluyen la realizacin de
biopsia testicular al final de la terapia
de mantenimiento. El tratamiento de
eleccin es la irradiacin local. Tras la
recada extramedular, existe un alto ries-
go de recidiva generalizada, lo que hace

imprescindible la repeticin completa
del tratamiento sistmico.
Leucemia aguda mieloblstica

Los frmacos ms efectivos en la
leucemia aguda mieloblstica son la
citarabina y las antraciclinas (daunorubicina o idarubicina), que forman la
base del tratamiento de induccin. El
esquema ms utilizado incluye la asociacin de citarabina durante 7 das e
idarubicina durante 3 das (esquema 3 X
7; tabla XV). Tras uno o dos ciclos de
esta combinacin, el 60-85% de los
pacientes entran en remisin completa.
Algunos grupos recomiendan la
adicin de etopsido (VP-16) al esquema 3 X 7 en las leucemias con componente monoctico (M4-M5).
Tras la terapia de induccin se produce una aplasia profunda y duradera
(3-5 semanas), que se asocia a una alta
morbimortalidad (10-15%), especialmente por complicaciones infecciosas.
La toxicidad aumenta mucho con la
edad o con la comorbilidad del paciente, particularmente cardiopata, neumopata o hepatopata previa. Este
periodo requiere unas medidas de
soporte intensivo, como las transfusiones de hemoderivados, medidas higinicas y de aislamiento, antibioterapia
emprica de amplio espectro, vigilancia
microbiolgica y uso de factores de
crecimiento hematopoytico, que
deben realizarse en una unidad especializada (vase captulo 23).
Una vez obtenida la remisin completa, se prosigue con un ciclo de con233
Tabla XV. Tratamiento de la leucemia aguda mieloblstica

Induccin
Citarabina 100-200 mg/m2 en perfusin continua durante 7 das
Idarubicina: 12 mg/m2 i.v. durante 3 das
Posremisin
Consolidacin:
Igual que en etapa de induccin
Intensificacin (2-3 ciclos)
Citarabina 3 g/m2 i.v./12 h durante 3-8 das
Mitoxantrona: 8-12 mg/m2 i.v. durante 3 das
VP-16 100 mg /m2 i.v. durante 4 das
solidacin igual a la induccin, seguido

de dos o tres ciclos de intensificacin,
que deben incluir citarabina en dosis
intermedias (4-8 dosis de 0,5-1 g/m2) o
altas (6-12 dosis de 3 g/m2), asociado a
mitoxantrona, VP-16 o Amsacrina. De
nuevo, estas terapias se siguen de
aplasias de 3-5 semanas de duracin,
que requieren atencin especializada.
Precisamemente, se ha comprobado
que estas aplasias repetidas son necesarias para poder ir erradicando la masa
leucmica, segn el esquema general de
la figura 14. En la leucemia aguda mieloblstica, al contrario que en la linfo-
blstica, el mantenimiento no suele ser

efectivo, ya que dosis bajas y prolongadas de quimioterapia no previenen la
recada en la mayora de los casos.
La incidencia de leucemia neuromenngea en la leucemia aguda mieloblstica es mucho menor que en la linfoblstica, y se han descrito preferentemente en las variantes M4 y M5. Habitualmente se presenta en el contexto de
una recada sistmica y su tratamiento
es la terapia triple intratecal. La profilaxis neuromenngea se aplica de forma
variable, pero es recomendable en estos
subtipos.
Fig. 14. Curva de respuesta a la terapia en una leucemia aguda. EMR: enfermedad mnima residual.
234
La supervivencia libre de enfermedad a largo plazo con quimioterapia es

muy variable, oscilando entre el 25% y
el 60% de los pacientes. Los mejores
resultados se obtienen en aqullos con
factores de buen pronstico, que son las
leucemias CBF (t(8;21) e inv(16), o en las
de cariotipo normal mieloblsticas con
NPM1 o CEBPA mutado, sin otras alteraciones de alto riesgo, leucemias en las
que con el uso de ciclos repetidos de
altas dosis de citarabina se obtiene un
60-65% de superviviencia a largo plazo
en jvenes.
En el resto de los tipos, un alto porcentaje de pacientes acaba por recaer,
siendo la duracin media de la remisin
inferior a 2 aos.
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) es un tratamiento
antileucmico muy eficaz, que conserva
la indicacin en la primera remisin
completa en cualquier leucemia aguda
mieloblstica, que no pertenezca al
grupo de riesgo favorable citogentico
anteriormente mencionado. Con el TPH
alognico de hermano o donante no
emparentado compatible se pueden
conseguir supervivencias a largo plazo
del 40-60% en pacientes jvenes sin
comorbilidades en el momento del procedimiento. La mortalidad txica es elevada (15-25%), y el riesgo de recidiva,
del 20-30%. Una alternativa debatida es
el trasplante autlogo en pacientes sin
donante familiar. Los resultados no
parecen mejorar los de la quimioterapia
intensiva con dosis altas de citarabina.
Tratamiento de recidivas
Los pacientes que recidivan tras la
quimioterapia tienen muy mal pronstico, con una supervivencia mediana
inferior a los 6 meses. En estos casos, la
indicacin del trasplante hematopoytico alognico es clara. Se puede con-
seguir hasta un 30% de remisiones

duraderas con el TPH alognico en
segunda remisin.
Tratamiento de pacientes
mayores y de leucemia aguda
mieloblstica secundaria
En los pacientes mayores de 65 aos,
el tratamiento quimioterpico descrito
es mucho menos efectivo y conlleva una
alta morbimortalidad, que se correlaciona con la edad, y, sobre todo, con la
comorbilidad del paciente. Adems, biolgicamente, la mayora de las leucemias agudas mieloblsticas de las personas mayores exhiben anomalas citogenticas de alto riesgo y/o son secundarias a a SMD, SMP o a terapias previas.
Estas leucemias agudas mieloblsticas secundarias no responden a la quimioterapia estndar, y los porcentajes
de remisin completa son del 35-45%,
que suelen ser de corta duracin. Por
este motivo, en estos subgrupos de
pacientes es especialmente importante
la individualizacin de la terapia.
Es generalmente reconocido que los
pacientes mayores con cariotipo complejo (ms de cinco anomalas cromosmicas) no alcanzan la remisin completa
y no deben ser tratados con quimioterapia intensiva. Por el contrario los pacientes mayores pero con buen estado
general y sin comorbilidades importantes, con citogenticas intermedias o
favorables, pueden beneficiarse de una
terapia similar a la de los ms jvenes.
Por tanto, cada paciente debe
plantearse individualmente. Las alternativas de tratamiento abarcan desde
la terapia de soporte con hemoterapia
y cuidados generales, a la inclusin del
paciente en protocolos de investigacin con frmacos nuevos, como los
agentes hipometilantes (decitabina y
235
azacitidina), nuevos alquilantes (como

la clofarabina), inhibidores de tirosinacinasas (de FLT3 o cKIT) o anticuerpos
monoclonales (anti-CD33).
Tratamiento de la leucemia
aguda promieloctica
El descubrimiento de la patofisiologa de la leucemia promieloctica y las
posibilidades de tratamiento que ha
abierto es uno de los hitos ms importantes de la terapia oncolgica de los
ltimos 25 aos.
La leucemia aguda promieloctica
era un leucemia mieloblstica particularmente mortal al inicio, debido a las
complicaciones derivadas de la CID,
con superviviencias a largo plazo de un
40-50%. El tratamiento con ATRA se
inici a finales de los aos ochenta y se
desarroll durante la dcada siguiente
con una notable participacin del Programa para el Estudio de la Teraputica de la Hemopata Maligna (PETHEMA). Se trata de un derivado de la
vitamina A, un retinoide, el ATRA, que
se puede administrar fcilmente por
va oral. Inicialmente, se administraba
diariamente durante toda la induccin
combinado con la quimioterapia
estndar de induccin, que, en diversos estudios sucesivos, se fue minimizando hasta quedar reducida a dosis
repetidas de una antraciclina (generalmente idarubicina) durante los primeros das de la induccin y ATRA oral
diario durante 30-45 das. Con esta
induccin se consiguen cifras de remisin completa cercanas al 95%, con
poca toxicidad y control de la CID.
Posteriormente, la consolidacin
contina con ATRA oral, a lo que se aaden algunas dosis de antraciclinas. En
sucesivos estudios del PETHEMA, se
comprob que la citarabina poda omitirse sin comprometer los resultados, y
236
que, al contrario que en otras leucemias

agudas mieloblsticas, en la promieloctica el mantenimiento con metotrexato
y Mercaptopurina ms ATRA intermitente durante 1-2 aos es til y consolida
los excelentes resultados. Con este tipo
de protocolos la supervivencia a largo
plazo de los pacientes con esta entidad
es del 85-95%.
Sin embargo, siguen producindose
algunas muertes precoces y recidivas, y
se han identificado como factores de
riesgo la edad avanzada, leucocitosis en
el momento del diagnstico o CID. En
estudios recientes se ha encontrado
que el 35-45% de los pacientes con leucemia aguda promieloctica tienen
mutaciones del FLT3. La presencia de
esta mutacin se asocia a los otros factores de riesgo mencionados, particularmente en la variante microgranular
(M3 variante), que es de peor pronstico. No obstante, muchos pacientes con
esta mutacin mantienen altas tasas de
curabilidad, por lo que su repercusin
es controvertida.
Los pacientes definidos como de
alto riesgo por leucocitosis se benefician de aadir citarabina en la induccin o consolidacin. En estos casos
tambin se recomienda hacer profilaxis del sistema nervioso central.
Las recidivas de esta enfermedad
responden muy bin al trixido de arsnico, que por s slo consigue remisiones
moleculares, que se pueden consolidar
haciendo un trasplante autlogo en
segunda remisin completa. Dada la eficacia del trixido de arsnico, se est
estudiando su combinacin con ATRA
para mejorar el tratamiento inicial, con
excelentes resultados.
Por tanto, hoy en da la leucemia
aguda promieloctica resulta ser una
enfermedad curable con ms de un
90% de posibilidades, con una terapia
muy poco txica y altamente especfica.
12
SNDROMES
MIELOPROLIFERATIVOS
CRNICOS. LEUCEMIA
MIELOIDE CRNICA
*Por el Dr. J. M.a Moraleda,
Dr. F. Hernndez
Introduccin. Clasificacin. Etiopatogenia. Leucemia mieloide crnica. Leucemia neutroflica crnica.

Leucemia eosinoflica crnica. Mastocitosis.
INTRODUCCIN
El trmino sndromes mieloproliferativos crnicos incluye un grupo
de neoplasias clonales ntimamente
relacionadas que comparten las
siguientes caractersticas:
La clula diana de la alteracin
clonal es la clula tronco o clula
stem mieloide y, por tanto, existe
afectacin de las lneas granuloctica-monoctica, eritroide y megacarioctica.
Inicialmente, todas presentan una
proliferacin incrementada y
maduracin de las tres lneas en
la mdula sea y sangre perifrica (panmielosis), aunque con predominio especfico de una lnea
en cada enfermedad concreta.
Suelen cursar con esplenomegalia
y, en menor grado, hepatomegalia, ocasionadas por el secuestro
celular y por el desarrollo de
hematopoyesis extramedular.
Son enfermedades crnicas, con
una historia natural larga, que en
el curso de su evolucin pueden

sufrir una progresin a fases ms
aceleradas, que terminan en fallo
medular debido a mielofibrosis o
se transforman en leucemia
aguda. En la fase de trasformacin surgen alteraciones genticas
adicionales, aumento de la esplenomegalia, alteraciones en la
morfologa y recuentos celulares
con aparicin de formas blsticas.
A veces existe solapamiento entre
ellas, lo que puede dificultar el
diagnstico.
Los sndromes mieloproliferativos
(SMP) son enfermedades que afectan a
los adultos entre los 50 y los 70 aos de
edad, y su incidencia oscila entre 6-10
casos por cada 100.000 habitantes/ao.
CLASIFICACIN
Durante dcadas, los SMP se han
clasificado segn las caractersticas fenotpicas y de la proliferacin celular predominante, considerando las siguientes
entidades:
237
Leucemia mieloide crnica (LMC):

proliferacin granuloctica.
Policitemia vera (PV): proliferacin eritroide.
Trombocitemia esencial (TE): proliferacin megacarioctica.
Mielofibrosis primaria (MFP):
proliferacin megacarioctica
asociada a proliferacin fibroblstica reactiva.
Actualmente, se admite la clasificacin de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS, 2008), que incorpora los
recientes hallazgos citogenticos y
moleculares, que han permitido la discriminacin entre ellas y la incorporacin de otras entidades nosolgicas
(tabla I).
ETIOPATOGENIA
Los SMP carecen de etiologa conocida, aunque se han relacionado algunos casos con la exposicin a radiaciones ionizantes y determinados solventes orgnicos.
La teora patognica actualmente
admitida acepta considerar los SMP
como panmielopatas clonales, es
decir, que como consecuencia de un
estmulo oncognico se produce la
transformacin maligna y posterior
expansin clonal de una clula troncal

hematopoytica pluripotente CD34+.
La naturaleza monoclonal (origen
en una clula, que por divisiones sucesivas da lugar a una progenia o clon de
clulas hijas) de estas y otras hemopatas malignas ha sido demostrada merced
al estudio de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD),
cuyo gen estructural se localiza en el
cromosoma X. Las mujeres heterocigotas poseen genes diferentes en cada
cromosoma X, con lo que los dos tipos
de isoenzima de la G6PD (A y B) se
expresarn en las clulas de su sangre y
de sus tejidos. Se entiende, por tanto,
que si las clulas tumorales de una
mujer heterocigota slo muestran un
tipo de G6PD, es que han surgido de un
solo progenitor que contiene dicha isoenzima. ste es el caso en los SMP, en
los que hemates, granulocitos y plaquetas exhiben un tipo de isoenzima (A
o B), mientras que el resto de las clulas
somticas tienen las dos (A y B). Estos
hallazgos ponen de manifiesto no slo
la monoclonalidad de la proliferacin
sino tambin su origen en una clula
progenitora comn a las tres series.
Bajo el punto de vista patognico,
son de enorme relevancia las anomalas
citogenticas y moleculares que afectan
a los SMP, particularmente la t(9;22) en
Tabla I. Clasificacin de las neoplasias mieloproliferativas

(Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Leucemia mieloide crnica, BCR-ABL positiva
Leucemia neutroflica crnica
Policitemia vera
Mielofibrosis primaria
Trombocitemia esencial
Leucemia eosinoflica crnica
Mastocitosis
Neoplasias mieloproliferativas, inclasificables
238
la LMC, y en el resto, las mutaciones del

gen JAK2, del gen del receptor de la
trombopoyetina (c-MPL), del gen del
receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), FGFR1 y
KIT (vase captulo 32). Las mutaciones
del JAK2 se dan en ms del 90% de los
pacientes con PV y en el 50% de aqullos con TE y mielofibrosis, mientras que
la t(9;22) es caracterstica de la LMC
como analizaremos ms abajo. Todas
estas aberraciones determinan una ventaja proliferativa del clon patolgico
sobre los progenitores hematopoyticos
normales, a los que desplazan progresivamente. Por ltimo, hay que destacar
que el clon neoplsico tiene una gran
inestabilidad gentica, por lo que
puede dar lugar a subclones con alteraciones secuenciales del cariotipo y comportamiento biolgico progresivamente
anmalo.
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por hiperplasia
mieloide con un gran aumento en la
cifra total de leucocitos y granulocitos,
y por la existencia del cromosoma Filadelfia (Ph1). La historia natural de la
enfermedad, sin tratamiento, est dividida en dos o tres fases: una fase crnica inicial o indolente, que dura una
media de 3-4 aos, en la que existe
diferenciacin hematopoytica con
produccin de granulocitos maduros
funcionales; inevitablemente la enfermedad evoluciona hacia una fase de
aceleracin, en la que existe una prdida progresiva de la capacidad de diferenciacin celular, para desembocar en
una leucemia aguda terminal o fase
blstica, en la que las clulas blsticas
inmaduras se acumulan en la mdula
sea, en la sangre y en otros tejidos.
En algunos casos no existe la fase de

aceleracin intermedia y los pacientes
pasan directamente de la fase crnica
a la crisis blstica.
La LMC fue la primera neoplasia en
la que se descubri la asociacin con
una anomala gentica adquirida. El
estudio molecular de esta alteracin
citogentica permiti descubrir la base
patognica de la enfermedad, y disear la primera molcula enfocada a
una diana molecular, el imatinib, que
ha abierto una nueva era en la terapia
antitumoral.
Epidemiologa
La LMC es el SMP ms frecuente,
representa el 15% de todas las leucemias humanas; afecta por igual a los dos
sexos y se da con ms frecuencia en la
quinta y sexta dcadas de la vida. Su
incidencia anual es de 1-2 casos por
cada 100.000 habitantes.
Patogenia: el cromosoma
Filadelfia
La presencia de una anomala cromosmica especfica, el cromosoma
Ph1, y el estudio de las isoenzimas de
la G6PD han establecido que la LMC
es una enfermedad clonal, que resulta de la transformacin maligna de
una clula progenitora pluripotencial
hematopoytica. Puesto que dichas
anomalas estn presentes en los granulocitos, los monocitos, la serie roja,
los megacariocitos y linfocitos, la
LMC es considerada un trastorno de
la clula stem pluripotencial ms
inmadura (UFC-LM).
El cromosoma Ph1 es un cromosoma
22 disminuido de tamao a consecuencia de un intercambio de material
gentico o traslocacin recproca con el
239
cromosoma 9, designndose en trminos citogenticos como t(9;22) (q34;

q11). Gracias a las tcnicas de biologa
molecular, hoy conocemos que el punto
de rotura del cromosoma 22 es altamente especfico y est restringido a
una pequea regin de 5,8 kilobases
(kb) dentro del gen BCR, denominada
M-BCR (major-breakpoint cluster
region), mientras que el punto de rotura en el cromosoma 9 es variable. El
material gentico intercambiado incluye el protooncogn ABL, situado inicialmente en el cromosoma 9 que se desplaza al cromosoma 22 (fig. 1). El resultado de la fusin del gen ABL con las
secuencias de cido desoxirribonucleico
(ADN) residuales del gen BCR situado
en el brazo largo del cromosoma 22 es
la creacin de un nuevo gen quimrico

(el gen BCR-ABL), que se transcribe en
un cido ribonucleico (ARN) mensajero
anormal de 8,5 kb y ste a su vez codifica la sntesis de una protena de fusin
de 210 kb (la protena BCR-ABL, p-210),
con actividad tirosina-cinasa que no responde a la regulacin normal y est
permanentemente activada. Esta activacin tirosina-cinasa constitutiva es
responsable a su vez de la activacin de
otras vas de transduccin de seales al
ncleo celular, que son determinantes
en la adquisicin del fenotipo leucmico en la LMC, caracterizado por el
aumento de la proliferacin celular, la
reduccin de la adhesin celular al
estroma y la disminucin de la apoptosis (fig. 1).
Fig. 1. Patogenia de la
leucemia mieloide
crnica. Formacin
del cromosoma
Filadelfia y de la protena de
fusin BCR-ABL, que
fosforila segundos mensajeros,
responsables del fenotipo
maligno de la clula.
ADN: cido desoxirribonucleico;
ARNm: cido ribonucleico mensajero.
240
El conocimiento de este mecanismo

patognico ha tenido una enorme trascendencia para el desarrollo de frmacos dirigidos contra la diana molecular
de la enfermedad, como el imatinib,
que bloquea la actividad tirosina-cinasa, y es considerado uno de los mayores adelantos teraputicos de la Medicina moderna.
El lugar de rotura en el gen BCR
puede influenciar el fenotipo de la
enfermedad. En la mayora de los casos
se produce en la regin M-BCR, abarcando los exones 12-16, lo que da lugar
a la protena p-210. Ms raramente el
punto de rotura ocurre en la regin BCR, abarcando los exones 17-20, y esto
ocasiona la codificacin de una protena de fusin de mayor tamao, p-230.
Los pacientes con esta protena de
fusin presentan una maduracin neutroflica y/o trombocitosis ms prominentes. Cuando el punto de rotura se
produce en la m-BCR (minor-breakpoint
cluster region) que abarca los exones 12 del gen BCR, la protena de fusin es
de menor tamao, p-190, y con frecuencia se asocia a la leucemia aguda
linfoblstica Ph 1 positiva. La m-BCR
tambin puede darse en la LMC, y estos
casos se asocian a monocitosis absoluta
y pueden simular una leucemia mielomonoctica crnica (vase captulo 15).
Se ha sugerido un modelo patognico escalonado (fig. 2), en el que un
estmulo neoplsico provocara la
mutacin de una clula germinal pluripotente con la adquisicin del cromosoma Ph1. Los trastornos moleculares ocasionados por la traslocacin
cromosmica determinan una alteracin del comportamiento biolgico
celular, que se traduce en una ventaja
proliferativa del clon de los progenitores Ph1 positivos sobre los normales Ph
negativos. Los primeros, en su expansin progresiva, invaden la mdula
sea, el bazo y el hgado, produciendo
Fig. 2. Esquema evolutivo de la leucemia mieloide crnica: 1Mutacin de los clones normales (N) y
adquisicin del cromosoma Filadelfia (Ph1). 2Expansin del clon Ph1 y diagnstico de la fase crnica.
3Efecto del tratamiento. 4Otra mutacin provoca la aparicin de subclones con anomalas citogenticas
y moleculares mltiples (Ph M). 5Fase de aceleracin. 6Crisis blstica.
241
los sntomas clnicos. La proliferacin

anmala afecta sobre todo a los progenitores determinados hacia la lnea
granuloctica, que, inicialmente, retienen su capacidad de diferenciacin y
maduracin; de ah que en la fase crnica se produzca un gran incremento
de la masa de granulocitos maduros.
Tras un periodo de tiempo variable, el clon maligno sufre nuevas
mutaciones, que se manifiestan por la
aparicin de alteraciones citogenticas aadidas al cromosoma Ph1, que
ocasionan nuevas anomalas moleculares como la activacin del gen p-53,
RAS, MYC o AML1, entre otros. Paralelamente se aprecia una prdida de la
capacidad de diferenciacin y maduracin, con la consiguiente acumulacin
de clulas leucmicas inmaduras en la
mdula sea, en la sangre perifrica y
en otros rganos. Esta leucemia aguda
terminal o crisis blstica puede presentarse de forma abrupta, aunque en la
mayora de los casos es de aparicin
progresiva (fase acelerada).
La crisis blstica es de estirpe mieloide en el 70% de los pacientes y linfoide en el 20-30%, lo que supone una
evidencia ms del origen clonal de la
LMC en una clula stem pluripotencial.
Manifestaciones clnicas
La enfermedad suele presentarse
de forma insidiosa, con un sndrome
anmico progresivo o astenia, anorexia, sudacin nocturna, prdida de
peso y otros sntomas de hipermetabolismo. En ocasiones, el cuadro inicial es
una tumoracin abdominal con sensacin de saciedad precoz, plenitud posprandial o dolor en el hipocondrio
izquierdo, causadas por el aumento
masivo del bazo.
Los dolores seos generalizados,
expresin de la proliferacin leucmi242
ca, son frecuentes. El aumento de la

masa granuloctica en pacientes con
leucocitosis mayor de 300 X 109/l puede
dar lugar a fenmenos de leucostasis,
con trastornos visuales, sntomas neurolgicos, pulmonares o priapismo. De
igual modo, el acelerado catabolismo
celular ocasiona eventualmente clicos
renales o artritis gotosa, por depsito
de cido rico.
En contraste con las leucemias agudas, los pacientes con LMC rara vez
presentan infecciones o hemorragias,
aunque esto puede ocurrir en los
pacientes que se diagnostican en crisis
blstica sin un periodo previo detectado de fase crnica.
Actualmente, hasta en el 20-40%
de los casos, la enfermedad se descubre accidentalmente al realizar un
hemograma de control y detectar
leucocitosis en un individuo asintomtico.
Las caractersticas ms relevantes
en la exploracin fsica son la palidez
cutneo-mucosa y la existencia de
esplenomegalia, habitualmente grande y proporcional al grado de leucocitosis. En bastantes casos, llega hasta la
fosa ilaca y sobrepasa la lnea umbilical. El bazo suele ser firme y no doloroso. El hgado tambin suele estar
aumentado de tamao; por el contrario, son raras las adenopatas. En el
75% de los pacientes, la palpacin
selectiva de la parte inferior del esternn es dolorosa. Los casos que cursan
con leucocitosis extremas (leucostasis)
muestran dilatacin de las venas retinianas y hemorragias con una tpica
rea blanca central.
Las fases de aceleracin o transformacin blstica se suelen acompaar
de sntomas de insuficiencia medular
(anemia y/o trombopenia), deterioro
del estado general y aumento de la
esplenomegalia.
Datos biolgicos
Sangre perifrica
Leucocitosis, con cifras de 50-500
X 109/l (mediana en torno a 100 X
109/l), a expensas de granulocitos
de morfologa normal, en todos
los estadios de maduracin (no
existe hiatus). En el frotis predominan los neutrfilos segmentados, los cayados y los mielocitos,
aunque tambin se observan
abundantes metamielocitos, promielocitos y algunos mieloblastos,
estos ltimos en porcentaje inferior al 10% (fig. 3). En el recuento
celular, la aparicin de un doble
pico de segmentados y cayados, y
de mielocitos, con un menor
nmero de metamielocitos, es
sumamente caracterstico de la
LMC. No hay rasgos displsicos
significativos.
La basofilia absoluta es un hallazgo constante y tpico de la LMC;
tambin hay eosinofilia absoluta
y ms raramente monocitosis,
aunque la cifra de monocitos en
este ltimo caso no suele superar
el 3% del recuento porcentual.
Inicialmente suele existir una leve

anemia normoctica y normocrmica, que posteriormente se
agrava, en relacin con el grado
de insuficiencia medular.
Trombocitosis. Puede llegar hasta
1.000 X 10 9 /l. Se advierte en la
mitad de los casos y est constituida por plaquetas dismrficas y
gigantes; desaparece en estadios
avanzados de la enfermedad, ya
sea por insuficiencia medular o
por hiperesplenismo.
Mdula sea
El aspirado medular es tpicamente
hipercelular, con una marcada hiperplasia granuloctica a expensas, como en la
sangre perifrica, de mielocitos y de
elementos maduros, aunque estn
representados todos los estadios de
diferenciacin. Tambin se aprecia
basofilia y eosinofilia. Los precursores
eritroides estn proporcionalmente
diminuidos (relacin mielo-eritroide
>20:1). Los megacariocitos estn
aumentados y suelen tener un tamao
ms pequeo del normal (megacariocitos enanos), con ncleos hipolobulados.
El nmero de blastos es usualmente
inferior al 5% en la fase crnica. En la
Fig. 3. Morfologa en sangre

perifrica. Se observan abundantes
mielocitos, cayados, neutrfilos,
eosinfilos y un blasto.
243
biopsia sea puede observarse un cierto

grado de fibrosis hasta en el 30% de los
pacientes en el momento del diagnstico. No es rara la presencia de histiocitos
azul marino, o clulas seudo-Gaucher,
como consecuencia del acmulo de
detritus por la excesiva destruccin
celular. Sin embargo, los depsitos de
hierro medular estn descendidos.
Otros datos
La fosfatasa alcalina granuloctica
est disminuida o ausente en ms
del 90% de los pacientes.
La vitamina B12 srica, la capacidad de fijacin de la misma, el
cido rico y la lactatodeshidrogenasa estn elevados. El colesterol
est bajo. Todo ello como expresin del aumento del recambio
celular.
El estudio citogentico convencional mostrar la existencia del cromosoma Ph1 en el 90-95% de los
pacientes. Los casos restantes pueden tener traslocaciones variantes
que involucren a otros cromosomas, adems de a los cromosomas
9 y 22, o tener una traslocacin
crptica del 9q34 y 22q11.2, que no
se puede identificar por la citogentica convencional. En estas ocasiones es til la tcnica de hibridacin in situ fluorescente, aunque
tiene menos sensibilidad que los
estudios moleculares (vase captulo 32).
El estudio molecular mediante tcnica de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) cuantitativa servir para detectar el ARN quimrico
BCR-ABL. Este estudio es positivo
en la mitad de los casos en los que
no se detecta la t(9;22) por tcnicas
citogenticas. Ambas tcnicas son
imprescincibles, como ms adelan244
te veremos, para el control de esta

entidad y el seguimiento de la
enfermedad residual.
Diagnstico y diagnstico
diferencial
El diagnstico resulta evidente en la
mayora de los casos, tras la historia clnica, la exploracin fsica, el hemograma y sobre todo, tras observar con detalle una buena extensin de sangre perifrica y realizar el recuento leucocitario.
El examen de la mdula sea confirmar la hiperplasia mieloide; para
un diagnstico definitivo son claves el
estudio citogentico (cromosoma Ph1)
y el molecular.
En funcin de estos hallazgos, se
realizar el diagnstico diferencial con
los dems SMP (tabla II). Una importante leucocitosis con desviacin a la
izquierda (aparicin de formas inmaduras) puede verse asociada a infecciones,
neoplasias, enfermedades del colgeno
o cirrosis fulminante. En ocasiones, estas
leucocitosis pueden ser superiores a 50 X
109/l; son las llamadas reacciones leucemoides. Contrariamente a la LMC, no
cursan con esplenomegalia (salvo que
sta sea propia de la enfermedad de
base), no hay basofilia, la fosfatasa alcalina granuloctica est elevada, y el cromosoma Ph1, ausente.
Evolucin. Fase acelerada.

Crisis blstica
La mayora de los pacientes con
LMC se presentan en la fase crnica,
durante la cual la enfermedad se controla fcilmente con el tratamiento; el
paciente est asintomtico y puede
realizar una vida prcticamente normal. Sin embargo, tras un periodo de
tiempo variable, el proceso sufre una
Tabla II. Diagnstico diferencial de sndromes mieloproliferativos

y reaccin leucemoide
LMC
PV
TE
Hemoglobina
N/
Leucocitos
Eosinofilia
+
+
+
Basofilia
++
+
+
Plaquetas
/N
Bazo
N/
Mdula
Hiperplasia
Hipercelular
Hipercelular
Fe
Megas
granuloctica
FAG
N/
N/
Otros
Filadelfia Masa eritroide
Plaquetas
BCR-ABL
JAK2 (95%)
1.000 X 109/l
JAK2, MPL
MFP
Reaccin
leucemoide
N/
N/N/
/
+
0
+
0
/
N/
0
Hipercelular Hiperplasia
o fibrosis granuloctica
N/
Dacriocitos Infeccin o
Eritroblastos neoplasia
JAK2, MPL
FAG: fosfatasa alcalina granuloctica; LMC: leucemia mieloide crnica; MFP: mielofibrosis primaria;
PV; policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.
metamorfosis y da comienzo la fase de

aceleracin. Entre los hallazgos clinicobiolgicos de esta fase cabe destacar:
Prdida de respuesta al frmaco
utilizado para el control de la fase
crnica (lo que es indicativo de la
emergencia de clones resistentes).
Aparicin de fiebre inexplicada,
dolores seos generalizados o ditesis hemorrgica. Es habitual el
incremento de la esplenomegalia,
y no son raros los infartos esplnicos que cursan con dolor en el
hipocondrio izquierdo irradiado al
hombro, de caractersticas pleurticas y un roce esplnico en la auscultacin.
Aumento de la basofilia (>20%) y
de las clulas blsticas (>10%) en
la sangre perifrica.
Aparicin de trombocitosis o
trombocitopenia persistentes no
relacionadas con el tratamiento.
Aumento del porcentaje de blastos

(>10%) en la mdula sea, siendo
aparente en muchos casos una
fibrosis medular concomitante.
El estudio citogentico muestra
ahora alteraciones cromosmicas
adicionales, tales como duplicacin
del Ph1, isocromosoma 17, o trisomas del 8 y del 19. Estos cambios
son expresin de las mutaciones
del clon patolgico inicial, y son el
marcador ms sensible y precoz de
esta fase.
El resultado final en pocos meses de
evolucin de la fase acelerada es el
deterioro progresivo del paciente y la
proliferacin difusa de clulas blsticas
inmaduras en la sangre perifrica y en
la mdula sea, es decir, la transformacin a leucemia aguda o crisis blstica,
que es refractaria al tratamiento y
determina la muerte. Hasta el 70% de
las crisis blsticas son de estirpe mieloi245
de, y el 20-30%, de estirpe linfoide. Las

primeras pueden tener fenotipo de
diferenciacin granuloctica, monoctica, megacarioctica, eritroide o combinada entre los anteriores, y pueden
coexpresar uno o ms antgenos linfoides aberrantes. Este fenmeno tambin se produce en las crisis blsticas de
estirpe linfoide, en las que los blastos
suelen expresar antgenos de precursores B y ms raramente de linfocitos T,
pero tambin coexpresan antgenos
mieloides. De hecho, hasta el 25% de
las crisis blsticas cumplen criterios de
leucemias de fenotipo mixto (vase
captulo 11).
Se admite que un paciente est en
crisis blstica cuando la cifra de blastos es del 20% o mayor en el aspirado
medular, o si en la biopsia sea aparecen agregados focales de blastos
(clusters) en reas significativas.
La crisis blstica puede surgir bruscamente, sin fase de aceleracin previa.
Ocasionalmente, se inicia en tejidos
extramedulares (crisis blstica extramedular), como el ganglio linftico, hueso,

piel y tejidos blandos o meninges,
donde se aprecian masas de clulas blsticas denominadas sarcomas granulocticos, que posteriormente invaden la
mdula sea.
Los criterios diagnsticos de fase
acelerada y crisis blstica actualmente
admitidos son los de la OMS, y se resumen en la tabla III.
Estos criterios se basan en la experiencia previa con pacientes sometidos a los tratamientos clsicos. Sin
embargo, con las nuevas terapias con
inhibidores de las tirosina-cinasas
(ITK), tanto las caractersticas evolutivas, como las de las fases de transformacin pueden resultar modificadas.
Hasta hace una dcada, la estrategia teraputica estndar de la LMC en
Tabla III. Leucemia mieloide crnica. Criterios de fase

de aceleracin y crisis blstica (Organizacin Mundial de la Salud)
Fase de aceleracin. Aparicin de cualquiera de los siguientes
Leucocitosis >10 X 109/l y/o esplenomegalia persistente o en aumento que no
responden a tratamiento
Trombocitosis >1.000 X 109/l que no responde a tratamiento
Trombocitopenia <100 X 109/l no relacionada con el tratamiento
Basofilia >20% en la sangre perifrica
Aparicin del 10-19% de blastos en la sangre perifrica o en la mdula sea
Evolucin citogentica clonal (aparicin de anomalas citogenticas adicionales al
cromosoma Filadelfia (Ph1).
Los primeros cuatro criterios sugieren evolucin de la fase crnica a la de aceleracin, mientras que
los dos ltimos son sugerentes de evolucin de la fase acelerada a la blstica.
Criterios de fase blstica o crisis blstica

Blastos >20% en la sangre perifrica o en la mdula sea
Infiltrados extramedulares de blastos
Grandes focos de blastos (clusters) en la biopsia de mdula sea
246
fase crnica se basaba en la reduccin

de la masa granuloctica con hidroxiurea o agentes alquilantes. Con estos frmacos se lograba un notable aumento
de la mediana de supervivencia (46
meses, frente a 30 meses sin tratamiento), aunque menos del 10% de los
pacientes sobrevivan a los 10 aos. Sin
embargo, estos frmacos no eliminan el
clon Ph1, ni retrasan la inevitable evolucin a la crisis blstica terminal (25% de
los pacientes cada ao a partir del primer ao). La introduccin de inmunomoduladores como el interfern alfa
(IFN-) increment significativamente
la duracin de la fase crnica, y la
mediana de supervivencia a ms de 60
meses, as como la supervivencia a 10
aos hasta un 25%. Con el IFN- se
observaron por primera vez respuestas
citogenticas completas, aunque de
escasa duracin. El nico tratamiento
curativo era el trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos (aloTPH). Con el alo-TPH se logra erradicar
el clon neoplsico, y hasta hace poco
tiempo ha sido el tratamiento de eleccin en los pacientes con donante HLA

compatible, y edad y estado general
apropiados (vase captulo 24).
Recientemente, el conocimiento
de las alteraciones moleculares presentes en la LMC ha permitido el diseo de nuevos medicamentos como el
imatinib y otros ITK, que han demostrado una extraordiaria eficacia en la
LMC y han sustituido al alo-TPH como
tratamiento de primera lnea. Los ITK
son los primeros medicamentos enfocados a una diana molecular y con
ellos se ha iniciado una nueva era en
la terapia antitumoral. El mecanismo
de accin del imatinib se basa en el
bloqueo del sitio especfico de unin
del trifosfato de adenosina (ATP) que
tiene la oncoprotena BCR-ABL para
fosforilar los sustratos con residuos
tirosina. Al realizar este bloqueo, no
se produce la fosforilacin y se detiene la transmisin de seales responsables del comportamiento tumoral de
la clula (fig. 4).
Fig. 4. A. La protena BCR-ABL fosforila los residuos tirosina en el sustrato, activndolo. B. El

imatinib bloquea el sitio de unin al trifosfato de adenosina (ATP) e impide la fosforilacin del
sustrato, bloqueando as el mecanismo patognico de la transformacin maligna.
247
El pronstico de los pacientes con

LMC ha mejorado sustancialmente con
la introduccin de los ITK. En el
momento del diagnstico pueden identificarse ndices de riesgo como el de
Sokal y el de Hasford, basados en la
acumulacin de datos clnicos de mal
pronstico, como la edad avanzada, el
tamao del bazo, una cifra alta de plaquetas o un elevado porcentaje de
clulas blsticas (tabla IV). Pero el factor
pronstico ms importante es la respuesta al tratamiento. En la tabla V se
exponen los criterios actuales de respuesta al tratamiento, entre los que se
encuentran la respuesta hematolgica,
la citogentica y la molecular, segn la
sensibilidad de las tcnicas utilizadas
para detectar la enfermedad. Resulta
lgico deducir que primero se obtiene
la respuesta hematolgica, despus la
citogentica y, finalmente, la molecular.
Tambin que la respuesta molecular es
de ms calidad que la citogentica y
esta ltima mejor que la hematolgica.
El objetivo terico del tratamiento
debera ser alcanzar la respuesta de
ms calidad lo ms pronto posible.
La utilizacin apropiada de estas tcnicas es fundamental para realizar el

seguimiento de la enfermedad y llevar a
cabo las modificaciones teraputicas
que procedan si existe falta de respuesta o progresin. En la tabla VI puede
verse la secuencia de monitorizacin
recomendada actualmente por el grupo
internacional de la LMC.
Tratamiento inicial. Inhibidores

de las tirosina-cinasas
Los pacientes con LMC en fase crnica tratados con imatinib en dosis de
400 mg/da obtienen una tasa de respuesta citogentica completa del 7090%, una supervivencia global del
88% y una supervivencia libre de progresin del 93% a los 6 aos. Adems,
a partir del tercer ao de tratamiento,
la tasa de progresin a fase acelerada
o crisis blstica es inferior al 2%. En la
tabla VII se resumen los criterios actuales de evaluacin de la respuesta al
imatinib. Los pacientes con mejor pronstico son los que obtienen una respuesta citogentica completa durante
Tabla IV. Leucemia mieloide crnica. Factores pronsticos

Anomalas cromosmicas asociadas al cromosoma Filadelfia (Ph1)
ndices pronsticos de riesgo relativo de Sokal y de Hasford
(disponibles en: http://www.icsg.unibo.it/rrcalc.asp)
Sokal: se calcula con la siguiente frmula:

0,116 X (edad en aos - 43,4) + 0,0345 X (bazo -7,51) + 0,188 X
[(plaquetas: 700)2 - 0,563] + 0,087 X (blastos -2,10)
Valoracin: bajo si <0,8/intermedio entre 0,8-1,2 / alto si >1,2
Hasford: se calcula con la siguiente frmula:
0,666 si 50 aos + (0,042 X bazo) + 1,0956 si plaquetas 1.500 X 109/l
+ (0,584 X % blastos) + (0,0413 X % eosinfilos) + 0,20399 si basfilos 3%
= total X 100
Valoracin: bajo si <780 / intermedio si >780 1.480 / alto si >1.480
248
Tabla V. Leucemia mieloide crnica.

Criterios de respuesta al tratamiento
Respuesta hematolgica completa (RHC)
Leucocitos <10 X 109/l
Plaquetas <450 X 109/l
Basfilos < 5% en la sangre perifrica (SP)
Desaparicin de los mielocitos, promielocitos o blastos en la SP
Bazo no palpable
Respuesta citogentica (RCG)
Completa (RCGC): 0% Ph+ (ausencia de metafases Ph1)
Parcial (RCGP): 1-35% Ph+
Menor (RCGm): 35-65% Ph+
Mnima (RCGmn): 65-95% Ph+
Nula (RCGnul): >95% Ph+
Respuesta molecular (RM)
Completa (RMC): BCR-ABL indetectable por QRT-PCR
Mayor (RMM): % cociente BCR-ABL/ABL <0,1% en la escala internacional
QRT-PCR: reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real de calidad adecuada
(sensibilidad >104), en dos muestras de sangre consecutivas.
Tabla VI. Monitorizacin de la respuesta al tratamiento con imatinib

Hematolgica: en el momento del diagnstico; luego cada 15 das hasta que se alcance la
RHC; posteriormente cada 3 meses
Citogentica: al diagnstico a los 3 y a los 6 meses; luego cada 6 meses hasta RCGC; luego
anualmente si no disponemos de QRT-PCR. Siempre que se sospeche fallo del tratamiento
(resistencia primera o secundaria) o si aparecen citopenias no explicadas
Molecular por QRT-PCR: cada 3 meses hasta RMM estable; luego cada 6 meses
Anlisis mutacional molecular: cuando exista respuesta subptima o falta de respuesta, y
siempre que haya que cambiar de tratamiento
RCGC: respuesta citogentica completa; RHC: respuesta hematolgica completa; RMM: respuesta
molecular mayor; QRT-PCR: reaccin en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real.
el primer ao de tratamiento, y un
porcentaje muy elevado de ellos muestran tambin respuestas moleculares
completas.
Con los ITK de segunda generacin

como el nilotinib o el dasatinib los
resultados son an mejores que con el
imatinib y la tasa de progresin a fase
249
Tabla VII. Evaluacin de la respuesta global inhibidores

de las tirosina-cinasas
ptima
Subptima
--
--
--
3 meses
RHC
RCGm
no RCGm
No RHC
--
6 meses
RCGP
<RCGP
RCGnul
--
12 meses
RCGC
RCGP
<RCGP
<RMM
18 meses
RMM
<RMM
<RCGC
--
Siempre
RMM estable
o mejorando
Prdida RMM
mutaciones
Prdida RHC
Prdida RCGC
Mutaciones
ACA/Ph+
ACA/Ph BCR-ABL
Basal
Fallo
Alarmas
Alto riesgo ACA/Ph+
ACA: anomalas citogenticas adicionales; RCGC: respuesta citogentica completa; RCGm: respuesta
citogentica mnima; RCGnul: respuesta citogentica nula; RCGP: respuesta citogentica parcial;
RHC: respuesta hematolgica completa; RMM: respuesta molecular mayor.
acelerada o crisis blstica es significativamente menor, por lo que ya se preconiza su uso en primera lnea.
La causa ms importante de fallo al
tratamiento con ITK es la aparicin de
resistencias. La resistencia a los ITK es
multifactorial, pero en la mayora de
los casos se deben a mutaciones que
alteran los dominios de unin al ligando de la protena BCR-ABL. Algunas
mutaciones confieren resistencia al
imatinib pero no a los ITK de segunda
generacin; sin embargo, la mutacin
T315I es indicativa de resistencia a
todos los ITK y su aparicin se considera un factor de mal pronstico.
Los pacientes que durante el tratamiento con ITK hayan progresado a la
fase acelerada o blstica o aquellos
que desarrollen mutaciones T315I
deben someterse a un trasplante alo250
gnico de progenitores hematopoyticos, si existe el donante y las condiciones apropiadas.

En los pacientes que sean diagnosticados en fase acelerada o fase blstica tambin est indicado el trasplante
alognico, con un tratamiento previo
con ITK para reducir la masa tumoral.
En la tabla VIII se expone un algoritmo
de aproximacin teraputica segn las
diferentes fases de la LMC.
Los ITK deben tomarse de manera
continuada, ya que la enfermedad reaparece al retirarlos, aunque la suspensin podra plantearse en los pacientes
que alcancen una respuesta molecular
completa de larga duracin.
Los efectos secundarios ms frecuentes del imatinib son los edemas,
los calambres, la intolerancia digestiva,
los dolores osteomusculares y la erup-
Tabla VIII. Leucemia mieloide crnica. Algoritmo de tratamiento

Fase crnica:
Primera lnea:
Inhibidores de las tirosina-cinasas: nilotinib o dasatinib si estn disponibles, si no lo
estn tratar con imatinib.
Segunda lnea:
Si el tratamiento de primera lnea ha sido imatinib: pasar a nilotinib o dasatinib
Si hay progresin a FA/FB: alo-TPH
Si aparece mutacin T315I: alo-TPH
Tercera lnea:
Fallo a dasatinib o nilotinib: alo-TPH
Fase acelerada y fase blstica: alo-TPH precedido por nilotinib o dasatinib
Alo-TPH: trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
cin cutnea. Los ITK de segunda

generacin pueden producir citopenias y raramente trastornos de la conductividad cardiaca. El dasatinib se
asocia a derrames pleurales y el nilotinib puede producir alteraciones de la
lipasa y de las pruebas funcionales
hepticas.
Trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos
El alo-TPH era el nico tratamiento
curativo de la LMC y, por tanto, ha
sido el de eleccin hasta la aparicin
de los ITK. La utilizacin de dosis mieloablativas de radioterapia y/o quimioteraia, seguidas de la infusin de progenitores hematopoyticos de un
donante sano HLA-compatible, permite la erradicacin del clon Filadelfia y
el restablecimiento de una hematopoyesis normal. Adems, las clulas inmunolgicamente competentes del
donante ejercen un efecto inmune
antileucmico, que elimina la enfermedad residual y previene la recada. Los
resultados del trasplante de progenitores hematopoyticos alognico de hermano con HLA compatible indican que
alrededor del 50% de los pacientes
trasplantados en fase crnica estn
libres de enfermedad a los 15 aos,
mientras que en fases ms avanzadas
la supervivencia disminuye al 20%. En
contraste, la tasa de recadas en fase
crnica est en torno al 20%, mientras
que sube a casi el 40% en estadios ms
avanzados. Desafortunadamente, la
mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), debida fundamentalmente a la enfermedad del injerto
contra el husped crnica y otras complicaciones, es muy alta (40%). El European Group of Blood and Marrow
Transplantation (EBMT) ha desarrollado una puntuacin, de acuerdo a factores con influencia pronstica, que
permite estimar el riesgo de MRT y
que es til a la hora de indicar el trasplante (tabla IX).
Las recadas hematolgicas tras el
alo-TPH (reaparicin de la fase crnica en la mayora de los casos) vienen
precedidas por el hallazgo de clulas
251
Tabla IX. Leucemia mieloide crnica. Factores de riesgo para

el trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (puntuacin
del European Group for Blood and Marrow Transplantation)
Factor de riesgo
Puntuacin
Fase de la enfermedad
Fase crnica: 0
Fase acelerada: 1
Fase blstica: 2
Edad
<20 aos: 0
20-40 aos: 1
>40 aos: 2
Tiempo desde el diagnstico al TPH
<1 ao: 0
>1 ao: 1
Tipo de donante
Hermano HLA idntico: 0

Otros: 1
Sexo del donante-receptor
Donante mujer/receptor varn: 1

Resto: 0
Riesgo bajo: 0 -2 puntos (17% MRT). Riesgo intermedio: 3-4 puntos (50% MRT).
Riesgo alto: 5-6 puntos (70% MRT).
HLA: antgeno mayor de histocompatibilidad; MRT: mortalidad relacionada con el trasplante.
Ph1 en el cariotipo (recada citogentica) y an antes por la deteccin de

BCR-ABL mediante tcnicas moleculares (recada molecular). La infusin
de linfocitos del mismo donante es
muy eficaz en esta situacin, particularmente cuando se realiza en
pacientes con recada citogentica o
molecular (vase captulo 24).
El tratamiento previo con ITK no
afecta negativamente a los resultados
del trasplante, por lo que es aconsejable realizar un estudio familiar HLA en
el momento del diagnstico.
Recientemente los resultados del
alo-TPH han mejorado con las nuevas
terapias de soporte, y existen otras
modalidades de trasplante (utilizacin
de progenitores de sangre perifrica o
de acondicionamientos de intensidad
252
reducida), que permiten su realizacin

en pacientes con comorbilidades y
edades ms avanzadas. Sin embargo,
el alo-TPH ha quedado relegado como
una indicacin de segunda lnea, dada
la alta eficacia y la escasa morbilidad
de los ITK (tabla VIII).
Otros frmacos tiles

La hidroxiurea en dosis de 1-3 g/da
se contina utilizando slo por cortos
periodos de tiempo en los pacientes en
los que no se pueden emplear los ITK.
Tambin es til mientras se confirma el
diagnstico por tcnicas citogenticas o
moleculares, as como para disminuir
las leucocitosis extremas (200-300 X
109/l); si bien en estos casos, el tratamiento de eleccin es la leucocitoafre-
sis por medio de separadores celulares,

adems de la hidroxiurea. El principal
efecto secundario de este frmaco es la
aparicin de macrocitosis en los glbulos rojos y megaloblastosis medular.
El IFN- es una buena opcin en las
embarazadas, en las que los ITK estn
contraidicados, o en los pacientes de
bajo riesgo en los que no se pueden
administrar dichos frmacos a consecuencia de comorbilidades o tratamientos concomitantes.
Tampoco hay que olvidar la terapia
de soporte. La mayora de los pacientes se presentan con hiperuricemia o
hiperuricosuria. Para evitar los problemas renales ocasionados por esta y
otras alteraciones metablicas debidas
al exceso de destruccin celular, se
debe indicar una buena hidratacin,
alcalinizacin de la orina y tratamiento
con alopurinol (Zyloric en dosis de
5 mg/kg/da).
LEUCEMIA NEUTROFLICA
CRNICA
Es una enfermedad mieloproliferativa muy rara que se caracteriza por
una leucocitosis con neutroflia continuada en la sangre perifrica e hiperplasia mieloide en la mdula sea a
expensas de elementos neutrfilos
maduros. El resto de las lneas es normal en nmero y morfologa. La enfermedad se da en pacientes mayores de
60 aos y cursa con hepatoesplenomegalia. Tambin existe tendencia al sangrado cutneo-mucoso en un tercio de
los casos.
El diagnstico se realiza por la
aparicin de leucocitosis mantenida
(>25 X 109/l) con neutrofilia mayor del
80% y de hipercelularidad neutroflica
en la mdula sea sin aumento de
blastos, ni fibrosis ni displasia, y hepa-
toesplenomegalia. El diagnstico
requiere la exclusin de causas fisiolgicas de neutrofilia como los procesos
inflamatorios, infecciosos o tumorales
(tabla X). Asimismo, es obligado
excluir el resto de los SMP y los sndromes mielodisplsicos. El estudio citogentico es normal en el 90% de los
pacientes y en el resto de los casos se
han observado anomalas clonales
como el +8, +9, +21, del(20q), del
(11q) y del 12(p). La aparicin del cromosoma Ph1, JAK2 o las alteraciones
del PDGFR, descalifica este diagnstico y la incluye en el SMP correspondiente. Conviene recordar que hasta
el 20% de los pacientes inicialmente
diagnosticados de esta enfermedad
luego tenan una neoplasia oculta,
particularmente un mieloma mltiple,
lo que indica la necesidad de realizar
estudios continuados en el tiempo.
La enfermedad tiene un curso crnico, pero la supervivencia es variable,
oscilando entre 6 meses y 20 aos.
Algunos pacientes evolucionan a mielodisplasia y leucemia aguda.
El tratamiento consiste en la administracin de hidroxiurea o IFN- a los
pacientes con alto grado de mieloproliferacin. El alo-TPH puede ser una
opcin en los afectados ms jvenes
con signos de transformacin.
LEUCEMIA EOSINOFLICA
CRNICA
La leucemia eosinoflica crnica
(LEC) es una neoplasia mieloproliferativa de etiologa desconocida en la
que la proliferacin clonal de progenitores eosinfilos determina un
aumento persistente de eosinfilos
en la mdula sea, en la sangre y en
los tejidos perifricos.
El recuento absoluto de eosinfilos
debe ser de 1,5 X 109/l o mayor. Para
253
realizar el diagnstico, es necesaria la

evidencia de clonalidad de los eosinfilos o un aumento de blastos en la
sangre perifrica o en la mdula sea
(<20%). Si es imposible probar la clonalidad de los eosinfilos por tcnicas
citogenticas y/o moleculares, y no hay
blastosis, pero s hay dao tisular, se
aconseja utilizar el trmino sndrome
hipereosinoflico idioptico; si no hay
dao tisular el trmino ser hipereosinofilia idioptica. La distincin
entre estas enfermedades es difcil, por
lo que su verdadera incidencia no est
clara, aunque son raras (tabla X).
Los pacientes con LEC suelen presentarse con afectacin del estado
general, y es habitual la fiebre, la tos,
la disnea, el angiodema, la mialgia, el
prurito y la diarrea. La infiltracin tisular de los eosinfilos y la liberacin de
citocinas, enzimas y otras protenas de

sus grnulos son la base patognica del
dao de los tejidos, particularmente
del corazn, de los pulmones, del sistema nervioso central, de la piel y del
tubo digestivo. En el corazn, la infiltracin eosinfila puede ocasionar
fibrosis endomiocrdica y cardiomiopata restrictiva. Tampoco es rara la fibrosis valvular, que facilita la formacin de
trombos intracardiacos y de embolismos muy graves. Otras manifestaciones
habituales son las alteraciones del sistema nervioso central y la neuropata
perifrica, la clnica pulmonar derivada
de los infiltrados a ese nivel y la sintomatologa reumatoidea. Menos del
10% de casos estn asintomticos en el
momento del diagnstico, el cual se
realiza al identificar la eosinofilia en un
hemograma de control.
Tabla X. Otras neoplasias mieloproliferativas

(Organizacin Mundial de la Salud)
Leucemia neutroflica crnica
Sangre perifrica:
Leucocitosis >25 X 109/l
Neutrofilia >80% en SP
Mieloblastos <1% en SP
Medula sea:
Hiperplasia neutroflica
Mieloblastos <5%
Sin displasia ni fibrosis
Hepatoesplenomegalia
Exclusin de causas fisiolgicas de
neutrofilia (infeccin, inflamacin, tumor)
Ausencia de cromosoma Filadelfia
Ausencia de reordenamientos PDGFR o
FGFR1
Sin evidencia de SMP o SMD
Eosinofilia >1,5 X 109/l

Blastos en SP o MO <20%
Ausencia de inv(16) o t(16;16) u otra
evidencia de leucemia aguda mieloide
Ausencia de cromosoma Filadelfia
Ausencia de reordenamientos PDGFR o
FGFR1
Sin evidencia de SMP o SMD
Si el paciente presenta eosinofilia pero no
cumple estos criterios, el diagnstico
puede ser:
- Eosinofilia reactiva
- Hipereosinofilia idioptica
- Sndrome hipereosinoflico idioptico
FGFR1: receptor 1 del factor de crecimiento de los fibroblastos; MO: mdula sea;
PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
SMD: sndrome mielodisplsico; SMP: sndrome mieloproliferativo; SP: sangre perifrica.
254
No existen anomalas citogenticas

o moleculares especficas de la LEC. El
diagnstico definitivo requiere la
exclusin de todas las causas de eosinofilia reactiva (vase tabla XI, captulo 10) y de eosinofilia secundaria a la
liberacin anormal de interleucina (IL)
2, IL-3, IL-5 o factores estimuladores de
colonias de granulocitos y macrfagos
(GM-CSF), por procesos linfoproliferativos T u otros tumores. Tambin hay
que descartar otras hemopatas malignas que cursan con eosinofilia, como
otros SMP, sndromes mielodisplsicos
y leucemias agudas, con las que hay
que realizar el diagnstico diferencial.
La enfermedad tiene un curso clnico variable, con pacientes que viven
estables durante dcadas y otros
casos que progresan rpidamente a
leucemia aguda. Por tal motivo, el
tratamiento ptimo de la LEC no est
claramente definido. Las opciones
teraputicas disponibles son el IFN- y
el alo-TPH.
El tratamiento del sndrome hipereosinoflico incluye los esteroides, la
hidroxiurea y el IFN-.
Los recientes hallazgos en pacientes
con eosinofilia de alteraciones citogenticas especficas, que afectan a los genes
que codifican para las cadenas alfa o
beta del receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGFR- o ) y del receptor 1 de factor
de crecimiento de los fibroblastos
(FGFR1), ha llevado a la OMS a considerar en su nueva clasificacin, como un
grupo aparte, las neoplasias linfoides o
mieloides con eosinofilia que tengan
estas anomalas genticas:
Neoplasias mieloides y linfoides
con reordenamientos del gen
PDGFR-.
Neoplasias mieloides con reordenamientos del gen PDGFR-.
Neoplasias mieloides y linfoides

con anomalas del gen FGFR1.
Los reordenamientos del gen
PDGFR- en el cromosoma 5q33 son
responsables de la activacin constitutiva de la mitad del PDGFR y se han
detectado en pacientes diagnosticados
previamente de LEC o leucemia mielomonoctica crnica. Las alteraciones
del gen PDGFR- en el cromosoma
4q12 se han encontrado en algunos
casos diagnosticados de LEC y en casi
la mitad de los pacientes diagnosticados de sndrome hipereosinoflico idioptico. Se han identificado anomalas
del gen PDGFR- y otras relacionadas
con el FGFR1 en leucemias agudas mieloides y linfoides T. En los pacientes
con PDGFR- suelen existir deleciones
cromosmicas intersticiales en el cromosoma 4q12 que afectan al gen
FIP1L1 y al PDGFR-, que son responsables de la codificacin de una protena
de fusin FIP1L1-PDGFR- con actividad tirosina-cinasa. La gran importancia de la deteccin de estas anomalas
genticas es su gran sensibilidad al
imatinib, que es el tratamiento de
eleccin.
MASTOCITOSIS
Este trmino define las proliferaciones neoplsicas clonales de mastocitos con mutaciones puntuales del
gen KIT. La mastocitosis se caracteriza
por la presencia de agregados multifocales compactos o infiltrados de
mastocitos anmalos. La enfermedad
es muy heterognea e incluye desde
lesiones en la piel que desaparecen
espontneamente hasta neoplasias
altamente invasivas que provocan
fallo multiorgnico y muerte precoz.
La enfermedad se da a cualquier
edad. La mastocitosis cutnea aparece
255
fundamentalmente en nios y se
caracteriza por la presencia de lesiones maculopapulosas pigmentadas,
que al contacto producen un gran
prurito y urticaria debido a la liberacin de histamina por los mastocitos
(signo de Darier). La mastocitosis sistmica se caracteriza por la afectacin
de al menos un rgano extracutneo
con o sin implicacin drmica. Las
manifestaciones clnicas son variables
y derivadas de la liberacin de histamina y otros mediadores qumicos a
las sangre, que pueden producir dolor
abdominal, diarrea, hipotensin, sncope, taquicardia, sudoracin profusa,
sofocos o sntomas respiratorios. En la
exploracin fsica pueden existir hepatoesplenomegalia y adenopatas.
No es rara la aparicin de anemia,
leucocitosis y eosinofilia, y pueden
256
verse lesiones osteoesclerticas y

osteolticas en la pelvis y en huesos
largos.
El diagnstico es histolgico y
requiere la demostracin de infiltracin por mastocitos, con su morfologa
tpica, positivas para CD117, CD2 y
CD25. La triptasa srica est elevada.
El pronstico es bueno en las formas benignas, mientras que las invasivas sobreviven meses pese al tratamiento con quimioterapia. Deben evitarse los frmacos y otros agentes que
provoquen la liberacin de mediadores y, cuando sta ocurra, emplear
antihistamnicos e incluso esteroides o
epinefrina en los casos ms graves con
anafilaxia.
La consideracin extensa de esta
enfermedad queda fuera de los objetivos de este captulo.
13
POLICITEMIA VERA
Dr. P. Rosique
Introduccin. Patogenia. Caractersticas clnicas. Hallazgos de laboratorio. Diagnstico y diagnstico

diferencial. Tratamiento. Evolucin y pronstico.
INTRODUCCIN
PATOGENIA
La policitemia vera (PV) es un sndrome mieloproliferativo caracterizado por un aumento en la produccin

de glbulos rojos (poliglobulia), lo
que determina una elevacin paralela de la hemoglobina (Hb) y el valor
del hematocrito.
Su etiologa es desconocida, aunque puede existir una cierta predisposicin gentica, y tambin se ha sugerido su relacin con la exposicin a
radiaciones ionizantes y txicos
ambientales.
La PV suele comenzar en la sexta
dcada de la vida, aunque un pequeo
porcentaje de pacientes son ms jvenes. Su incidencia anual oscila entre
1-3 casos por cada 100.000 habitantes,
pero es inferior en determinadas zonas
geogrficas.
La enfermedad es de evolucin
lenta, y actualmente se reconocen tres
estadios evolutivos: la fase prepolicitmica, la fase de estado y una fase acelerada o terminal.
Estudios de la enzima glucosa-6-fosfatasa deshidrogenasa han establecido

que la PV es una neoplasia de origen
clonal que afecta a la clula progenitora pluripotencial hematopoytica.
El incremento en la produccin de
glbulos rojos es independiente del
mecanismo fisiolgico que regula la eritropoyesis y ocasiona un aumento de la
masa eritrocitaria. Contrariamente a lo
que ocurre en cultivos in vitro de mdula sea normal, los cultivos medulares
de pacientes con PV presentan diferenciacin eritroide (aparicin de unidades
formadoras de colonias eritroides grandes y abundantes [BFU-E] y pequeas y
escasas [UFC-E]), sin necesidad de aadir
eritropoyetina. Por otra parte, el nivel
plasmtico de eritropoyetina est siempre disminuido en la PV, mientras que
en otras causas de poliglobulia se
encuentra normal o aumentado.
Actualmente se conoce que la ventaja proliferativa del clon patolgico es
debida a la mutacin V617F en el
257
exn 14 del gen JAK2, que ocasiona la

codificacin de una protena JAK2 con
actividad tirosina-cinasa constitutiva, y
que est presente en el 95% de los
pacientes con PV y en el 50% de aqullos con otros sndromes mieloproliferativos. La mutacin JAK2 V617F se ha
detectado tanto en los precursores
maduros como en las clulas progenitoras pluripotentes; por tanto, la ventaja
proliferativa afecta no slo a la lnea eritroide sino tambin a la mieloide y a la
megacarioctica. Sin embargo, el porcentaje de clulas mutadas vara segn
el sndrome mieloproliferativo, lo que
explicara la variabilidad entre ellos.
La protena JAK2 es intracelular e
interviene en las vas de sealizacin
intracelular. En condiciones fisiolgicas
permanece desfosforilada sin que se
transmita ninguna seal al interior celular. Cuando la eritropoyetina se une a
su receptor (R-EPO) se produce una
dimerizacin del receptor y la fosforilacin de la protena JAK2. Una vez activada, sta activa a su vez una serie de
protenas que intervienen en la cascada

de sealizacin al ncleo celular, incluyendo factores de transcripcin como la
familia STAT, la va PI3 K/Akt o la va
Ras/Raf/MAPK. Todas estas seales llegan al ncleo y favorecen la transcripcin de genes que determinan un
aumento en la proliferacin celular.
Cuando la protena JAK2 alberga la
mutacin V617F, permanece fosforilada
en ausencia de ligando, lo que da como
resultado una activacin continua de
las vas de transmisin de seales.
Como la mutacin se produce en un
progenitor hematopoytico indiferenciado, se origina un estmulo de las tres
series, ya que la protena JAK2 est
implicada en la transmisin de seales
de la eritropoyetina, del factor de crecimiento granuloctico (G-CSF) y de la
trombopoyetina (fig. 1). Adems de la
mutacin V617F, en un pequeo porcentaje de casos se han detectado otras
mutaciones en el exn 12 del gen JAK2,
con un significado patognico similar.
Fig. 1. La protena JAK2

normalmente se activa cuando se
une el ligando natural
(eritropoyetina [EPO],
trombopoyetina). La mutacin
JAK2 V617F determina una
activacin permanente de la
transmisin de seales, sin
necesidad de que se produzca la
unin del ligando.
258
Policitemia vera
CARACTERSTICAS CLNICAS
El comienzo de la enfermedad es
insidioso y lento. Los hallazgos clnicos estn ocasionados por el aumento
de la masa eritrocitaria y, en consecuencia, sntomas de hipertensin y
anomalas vasculares. Es frecuente el
sndrome de hiperviscosidad, caracterizado por sensacin de plenitud en la
cabeza, cefaleas, mareos, visin
borrosa, acfenos, vrtigo y parestesias. La hiperviscosidad y la hipervolemia ocasionan tambin disnea de
esfuerzo, ortopnea y cansancio. No
son raras las manifestaciones de
metabolismo acelerado, como sudoracin profusa, prdida de peso y ataques de gota. El prurito, a menudo
exacerbado tras un bao de agua
caliente, es un dato muy significativo
y frecuente. Tambin pueden observarse sntomas de lcera pptica.
Estas dos peculiaridades clnicas se
han relacionado con el aumento de
basfilos y de histamina srica.
Hasta el 20% de los pacientes presentan episodios trombticos venosos o
arteriales a lo largo de su evolucin, y
estos ltimos son la complicacin ms
importante. Las trombosis venosas profundas o los infartos de miocardio o
cerebrales pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad. Los episodios trombticos que se producen en
territorios inusuales, como la trombosis
mesentrica, la trombosis en territorio
portal o esplnico y el sndrome de
Budd-Chiari, deben hacer sospechar el
diagnstico de PV y pueden, incluso,
anteceder a una fase abierta de la
enfermedad. En algunos pacientes pueden producirse crisis de dolor intenso,
quemazn y enrojecimiento en los pies
y en las manos (crisis de eritromelalgia).
Estn producidas por oclusin de los
pequeos vasos, y suelen darse con ms
frecuencia en los pacientes con trombocitemia esencial (vese captulo 14).

Las fenmenos hemorrgicos tampoco son infrecuentes y suelen afectar
al tubo digestivo, a veces complicando
un ulcus pptico, que, como hemos
visto, es habitual en estos pacientes.
En la exploracin fsica, es llamativa
la rubicundez facial de los pacientes, lo
que les da un aspecto de hombres rojos,
no cianticos, con sufusin conjuntival y
dilatacin de los vasos de la retina. En
ms de dos tercios de los pacientes se
observa una moderada esplenomegalia
y el hgado es palpable en la mitad de
los casos.
HALLAZGOS DE LABORATORIO
Hemograma
El recuento de glbulos rojos suele
ser superior a 6 X 10 12 /l, la Hb,
superior a 18 g/dl en los varones y
a 16 g/dl en las mujeres, y el valor
del hematocrito suele estar por
encima del 54% y el 48%, respectivamente, aunque con frecuencia
superan el 60%. Los hemates son
normocrmicos y normocticos
aunque, si existe dficit de hierro
por sangrado, pueden ser microcticos. Los reticulocitos suelen estar
normales, o aumentados en caso
de sangrado.
Los leucocitos estn moderadamente elevados (11-12 X 109/l) a
expensas de los neutrfilos y los
basfilos.
Existe una trombocitosis que oscila
entre 400 y 800 X 109/l en ms de la
mitad de los pacientes. Se han descrito anomalas cualitativas de las
plaquetas como ausencia de la primera onda de la agregacin inducida por la adrenalina.
259
Masa eritrocitaria o volumen

total de globulos rojos
La determinacin del volumen eritrocitario, o masa eritrocitaria, se realiza por medio de tcnicas de radioistopos utilizando el cromo 51. En la PV es
caracterstico el aumento de la masa
eritrocitaria (eritrocitosis) al menos un
25% por encima de la media del valor
normal. Los niveles suelen ser superiores a 36 ml/kg de peso en varones y a
32 ml/kg en mujeres. A efectos prcticos, se puede considerar que la masa
eritrocitaria est por encima de estos
niveles si el hematocrito es superior al
60%. Sin embargo, algunos autores
consideran imprescindible la medida
directa de la masa eritrocitaria para
establecer un adecuado diagnstico de
PV y para diferenciarla de otros sndromes mieloproliferativos.
Mdula sea
Es caractersticamente hipercelular,
con aumento de las tres lneas hematopoyticas (panmielosis), aunque es ms
prominente el aumento de los precursores eritroides y de los megacariocitos
que presentan ncleos hiperlobulados y
tienden a formar acmulos cerca de las
trabculas seas (fig. 2). El porcentaje
de mieloblastos no est aumentado, y la
tincin de reticulina es normal en el
momento del diagnstico, aunque va
incrementndose conforme avanza la
enfermedad. Los depsitos medulares
de hierro estn vacos.
Otras pruebas
(FAG) est elevada.
Los niveles de ferritina suelen estar
descendidos, por agotamiento de
los depsitos de hierro.
260
Aumento de la concentracin srica de vitamina B12 y de su capacidad de fijacin.

cido rico y lactatodesidrogenasa elevados.
Niveles de eritropoyetina srica
disminuidos.
Crecimiento de colonias eritroides
in vitro, sin aadir eritropoyetina.
Presencia de mutaciones en el
gen JAK2 determinadas por tcnicas de reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR).
DIAGNSTICO Y
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Los criterios diagnsticos actualmente admitidos son los de la clasificacin de la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) del 2008 que se exponen
en la tabla I. Adems del aumento de
la Hb por encima de 18,5 g/dl en los
varones y de 16,5 g/dl en las mujeres,
los estudios clave para el diagnstico
son la presencia de la mutacin JAK2
V617F, una cifra de eritropoyetina srica disminuida y el crecimiento endgeno de colonias eritroides in vitro.
El diagnstico diferencial se establece con otras causas de poliglobulia
(tabla II), y resulta sencillo si se dispone
de las tcnicas adecuadas, ya que en la
poliglobulia secundaria no se dan todos
los criterios arriba indicados. Si no estn
disponibles dichas tcnicas, se pueden
establecer aproximaciones basadas en
datos clnicos y otras pruebas ms sencillas, que en la mayora de los casos nos
orientarn al diagnstico (tabla III).
La poliglobulia secundaria (a hipoxia tisular o secrecin inadecuada de
eritropoyetina) es mucho ms frecuente que la primaria o PV. Su diagnstico
diferencial suele ser claro, en la medida en que la clnica de la enfermedad
Policitemia vera
Tabla I. Criterios diagnsticos de la policitemia vera

(Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Criterios diagnsticos mayores
Hemoglobina (Hb) >18,5 g/dl en varones o >16,5 g/dl en mujeres, u otra evidencia de
aumento del volumen eritrocitario
- Hb o hematocrito por encima de percentil 99 segn la edad
- Hb >17 g/dl (varones) o >15 g/dl ( mujeres) si el aumento es mantenido y de
2 g/dl por encima de los niveles basales en ausencia de tratamiento con hierro
- Masa eritrocitaria >25% del lmite superior de la normalidad
Presencia de la mutacin V617F del gen JAK2 u otra mutacin funcionalmente similar
Criterios diagnsticos menores
Biopsia de mdula sea hipercelular con hiperplasia prominente de las tres series
Niveles de eritropoyetina srica inferiores al rango de la normalidad
Crecimiento endgeno de colonias eritroides in vitro
El diagnstico se establece con la presencia de dos criterios mayores y uno menor, o el primer criterio
mayor y dos menores
subyacente en las secundarias es evidente (bronquitis crnica, cardiopatas

congnitas, tumores, etc.). Por otra
parte, la disminucin de la saturacin
arterial de oxgeno es concluyente de
hipoxemia. Adems, la cifra de leucoci-
tos y plaquetas no est elevada y no

suele existir esplenomegalia.
Si la saturacin de oxgeno es normal, la realizacin de una electroforesis de Hb, junto con la historia familiar,
ayudar al diagnstico de una hemo-
Tabla II. Causas de poliglobulia

EPO baja o normal
Masa
Hipoxia
tisular
eritrocitaria
EPO
Hb
Hcto.
Policitemia vera
Saturacin de
O2 en sangre
Afinidad de
O2 en sangre
Secrecin
inadecuada
Hb anmalas
Hipernefroma
Hepatoma
Hemangioma del
cerebelo
Neoplasias
Otras
Volumen
plasmtico
Enfermedad pulmonar
Derivacin dcha-izda
Altitud
Poliquistosis renal
Policitemia de estrs
Deshidratacin,
quemaduras
EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; Hcto.: hematocrito.
261
Tabla III. Enfoque diagnstico de las poliglobulias

Anamnesis: especial nfasis en hbitos (fumadores), estrs y problemas respiratorios
Exploracin: esplenomegalia
Hemograma con plaquetas. Frotis
Gasometra arterial
Fosfatasa alcalina granuloctica
Medulograma y biopsia sea
Electroforesis de hemoglobulina
Ecografa renal y heptica
Determinacin de eritropoyetina srica
globinopata. Asimismo, una ecografa
renal descartar la existencia de tumores o quistes en esa zona. El examen
de mdula sea y la concentracin de
vitamina B12 srica y su capacidad de
fijacin son tiles en los casos poco claros, as como la determinacin de eritropoyetina srica y de la mutacin
JAK2.
La policitemia relativa o eritrocitosis
esprea (masa eritrocitaria normal pero
volumen plasmtico disminuido) incluye un sndrome denominado policitemia de estrs o sndrome de Gainsbck, que habitualmente cursa con
una ligera elevacin del hematocrito
(54-60%). Se da en individuos de
mediana edad, obesos, levemente

hipertensos, y con historia de cansancio,
ansiedad y cefalea. Habitualmente son
muy fumadores. Algunos autores postulan que, en los fumadores, el monxido de carbono inhalado sera la causa
de la enfermedad, al dar lugar a la produccin de carboxihemoglobina, que
dificulta la liberacin de oxgeno, lo
que, por otra parte, provoca la reduccin del volumen plasmtico. Como es
de esperar, la supresin del tabaco soluciona la poliglobulia y da la clave del
diagnstico. En estos pacientes tampoco existe leucocitosis, trombocitosis ni
esplenomegalia.
Fig. 2. Mdula sea de policitemia

vera, en la que se aprecia una
gran hiperplasia celular con acmulos
de eritroblastos y megacariocitos.
262
Policitemia vera
TRATAMIENTO
El objetivo del tratamiento es disminuir la masa eritrocitaria y mantener
unas cifras hemoperifricas normales,
para reducir as el riesgo de complicaciones trombticas. Esto se consigue
por medio de sangras, mielosupresin
con agentes citorreductores o una combinacin de ambos (tabla IV). Adems,
generalmente est admitido el uso del
tratamiento con cido acetilsaliclico
(AAS) en dosis bajas (100 mg/da) en
todos los pacientes con PV sin contraindicaciones para la antiagregacin, salvo
quiz en aquellos que tengan trombocitosis extremas (>1.000-1.500 X 109/l),
por el riesgo hemorrgico. No existe
evidencia de que otros agentes antiagregantes o el uso de doble antiagregacin tengan eficacia para disminuir el
riesgo trombtico.
Inicialmente, todos los pacientes
deben ser tratados con flebotomas
(sangras) de 450 ml, cada 3 das, hasta
alcanzar un hematocrito inferior al
45%. En los pacientes de ms edad o
con enfermedades cardiovasculares
concomitantes, las flebotomas deben
realizarse ms espaciadas o ser de

menor volumen (200-300 ml). Las sangras se reiniciarn cuando el hematocrito vuelva a elevarse por encima del
55-60%. La ferropenia secundaria a
flebotomas no debe ser tratada, ya
que limita en parte la eritropoyesis y el
hematocrito aumentara rpidamente
con la ferroterapia.
La disponibilidad de separadores
celulares hace posible la sustitucin de
las sangras por eritrocitoafresis, que
se pueden realizar semanalmente, disminuyendo as la frecuencia con que el
paciente con PV debe acudir al hospital. Este procedimiento es bien tolerado por los ancianos y cardipatas, y
permite, en caso de trombocitosis asociada, la realizacin de trombocitoafresis de forma simultnea. El problema
es su elevado coste.
El tratamiento de mantenimiento
ha de ser individualizado, segn la
edad y el riesgo de complicaciones vasculares de cada paciente. As, aquellos
que sean menores de 70 aos y no presenten factores de riesgo trombtico
pueden manejarse exclusivamente con
sangras peridicas y AAS, mientras
que los que tengan antecedentes de
Tabla IV. Tratamiento de la policitemia vera

Inicialmente, sangras para reducir el hematocrito a <45%
Tratamiento de mantenimiento individualizado segn el riesgo:
- Mayores de 70 aos, antecedentes trombticos o actividad proliferativa o intolerancia
a hidroxiurea: P32 o busulfano y cido acetilsaliclico (AAS)
- Mayores o menores de 70 aos con antecedentes trombticos o actividad proliferativa:
sangras, hidroxiurea y AAS
- Menores de 70 aos sin antecedentes trombticos ni actividad proliferativa: sangras y
AAS
Control del hematocrito antes de procedimientos quirrgicos
Tratamiento de los sntomas y complicaciones
263
trombosis, cifras permanentemente

elevadas de plaquetas o de mayor
edad, han de recibir, adems, agentes
citorreductores (tabla IV).
Hasta hace pocos aos los frmacos
citorreductores ms utilizados eran los
agentes alquilantes (clorambucilo,
busulfano) y el fsforo radiactivo (P32);
pero, debido a la alta incidencia de leucemias secundarias observadas con los
primeros, se han dejado de utilizar, y
actualmente la hidroxiurea es el agente
citorreductor de eleccin. Este antimetabolito debe administrarse en una
dosis media de 15 mg/kg/da como terapia asociada a las sangras y al AAS.
El interfern alfa recombinante
(Intron, 3 millones de UI en das alternos) es el tratamiento de eleccin en
mujeres embarazadas por la ausencia de
efectos leucemgenos y en los pacientes
ms jvenes. Desafortunadamente,
tiene otros efectos secundarios relevantes que determinan la retirada del tratamiento hasta en el 20-30% de los
pacientes.
Adems del tratamiento dirigido a
la disminucin de la masa eritrocitaria,
es importante el tratamiento de soporte con una buena hidratacin y la
administracin de antihistamnicos
para el prurito y de alopurinol para la
hiperuricemia, en aquellos casos que lo

requieran. No deben realizarse intervenciones quirrgicas sin control previo del hematocrito.
Actualmente se investiga sobre
nuevos frmacos diana, enfocados a
bloquear la activacin constitutiva del
gen JAK2.
EVOLUCIN Y PRONSTICO
Las trombosis arteriales y venosas,
como las isquemias cerebrales transitorias, la oclusin coronaria, las trombosis
de la vena central de la retina
(fig. 3), las trombosis mesentricas, la
trombosis venosa profunda o la de las
venas suprahepticas (sndrome de
Budd-Chiari), son las complicaciones
ms frecuentes y suponen la principal
causa de muerte en ms de la mitad de
los pacientes con PV que no se tratan.
El tratamiento reduce la incidencia de
estos episodios y alarga la mediana
de supervivencia hasta ms de 15 aos,
aunque el riesgo de accidente vascular
persiste si la enfermedad no est controlada hematolgicamente.
Las hemorragias cutneo-mucosas
(epistaxis, gingivorragias, equimosis)
y del tubo digestivo no son raras y,
ocasionalmente, pueden ser morta-
E Fig. 3. Trombosis de la vena central

de la retina. Obsrvense el edema de la
papila, las hemorragias y los exudados.
264
Policitemia vera
les. La incidencia de lcera pptica

est muy aumentada en relacin con
la poblacin normal, por lo que est
justificado el empleo de anticidos o
inhibidores de la bomba de protones
en los pacientes con sntomas. El prurito puede ser una complicacin muy
incmoda y a veces es necesario iniciar tratamiento con hidroxiurea o
interfern.
Como previamente se ha expuesto,
la evolucin de la enfermedad es lenta
y se consideran tres estadios evolutivos. En la fase inicial prepolicitmica,
los pacientes presentan una eritrocitosis mnima o leve, aunque cumplen el
resto de los criterios diagnsticos
(tabla I). Esta fase puede permanecer
silente durante aos, pero ya existe
una panmielosis medular y hasta el 1015% de los pacientes pueden mostrar
una trombocitosis relevante, por lo
que pueden ser diagnosticados err-
neamente de trombocitemia esencial.

En la fase de estado, se manifiestan
abiertamente todos los signos y sntomas de la enfermedad. Finalmente,
existe una fase de aceleracin, que se
produce en el 30% de los pacientes,
caracterizada por la aparicin progresiva de metaplasia mieloide con hematopoyesis extramedular, seguida de
una mielofibrosis con transformacin
a leucemia aguda como episodio final
hasta en el 10% de los casos. La fase
de aceleracin debe sospecharse ante
la aparicin de anemia y leucoeritroblastosis con poiquilocitos en la sangre
perifrica, y aumento de la esplenomegalia. La biopsia medular muestra
un incremento de la reticulina y, a
veces, de colgena, as como signos de
osteosclerosis. En los pacientes con
transformacin a leucemia aguda se
encontrar un 20% o ms de clulas
blsticas inmaduras.
265
14
MIELOFIBROSIS PRIMARIA.
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
*Por el Dr. A. lvarez-Larrn,
Dr. C. Besses
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial.
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Los trminos mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis idioptica,
metaplasia mieloide agnognica y
osteomielosclerosis definen un sndrome mieloproliferativo crnico
caracterizado por la presencia de
fibrosis en la mdula sea, hematopoyesis extramedular (metaplasia
mieloide) principalmente en el bazo y
en el hgado, y frecuente presencia
de osteosclerosis.
Etiopatogenia
La MFP es una hemopata maligna
originada en un progenitor hematopoytico clonal comn a las series mieloide y linfoide, en la cual la fibrosis
de la mdula sea constituye un fenmeno secundario a una reaccin de las
clulas del microambiente medular no
involucradas en el proceso neoplsico.
El origen clonal de la MFP se ha
demostrado mediante anlisis basados
en los patrones de inactivacin del
cromosoma X y estudios citogenticos

y mutacionales. Mientras que los progenitores hematopoyticos son clonales, los fibroblastos medulares de la
MFP son policlonales y se comportan,
desde el punto de vista funcional, de
manera similar a los fibroblastos de la
mdula sea normal. Adems de la
proliferacin clonal, en los pacientes
con MFP se han registrado diversas
alteraciones en la mdula sea, tales
como un aumento del nmero de
clulas del estroma y en las protenas
de la matriz extracelular, as como de
la angiognesis y la osteoesclerosis.
Estas alteraciones en el microambiente medular coexisten con otras en la
concentracin celular y extracelular de
diversas citocinas que intervienen en
la fibrosis, en la angiognesis y en la
osteognesis. Actualmente existe un
consenso claro en cuanto al hecho de
que la reaccin estromal presente en
los pacientes con MFP es un proceso
reactivo mediado por las citocinas producidas por el clon hematopoytico
maligno. As, se ha descrito que tanto
los monocitos como los megacarioci267
tos liberan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y calmodulina, que intervienen en la proliferacin de los fibroblastos, factor de
crecimiento transformante beta (TGF), que induce la sntesis de colgeno
y hueso, y factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), que interviene en la angiognesis (fig. 1).
Se supone que un mecanismo
patognico similar es responsable de la
mielofibrosis observada en otros sndromes mieloproliferativos. Esta hiptesis se ha visto apoyada tras el descubrimiento de la mutacin V617F del
gen JAK2, presente en la prctica totalidad de los casos de policitemia vera
(PV) y en la mitad de los casos de trombocitemia esencial (TE) o MFP. Como se
ha descrito en el cptulo 13, en condicionales normales, cuando el receptor
de la eritropoyetina (R-EPO) no est
unido a su ligando, la protena JAK2

permanece desfosforilada, sin que se
transmita ninguna seal al interior
celular. Tras la unin con la eritropoyetina, el R-EPO se activa y se produce la
fosforilacin de la JAK2, la cual, a su
vez, fosforila diferentes protenas que
intervienen en la transmisin de seales al interior celular, lo que da lugar a
un estmulo de la eritropoyesis. Cuando la protena JAK2 alberga la mutacin V617F, permanece fosforilada en
ausencia de ligando, lo que da como
resultado una activacin continua de
las vas de transmisin de seales
(vase fig. 1, captulo 13). Como la
mutacin se produce en un progenitor
hematopoytico indiferenciado, da
lugar a un estmulo de las tres series,
ya que la protena JAK2 est implicada
en la transmisin de seales de la eritropoyetina, de factor de crecimiento
Fig. 1. Modelo patognico de la mielofibrosis. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
TGF-: factor de crecimiento transformante beta; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
268
Mielofibrosis primaria. Trombocitemia esencial
granuloctico (G-CSF) y de la trombopoyetina.

Recientemente se ha descrito que la
mutacin del gen JAK2 est presente
tanto en los neutrfilos como en las
clulas CD34+ (progenitores hematopoyticos pluripotentes) de los pacientes
afectos de TE, PV y MFP. Sin embargo, el
porcentaje de clulas con la mutacin
vara segn la enfermedad. As, mientras que en la TE la carga allica de
JAK2 determinada mediante reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa es del 39% en los neutrfilos y
del 25% en las clulas CD34+, en la PV
dicha carga aumenta al 64% y al 56%,
respectivamente, mientras que en la
MFP el 77% de ambas poblaciones presentan la mutacin. Basndose en estos
hallazgos, se ha definido que existe
dominancia clonal cuando la diferencia
entre el porcentaje de neutrfilos y
clulas CD34+ con la mutacin de JAK2
es igual o inferior al 10%. En un estudio, este fenmeno se observ en el
22% de los pacientes con TE, en el 53%
de aqullos con PV y en el 90% de los
afectados de MFP, por lo que se ha
sugerido que la dominancia clonal desempeara un papel clave en el desarrollo de un fenotipo de mielofibrosis a
partir de la mutacin del gen JAK2.
Tambin se han descrito varias mutaciones que afectan al aminocido 515
del gen que codifica para el receptor de
la trombopoyetina, el receptor c-Mpl. El
aminocido 515 forma parte de una
regin anfiptica localizada en el dominio yuxtamembrana que impide la
dimerizacin del receptor en ausencia
del ligando. Las alteraciones descritas en
esta regin, concretamente W515K y
W515L, provocan la dimerizacin del
receptor en ausencia del ligando y la
activacin constitutiva de la va de
transduccin de seales dependiente de
este receptor. La prevalencia de estas
mutaciones en los pacientes con MFP

oscila entre el 5% y el 10%.
En torno al 50% de los sujetos con
MFP carecen de mutaciones de los
genes JAK2 y MPL pero, sin embargo,
tienen una hematopoyesis clonal. Adems, estos pacientes son similares
desde el punto de vista clnico a aquellos que presentan las mutaciones
anteriormente citadas. Esta observacin indica que en la etiopatogenia de
la MFP podran intervenir otros mecanismos genticos o epigenticos.
La mielofibrosis afecta habitualmente a pacientes mayores de 50 aos,
sin predominio de sexo. Es una enfermedad heterognea en cuanto a su
presentacin clnica y su evolucin. En
torno al 20% de los afectados se
encuentran asintomticos en el
momento del diagnstico. La anemia
es la manifestacin clnica ms frecuente de la MFP, ya que en torno al
50% de los pacientes presentan sintomatologa anmica en el momento del
diagnstico y el 60% de ellos desarrollan anemia intensa posteriormente. La
sintomatologa constitucional, en
forma de prdida de peso, sudoracin
nocturna o fiebre, est presente en el
25% de los casos inicialmente. Los sntomas derivados de la esplenomegalia,
tales como la sensacin de saciedad
precoz o el dolor en el hipocondrio
izquierdo debido a la ocupacin de
dicho espacio o a infartos esplnicos,
son habituales. Tambin es frecuente
la presencia de diarrea, atribuida a la
compresin que ejerce el bazo sobre el
colon o el intestino delgado.
La trombocitopenia est presente
en el 31% de los pacientes, y es la principal causa de la aparicin de complicaciones hemorrgicas. stas pueden
269
ser leves, como petequias o hematomas, o graves e incluso letales cuando

aparece hemorragia digestiva alta o
sangrado posquirrgico, especialmente postesplenectoma.
La clnica de hipertensin portal
en forma de ascitis, sangrado por
varices esofgicas, el fallo heptico o
la hemosiderosis secundaria complican el curso clnico de la MFP en el 918% de los pacientes. En la mayora
de los casos, la hipertensin portal es
consecuencia de una cirrosis o de la
trombosis de las venas suprahepticas
o de las del eje espleno-portal.
Ms raramente, la clnica de la
MFP est relacionada con focos de
hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) en diferentes tejidos.
As, pueden aparecer ascitis, derrames pleurales o tumores formados
por clulas hematopoyticas en los
riones, en glndulas suprarrenales,
en el pulmn, en el sistema nervioso
central, etc., dando lugar a fenmenos compresivos.
Al igual que en otros sndromes
mieloproliferativos crnicos, en la
MFP tambin existe un riesgo incrementado de complicaciones trombticas, presentes en el 11% de los
pacientes. Dicha frecuencia es claramente inferior a la descrita en la PV o

en la TE.
Hallazgos de laboratorio
Hemograma
Existe anemia de origen multifactorial (diseritropoyesis, hiperesplenismo,
aumento de volumen plasmtico, inmune) con leve reticulocitosis en la mayora
de los casos. Los leucocitos y las plaquetas suelen estar moderadamente
aumentados al inicio de la enfermedad;
en fases ms avanzadas se detecta leucopenia y trombocitopenia.
En el examen del frotis de sangre
perifrica es caracterstica la reaccin
leucoeritroblstica, caracterizada por:
Presencia de eritroblastos y de
abundantes hemates en gota
de lgrima o dacriocitos (fig. 2).
Leucocitosis con desviacin a la
izquierda; aparicin de mielocitos,
metamielocitos y cayados. Tambin existe eosinofilia y basofilia.
Las plaquetas son dismrficas y
pueden verse micromegacariocitos
circulantes.
E Fig. 2. Mielofibrosis. Frotis de sangre
perifrica con un
eritroblasto y hemates en
gota de lgrima (dacriocito).
270
Mdula sea
El hueso es muy duro a la puncin,
y en la aspiracin medular no se
obtienen grumos (puncin blanca). Es
necesario realizar una biopsia sea,
en la que se evidencia una proliferacin de fibroblastos y un aumento
difuso de las fibras de la reticulina,
rodeando a islotes de tejido hematopoytico en los que es aparente un
incremento de megacariocitos atpicos (con anomalas en el tamao,
lobulacin nuclear, etc.). Inicialmente,
la mdula puede ser hiperplsica a
expensas de precursores mieloides y
megacariocticos con signos de dishematopoyesis. Posteriormente, el tejido funcional es reemplazado por la
fibrosis reticulnica y a veces colgena, aunque los megacariocitos displsicos son siempre evidentes. La tincin
de plata, especfica para las fibras de
reticulina, es de un gran valor diagnstico (fig. 3).
En muchos casos existe un aumento
de la neoformacin sea como episodio final, lo que ocasiona un incremento de la fosfatasa alcalina srica y de la
densidad radiolgica de los huesos
(mielofibrosis con osteosclerosis).
Otras determinaciones
Las cifras de cido rico y lactatodeshidrogenasa estn elevadas, y
son reflejo de un recambio (turn
over) acelerado pero inefectivo
de las clulas hematopoyticas.
suele estar elevada, aunque puede
ser normal o estar disminuida.
El cido flico est disminuido, y
la vitamina B12 y su capacidad de
fijacin, elevadas.
Algunos pacientes presentan
fenmenos autoinmunes, incluyendo anemia hemoltica Coombs
positiva.
Las radiografas de esqueleto axial
mostrarn osteosclerosis.
Los cultivos de sangre perifrica
pueden objetivar un crecimiento
endgeno de colonias eritroides y
megacariocticas sin necesidad de
aadir factores de crecimiento al
medio de cultivo.
La citogentica descubre alteraciones cromosmicas en el 25% al
50% de los casos, con frecuencia
de los cromosomas 13 y 20.
La mutacin V617F del gen JAK2,
detectable por PCR, est presente
en el 50% de los pacientes.
E Fig. 3. Biopsia sea de mielofibrosis. A. Tincin convencional a gran aumento; obsrvese la proliferacin de
megacariocitos. B. Tincin de plata con aumento de la reticulina.
271
Las mutaciones en el gen del

receptor de la trombopoyetina
(c-MPL) estn presentes en el 5%
de los casos.
El porcentaje de clulas progenitoras hematopoyticas CD34+ circulantes est muy incrementado,
lo que refleja un trfico anmalo
de dichos progenitores.
diferencial
La trada de esplenomegalia gigante, sndrome leucoeritroblstico con
hemates en gota de lgrima y
fibrosis medular son la base del diagnstico. Para establecer ste deben
excluirse los dems sndromes mieloproliferativos y otros procesos que
cursan con fibrosis medular reactiva,
con los que hay que realizar el diagnstico diferencial.
Los rasgos diferenciales con otros
sndromes mieloproliferativos pueden
verse en la tabla II del captulo 12. A
veces surgen problemas diagnsticos
con los estadios avanzados de la PV,
que con frecuencia presentan mielofibrosis asociada. Tambin puede ser
difcil distinguir la MFP de los sndromes mielodisplsicos asociados a fibrosis medular. La mielofibrosis aguda,
tambin conocida como panmielosis
aguda con mielofibrosis se distingue
de la MFP por la presencia de ms de
un 20% de blastos en la mdula sea.
Diferentes tumores (linfomas,
metstasis de carcinomas) o granulomas pueden presentarse como una
reaccin leucoeritroblstica. En estos
casos, el examen medular dar el diagnstico al descubrir los granulomas o
las clulas tumorales caractersticas.
Otras causas mucho ms raras de
esplenomegalia son las enfermedades
272
de depsito y la leucemia de clulas

peludas. La presencia de macrfagos
cargados de lpidos o de los tpicos linfocitos peludos en la mdula sirve para
establecer el diagnstico diferencial.
Evolucin y pronstico
La evolucin de la enfermedad
viene marcada por:
La intensidad progresiva de la anemia, ya que al componente de eritropoyesis ineficaz se aade el
secuestro de los hemates en
el bazo hipertrofiado. Paralelamente, al aumentar las necesidades transfusionales, puede desarrollarse una hemocromatosis.
Una mayor tendencia a hemorragias, no slo por la disminucin
en el nmero de plaquetas, sino
tambin porque su funcin est
alterada.
La existencia de infecciones de
repeticin.
El desarrollo de hipertensin
portal.
La transformacin en leucemia
aguda (20% a los 10 aos).
Recientemente se ha descrito la
existencia de una fase acelerada
previa a la transformacin a leucemia aguda.
La mediana de supervivencia es de
4-5 aos desde el diagnstico, aunque
muchos pacientes viven ms de 10 aos.
La presencia de leucocitosis mayor de
25 X 109/l, una cifra de hemoglobina
inferior a 10 g/dl, sintomatologa constitucional, blastosis en la sangre perifrica igual o mayor del 1% y una edad
superior a 65 aos confieren un pronstico adverso (tabla I). Tambin se consideran factores de mal pronstico la presencia de cariotipos complejos y la exis-
Tabla I. ndice de puntuacin pronstica internacional.

Mielofibrosis primaria
Grupo
de riesgo
Bajo
Intermedio 1
Intermedio 2
Alto
Nmero de
factores adversos
Porcentaje de
pacientes
Mediana de
supervivencia (meses)
0
1
2
>3
22
29
28
21
135
95
48
27
Los cinco factores adversos son: edad >65 aos, leucocitosis >25 X 109/l, hemoglobina <10 g/dl, sintomatologa constitucional y blastosis en sangre perifrica >1%.
tencia aislada de un cromosoma 8 adicional (+8); sin embargo, otras alteraciones citogenticas como la presencia aislada de +9, 20q- o 13q- confieren buen
pronstico. De hecho, la mediana de
supervivencia de los pacientes con anomalas citogenticas de mal pronstico
es de 34 meses, en contraste con los 113
meses de aqullos con citogentica de
buen pronstico.
Tratamiento
En la mayora de los casos el tratamiento es paliativo. Una proporcin
importante de pacientes estn asintomticos y pueden permanecer estables
sin necesidad de tratamiento. Una vez
que se han descartado causas tratables
de anemia (ferropenia, dficit de cido
flico o vitamina B12, sangrado digestivo, etc.), los andrgenos y la eritropoyetina constituyen el tratamiento de
prmera lnea. La eritropoyetina es eficaz en aquellos pacientes que tienen
un nivel srico de eritropoyetina
inadecuado para el grado de anemia,
mientras que los andrgenos consiguen mejorar la anemia en el 40% de
los casos. El danazol, un andrgeno
atenuado, tiene la ventaja de ser efi-
caz sin producir los graves efectos

secundarios de los andrgenos clsicos
(virilizacin, retencin de lquidos,
ictericia obstructiva). Cuando la anemia presenta un componente inmunohemoltico, se debe intentar una terapia con esteroides (1 mg/kg/da). Hasta
que se consiga la respuesta al tratamiento farmacolgico, la anemia se
corrige con transfusiones peridicas de
concentrados de hemates.
En los pacientes con formas hiperproliferativas de la enfermedad caracterizadas por la presencia de esplenomegalia sintomtica, sintomatologa
constitucional y leucocitosis, est indicado el tratamiento citorreductor, en
el que la hidroxiurea es el frmaco de
eleccin.
La esplenectoma est indicada en
los pacientes intensamente anmicos
con necesidades transfusionales muy
frecuentes que no han respondido al
tratamiento farmacolgico. Tambin
se puede considerar cuando existe
esplenomegalia gigante o hipertensin portal, pero siempre como tratamiento de segunda lnea y teniendo
en cuenta la elevada morbilidad y
mortalidad del procedimiento. Por
tanto, ha de establecerse individual273
mente la relacin beneficio-riesgo

antes de indicarla.
Aunque algunas de estas modalidades teraputicas conllevan una mejora
en la calidad de vida de los pacientes,
su impacto en la supervivencia es escaso. Adems, una importante proporcin
de casos no responden a dichos tratamientos. Es por ello que en los ltimos
aos se han desarrollado nuevas modalidades teraputicas, como los frmacos
inmunomoduladores y antiangiognicos, entre los cuales la lenalidomida y la
talidomida han mostrado cierta eficacia
en la anemia y la trombocitopenia,
pero con una toxicidad no desdeable.
En este sentido, con la asociacin de
dosis bajas de talidomida y prednisona
se ha conseguido una mejora en la
tolerancia sin alterar la eficacia. Tambin son esperanzadores los resultados
con dosis bajas de lenalidomida.
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos es la nica
modalidad teraputica que puede producir la curacin de la enfermedad;
est indicado en pacientes menores de
45 aos que presentan criterios de alto
riesgo o que no han respondido al tratamiento convencional, pero se asocia
a una mortalidad del 30%. Para
pacientes con edades comprendidas
entre los 45 y los 70 aos candidatos a
trasplante, se han reportado buenos
resultados con regmenes de acondicionamiento de intensidad reducida.
El descubrimiento de la mutacin
V617F del gen JAK2, presente en la
mitad de los pacientes con MFP, ha
impulsado el desarrollo de frmacos
inhibidores de dicho gen, cuya eficacia
est siendo testada en pacientes con
MFP. Los inhibidores JAK2 han demostrado eficacia tanto in vitro como en
modelos animales, pero la informacin
disponible en pacientes con MFP es
todava muy limitada. Los ensayos pre274
liminares indican que estos inhibidores

mejoran el estado general y disminuyen la esplenomegalia.
La proliferacin de megacariocitos
en la mdula sea y la trombocitosis
persistente son las caractersticas dominantes de este sndrome mieloproliferativo crnico.
La incorporacin del recuento de
plaquetas en los autoanalizadores
hematolgicos ha incrementado la
aparente mayor incidencia de la enfermedad en los ltimos aos, al diagnosticarse un gran nmero de pacientes
asintomticos. Presenta un marcado
predominio femenino (dos tercios de
los pacientes son mujeres), con una
mediana de edad al diagnstico de
60 aos. Cabe destacar que el 15-20%
de los pacientes tienen menos de
40 aos, lo que constituye un hecho
diferencial respecto al resto de sndromes mieloproliferativos crnicos.
Patogenia
Como en el resto de sndromes
mieloproliferativos crnicos, su origen
es clonal, a partir de una clula madre
hematopoytica pluripotente (vase
captulo 1). El 50-60% de los pacientes
presentan en el momento del diagnstico la mutacin JAK2 V617F. Se considera que esta mutacin adquirida no
es la responsable ltima de la enfermedad, ya que estudios de polimorfismos asociados a patrones de inactivacin del cromosoma X y algunas alteraciones citogenticas (infrecuentes)
apuntan a que la transformacin clonal se produce en un progenitor
hematopoytico anterior al que
adquiere la mutacin JAK2 V617F.
Clnica
La trombosis y la hemorragia constituyen las causas ms frecuentes de
morbilidad y mortalidad en los pacientes con TE. No obstante, las formas
asintomticas en el momento del diagnstico representan hasta el 60-70%
de los casos en algunas series clnicas.
Las manifestaciones trombticas se
presentan en el 11-25% de los pacientes al inicio y en un porcentaje similar
durante el seguimiento clnico. La
trombosis arterial es mucho ms frecuente que la venosa y, por orden de
frecuencia, afecta a los territorios cerebrovascular, coronario y vascular perifrico. La trombosis venosa se observa
en las venas de las extremidades inferiores y, con menor frecuencia, en el
territorio venoso esplcnico (portal,
esplnica) y en los senos cerebrales. Las
manifestaciones hemorrgicas son
relativamente infrecuentes (5%) y se
relacionan con trombocitosis extremas
(>1.500 X 109/l) o bien con la administracin de antiagregantes. El sangrado
digestivo, el genitourinario, las epistaxis o los hematomas en partes blandas
son las formas clnicas ms habituales.
Las oclusiones microvasculares pueden presentarse en diversos territorios
y son caractersticas de la enfermedad.
La forma tpica se produce en las finas
arteriolas de las extremidades, y est
causada por obstrucin de las mismas
por acmulos plaquetares, lo que produce un cuadro tpico de dolor y quemazn en los pies y las manos asociado
a eritema y cianosis, denominado eritromelalgia. El cido acetilsaliclico
(AAS) revierte rpida y completamente
la sintomatologa. Cuando la oclusin
microvascular sucede en el sistema nervioso, puede manifestarse en forma de
ataque isqumico transitorio, alteraciones visuales atpicas (escotomas,
luces centelleantes, visin borrosa,

etc.), cefaleas o parestesias. Los trastornos microcirculatorios constituyen
la sintomatologa ms frecuente en la
TE, pues se observan hasta en el 40%
de los pacientes.
La hipertensin pulmonar, aunque
rara, es otra posible manifestacin clnica asociada a la enfermedad. El 3035% de los embarazos finalizan en
aborto por infarto de los vasos placentarios. A pesar de ello, el embarazo no
est contraindicado en la TE. Las complicaciones maternas durante la gestacin son infrecuentes.
La exploracin fsica no ofrece
hallazgos relevantes, pues tan slo el
10% de los pacientes presentan esplenomegalia, que suele ser de moderado
tamao. El hallazgo de un bazo grande es excepcional, y sugiere el diagnstico de otro sndrome mieloproliferativo o la evolucin mielofibrtica de la
trombocitemia.
Hallazgos de laboratorio
Hemograma
El nivel de plaquetas es variable y
puede oscilar entre discretos
aumentos hasta cifras de varios
millones. En el examen morfolgico del frotis sanguneo se aprecian
plaquetas gigantes y dismrficas
en grandes acmulos, aunque su
morfologa tambin puede ser
normal.
La serie roja es normal, con cifras
de hemoglobina, hematocrito y
volumen corpuscular medio dentro de los lmites normales. Ocasionalmente, las hemorragias
gastrointestinales o urinarias
pueden determinar una anemia
microctica.
275
Los leucocitos son normales o

estn moderadamente elevados
(<15 X 109/l), con neutrofilia, aparicin ocasional de algunas formas inmaduras y moderada o
mnima basofilia.
Mdula sea
De forma caracterstica, el aspirado
de mdula sea muestra una hiperplasia
megacarioctica. Los megacariocitos son
de gran tamao, aspecto maduro y con
numerosas segmentaciones nucleares.
Los depsitos de hierro son normales o
estn algo disminuidos.
La biopsia medular es normocelular
o discretamente hipercelular, con conservacin del tejido adiposo. La hiperplasia megacarioctica es constante, y
los megacariocitos se disponen en acmulos o clusters. La reticulina es normal o puede estar algo aumentada.
Otras pruebas
El tiempo de hemorragia suele
ser normal, pero la agregacin
plaquetaria con adrenalina, difosfato de adenosina y colgeno
est alterada, aunque no se
observa correlacin con la clnica
hemorrgica.
La fosfatasa alcalina granuloctica y la dosificacin de vitamina
B12 son normales o estn algo
aumentadas.
Pueden encontrarse cifras falsamente elevadas de potasio a
causa de la lisis de las plaquetas
in vitro, por lo que esta determinacin ha de realizarse en el plasma (hiperpotasemia esprea).
Los cultivos de colonias in vitro
muestran crecimiento endgeno
de precursores megacariocticos
276
y/o eritroides en el 60-80% de los

casos.
La masa eritrocitaria evaluada
por mtodos radioisotpicos es
normal.
La mutacin JAK2 V617F se detecta en el 50-60% de los pacientes
por tcnicas de PCR cuantitativa
en granulocitos de la sangre perifrica, y en el 1-4% de los casos se
detectan mutaciones del receptor
de la trombopoyetina (c-MPL).
Menos del 5% de los pacientes
presentan alteraciones citogenticas en la mdula sea (20q,
del13q, +8, +9) en el momento
del diagnstico.
diferencial
Los criterios diagnsticos de la TE, de
acuerdo con la ltima clasificacin
de neoplasias hematolgicas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) se
resumen en la tabla II.
El diagnstico de la TE es de
exclusin, ya que una cifra elevada
de plaquetas puede asociarse de
forma secundaria a mltiples trastornos, principalmente inflamatorios,
infecciosos o tumorales u otras circunstancias como esplenectoma,
ferropenia o ciruga. En todos los
casos de trombocitosis reactiva o
secundaria, las mutaciones JAK2 o
c-MPL son constantemente negativas.
El aumento de las protenas reactantes de fase aguda debe alertar sobre
una etiologa secundaria. Por otra
parte, slo excepcionalmente, una
trombocitosis secundaria es causa de
fenmenos trombticos, por lo que la
indicacin de antiagregacin en una
trombocitosis reactiva no est justificada.
Tabla II. Criterios diagnsticos de trombocitemia esencial.

Organizacin Mundial de la Salud (OMS, 2008)
Trombocitosis persistente >450 X 109/l
Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros y de gran tamao, sin incremento significativo o desviacin a la izquierda de la granulopoyesis o de la eritropoyesis
No evidencia, segn criterios diagnsticos de la OMS, de PV1, MFP2, LMC3, SMD4 u
otra neoplasia mieloide
Demostracin de mutacin JAK2 V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de marcador clonal, no evidencia de trombocitosis reactiva5
El diagnstico exige el cumplimiento de los cuatro criterios anteriores.
1Ausencia de incremento de la hemoglobina >185 g/l (varones) o >165 g/l (mujeres) en presencia de
ferritina srica disminuida, despus de tratamiento con hierro.
2Ausencia de marcada fibrosis reticulnica o colgena, de sndrome leucoeritroblstico y de mdula
hipercelular en relacin con la edad, con displasia megacarioctica.
3Ausencia
de reordenamiento BCR-ABL.
4Ausencia
de diseritropoyesis y disgranulopoyesis.
5Ausencia
de causas reactivas de trombocitosis: ferropenia, esplenectoma, ciruga, infeccin, inflamacin, cncer metastsico y sndromes linfoproliferativos. La presencia de una causa clnica de trombocitosis reactiva no excluye el diagnstico de TE si se cumplen los tres primeros criterios.
Ms difcil es su diferenciacin de
otros sndromes mieloproliferativos
(vase tabla II, captulo 12). La existencia
del cromosoma Ph o del reordenamiento del gen BCR/ABL es caracterstica de
la leucemia mieloide crnica, y la presencia de una intensa fibrosis medular
sugiere el diagnstico de MFP. Sin
embargo, las caractersticas clinicobiolgicas son a veces indistinguibles de la
PV, sobre todo cuando los pacientes han
sangrado de forma inadvertida y la
hemoglobina es normal (PV enmascarada o silente). En estos casos, la existencia
de prurito o de una esplenomegalia
grande es ms sugerente de policitemia,
y el tratamiento con hierro durante
unas semanas elevar el hematocrito a
niveles patolgicos. A veces es necesario
medir el volumen eritrocitario con

cromo 51 para evaluar si existe un
aumento de la eritrocitemia cuando el
hematocrito es superior al 42% en
mujeres y al 45% en varones en el
momento del diagnstico.
Tambin debern considerarse en el
diagnstico diferencial algunos sndromes mielodisplsicos que pueden cursar con trombocitosis (sndrome 5q-,
anemia refractaria sideroblstica).
Evolucin y tratamiento
La supervivencia de los pacientes con
TE es normal o est slo moderadamente disminuida con respecto a la de la
poblacin general. La historia natural
de la enfermedad se caracteriza por la
277
aparicin durante la evolucin clnica de

episodios trombticos y, ms raramente,
de complicaciones hemorrgicas en el
11-22% de los pacientes y, ms infrecuentemente, de complicacioes hemorrgicas. Una considerable proporcin
de pacientes permanecen asintomticos.
Un pequeo porcentaje de casos evolucionan a leucemia aguda (en el contexto de tratamiento quimioterpico) o a
una mielofibrosis, indistinguible de una
MFP.
La actitud teraputica ha de considerar, en primer lugar, el riesgo individual de trombosis y/o de hemorragia.
Existe consenso en los factores que lo
determinan, que se detallan en la
tabla III. Como queda reflejado en
dicha tabla, la edad superior a 60 aos
y la historia de trombosis son los principales factores clnicos que determinan la indicacin del inicio de un tratamiento citorreductor plaquetar. Por el
contrario, los pacientes de bajo riesgo
(edad <60 aos, ausencia de trombosis
o hemorragia grave, cifra de plaquetas

<1.500 X 109/l y ausencia de factores de
riesgo cardiovascular) no debern ser
tratados con quimioterapia o con otros
citorreductores plaquetares. Una vez
que se indica el tratamiento, el objetivo teraputico es normalizar la cifra de
plaquetas.
Los agentes citorreductores ms
utilizados son:
Hidroxicarbamida (hidroxiurea):
15 mg/kg/da por va oral. Representa el estndar de tratamiento
en los pacientes de ms de 60
aos. Se trata de un frmaco de
fcil manejo y con una mielosupresin dependiente de dosis y
relativamente previsible. Su tolerancia clnica y hematolgica es
buena a largo plazo. Su principal
inconveniente es la posible aparicin de una anemia macroctica
y de lceras maleolares, circunstancias ambas que motivan su
Tabla III. Clasificacin de la trombocitemia esencial segn

el riesgo trombtico y hemorrgico
Bajo riesgo (se deben cumplir todos los criterios)
Edad <60 aos
Ausencia de historia de trombosis o hemorragia grave
Plaquetas <1.500 X 109/l
Ausencia de factores de riesgo cardiovascular
Riesgo intermedio (se deben cumplir todos los criterios)
Edad 40-60 aos
Factores de riesgo cardiovascular o trombofilia familiar
Plaquetas <1.500 x109/l
Alto riesgo (se debe cumplir alguno de los criterios)
Edad >60 aos
Historia previa de trombosis o hemorragia grave
Plaquetas >1.500 X 109/l
278
interrupcin definitiva. La transformacin a leucemia aguda en

el 3-4% de los pacientes a los 510 aos despus de haber iniciado el tratamiento debe tenerse
en cuenta, aunque es un tema
controvertido. Debe evitarse en
la medida de lo posible la administracin secuencial de hidroxiurea con agentes alquilantes o
fsforo radioactivo, por el elevado riesgo de aparicin de segundas neoplasias descrito con dicha
asociacin.
An ag rel i d a : c o n s t it u y e o t r a
opcin citorreductora, especialmente en los pacientes jvenes
que deben recibir tratamiento o
en aquellos (independientemente de la edad) que han demostrado ser resistentes a la hidroxiurea o que han abandonado el
tratamiento por efectos secundarios de la misma. La dosis inicial debe ser de 1-1,5 mg/da,
con incremento progresivo de la
dosis de acuerdo con la reduccin de la cifra de plaquetas.
Entre los principales efectos
secundarios se encuentran palpitaciones, taquicardia, cefaleas y
diarrea, por su efecto inotrpico
y vasodilatador, al ser un inhibidor de la fosfodiesterasa III. La
historia de cardiopata contraindica su uso, y es recomendable
efectuar una evaluacin cardiolgica antes de su administracin. No se ha descrito capacidad leucemognica.
Interfern recombinante o pegilado: en la actualidad tiene un
papel limitado. Puede estar indi-
cado en mujeres embarazadas

que precisen citorreduccin, pues,
a diferencia de la hidroxiurea y
de la anagrelida, no atraviesa la
barrera placentaria.
Busulfano y fsforo radioactivo:
no son opciones a considerar,
salvo en circunstancias como
edad avanzada y dificultad de
control clnico ambulatorio, respectivamente.
El tratamiento antiagregante con
AAS es una prctica habitual, aunque
debera evitarse en trombocitosis extremas por la posibilidad de exacerbacin
de una tendencia latente al sangrado
(sndrome de von Willebrand adquirido). En general, se administra en dosis
de 100 mg/da con o sin tratamiento
citorreductor concomitante. Est indicado como profilaxis secundaria antitrombtica, aunque su eficacia como profilaxis primaria no ha sido demostrada en
ensayos clnicos prospectivos. Es extremadamente til en los pacientes con
sintomatologa por oclusin microvascular y en la eritromelalgia, como se ha
comentado anteriormente. Est contraindicado en pacientes con historia de
hemorragia grave.
En casos de hemorragia aguda
grave, ciruga de urgencia u otras
emergencias, el tratamiento de eleccin es la reduccin rpida de la cifra
de plaquetas por medio de citafresis
(plaquetoafresis), hidroxiurea en
dosis altas y valoracin de tratamiento
sustitutivo con factor von Willebrand
en caso de sndrome de von Willebrand adquirido.
La figura 4 muestra una propuesta
de algoritmo teraputico de la TE.
279
Fig. 4. Algoritmo de tratamiento de la trombocitemia esencial (TE). AAS: cido acetilsaliclico.
280
15
SNDROMES MIELODISPLSICOS
*Por el Dr. E. Salido,
Dr. V. Cabaas-Perianes
Introduccin. Etiopatogenia. Clasificacin. Manifestaciones clnicas. Diagnstico.

Diagnstico diferencial. Pronstico. Tratamiento. Formas especiales de sndromes mielodisplsicos.
Sndromes mielodisplsicos/mieloproliferativos. Anemias diseritropoyticas congnitas.
INTRODUCCIN
Los sndromes mielodisplsicos
(SMD) son un grupo de enfermedades
en las cuales hay una disfuncin de la
mdula sea que pierde la capacidad de
formar clulas de la sangre totalmente
maduras y funcionales. En consecuencia,
el nmero de clulas inmaduras y displsicas en la mdula sea y en la sangre perifrica aumenta por encima de lo
normal a expensas de las clulas maduras, lo que produce efectos adversos
derivados de la disminucin o prdida
de la funcin de las clulas normales
(insuficiencia medular crnica).
Los SMD conforman un grupo
heterogneo de enfermedades clonales de la clula madre hematopoytica
y se caracterizan por presentar:
Mielopoyesis ineficaz: la hematopoyesis es anmala, por lo que
se desarrollan citopenias crnicas refractarias al tratamiento
con hematnicos (hierro, vitaminas, etc.).
Displasia celular: se manifiesta
con la presencia de anomalas
morfolgicas celulares que reflejan los trastornos de la maduracin de al menos una de las tres
series hematopoyticas (dishematopoyesis).
Suelen presentar un curso clnico
y una supervivencia variables, en
funcin del subtipo de SMD, y
riesgo elevado de evolucin a
leucemia aguda.
Los SMD se producen con mayor frecuencia en personas mayores de
60 aos y en los varones, con una incidencia aproximada de 3,4 casos por
cada 100.000 habitantes/ao (la incidencia aumenta con la edad), pero tambin
puede aparecer en los jvenes.
Aunque la evolucin es variable
segn los grupos, en general, la muerte sobreviene por complicaciones
infecciosas o hemorragias relacionadas
con las citopenias, ms que por la evolucin a leucemia aguda.
ETIOPATOGENIA
La etiologa de la mayor parte de
los SMD es desconocida (SMD idiopti281
cos), aunque existen algunos factores

genticos y ambientales bien caracterizados que predisponen a la aparicin
de mielodisplasia, como determinadas
enfermedades hematolgicas (anemia
aplsica, hemoglobinuria paroxstica
nocturna, anemia de Fanconi, etc.),
trastornos genticos (sndrome de
Down, neurofibromatosis de tipo 1,
disqueratosis congnita, etc.), exposicin a txicos (benceno, metales, etc.),
tratamientos con agentes alquilantes o
a radiaciones ionizantes, entre otras.
Los SMD se originan en la clula
madre primitiva hematopoytica. El
episodio patognico inicial se desconoce, pero el desarrollo y la progresin
de la enfermedad parecen un proceso
escalonado, consistente en la acumulacin progresiva de diversas alteraciones genmicas, entre las que se
encuentran las siguientes:
Cambios genticos somticos
recurrentes (mutaciones, ganancias y, sobre todo, prdidas de
cromosomas).
Cambios epigenticos. El trmino
epigentica se refiere a todo lo
que tiene que ver con la regulacin del genoma. La alteracin de
los mecanismos epigenticos
puede conducir a la transcripcin
aberrante de genes involucrados
en el crecimiento, la proliferacin,
la diferenciacin y la apoptosis
celular. Estas alteraciones son procesos unidireccionales, cuando
una secuencia de cido desoxirribonucleico (ADN) adquiere una
alteracin epigentica de novo,
sta se hace estable y es heredada
como un patrn clonal. Entre los
mecanismos epigenticos mejor
conocidos estn la metilacin del
ADN y la acetilacin-desacetilacin de histonas:
282
Metilacin del ADN. La metilacin del ADN es un proceso que

participa en la regulacin de la
expresin gnica de dos maneras: directamente, al impedir la
unin de factores de transcripcin, e indirectamente, propiciando la estructura "cerrada"
de la cromatina. La metilacin se
produce en regiones ricas en
nucletidos CG ("islas CG"), que
son reconocidas por las enzimas
ADN-metiltransferasas, las cuales, durante la replicacin del
ADN, metilan las citosinas de la
cadena recin sintetizada, mantenindose as la memoria del
estado metilado en la molcula
hija de ADN. Existe una metilacin fisiolgica del ADN (por
ejemplo, la inactivacin del cromosoma X en la mujer o permitir la expresin de un alelo concreto y otro no); por el contrario, existe una hipermetilacin
aberrante o patolgica que
determina el silenciamiento de
la expresin, pudiendo afectar a
genes relacionados con el ciclo
celular, factores de transcripcin
y genes supresores de tumores.
Modificacin de histonas. La cromatina est conformada por una
unidad bsica, el nucleosoma,
formado por protenas de tipo
histonas que mantienen el ADN
superplegado. Las histonas
sufren diversas modificaciones
postransduccionales (acetilacin,
fosforilacin, metilacin, isomerizacin de prolinas y ubiquitinizacin), fundamentales en la
regulacin de la expresin gnica; en particular, la acetilacin de
las histonas confiere a la cromatina una conformacin fuertemente represora de la transcrip-
cin y contribuye, junto con la

metilacin del ADN, al silenciamiento gnico.
La transformacin inicial se produce
en la clula madre (stem) hematopoytica, de la que surge un clon anormal o
dismielopoytico. Tras el dao inicial
de los progenitores hematopoyticos
inducido por sustancias qumicas, radiaciones, frmacos citotxicos o mutaciones endgenas espontneas, sucesivas
alteraciones adicionales pueden afectar a estas clulas, confirindoles una
ventaja proliferativa sobre la hematopoyesis normal, a la cual va desplazando; de forma secundaria, tambin se
producen alteraciones en el microambiente medular (aumento de la angiognesis e inhibicin de la apoptosis del
clon patolgico) y en la calidad de la
respuesta inmune, lo que contribuye a
que se desarrolle an ms el clon patolgico (fig. 1).
Entre las alteraciones se encuentran
las producidas en la funcin de algunos
genes (prdida o ganancia de funcin),
debidas a mutaciones individuales o a
alteraciones cromosmicas (balanceadas

o no balanceadas) y fenmenos epigenticos. Generalmente, se requiere la
prdida de funcin de ambos alelos de
un gen supresor de tumores para que su
efecto leucemognico se manifieste. Sin
embargo, la haploinsuficiencia (prdida
de funcin de una sola copia del gen)
da lugar a una reduccin de los productos del gen, y tambin puede tener un
papel patognico. Existen crecientes evidencias de que este ltimo mecanismo
es fundamental en determinados SMD
con deleciones de 5q, 7q y 20q.
El desplazamiento de la hematopoyesis normal se produce tanto por un
problema fsico de espacio en la mdula sea como por una inhibicin de la
hematopoyesis normal (apoptosis
mediada por distintos factores solubles). Sin embargo, la lnea celular que
se est desarrollando es profundamente patolgica, lo que ocasiona su destruccin medular (aborto intramedular
o hematopoyesis ineficaz) y la generacin de citopenias perifricas a pesar
de una celularidad medular rica, pero
dismrfica y funcionalmente anmala.
Fig. 1. Mecanismo patognico hipottico en el desarrollo de los sndromes mielodisplsicos y su transformacin leucmica.
283
Adems, la lnea en expansin

manifiesta una importante inestabilidad gentica, que conduce a la formacin de nuevas clonas con trastornos
genticos secundarios adquiridos y un
comportamiento biolgico progresivamente alterado, que puede tener como
expresin final el desarrollo de una leucemia aguda. Las alteraciones que subyacen tras estos procesos implican a
genes como el protooncogn RAS, o
genes como RUNX1, TET2, ASXL1 o
TP53, que intervienen en la regulacin
de la hematopoyesis codificando factores de crecimiento o sus receptores o
interviniendo en los mecanismos de
proliferacin y diferenciacin celular.
CLASIFICACIN
Segn su etiologa, pueden clasificarse en dos grupos: los SMD primarios, de etiologa desconocida, que surgen espontneamente o SMD de novo,
y los SMD secundarios, con datos clnicos y biolgicos similares, pero que
surgen tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o exposicin a
derivados benzlicos.
Entre los sistemas de clasificacin

ms conocidos estn el del grupo
Franco-Americano-Britnico (FAB), de
1982, basado en criterios morfolgicos (tabla I), y la clasificacin de la
Organizacin Mundial de la Salud
(OMS), actualizada en el 2008, que es
el sistema ms utilizado en la actualidad (tabla II).
Clasificacin del grupo FrancoAmericano-Britnico

La clasificacin FAB, aporta una
importante informacin pronstica y
permite orientar el tratamiento
(tabla I). Aunque hoy da se utiliza
sobre todo la clasificacin de la OMS,
la del FAB no ha perdido su vigencia,
y ambas deben complementarse. Se
consideran cinco subgrupos, que se
exponen a continuacin.
Anemia refractaria simple

Existe diverso grado de citopenia
perifrica, sobre todo anemia. En la
mdula sea destacan los hallazgos en
Tabla I. Clasificacin del grupo Franco-Americano-Britnico (FAB)

de los sndromes mielodisplsicos
% blastos % blastos Bastones Monocitos Sideroblastos Transformacin Mediana de
en anillo
a leucemia supervivencia
en mdula en sangre de Auer >1 X 109/l
sea
perifrica
(>15%)
aguda (%)
(meses)
AR simple <5%
ARS
<5%
AREB
5-20%
LMMC
20%
AREB-T 21-29%
.
<1%
<1%
<5%
<5%
5%
15%
5%
30%
30%
50%
60
70
10
10
5
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; AREB-T: anemia refractaria con exceso de
blastos en transformacin; ARS: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; LMMC: leucemia mielomonoctica
crnica.
284
la serie eritroide, que muestra una

importante hiperplasia con notable
diseritropoyesis. Algunos casos cursan,
adems, con signos moderados de disgranulopoyesis y distrombopoyesis. No
se encuentran blastos en la sangre perifrica, y en la mdula sea son menos
del 5%. Pueden descubrirse sideroblastos en anillo, pero nunca suponen ms
del 15% de la celularidad eritroide

nucleada.
Anemia refractaria con

sideroblastos en anillo
Los rasgos morfolgicos medulares
son similares a los de la anemia refractaria simple (AR), aunque su rasgo distinti-
Tabla II. Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (2008)

de los sndromes mielodisplsicos
Citopenias
Monocitos
en sangre
perifrica
% blastos
en sangre
perifrica
1o2
citopenias
<1 X 109/l
<1%
<5%
No B. Auer
1a3
Citopenia(s)
<1 X 109/l
<1%
<5%
<15 o >15%
No B. Auer
Anemia
<1 X 109/l
0%
<5%
No B. Auer
AREB-1
Citopenia(s)
<1 X 109/l
AREB-2
Citopenia(s)
<1 X 109/l
SMD con
del(5q)
CRDU
CRDM*
ARS
SMD
inclasificable
% blastos Sideroblastos
Displasia
en mdula en anillo
(>10% de lnea)
sea
<15%
>15%
>1% y <5%
5-9%
Indiferente
Sin bastones Sin bastones
de Auer
de Auer
Unilineal
>2 lneas
Slo eritroide
Indiferente
(unilnea o
multilnea)
5-19%
o bastones
Auer
10-19% Indiferente
o bastones
Auer
Indiferente
(unilnea o
multilnea)
Anemia
<1%
<5%
Indiferente
Sin bastones
de Auer
Indiferente
Citopenias
<1%
Sin bastones
de Auer
<5%
Displasia
unilnea o
multilnea en
<10%
de clulas +
alteracin
citogentica
*La CDRM se subdivide en CRDM con sideroblastos en anillo segn stos sean >15% o <15%
CRDU: citopenia refractaria con displasia unilnea; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilnea;
ARS: anemia refractaria con sideroblastos; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos.
285
vo es el elevado nmero de sideroblastos anillados, en una proporcin superior al 15% con la tincin de Perls. En la
sangre perifrica, existe una anisocroma, reflejo de la coexistencia de una
doble poblacin eritrocitaria, una normal y otra diseritropoytica. Es la forma
de SMD que menos evoluciona hacia la
leucemia aguda y la de mejor pronstico. Dentro de las anemias sideroblsticas es la denominada forma adquirida
idioptica.

exceso de blastos
Suelen existir citopenias con anomalas morfolgicas que afectan a ms de
dos series. Su principal caracterstica es
la importante disgranulopoyesis tanto
en la sangre perifrica como en la
mdula sea. La entidad viene definida
por el nmero de blastos, que debe ser
igual o inferior al 20% en la mdula
sea y al 5% en la sangre perifrica. La
evolucin se caracteriza por un curso
trpido, con un incremento progresivo
del componente blstico, para terminar
en leucemia aguda.

exceso de blastos en
transformacin
Slo difiere de la anemia refractaria co exceso de blastos (AREB) en la
proporcin de stos, que aqu son
superiores al 5% en la sangre perifrica y del 21-29% en la mdula sea. Se
acepta tambin su diagnstico con
menos blastos, si stos presentan de
forma inequvoca bastones de Auer.
Cuando la celularidad blstica
medular es superior al 30%, se habla
de leucemia aguda. Hoy da, segn
los criterios de la OMS, esta entidad ha
286
sido desplazada, ya que si el nmero

de blastos es superior al 20% se considera ya una leucemia aguda. Es la entidad de peor pronstico.
Leucemia mielomonoctica
crnica
Existe todava cierto grado de controversia por la inclusin de esta entidad dentro de los SMD, con los que
comparte importantes signos de dishematopoyesis, y muchas veces recuerda el
aspirado medular de la AREB, aunque
con un aumento de precursores monocticos, pero tambin se asemeja a los sndromes mieloproliferativos (SMP) crnicos. El cuadro hematolgico viene definido por la presencia de una monocitosis absoluta en la sangre perifrica superior a 1.000 monocitos/l. Clnicamente,
difiere del resto de los SMD por la presencia de determinados rasgos clnicos
asociados a los procesos de proliferacin
monocitaria, como son la existencia de
esplenomegalia o hepatomegalia, infiltracin cutnea ocasional y aumento de
muramidasa srica (lisozima).
Clasificacin de la Organizacin
Mundial de la Salud
La clasificacin de la OMS (2008)
introduce la combinacin de datos
morfolgicos, citoqumicos, inmunofenotpicos, citogenticos y moleculares,
teniendo en cuenta cuatro pilares bsicos: el nmero de citopenias, el tipo y
grado de displasia, el porcentaje de
blastos en sangre y mdula, y el cariotipo de mdula sea. Se definen as
siete subtipos de SMD (tabla II).
La clasificacin de la OMS excluye
la AREB en transformacin (AREB-T) de
la FAB, que pasa a ser leucemia aguda,
la leucemia mielomonoctica crnica
(LMMC), que pasa al subgrupo de

SMD/SMP, y aquellos SMD con alteraciones citogenticas propias de leucemia mieloblstica aguda, como,
t(8;21), inv(16) y t(15;17), que, independientemente del nmero de blastos en la mdula sea, son definitorias
de leucemia aguda mieloblstica.
Citopenia refractaria con

displasia unilnea
Se trata de pacientes que presentan una o dos citopenias asociadas a
displasia en una nica lnea celular. No
tienen blastos en la sangre perifrica
(<1%) y en la mdula sea no deben
exceder el 5%. Tampoco deben tener
ms de un 15% de sideroblastos en
anillo. Dentro de este grupo se consideran tres subgrupos: anemia refractaria, neutropenia refractaria y trombocitopenia refractaria.
Citopenia refractaria con

displasia multilnea
Se trata de pacientes con una o
varias citopenias con displasia en al
menos dos lneas pero con ausencia de
blastos (es decir, menos del 1% en la
sangre perifrica y menos del 5% en la
mdula sea). Tampoco deben tener
ms de un 15% de sideroblastos en
anillo.

sideroblastos en anillo
Estos pacientes cumplen los criterios del grupo de la citopenia refractaria con displasia unilnea (CRDU), es
decir, una citopenia que siempre es la
anemia, displasia de la lnea eritroide,
ausencia de blastos en la sangre perifrica y menos de un 5% en la mdula
sea, pero muestran ms de un 15%

de sideroblastos en anillo en la mdula
sea.

exceso de blastos
En este caso deja de tener importancia primordial el nmero de citopenias o el de lneas displsicas; la caracterstica fundamental es el porcentaje
de blastos en la sangre perifrica y en
la mdula sea, distinguindose dos
subtipos de AREB:
AREB-1: en este subgrupo el porcentaje de blastos en la sangre
perifrica supone menos del 5% y
en la mdula sea es del 5-9%.
AREB-2: en este subgrupo el porcentaje de blastos en sangre perifrica es del 5-19%, y el de la
mdula sea, del 10-19%; excepcin a esta norma es la presencia
de bastones de Auer; si existen
stos, aunque los blastos no
superen el 5% en la sangre perifrica ni el 10% en la mdula sea,
es criterio de AREB-2.
Sndrome mielodisplsico con

delecin 5q aislada
(sndrome 5q-)
Estos pacientes se caracterizan por
tener anemia con menos del 1% de
blastos en la sangre perifrica y menos
del 5% en la mdula sea en presencia
de una alteracin citogentica especfica: la delecin intersticial del brazo
largo del cromosoma 5. Citolgicamente, es caracterstica la presencia de una
hiperplasia de micromegacariocitos
hipolobulados y marcada diseritropoyesis con eritroblastos multinucleados.
Clnicamente, se produce fundamentalmente en mujeres y cursa carac287
tersticamente con anemia macroctica

y trombocitosis. Esta particular enfermedad suele seguir un curso indolente
con escasa o nula progresin clnica, y
tiene la peculiaridad de tener una
excelente respuesta al tratamiento con
lenalidomida.
Esta alteracin no es exclusiva de
esta forma de SMD; se ha encontrado
en algunas leucemias mieloblsticas
y en algunas secundarias a tratamiento
quimioterpico, aunque en general es
considerada como una aberracin cromosmica de buen pronstico. Es frecuente tambin encontrarla asociada a
otras anomalas citogenticas. La delecin del 5q implica la prdida de la
banda 5q31, regin que tiene gran
importancia en la regulacin de la
hematopoyesis, ya que en ella se han
identificado multitud de genes y factores reguladores de sta (C-FMS, FER,
IRF1, EGR1 y otras interleucinas).
Sndrome mielodisplsico
inclasificable
No se cumplen los criterios definitorios de ninguno de los grupos anteriores; en este grupo el porcentaje de displasia es menor del 10% y, adems,
tiene que haber alteraciones citogenticas recurrentes observadas habitualmente en los SMD (marcador de clonalidad). Tambin se consideran SMD inclasificables las CRDU con pancitopenia, y
las CRDU y citopenias refractarias con
displasia multilnea (CRDM) con un 1%
de blastos en la sangre perifrica.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Sintomatologa
Se trata de procesos que suelen
observarse en sujetos de edad avanza288
da y cuya expresin clnica principal

deriva del sndrome de insuficiencia de
la mdula sea (sndrome anmico,
hemorrgico y aumento de infecciones). Como la citopenia ms comn es
la anemia, en la mayora de los pacientes predomina la sintomatologa derivada del sndrome anmico (60%): disnea, cansancio, palpitaciones, tinnitus,
angor pectoris, etc. Tambin suelen presentar sntomas generales (35%), como
astenia, anorexia o malestar indeterminado. Algunos pacientes presentan una
ditesis hemorrgica relevante (20%),
muchas veces no explicada por los valores plaquetarios absolutos y que refleja
una trombopata adquirida en el seno
de la distrombopoyesis. Tambin son
frecuentes los episodios infecciosos de
repeticin, que tienen un alto ndice de
mortalidad.
Exploracin fsica
En la exploracin fsica son evidentes
los signos de anemia (palidez cutneomucosa en el 75% de los pacientes) y
hemorragias de piel y mucosas (20%),
pero son raras las visceromegalias
(hepatomegalia o esplenomegalia),
excepto en los pacientes que desarrollan una hemosiderosis postransfusional.
Dependiendo de la variedad de los
SMD, el curso clnico vara desde las
formas ms estables o benignas (AR
simple, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, CERU/CRDM), hasta
aqullas claramente progresivas, en las
que se van acentuando cada vez ms
las manifestaciones de insuficiencia
medular (AREB-1 y 2) y, finalmente,
desarrollan una leucemia aguda.
DIAGNSTICO
El diagnstico de SMD se debe sospechar en todo paciente de edad avan-
zada que presente una anemia acompaada o no de otras citopenias, que no

responde a los tratamientos hematnicos habituales (anemia refractaria al
tratamiento), en ausencia de una
enfermedad de base que justifique el
cuadro hematolgico. Por tanto, se
trata de un diagnstico de exclusin, y
se basa en la existencia de una o ms
citopenias y de hallazgos claros de mielodisplasia. Es importante tener en
cuenta unas consideraciones generales a
la hora de establecer el diagnstico:
ms frecuente (90%) es la anemia. Lo

habitual es encontrar una anemia
moderada y normoctica y normocrmica, aunque es caracterstica la macroctica y normocrmica en la citopenia
refractaria y la anemia normoctica e
hipocrmica en la anemia refractaria
con sideroblastos en anillo (ARS); le
sigue la trombopenia (45%) y la leucopenia con neutropenia (40%). Si existe
monocitosis, probablemente estemos
ante una LMMC (excluida como SMD en
la clasificacin de la OMS).
Tener un cuenta que mielodisplasia no es sinnimo de sndrome

mielodisplsico, ya que puede
haber hasta un 5-10% de elementos displsicos en la mdula sea
(dishematopoyesis fisiolgica) y,
adems, existen muchas otras
enfermedades que pueden cursar
con displasia (deficiencias vitamnicas, talasemias, hepatopatas, etc.).
Cmo definimos la citopenia?
Las cifras de hemoglobina, granulocitos, neutrfilos y plaquetas
para definir una citopenia vienen
reflejadas en la tabla III.
Hallazgos citolgicos: semiologa

de la dishematopoyesis
Cifras hematoperifricas por encima

de estos valores no invalidan el diagnstico de SMD, si existen dismorfias y/o
alteraciones citogenticas concluyentes.
En el hemograma es caracterstica la
presencia de una o varias citopenias; la
Cuando tenemos la sospecha de

SMD, hay que hacer un detallado estudio de las alteraciones morfolgicas de
las clulas hematopoyticas tanto en la
sangre perifrica como en la mdula
sea. Es importante valorar la displasia
cualitativa y cuantitativamente.
Valoracin cualitativa de la
displasia (hallazgos citolgicos)
Sangre perifrica
En ms del 90% de los casos se
objetiva una anemia, habitualmente
macroctica y normocrmica, con un
ndice reticulocitario bajo para el
grado de anemia. Morfolgicamente,
puede ser llamativa la anisopoiquilocitosis, la macrocitosis o la presencia de
abundante punteado basfilo. En
Tabla III. Definicin de las citopenias

(criterios de la Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Hemoglobina
Neutrfilos
Plaquetas
<100 g/l
<1,8 X 109/l
<100 X 109/l
289
algunos pacientes, especialmente con

ARS, puede observarse una doble
poblacin de hemates en la sangre
perifrica, una normocrmica y otra
hipocrmica, o diversas alteraciones
del tamao y de la forma de los hemates (aniopoiquilocitosis) (fig. 2).
La leucopenia aislada es excepcional y casi siempre forma parte del
cuadro de pancitopenia. Morfolgicamente, existen datos de disgranulopoyesis, como son la disminucin o
ausencia de granulacin citoplasmticas en los neutrfilos y anomalas en
la segmentacin nuclear, siendo tpica la hiposegmentacin o seudo-Pelger (fig. 2). Tambin pueden evidenciarse cuerpos de Dhle, que aparecen como inclusiones citoplasmticas
basfilas y que suelen ser de un
tamao menor a los que existen en la
anomala de May-Hegglin.
La presencia de anisotrombia, plaquetas gigantes (macrotrombocitos),
plaquetas degranuladas o con prolongaciones seudopdicas no es infrecuente (fig. 2), y hasta en el 20% de los
pacientes el cuadro inicial es de anemia
y trombopenia.
Mdula sea
La mdula sea es normocelular o
hipercelular en la mayor parte de los
casos y las diferentes lneas celulares
muestran una variada semiologa dismrfica (tabla IV). La serie eritroide se
encuentra casi siempre aumentada y
presenta un conjunto de alteraciones
morfolgicas, que se denominan diseritropoyesis. As, es frecuente observar
formas megaloblsticas, cariorrexis
(fragmentacin nuclear, fase que precede a la picnosis), binuclearidad o multinuclearidad, puentes intercitoplasmticos, asincronismos madurativos y punteado basfilo (fig. 3). La dismorfia en
la serie granuloctica (disgranulopoyesis) se manifiesta en forma de una desviacin a la izquierda, con predominio
de formas inmaduras, elementos degranulados, cuerpos de Dhle, condensacin cromatnica anormal, hiposegmentacin nuclear (seudo-Pelger), hipogranulacin y formas gigantes (fig. 3). La
distrombopoyesis en la mdula sea se
expresa de diversas formas: megacariocitos hipoploides y las distintas dismorfias plaquetarias comentadas anterior-
Fig. 2. Hallazgos citolgicos en sangre perifrica. A. Anisopoiquilocitosis. B. Howell-Jolly. C. Anillo de

Cabot. D y E. Granulocitos con defectos de segmentacin nuclear. F. Granulocito con ncleo en espejo.
G. Plaqueta con seudpodos. H. Plaqueta parcialmente degranulada.
290
Tabla IV. Semiologa de la dishematopoyesis.

Valoracin cualitativa de la displasia
Rasgos graves
Diseritroyesis
Disgranulopoyesis
Anomalas menos patolgicas
Puentes internucleares
Eritroblastos multinucleados
Eritroblastos con tincin de cido
perydico de Schiff positiva
Sideroblastos patolgicos (tipo 4)
Defectos graves de hemoglobinizacin
Cambios megaloblsticos
Punteado basfilo grosero
Anillos de Cabot
Irregularidad en el contorno nuclear
(gemaciones, apndices, cariorrexis,
incisuras)
Mitosis anmalas
Puentes intercitoplasmticos
Eritroblastos binucleados
Eritroblastos vacuolados
Defectos de segmentacin nuclear

(seudo-Pelger, condensaciones anmalas,
ncleos en anillo)
Gigantismo granular
(grnulos seudo-Chdiak)
Coexistencia en un mismo granulocito
de hiposegmentacin e hipogranulacin
Hipogranularidad
Pleocariocitosis
Granulacin txica
Cuerpos de Dhle
Apndices nucleares
Micromegacariocitos
Megacariocitos monolobulados
Anisotrombia
Plaquetas gigantes
(seudo-Bernard-Soulier)
Hipogranulacin
Vacuolizacin
Megacariocitos hipersegmentados
Lbulos dispersos o ncleos sueltos
Asincrona madurativa
ncleo-citoplasma
Dismegacariopoyesis
mente (fig. 3). En conjunto, la existencia de diseritropoyesis, distrombopoyesis y disgranulopoyesis se conoce como
dishematopoyesis o dismielopoyesis (tabla IV).
Por otro lado, la diseritropoyesis
tiene su expresin citoqumica en la
presencia de sideroblastos en anillo,
que si se presenta en una cifra superior

al 15% definen un subtipo de SMD, la
ARS. Se trata de eritroblastos que
muestran un acmulo intramitocondrial de hierro, que no puede incorporarse al grupo hem y que se dispone
de forma concntrica en torno al
ncleo (fig. 3). La tincin del hierro
291
Fig. 3. Dishematopoyesis en mdula sea. A. Ncleo con cariorrexis. B. Eritroblasto con mltiples gemaciones nucleares y
seudoncleos. C. Eritroblasto con importante defecto de hemoglobinizacin. D. Puente intercitoplasmtico. E. Puente
internuclear. F. Eritroblasto multinucleado. G. Disgranulopoyesis: mielocito hipoplsico, hipogranulacin y neutrfilo tipo
seudo-Pelger. H. Sideroblastos tipo 4 (en anillo). I. Se observan dos blastos. J. Bastn de Auer. K. Dismegacariopoyesis:
megacariocito bilobulado. L. Megacariocito unilobulado.
292
(Perls) demostrar grnulos de hemosiderina en ms de un tercio de la circunferencia nuclear y el aumento del

metal en los macrfagos (hierro reticular o macrofgico).
Adems, se pueden observar diversas alteraciones en los estudios de tincin citoqumica, y as puede evidenciarse un grado de positividad y distribucin anormal para la mieloperoxidasa y el glucgeno (tincin del cido
perydico de Schiff) en la serie granuloctica, que tambin puede expresar
un bajo ndice de fosfatasa alcalina
granuloctica.
Junto a las clulas dismrficas anteriores, que tienen su contrapartida en la
cadena madurativa de la hematopoyesis
fisiolgica en los SMD, aparecen un
nmero variable de elementos patolgicos muy inmaduros denominados blastos. Los de tipo 1 son mieloblastos con
alta relacin ncleo-citoplsmica, nuclolos prominentes y sin granulacin citoplasmtica, mientras que los blastos de
tipo 2 presentan algn grnulo azurfilo y un ncleo de localizacin central. Su
porcentaje en la mdula define distintas
entidades dentro de los SMD y cuando
suponen el 20% o ms de los elementos
formes medulares se habla de leucemia aguda.
Otros signos de dishematopoyesis

La histologa medular descubre un
grado variable de fibrosis en la mayora de los casos, as como una disposicin anormal (central, en racimos) de
los precursores granulopoyticos inmaduros (ALIP).
Algunos pacientes presentan alteraciones diversas en los hemates,
como el descenso de algunas enzimas
(piruvatocinasa, 2,3-difosfoglicerato),
expresin anmala de determinados
antgenos de membrana, aumento de
hemoglobina A2 y F, y rasgos similares

a los hallados en la hemoglobinuria
paroxstica nocturna.
Estudios funcionales de los neutrfilos demuestran alteraciones del quimiotactismo, fagocitosis, bacterilisis, etc.
El funcionamiento plaquetario se
halla muchas veces comprometido como
consecuencia de una trombopata
adquirida de mecanismo complejo (anomalas en la adhesin, agregacin y/o
reaccin de liberacin).
Valoracin cuantitativa de la
displasia
Desde el punto de vista cuantitativo,
tenemos que valorar el porcentaje de
clulas displsicas en cada lnea celular
segn los criterios de la OMS (es significativo ms de un 10% de clulas displsicas en cada lnea hematopoytica)
(tabla V), el porcentaje de blastos en la
sangre perifrica y en la mdula sea
(tabla VI) y el porcentaje de sideroblastos patolgicos en la tincin de Perls de
mdula sea (tabla VII).
Otros datos biolgicos

Con una frecuencia variable pueden hallarse los datos biolgicos que
se detallan a continuacin.
Estudio del metabolismo del

hierro
En los pacientes con SMD, la sideremia suele estar aumentada, as como la
ferritina srica y la eritroctica. La transferrina y el ndice de saturacin de la
transferrina (IST) suelen ser normales. El
estudio de la cintica del hierro con istopos radiactivos muestra un claro
patrn de eritropoyesis ineficaz, con
una disminucin rpida del hierro plas293
Tabla V. Valoracin cuantitativa de la displasia

(criterios de la Organizacin Mundial de la Salud, 2008)
Diseritropoyesis: >10% de eritroblastos displsicos (valoracin sobre 100 elementos de la
serie)
Disgranulopoyesis: >10% de granulocitos displsicos (valoracin sobre 100 elementos de
la serie)
Dismegacariopoyesis: >10% de megacariocitos displsicos (valoracin sobre 100 elementos
de la serie)
Tabla VI. Porcentaje de blastos en la sangre perifrica

y en la mdula sea
% blastos en mdula sea
Mielograma contando 500 clulas en dos extensiones
Recuento diferencial de todas las lneas hematopoyticas (mieloide y linfoide) y
en todos los estadios
Si >50% de serie roja, contar en 500 clulas no eritroides (sin linfocitos, plasmticas
y mastocitos)
% blastos en sangre perifrica
Recuento sobre 200 leucocitos
Tabla VII. Definicin de sideroblastos en anillo (tincin de Perls)

Eritroblasto con ncleo rodeado por grnulos de hemosiderina en forma de collar
(criterio del grupo Franco-Americano-Britnico)
Eritroblasto en el que 1/3 o ms de su ncleo est rodeado por 10 o ms grnulos
de hemosiderina (criterio de la Organizacin Mundial de la Salud)
mtico, incorporacin a los hemates
lenta y depsito aumentado en los
rganos de reserva. En los pacientes con
sobrecarga transfusional esta situacin
se refleja en un aumento de la sideremia, con tasa normal o baja de transferrina, IST elevado y una importante elevacin de la ferritina srica.
Otros parmetros bioqumicos

La lactatodeshidrogenasa (LDH)
puede estar elevada, as como el cido
294
rico y la bilirrubina, y en las formas con

importante participacin monoctica
crnica (LMMC) se puede demostrar un
incremento en la lisozima srica y urinaria, acompaada o no de hipercaliuria.
Puede haber hiperbilirrubinemia en la
ARS, hipergammaglobulinemia policlonal, hipogammaglobulinemia e incluso
gammapata monoclonal.
Estudios citogenticos
La citogentica es imprescindible
desde el punto de vista pronstico; hay
alteraciones citogenticas que son muy

sugestivas de SMD, pero nunca son
diagnsticas; sin embargo, tienen un
valor pronstico fundamental.
La deteccin de anomalas cromosmicas ha permitido esclarecer la patogenia de estas enfermedades. Adems,
sirve de ayuda en el diagnstico diferencial, y tiene importancia en el pronstico y en la decisin teraputica.
En el momento del diagnstico, se
encuentran alteraciones citogenticas
en el 40-50% de los SMD de novo y en
ms del 80% de los secundarios a tratamientos radioterpicos y/o quimioterpicos.
La frecuencia de las alteraciones
citogenticas aumenta con el grado de
la enfermedad y con el riesgo de transformacin leucmica. As, mientras
slo el 15-20% de los casos de AR o
ARS presentan alteraciones, cerca del
75% de los casos de AREB tienen anomalas en su cariotipo.
Las anomalas del cariotipo que con
ms frecuencia se encuentran son las
que afectan a los cromosomas 5, 7 y 8.
Dichas anomalas suponen el 30% de
las alteraciones cromosmicas de los
SMD. La ms frecuente consiste en la
prdida de material cromosmico (dele-
ciones totales o parciales) de los cromosomas 5 y 7, y ms infrecuentemente de

otros cromosomas (12, 20, Y) y la trisoma del cromosoma 8 (tabla VIII).
Desde el punto de vista molecular,
la delecin de material cromosmico
supone la prdida de genes supresores
tumorales, cambios epigenticos
(hipermetilaciones del ADN) y alteracin de la produccin de factores reguladores de la hematopoyesis (C-FMS,
FER, IRF1, EGR1 y otras interleucinas).
Las traslocaciones son muy poco
frecuentes en los SMD (a diferencia de
las leucemias y los linfomas), siendo lo
habitual la prdida o ganancia de
material cromosmico (vase captulo
32). Estas alteraciones tpicas de los
SMD se encuentran tambin en algunas leucemias agudas mieloblsticas,
pero en los SMD nunca se demuestran
otro tipo de alteraciones especficas de
algunas leucemias agudas mieloblsticas de novo, como son la t(15,17), la
t(8,21) o la inv(16).
Diversos estudios han demostrado
el valor pronstico, tanto para la
supervivencia como para el riesgo de
evolucin a leucemia aguda de las
alteraciones cromosmicas (tabla IX).
Los pacientes con alteraciones de buen
Tabla VIII. Frecuencia de las alteraciones citogenticas

en los sndromes mielodisplsicos
Alteraciones ms frecuentes
Alteraciones menos frecuentes
del(5q)
del(7q)
Trisoma 8
30%
del(20),
inv(17), del (17p)
del (12p)
del (13q)
del (Y)
Trisoma 21
Tres o ms alteraciones
10%
295
pronstico evolucionan menos frecuentemente a leucemia aguda y tienen supervivencias ms prolongadas.

La presencia de cariotipos complejos
(ms de tres lesiones) posee un valor
pronstico especialmente adverso.
En los sujetos que desarrollan una
leucemia aguda secundaria a un SMD es
comn la adquisicin de nuevas alteraciones cromosmicas, a las que se atribuye un importante papel patognico
en la transformacin blstica. La monosoma del cromosoma 7 se asocia con
mucha frecuencia a los SMD secundarios
a tratamiento con quimioterapia/radioterapia y a la exposicin a agentes
ambientales txicos.
Estudios de cultivo in vitro de

la mdula sea
Los estudios de los cultivos medulares han permitido comprender mejor la
naturaleza de estos procesos. El patrn
de crecimiento es diferente en las diversas formas de SMD, presentando un
patrn de crecimiento disminuido o
ausente, tanto para las colonias mixtas
como para las granulocito-macrofgicas
(GFU-GM), eritroides o megacariocti-
cas. En muchas casos pueden presentar

un patrn normal (AR), mientras que el
de la AREB es de crecimiento leucmico. A diferencia del resto de los SMD,
los pacientes con LMMC muestran un
patrn de gran crecimiento que recuerda al de los SMP crnicos (aumentado).
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Se plantea con otras causas de citopenias perifricas, siendo el estudio
morfolgico de la mdula sea una
herramienta muy til para la distincin. La frontera existente entre la
leucemia aguda y la AREB es, en
muchas ocasiones, una cuestin puramente nosolgica, marcada por un
porcentaje arbitrario de blastos (20%)
en la mdula sea. Las alteraciones
cariotpicas estructurales pueden servir de ayuda en el diagnstico diferencial de los SMD con mdula hipocelular y de la anemia aplsica o las leucemias oligoblsticas.
Pueden tener leves signos displsicos los pacientes con estados carenciales (dficit de vitamina B12, cido flico, hierro) y aqullos con anemia de
enfermedad crnica o inflamatoria.
Tabla IX. Impacto pronstico de las alteraciones citogenticas

en los sndromes mielodisplsicos
Alteraciones de BUEN pronstico
del 5q
del 20q
Prdida del cromosoma Y
Cariotipo normal
Alteraciones de MAL pronstico
del 7q
Cariotipo complejo
(dos o ms 2 alteraciones)
Alteraciones de pronstico INTERMEDIO
296
Trisoma 8
Resto de alteraciones
En los casos con cambios morfolgicos moderados, sin aumento de blastos y con cariotipo normal, la mejor
opcin es esperar y observar la evolucin del proceso.
PRONSTICO
El curso clnico y la supervivencia de
los pacientes con SMD es muy variable
(la mediana de supervivencia oscila
desde los 5 meses para la AREB-2 a los
70 meses en la ARS). El espectro es
amplio: algunos pacientes permanecen
estables durante aos, otros evolucionan a leucemia aguda mieloblstica en
meses, otros desarrollan una grave pancitopenia sin aumento de la proporcin
de blastos y otros evolucionan a un subtipo de SMD de peor pronstico.
Las infecciones y/o a las complicaciones hemorrgicas secundarias al
fallo medular son la principal causa de
muerte.
Las variables reconocidas como de
mayor impacto pronstico son la proporcin medular de blastos, la citogentica, y el nmero y el grado de citopenias. Otros factores pronsticos
adversos son la edad avanzada, la
dependencia transfusional, las comorbilidades asociadas, la existencia de
trombopenia grave, la presencia de displasia multilnea, el aumento de LDH,
el aumento de 2-microglobulina, la
presencia de ALIP y fibrosis medular, el
aumento de la expresin de p53 y del
gen WT-1, y los SMD secundarios a quimioterapia/radioterapia.
Las distintas clasificaciones (FAB,
OMS) han aportado una importante
informacin pronstica, pero para establecer el pronstico de forma individualizada se han diseado diferentes ndices que estratifican a los pacientes en
grupos de riesgo. Los ndices pronsticos
tienen capacidad para predecir la super-
vivencia y la evolucin de estos pacientes, y facilitan la eleccin de un tratamiento individualizado y diferenciado

(tabla X). Los ms conocidos son el International Prognostic Scoring System
(IPSS) y el Who-based Prognostic Scoring
System (WPSS). El Programa para el
Estudio de Teraputicas en Hemopata
Maligna (PETHEMA) ha realizado grandes aportaciones al estudio de los factores pronsticos en los SMD.
El anlisis peridico de la sangre
perifrica y de la mdula sea es un
medio til y sencillo para estudiar la
progresin (rpida o lenta) a leucemia
aguda.
TRATAMIENTO
El tratamiento es insatisfactorio en
la mayora de los casos, y en la actualidad no disponemos de una terapia eficaz para los SMD. El tratamiento convencional de los pacientes con SMD se
basa en gran medida en la transfusin
de concentrados de hemates y/o plaquetas, y en la administracin de factores de crecimiento hematopoytico para
combatir las citopenias y de antibiticos
para contrarrestar las infecciones (vase
captulo 23, para medidas de soporte).
Dado que la edad de estos pacientes
suele ser avanzada, y teniendo en cuenta la aceptable supervivencia de los
SMD de bajo riesgo e intermedio, en
estos casos es aconsejable emplear aisladamente las medidas de soporte citadas. En contraste, la esperanza de vida
en los SMD de alto riesgo est muy
acortada, por lo que es justificable el
empleo de tratamientos ms intensivos.
Hay que considerar que el nico tratamiento curativo disponible en la actualidad es el trasplante de progenitores
hematopoyticos alognico (alo-TPH);
sin embargo, en los ltimos aos, debido al mejor conocimiento de la patoge297
Tabla X. International Prognostic Scoring System (IPSS)

Puntos
Blastos en mdula sea
Cariotipo
Citopenias
0,5
< 5%
Bueno
0o1
5-10%
Intermedio
2o3
Malo
1,5
11-20%
2
21-30%
Cariotipo bueno: normal, del 5q aislada, del 20q aislada, del Y aislada
Cariotipo intermedio: trisoma 8, dos anomalas, otra anomala aislada
Cariotipo malo: anomalas muy complejas (ms de dos), anomalas del cromosoma 7
Grupo de riesgo
Pronstico
Puntuacin
Bajo
Intermedio 1
Intermedio 2
Alto
0
0,5-1
1,5-2
2,5-3,5
Superviencia
media
5,7 aos
3,5 aos
1,2 aos
0,4 aos
Tomado de Greenberg et al., 1997.
nia de los SMD (citogentica, cambios

epigenticos), se ha demostrado que
ciertos agentes (5-azacitidina, lenalidomida) pueden cambiar la historia natural de la enfermedad.
La eleccin del tratamiento debe
realizarse de forma individualizada y
escalonada de acuerdo con los modelos
pronsticos anteriormente descritos, la
edad y el estado general del paciente, y
la presencia de comorbilidades.
Modalidades de tratamiento
Sin tratamiento
No todos los sujetos con un SMD
requieren tratamiento. Si el paciente
est asintomtico, no presenta citopenias graves, no tiene exceso de
blastos y no se observa una citogentica desfavorable, no precisa tratamiento. Slo sern tratados los
pacientes que presenten citopenias
298
significativas (sintomticas) y los de

alto riesgo, siempre que tengan un
estado general adecuado y no presenten comorbilidades importantes.
El resto son subsidiarios de observacin y seguimiento peridico.
Tratamiento de soporte
Se basa en la administracin peridica de transfusiones de concentrados
de hemates y de plaquetas, y antibiticos en pacientes neutropnicos o con
infecciones. Es necesario en la mayora
de los casos.
Hay que tener en cuenta que en los
pacientes politransfundidos es necesario administrar un tratamiento quelante del hierro para evitar o disminuir la
sobrecarga frrica y la hemosiderosis
postransfusional. Existen diversos agentes quelantes; clsicamente, se ha utilizado la desferrioxamina; su principal
inconveniente es que su administracin
es subcutnea o intravenosa, y tiene

una pobre penetracin intracelular, por
lo que ltimamente se han desarrollado
frmacos ms eficaces de administracin oral como el deferasirox y la deferiprona. La quelacin es imprescidible
cuando la ferritina srica es mayor de
1.000 ng/ml, pues est demostrado que
se asocia a una peor supervivencia.
Factores de crecimiento
hematopoytico
Eritropoyetina (EPO): la EPO
aumenta los niveles de hemoglobina en un subgrupo de pacientes
con SMD, especialmente en aqullos con EPO endgena baja y que
tienen escasos o nulos requerimientos transfusionales. Tiene un
efecto dosis y se puede asociar a
factor estimulante del crecimiento
de colonias granulocticas (G-CSF).
G-CSF: es eficaz en los pacientes
neutropnicos; puede tener cierta
sinergia con la EPO, y existen
datos de un impacto favorable en
la supervivencia cuando se administran conjuntamente en los
sujetos de bajo riesgo.
Agentes hipometilantes
5-azacitidina: ha sido el primer frmaco que ha cambiado la historia
natural de la enfermedad, al
demostrar una ventaja en la
supervivencia frente al clsico tratamiento de soporte en los pacientes de alto riesgo. La 5-azacitidina
disminuye las necesidades transfusionales, el nmero de blastos y la
evolucin a leucemia aguda, si
bien las respuestas son del 40-60%
y de poca duracin (mediana 15
meses).
Decitabina: agente de eficacia

similar a la 5-azacitidina, pero
existe menos experiencia con l.
Agentes inmunomoduladores
Lenalidomida: es un derivado de
la talidomida con efecto antiangiognico y anticitocinas que
potencia la sealizacin de la
EPO. Es especialmente eficaz en
los pacientes con deleccin 5q,
con una tasa de respuestas del
75% y tambin en los pacientes
con anemia de bajo riesgo sin
deleccin 5q, aunque con menor
ndice de respuestas (40%).
Agentes inmunosupresores
Existen evidencias de que algunos
SMD tienen una base autoinmune, es
decir, la enfermedad est mediada
inmunolgicamente, por lo que un
subgrupo de pacientes pueden responder a un tratamiento inmunosupresor; el factor predictivo ms
importante de respuesta al mismo es
la presencia de un SMD hipoplsico;
en estos pacientes la hipoplasia est
mediada por un mecanismo inmunolgico (a travs de linfocitos T) y el
30% pueden responder.
Los principales frmacos usados son
una combinacin de globulina antitimoctica (ATG) con ciclosporina.
Quimioterapia intensiva tipo

leucemia aguda mieloide
y trasplante alognico de
La quimioterapia est indicada en
pacientes de alto riesgo con el objetivo
de modificar la historia natural de la
enfermedad, frenar su evolucin y pro299
longar la supervivencia. Se deber

emplear a continuacin un alo-TPH
con intencin curativa, siempre que
exista donante y que las caractersticas
del paciente lo permitan por su edad,
estado general y ausencia de comorbilidades.
La nica modalidad teraputica
que se ha demostrado curativa en los
SMD es el alo-TPH. Hasta hace pocos
aos, slo se poda aplicar a una
mnima proporcin de pacientes,
aqullos menores de 45 aos y con
donante apropiado por su alta morbimortalidad. En la actualidad el uso
de regmenes de acondicionamiento
de intensidad reducida (mini-aloTPH), con menor morbimortalidad y
aceptable tolerancia, el mejor control
de la enfermedad del injerto contra
el husped y el empleo de otras fuentes de progenitores hematopoyticos,
como el cordn umbilical, hacen que
podamos ofrecer un alo-TPH a una
mayora de pacientes de alto riesgo,
incluso hasta los 70 aos.
Esquema general
del tratamiento
Paciente de bajo riesgo
Los objetivos del tratamiento del los
pacientes con SMD de bajo riesgo son
mejorar la calidad de vida y, en la medida de lo posible, prolongar la supervivencia. En estos casos est demostrado
que las terapias que disminuyen las
necesidades transfusionales, as como
un adecuado tratamiento quelante,
alargan la supervivencia (fig. 4).
Paciente de alto riesgo

Estos pacientes tienen mal pronstico, con una rpida evolucin a leucemia aguda y una corta supervivencia,
300
por lo que si el sujeto es joven y no

presenta comorbilidades, el objetivo
debe ser la curacin; as, pues, se realizar, siempre que sea posible, un aloTPH. Si ste no est indicado o no es
posible, el tratamiento se basa en
esquemas de quimioterapia intensiva
tipo leucemia mieloblstica o en los
agentes hipometilantes.
Cuando el paciente desarrolla una
leucemia aguda, el tratamiento que se
instaura es el correspondiente a esta
enfermedad, si bien el pronstico es
malo. Ello est motivado por la escasa
respuesta de las leucemias secundarias
a la terapia convencional, y por una
mayor tasa de morbimortalidad por las
complicaciones del tratamiento en este
grupo de pacientes de edad avanzada.
FORMAS ESPECIALES DE
secundarios (relacionados con
tratamientos radioterpicos y/o
quimioterpicos)
Diversos agentes utilizados para el
tratamiento del cncer poseen un
reconocido potencial mutagnico,
especialmente los alquilantes. Por ello,
algunos pacientes tratados con dichos
agentes pueden desarrollar un cuadro
hematolgico superponible al de los
SMD. Suele acaecer entre 5-10 aos
despus del tratamiento (si se trata de
agentes alguilantes) o 2-3 aos (si se
trata de inhibidores de la topoisomerasa II); clnicamente, se manifiesta con
pancitopenia, y la mdula es hipoplsica con fibrosis, displasia trilineal y
escasos blastos; con el tiempo se produce un exceso de blastos, que aboca
ineludiblemente en una leucemia
aguda mieloblstica.
Fig. 4. Esquema de tratamiento de los sndromes mielodisplsicos en pacientes de bajo riesgo.

ATG: globulina antitimoctica; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante del crecimiento de colonias granulocticas.
La respuesta teraputica es escasa,

y sorprende que en la gran mayora de
casos se pueden demostrar alteraciones citogenticas especficas, que comprometen casi siempre al cromosoma 7
(monosoma 7) y/o al 5. Adems del
tipo de citosttico usado, la edad
avanzada y la esplenectoma aumentan el riesgo de SMD secundario.
Sndrome mielodisplsico infantil

Estas raras enfermedades predominan en nios varones menores de
15 aos, y constituyen un grupo heterogneo clnica y morfolgicamente.
Entre ellas son ms frecuentes los subtipos agresivos con rpida evolucin a
leucemia aguda.
Existen dos grupos definidos segn

afecten a nios menores o mayores de
5 aos: en menores de 5 aos suele ser
un cuadro hbrido de SMD/SMP tipo
leucemia mielomonoctica crnica
juvenil, de mal pronstico (vase ms
adelante); en mayores de 5 aos las
caractersticas son similares a las de un
SMD del adulto, suelen ser de alto riesgo y con frecuente afectacin del cromosoma 7 (monosoma del 7).
hipocelular o hipoplsico
Se trata de un SMD que, en vez de
tener una mdula sea normocelular
o hipercelular, cursa con una mdula
hipocelular desde su inicio. Esta cir301
cunstancia se da en el 10-15% de los

SMD; se requiere una biopsia medular para constatar la presencia de una
mdula sea hipocelular y demostrar
que la celularidad medular ocupe
menos del 30% de la extensin del
cilindro seo si el paciente tiene
menos de 60 aos, y menos del 20%
si es mayor de esta edad. Hay que
hacer un diagnstico diferencial con
la aplasia medular y las leucemias
agudas hipocelulares (tabla XI).
hiperfibrtico
Se trata de un SMD que cursa con
intensa fibrosis medular demostrada
en la biopsia de mdula sea, en la
que, adems, se aprecia displasia trilnea y aumento de los megacariocitos y
megacarioblastos medulares. Dicha
proliferacin megacarioblstica se
relaciona patognicamente con la produccin de reticulina y colgena
medular.
Cursa con intensa pancitopenia,
ausencia de hepatoesplenomegalia y
supervivencia ms corta que la AREB.
Hay que hacer el diagnstico diferencial con la mielofibrosis primaria (que
tiene gran esplenomegalia, y presenta
dacriocitos y reaccin leucoeritroblstica) y con la leucemia aguda megacarioblstica (en la que suele haber blastosis en la sangre perifrica).
SNDROMES
MIELODISPLSICOS/
MIELOPROLIFERATIVOS
Se trata de un grupo de enfermedades clonales de la clulas hematopoyticas con caractersticas mixtas mielodisplsicas y mieloproliferativas
desde el inicio de la enfermedad.
Se distinguen tres enfermedades:
Leucemia mielomonoctica crnica.
Leucemia mieloide crnica atpica.
Leucemia mielomonoctica juvenil.
crnica
Es la ms frecuente de los
SMD/SMP. Se trata de una enfermedad crnica que afecta a pacientes
mayores, predominantemente varones, y que se caracteriza por la aparicin de leucocitosis y monocitosis
absoluta superior a 1 X 109/l.
Los pacientes se presentan con
alteracin del estado general, y es
habitual la presencia de hepatoesplenomegalia y, en ocasiones, adenopatas e infiltracin cutnea.
Analticamente, suele cursar con
anemia normoctica-normocrmica y
leucocitosis con monocitosis como rasgo
definitorio. Puede haber hipergammaglobulinemia policlonal (a veces mono-
Tabla XI. Diagnstico diferencial de sndrome

mielodisplsico hipoplsico
302
Aplasia medular
En el sndrome mielodisplsico hipoplsico hay displasia y

alteraciones citogenticas que son raras en la aplasia medular (5%)
Leucemia aguda
hipocelular
La anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) hipocelular

tiene menos de un 20% de blastos respecto al total hipocelular de
clulas nucleadas
clonal), hiperuricemia, aumento de la

LDH y de la lisozima o muramidasa srica y, ocasionalmente, fenmenos
autoinmunes asociados, como la prueba
de Coombs directa positiva.
La mdula sea muestra una proliferacin de la lnea monoctica asociada a rasgos dishematopoyticos.
Los criterios diagnsticos se exponen en la tabla XII.
Se evidencian alteraciones citogenticas inespecficas en el 30% de los
pacientes; las ms frecuentes afectan a
los cromosomas 7 y 8: delecin 7p/-7,
+8. Existe una alteracin citogentica
especfica, la t(5;12)(q31-p12), con
reordenamiento del gen de fusin
TEL/PDGFR.
El curso clnico es muy variable, con
una mediana de supervivencia de 1824 meses y evolucin a leucemia aguda
mieloblstica en el 15-40% de los
casos. Las principales causas de muerte
son infecciones, hemorragias y progresin a leucemia aguda mieloblstica.
Las opciones de terapia en esta
enfermedad tambin son variadas: tratamiento de soporte, hidroxiurea, agentes hiometilantes (5-azacitidina) o aloTPH con intencin curativa en pacientes
jvenes con donante apropiado.
Los sujetos que presentan la alteracin citogentica especfica t(5;12)
(q31-p12) del TEL/PDGFR pueden responder al imatinib.
Leucemia mieloide
crnica atpica
Es una entidad con caractersticas
similares a la leucemia mieloide crnica pero con dos rasgos caractersticos
diferenciales:
Ausencia del cromosoma Filadelfia
(Ph1) y reordenamiento BCR/ABL.
Presencia de marcados rasgos displsicos que afectan a todas las
lneas hematopoyticas.
No suele haber basofilia ni monocitosis o sta es mnima.
Es una entidad extremadamente
rara y de curso clnico agresivo con una
supervivencia de 12-14 meses.
El tratamiento es similar al de la
LMMC con alo-TPH siempre que sea
posible.
juvenil
Es una enfermedad hematopoytica
clonal de la infancia, muy infrecuente, y
que cursa con proliferacin de las series
Tabla XII. Criterios diagnsticos de la leucemia mielomonoctica crnica

Monocitosis persistente >1 X 109/l
Ausencia del cromosoma Filadelfia o reordenamiento BCR/ABL
<20% de blastos (mieloblastos, monoblastos y promonocitos) en la sangre perifrica
y en la mdula sea
Displasia morfolgica en una o ms lneas
En caso de ausencia de displasia o mnima displasia se requiere
Anomala citogentica clonal adquirida
Monocitosis persistente >3 meses
Exclusin de otras causas de monocitosis reactiva
303
monoctica (monocitosis absoluta >1 X

109/l) y granuloctica (<20% de blastos
en la sangre perifrica y en la mdula
sea) y ausencia del cromosoma Ph1 y
reordenamiento BCR/ABL.
En la mdula se objetiva la hiperplasia del componente granulomonoctico y presencia de displasia, menor
que en el caso anterior.
Es frecuente la afectacin del cromosoma 7 en forma de monosoma o
delecin.
Clnicamente, suele haber visceromegalias y adenopatas, y el curso clnico es
invasivo, el pronstico es pobre y el
nico tratamiento eficaz es el alo-TPH.
ANEMIAS DISERITROPOYTICAS
CONGNITAS
Se definen como tales un conjunto
de trastornos de herencia autosmica
recesiva, caracterizados por diseritro-
304
poyesis con aborto intramedular. Cursan con anemia macroctica, ictericia,

acortamiento de la vida media de los
hemates y eritroblastos muy aberrantes en la mdula sea.
Se clasifican en tres grandes grupos
de acuerdo con las alteraciones morfolgicas de los eritroblastos:
Tipo 1: destacan los cambios
megaloblsticos y los puentes de
cromatina internucleares.
Tipo 2: o anemia diseritropoytica
congnita tipo HEMPAS (del ingls
hereditary erythroblast multinuclearity with positive acidified serum
test), caracterizada por eritroblastos binucleados y multinucleados.
Es la ms frecuente y cursa con un
test de Ham positivo (test de
hemlisis cida).
Tipo 3: aparecen eritroblastos
gigantes multinucleados.
16
SNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS.
LEUCEMIA LINFTICA CRNICA
Dr. J. F. Toms
Introduccin. Linfopoyesis. Leucemia linftica crnica. Otros sndromes linfoproliferativos con expresin
leucmica.
INTRODUCCIN
LINFOPOYESIS
Dentro del trmino sndromes

linfoproliferativos (SLP) se incluye a
un conjunto de hemopatas malignas,
que tienen en comn la proliferacin
y/o acumulacin de las clulas del sistema linfoide como resultado de su
expansin de naturaleza clonal. En
este captulo vamos a considerar slo
la leucemia linfoide crnica (LLC) y
otras entidades de evolucin crnica
con expresin leucmica (tabla I).
Otros tipos de SLP como la leucemia
aguda linfoide, los linfomas y el mieloma se estudian en otros captulos.
Actualmente se considera que los
SLP surgen de la expansin clonal de
los linfocitos en alguno de los estadios
evolutivos de su diferenciacin normal
(figs. 1 y 2). Por tanto, para facilitar su
comprensin, nos parece de utilidad
realizar un breve resumen de la hematopoyesis linfoide.
Las clulas del sistema linfoide tienen como misin fundamental el reconocimiento y la eliminacin de las molculas extraas al organismo. Esto es
posible gracias al desarrollo de la respuesta inmune, que consta de dos brazos principales: la respuesta inmune
innata y la adaptativa. La respuesta
inmune innata es la primera lnea de
defensa y est compuesta, adems
de por los neutrfilos y los macrfagos,
por clulas natural killer (NK), clulas T
CD3+CD56+ y clulas T . Estas clulas
poseen receptores tipo Toll en su membrana, y perforinas y granzimas en el
citoplasma, con las que provocan la
necrosis o apoptosis de los microorganismos. Juegan un papel central en la
barrera defensiva de la piel y las mucosas, pero su defensa es inespecfica y no
guarda memoria.
La respuesta inmune adaptativa
comprende una compleja serie de
305
Tabla I. Clasificacin de los sndromes proliferativos

De origen linfoide B
Leucemia linftica crnica (LLC-B)
Leucemia prolinfoctica B
Tricoleucemia o leucemia de clulas peludas
Linfomas leucemizados
De origen linfoide T
Leucemia prolinfoctica T
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Leucemia-linfoma T del adulto
Micosis fungoides. Sndrome de Szary
interacciones celulares cuyo resultado

final es la formacin de anticuerpos y
de clulas inmunolgicamente reactivas contra un antgeno especfico. La
respuesta adaptativa es altamente
especfica y guarda memoria, es decir,
que cada elemento de la misma reconoce, recuerda y responde slo a una
configuracin antignica determinada.
Los receptores especficos de los antgenos en las clulas B y T son los receptores de inmunoglobulinas (Ig) y el de
clula T, respectivamente. La presentacin de antgenos a las clulas T se realiza obligadamente por medio de las
clulas presentadoras de antgeno
(CPA), en el contexto de las molculas
HLA del complejo mayor de histocompatibilidad.
Las clulas progenitoras de los linfocitos surgen en la mdula sea a
partir de la clula madre (stem) pluripotencial, comn a la serie linfoide y
mieloide. Para poder ejercer su funcin como clulas efectoras del sistema
inmune, los precursores linfoides
deben sufrir un proceso de diferenciacin y maduracin que tiene dos fases:
una independiente de los antgenos y
otra dependiente de los mismos. La
primera fase la realizan los linfocitos B
306
en la mdula sea y los T en el timo.

Estos rganos poseen factores locales
que favorecen el desarrollo de las
caractersticas propias de la clula B o
T y conforman el denominado tejido
linfoide central.
Una vez procesados en la mdula
sea y en el timo, los linfocitos B y T
inmunolgicamente competentes
alcanzan la circulacin sangunea y se
alojan en el tejido linfoide perifrico,
constituido por los ganglios linfticos,
el bazo, el anillo de Waldeyer y los acmulos linfoides dispersos en la mucosa
del tubo digestivo (placas de Peyer),
del tracto respiratorio y del genitourinario. En los ganglios linfticos es
donde, tras el contacto con el antgeno, los linfocitos B y T se diferencian en
clulas plasmticas productoras de
anticuerpos y linfocitos T efectores, respectivamente (figs. 1 y 2).
Linfocitos B
Las clulas B maduras comprenden el 10-15% de los linfocitos de la
sangre perifrica, el 25-50% de los
del ganglio y del bazo, y el 10% de
los de la mdula sea. Estas clulas se
Fig. 1. Diferenciacin de los linfocitos B en la mdula sea y el ganglio linftico y su relacin con las
neoplasias linfoides (explicacin en el texto).
Ag: antgeno; CG: centro germinal; CDF: clula dendrtica folicular; LBDCG: linfoma B difuso de clula grande;
LLC/SLL: leucemia linftica crnica/linfoma linfoctico pequeo.
Fig. 2. Diferenciacin de los linfocitos T en el timo y el ganglio linftico y su relacin con las neoplasias
linfoides (explicacin en el texto).
Ag: antgeno; NK: natural killer; THF: clula Thelper folicular.
307
caracterizan por poseer Ig de superficie, que le sirven como receptores

para reconocer a los antgenos. Tambin expresan receptores de superficie para la regin Fc de la IgG y para
la fraccin C3 del complemento (C3d,
C3b).
El proceso de diferenciacin y
maduracin del linfocito B en la mdula sea se representa esquemticamente en las figuras 1 y 3. La primera evidencia de diferenciacin B en los progenitores linfoides es el reordenamiento de los genes que codifican la sntesis
de las regiones variables de las cadenas pesadas (HR) y, posteriormente, de
las ligeras (LR), de la molcula de Ig. La
naturaleza especfica de esta reorganizacin gentica es la base de la especificidad de los anticuerpos. En el
siguiente estadio madurativo, las clulas pre-B presentan en su citoplasma la
HR de la IgM (CIg).
Posteriormente evolucionan a clulas B inmaduras que ya no expresan
CIg sino molculas de IgM en su
superficie (SIgM). Finalmente, la clula
B madura virgen expresa SIgD, adems de SIgM.
Las clulas B vrgenes, que suelen
ser CD5+, son linfocitos pequeos que
circulan en la sangre perifrica y tambin ocupan los folculos primarios y las
zonas del manto folicular de los ganglios linfticos. Al encontrar el antgeno que encaja especficamente en sus
receptores de superficie, las clulas B
vrgenes se transforman, proliferan y
maduran en clulas plasmticas o de
memoria. Esta maduracin en clula
plasmtica de vida corta se produce
directamente tras la unin con el antgeno fuera del centro germinal e independiente de las clulas T; es la respuesta primaria de anticuerpos IgM, y
existe controversia sobre si en la misma
se produce hipermutacin somtica de
308
los genes que codifican las regiones

variables de las cadenas pesadas de las
Ig (IgVH). Otras clulas B expuestas al
antgeno emigran al centro del folculo
primario, donde proliferan y se transforman en centroblastos, y modulan la
expresin de varias molculas. Se elimina la expresin de BCL-2, y aparece la
de CD10 y BCL-6, que no se expresaba
en las clulas vrgenes y que, posteriormente, desaparece en las clulas B
de memoria y en las plasmticas. En el
centro germinal se desarrolla una
hipermutacin somtica de los genes
de las regiones variables de las cadenas
pesadas y ligeras de las Ig, y el cambio
de clase de cadena pesada de IgM a
IgG o IgA. Los centroblastos maduran a
centrocitos que expresan SIg diferentes
a sus precursores como consecuencia
de las mutaciones producidas. Los centrocitos con mayor afinidad por el antgeno que est expuesto por las clulas
foliculares dendrticas y merced a la
interaccin con stas y con las clulas T
son rescatados de la apoptosis, vuelven
a expresar BCL-2, pierden la expresin
de BCL-6 y se diferencian en clulas
plasmticas de vida larga o de memoria (fig. 1). Las clulas B de memoria
posgerminales se sitan en la zona
marginal del folculo linfoide, pero
tambin emigran a la sangre perifrica
y se localizan en la pulpa blanca del
bazo y en el tejido linfoide asociado a
las mucosas (MALT, del ingles mucosaassociated lymphoid tissue).
Adems de las molculas ya descritas, las clulas B (y, como posteriormente veremos, las T) expresan otras
protenas de superficie celular que
median o refuerzan funciones celulares especficas. Dichas molculas pueden ser identificadas por anticuerpos
monoclonales y sirven de marcadores
de un estadio madurativo determinado (fig. 3).
Fig. 3. Estadios madurativos del linfocito B y su inmunofenotipo. La enzima TDT se presenta en los precursores linfoides, tanto B como T. La expresin de CD79A y PAX5 coincide con el reordenamiento de
los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y la expresin de CD20 con las de las cadenas
ligeras. BCR: B cell receptor (`receptor de la clula B).
Linfocitos T
Los linfocitos T son los responsables
de la inmunidad celular, es decir, de los
fenmenos de citotoxicidad, hipersensibilidad retardada, rechazo de injertos
y de la reaccin del injerto contra el
husped.
Los linfocitos T maduros suponen el
70-80% de los linfocitos normales de la
sangre perifrica, el 90% de los del conducto torcico y el 30-40% de los presentes en los ganglios linfticos y el
bazo. Se caracterizan por la presencia
en su superficie del complejo CD3receptor de clula T.
El proceso de diferenciacin y maduracin de los precursores de los linfocitos T originados en la mdula sea (protimocitos) se realiza en las diferentes
zonas del timo bajo la influencia del
microambiente epitelial (figs. 2 y 4). Las

clulas T maduras antgeno-especficas
se producen en la corteza tmica. Las
clulas T que reconocen pptidos propios se eliminan por apoptosis. Los
timocitos corticales tienen un fenotipo
T inmaduro y expresan TdT CD1a, CD3,
CD5 y CD7. El CD3 se expresa primero
en el citoplasma antes del reordenamiento completo del gen del receptor
de la clula T y, posteriormente, se
exporta a la membrana (fig. 4). Los linfocitos subcapsulares inicialmente son
negativos para CD4 y CD8, pero los corticales ya coexpresan ambos, y los timocitos medulares slo expresan uno de
ellos. Hay dos clases de clulas T, las T
y las T, que se diferencian en la estructura del receptor de clula T.
En la figura 4 puede observarse
cmo las clulas T primitivas proceden
309
Fig. 4. Inmunofenotipo de los diferentes estadios madurativos de la clula T.
al reordenamiento de los genes que

regulan la sntesis del receptor antignico T, que servir para reconocer y
responder selectivamente a los antgenos extraos y tambin para discriminar los de histocompatibilidad propios
y no propios.
Dicho receptor est asociado a la
molcula CD3, reconocible en la
superficie del timocito maduro. Simultneamente, las clulas T van adquiriendo y perdiendo otros marcadores
de superficie que definen su estadio
madurativo y su capacidad funcional.
As, el timocito precoz expresa el CD7,
y el comn exhibe el CD1 y, al mismo
tiempo, CD4 y CD8. A partir del timocito maduro, la poblacin linfoide T
se divide en dos subpoblaciones, una
de ellas con actividad inductora-colaboradora o helper (CD4+, CD8-), y
otra con actividad citotxica-supresora (CD4- CD8+). El TdT se pierde en el
310
estadio de linfocito maduro, mientras

que otros marcadores, como el CD2,
el CD5 o el CD7, persisten en estadios
posteriores (fig. 4).
Los linfocitos T maduros pasan a la
sangre perifrica y, posteriormente, se
sitan en la zona paracortical del ganglio linftico y forman un manguito
perivascular alrededor de las arteriolas
esplnicas. Los linfocitos T, y en menor
grado los B, mantienen una constante
recirculacin entre la sangre y los tejidos, lo que permite una vigilancia
inmunolgica permanente.
En contraste con los linfocitos B,
que reconocen los antgenos en su conformacin primitiva, para que se produzca el reconocimiento de los linfocitos T es preciso que los antgenos sean
procesados en pequeos pptidos y
presentados junto con las molculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Esta funcin de procesa-
miento antignico es llevada a cabo

por las CPA. La exposicin al antgeno
extrao determina la proliferacin y la
ulterior diferenciacin de los linfocitos
T en los diversos subtipos de clulas
efectoras, en un complejo y equilibrado proceso en el que intervienen las
clulas del sistema mononuclear fagoctico y en el que se liberan gran cantidad de citocinas. El reconocimiento del
antgeno se produce por el receptor
antignico del linfocito T, en conexin
con el sistema HLA; concretamente, las
clulas T colaboradoras (CD4+) reconocen los determinantes HLA de clase 2, y
las clulas T citotxicas-supresoras
(CD8+), los determinantes de clase 1.
Un pequeo nmero de linfocitos T
persisten, tras la exposicin al antgeno, como clulas de la memoria capaces de desarrollar una respuesta ms
rpida y efectiva si el organismo es
expuesto de nuevo al mismo antgeno.
Adems de los linfocitos B y T, el
15% de los linfocitos circulantes conforman las denominadas clulas
agresoras naturales (NK). stas tienen morfologa de linfocitos grandes
granulares, no expresan el complejo
CD3-receptor de clula T y son positivas para los antgenos CD16 y CD56,
as como para el CD2 y el CD7. Estas
clulas poseen receptores de membrana para el fragmento Fc de la IgG y
presentan actividad citoltica directa,
ya sea mediada por la regin Fc de los
anticuerpos o independiente de los
mismos (actividad citoltica natural,
no mediada por el sistema HLA,
dependiente de los receptores killer
activadores y receptores killer inhibidores [KIR]). Las clulas NK tienen un
importante papel en la vigilancia y
destruccin de las clulas que espontneamente sufren transformacin
maligna y en la defensa contra las
infecciones vricas.
El paralelismo del fenotipo inmunolgico de las clulas neoplsicas en los

SLP con la ontogenia de los linfocitos B
y T normales expuesta previamente
hace que en la actualidad estos ltimos
se consideren como una proliferacin
clonal que surge en alguna de las etapas del desarrollo evolutivo normal de
los linfocitos (figs. 1 y 2). En la tabla I se
muestra una clasificacin de los SLP crnicos con expresin leucmica basada
en su origen B o T.

La LLC es un SLP ocasionado por la
expansin neoplsica de un clon de
linfocitos B inmunolgicamente
incompetentes. Se caracteriza por la
acumulacin de linfocitos B de aspecto
maduro en la sangre perifrica, en la
mdula sea, en el bazo y en los ganglios linfticos. La enfermedad tiene
un curso clnico muy heterogneo, con
pacientes que viven dcadas sin necesidad de tratamiento y otros con una
evolucin rpidamente fatal. Por
tanto, la identificacin de los factores
biolgicos asociados a la evolucin clnica (factores pronsticos) es de la
mxima importancia para el enfoque
teraputico.
La LLC es el tipo ms frecuente de
leucemia en la prctica clnica en Occidente (30% del total), con una incidencia de 3-4 casos por cada 100.000 habitantes/ao. La mediana de edad en el
diagnstico es de 72 aos; casi el 70%
de los pacientes son mayores de 65
aos, y tan slo el 10-15%, menores de
50 aos. Afecta ms a los varones que
a las mujeres, con una proporcin 2:1, y
a los sujetos de raza blanca. Asimismo,
las personas con historia familiar de
SLP tienen riesgo de contraer la enfermedad y existen grupos (cluster) familiares de LLC.
311
Etiopatogenia
La etiologa de la LLC es desconocida. No se ha relacionado con virus ni
con radiaciones ionizantes. Sin embargo, tiene un claro componente gentico. Se han documentado familias con
mltiples casos de LLC, y se estima que
el riesgo de padecer la enfermedad
entre los familiares de primer grado de
los pacientes con LLC es de dos a siete
veces superior al normal. Adems, un
porcentaje no desdeable de estos
familiares presentan un pequeo
nmero de linfocitos monoclonales en
la sangre perifrica (la denominada
linfocitosis B monoclonal). Las caractersticas clnicas de la LLC familiar no
difieren de las formas espordicas, pero
se presenta en sujetos ms jvenes.
Datos recientes apuntan la posibilidad de que alteraciones en diversos pro-
tooncogenes y/o genes supresores

tumorales sean claves en el desarrollo y
en la evolucin de la enfermedad. La
alteracin gentica ms frecuente en la
LLC es la delecin 13q.14, e implica la
prdida de dos micro-ARN (mir-15a
mir16-1), lo que confiere ventaja proliferativa a la clula. Tambin es frecuente la delecin 11q23, que implica al gen
ATM (ataxia telangiectasia mutated), y
la delecin 17p13, que afecta al gen
p-53, que intervienen en la regulacin
de la apoptosis, y se han relacionado
con la progresin de la enfermedad y
con pronstico adverso de la misma.
Desde el punto de vista de la cintica celular, la LLC es una enfermedad
ms acumulativa que proliferativa, lo
que explica gran parte de sus manifestaciones clnicas (fig. 5).
En la LLC, los linfocitos neoplsicos
se acumulan progresivamente porque
tienen una vida media ms larga que
Fig. 5. Fisiopatologa clnica de la leucemia linftica crnica.
312
los normales. Ello es debido a la inhibicin de la apoptosis o muerte celular

programada. La apoptosis est regulada, entre otros, por el gen BCL-2, cuya
expresin se encuentra incrementada
en la LLC. De forma similar, la progresin de la enfermedad se ha asociado
a deleciones del gen RB1, sobreexpresin del c-myc o mutaciones del gen
supresor tumoral p-53.
En los ltimos aos se ha dado
tambin relevancia al papel del
receptor del linfocito B (RCB) en la
patogenia de esta enfermedad a travs de un proceso de seleccin antignica y de activacin celular mediada por dicho receptor. El sesgo en el
uso de familias V H y la utilizacin
repetitiva de regiones VHDJH/VLDL con
RDCH3 as lo sugieren.
Cuadro clnico
La LLC tiene un comienzo tpicamente lento e insidioso. Los motivos
de consulta ms frecuentes son el
aumento de los ganglios linfticos
superficiales, cansancio, debilidad y
prdida de peso. Sin embargo, en ms
de la mitad de los casos la enfermedad
se descubre accidentalmente al realizar un hemograma de rutina en individuos asintomticos.
La aparicin de los signos y sntomas de la enfermedad guarda una
estrecha relacin con la infiltracin de
los tejidos linfoides y de la mdula
sea, y con las alteraciones de la inmunidad (fig. 5).
La caracterstica clnica ms relevante es la presencia de adenopatas,
que, salvo en estadios muy precoces,
se presentan en mltiples territorios
ganglionares (cervicales, axilares,
inguinales) de forma simtrica. Su
tamao es variable, usualmente
moderado, aunque pueden aumentar

mucho en estadios avanzados. Son de
consistencia elstica, no adheridas e
indoloras. Pueden causar sntomas
compresivos, dependiendo de su localizacin; pero esta eventualidad se
produce ms raramente que en los
linfomas.
Una esplenomegalia dura e indolora se presenta en el curso de la evolucin de la mayora de los pacientes; en
casos aislados rebasa la lnea umbilical
y se producen sntomas compresivos
abdominales (sensacin de plenitud o
saciedad precoz). Menos frecuente es
la hepatomegalia, de poco volumen,
por infiltracin linfoide portal.
La infiltracin de la mdula sea
provoca el desplazamiento de los progenitores hematopoyticos normales y
un sndrome de insuficiencia medular,
que aparece en estadios evolutivos tardos. Se manifiesta por sntomas progresivos de anemia, ditesis hemorrgica y tendencia a infecciones.
La disregulacin del sistema inmune asociada a la LLC se manifiesta por
un dficit de produccin de Ig normales y por el desarrollo de autoanticuerpos. Ello explica la anemia hemoltica
autoinmune y la trombopenia inmune
observadas hasta en el 25-30% de los
pacientes (sndrome de Evans si son
combinadas). Mucho ms frecuentes
son las infecciones de repeticin, particularmente las del aparato respiratorio
por bacterias encapsuladas (Neumococo, Haemophilus), secundarias a hipogammaglobulinemia grave. En el curso
de la evolucin, las alteraciones de la
inmunidad celular se hacen ms patentes como consecuencia del tratamiento, y no son raras las infecciones por
grmenes oportunistas como el Pneumocystis jirovecii, micobacterias o los
virus (citomegalovirus [CMV], herpes
simple [VHS], zster, virus de Epstein313
zster intercostal
E Fig. 6. enHerpes
paciente con leucemia
linftica crnica.
Barr [VEB] o parvovirus), que pueden

ocasionar aplasia de clulas rojas pura
o herpes zster (fig. 6). Las infecciones
son la mayor causa de morbilidad y
mortalidad en la LLC.
La manifestaciones clnicas como
consecuencia de la afectacin extraganglionar son infrecuentes en la LLC,
pero ocasionalmente pueden presentarse infiltraciones en la piel en forma
de ndulos en otras localizaciones,
como el tubo digestivo, el sistema nervioso central o de las glndulas lacrimales y parotdeas (sndrome de Mickulicz).
Hemograma
Linfocitosis absoluta. La presencia
de linfocitosis persistente es el
dato biolgico ms caracterstico
de la LLC (tabla II). La cifra de leucocitos es muy variable, oscilando
entre 15 y 150 X 109/l. De ellos el
90% o ms son linfocitos maduros
aparentemente normales, de
pequeo tamao, ncleo redondo
o levemente irregular con la cromatina condensada en grumos, y
un citoplasma escaso y basfilo
314
(fig. 7). En el frotis de sangre perifrica es tpico encontrar restos

nucleares (sombras de Gmpretch), que se corresponden con
clulas que se han roto al preparar
la extensin (smudge cells). Ocasionalmente, pueden observarse
prolinfocitos (linfocitos mas grandes con un nuclolo prominente)
pero en escasa proporcin (<2%).
En otras variantes como la LLC atpica los linfocitos son de mayor
tamao, el ncleo es ms irregular
y la cromatina est menos condensada, pero no presentan nuclolo.
Se advierte una anemia normoctica y normocrmica de origen
central en estadios avanzados de
la enfermedad. Si existe un componente inmunohemoltico, la
prueba de Coombs ser positiva,
y aparecern esferocitos y un
aumento de reticulocitos.
Trombopenia, infiltrativa y/o inmune en estadios avanzados.
Medulograma. Biopsia sea

El aspirado medular es hipercelular
o normocelular, y muestra una infiltracin linfoide de grado variable
(30-100%), con caractersticas morfol-
Tabla II. Diagnstico de la leucemia linftica crnica

(criterios del grupo internacional)
Linfocitosis >5 X 109/l (5.000/l) mantenida al menos 3 meses, a base de linfocitos
clonales pequeos y maduros
Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+ dbil, inmunoglobulina de superficie
monoclonal dbil ( o ), CD23+
Linfocitos atpicos o inmaduros <55%
E Fig. 7. Leucemia linftica crnica

(LLC). A la izquierda, frotis de
sangre perifrica con linfocitos
maduros y sombras de
Gmpretch. A la derecha,
inmunofenotipo de LLC
con clulas CD19+/CD5+.
gicas de linfocitos maduros, con cromatina en grumos y escaso citoplasma.

La biopsia sea demuestra, igualmente, una infiltracin linfoide que puede
adoptar cuatro patrones histolgicos:
nodular, intersticial, difuso o mixto
entre ellos. El patrn difuso se corresponde con estadios avanzados de la
enfermedad y pronstico adverso. En
contraste con otros SLP, la disposicin
de los infiltrados no es paratrabecular
(fig. 8).
tersticas inmunofenotpicas son idnticas a las del linfoma linfoctico de clulas pequeas. De hecho, se considera
que ambas son la misma enfermedad.
Se denomina leucemia linftica crnica cuando predomina el componente
leucmico (afectacin hemoperifrica y
medular), y linfoma linfoctico cuando predomina la afectacin ganglionar
y la infiltracin de mdula sea y sangre perifrica es mnima o inexistente.
Fenotipo inmunolgico
Biopsia ganglionar
En el ganglio linftico tambin existe una infiltracin difusa por linfocitos
B maduros, que adoptan un patrn
seudofolicular con reas centrales ms
plidas, en las que existe una proporcin variable de prolinfocitos y parainmunoblastos. La histologa y las carac-
Los linfocitos de la LLC presentan

un fenotipo inmunolgico muy caracterstico:
Expresan antgenos de superficie
de lnea B como el CD19, aunque
otros antgenos pan-B como el
CD20, el CD22 y el CD79a se
315
B
C
E Fig. 8. Biopsia sea en leucemia linftica

crnica.
A. Patrn difuso.
B. Patrn nodular.
C. Patrn mixto.
expresan dbilmente y algunos

pueden ser negativos.
Tpicamente son CD5+ y CD23+, y
tienen una expresin dbil de SIg,
IgM o IgD, con un solo tipo de
cadena ligera ( o ), lo que es
indicativo de monoclonalidad. Es
llamativa la expresin de CD5, porque suele ser un antgeno de clulas T maduras. La expresin dbil
de CD20 y SIg orienta al diagnstico de LLC y es til para diferenciarla del linfoma del manto.
Como veremos ms adelante, la
expresin de los antgenos ZAP70
y CD38 es variable, y se ha asociado a las formas mutadas de la
enfermedad, que suelen tener un
pronstico adverso.
316
El inmunofenotipo es una herramienta fundamental para el diagnstico tanto de las formas clsicas de
LLC como de las variantes, as como
otros SLP (tabla III). Adems, permite
identificar la poblacin clonal de linfocitos B, lo que es muy til en el
seguimiento de la enfermedad mnima residual y el control del tratamiento.
Proteinograma
En la mayora de los pacientes se
desarrolla una hipogammaglobulinemia como consecuencia del
trastorno madurativo y funcional
de los linfocitos B.
Tabla III. Inmunofenotipo en la leucemia linftica crnica (LLC).

Puntuacin diagnstica
Marcador
LLC
Puntos
Otros SLP-B
Puntos
SIg
Dbil
Fuerte
CD5
Positivo
Negativo*
CD23
Positivo
Negativo
CD79b/CD22
Dbil
Fuerte
FMC7
Negativo
Positivo
Puntuacin LLC: 4-5. Puntuacin otros SLP-B: 0-2.

*Excepto el linfoma de clulas del manto.
SIg: inmunoglobulina de superficie monoclonal; SLP-B: sndromes linfoproliferativos B crnicos.
Un pequeo porcentaje de casos

segregan una paraprotena monoclonal IgM de escasa cuanta.
12 es la segunda alteracin cromosmica en frecuencia (20%) y confiere un

pronstico intermedio.
Anomalas cromosmicas
Reordenamiento gentico
Con tcnicas de hibridacin fluorescente in situ (FISH, del ingls fluorescent in situ hybridization) se demuestra que alrededor del 80% de los
pacientes con LLC presentan anomalas
del cariotipo (vase captulo 32). El
estudio de estas alteraciones es muy
importante, ya que tienen valor pronstico y pueden ayudar a la decisin
teraputica. Las deleciones en 13q14
se encuentran en casi la mitad de los
pacientes, y este grupo, junto a los que
no presentan alteraciones cromosmicas, tiene buen pronstico. Las deleciones en 11q22-q23 que implican al gen
ATM y afectan al 20% de los pacientes
confieren un pronstico adverso. Las
deleciones del 17p13 que afectan a la
p53 y se producen en el 10% de los
pacientes se han asociado a progresin
de la enfermedad, resistencia al tratamiento y mal pronstico. La trisoma
Mediante tcnicas de biologa

molecular es posible detectar reordenamientos de los genes que codifican
las regiones variables de las cadenas
pesadas y ligeras de las Ig en la LLC. El
estudio del estado mutacional de estos
genes ha permitido descubrir dos formas biolgicas de LLC con diferente
comportamiento clnico, y tiene un
gran valor pronstico. Hoy se conoce
que biolgicamente existen dos formas
de LLC, una con mutaciones somticas
del locus del gen que codifica la regin
variable de las cadenas pesadas de las
Ig (IgVH), y otra forma sin mutaciones.
Se hipotetiza que el grupo con mutaciones tiene su origen en un linfocito
posgerminal, que ha tenido contacto
con el antgeno y tiene memoria inmunolgica, y que el que no tiene mutaciones se origina en clulas pregerminales, sin memoria inmunolgica o
317
318
vrgenes, pero esta hiptesis es discutida. En cualquier caso, s se ha demostrado que las formas mutadas tienen
un curso ms indolente y una supervivencia significativamente ms larga
que las no mutadas.
diferencial (tabla III). En los casos difciles, la citogentica y el estudio molecular pueden ser de ayuda. En la tabla IV,
se exponen las caractersticas diferenciales de la LLC y de las entidades con
las que se puede confundir.
Criterios diagnsticos.
Diagnstico diferencial
Evolucin. Clasificacin
pronstica por estadios
El diagnstico suele ser fcil, en funcin de la presencia de adenopatas,

esplenomegalia y, sobre todo, del examen de la sangre perifrica. Una linfocitosis monoclonal persistente de 5 X 109/l
o mayor con un inmunofenotipo compatible con LLC es suficiente para establecer el diagnstico (tabla II). El trmino linfoma linfoctico pequeo (SLL,
del ingls small lymphocytic lymphoma)
queda reservado a aquellos pacientes
con infiltracin ganglionar por clulas
con un inmunofenotipo de LLC pero sin
afectacin medular ni de sangre perifrica o con linfocitosis menor de 5 X 109/l.
Tambin se reconoce como entidad
aparte la linfocitosis B monoclonal, que
se refiere a aquellos individuos asintomticos sin adenopatas pero con linfocitosis B menor de 5 X 109/l. Se observa
hasta en el 3,5% de los sujetos mayores
de 40 aos y an se desconoce si es una
entidad predisponente a la LLC o si
corresponde a una etapa previa a la leucemia abierta.
El diagnstico diferencial de la LLC
debe establecerse con las linfocitosis
reactivas, con otros SLP crnicos con
expresin leucmica y con los linfomas
leucemizados, principalmente el linfoma del manto, el folicular y el marginal esplnico (vase captulo 18). Adems de la clnica y de las caractersticas
morfolgicas de la sangre perifrica y
la mdula sea, el inmunofenotipo es
una tcnica clave para el diagnstico
La vida media de los pacientes con

LLC es de unos 6-8 aos desde el
momento del diagnstico, aunque,
como se ha comentado anteriormente,
la evolucin es muy heterognea, con
algunos pacientes que viven dcadas y
otros con un curso fatal en pocos aos.
En la tabla V se exponen las clasificaciones por estadios de Rai y de Binet,
que tienen una buena correlacin con
el pronstico.
La mediana de supervivencia de los
pacientes con estadios de bajo riesgo
(0 de Rai, A de Binet) es superior a los
10 aos, la de los pacientes con riesgo
intermedio (I-II de Rai, B de Binet) se
sita en torno a los 7 aos y la de los
pacientes de alto riesgo (III, IV de Rai,
C de Binet) es inferior a 3 aos. Estas
dos clasificaciones reflejan adecuadamente la masa tumoral, y son todava
muy importantes a la hora de decidir
iniciar un tratamiento, que en general
no se instaura en los pacientes en estadio 0 o A. Sin embargo, son muy poco
informativas con respecto a la progresin de la enfermedad y a la respuesta
al tratamiento.
En los ltimos aos han surgido
nuevas variables clnicas y biolgicas
que ayudan a discriminar el pronstico
de los pacientes (tabla VI). El grupo
espaol del Hospital Clnico de Barcelona, dirigido por los profesores Rozman y Monserrat, ha realizado grandes aportaciones en este campo.
Tabla IV. Diagnstico diferencial de la leucemia linftica crnica

Entidad
Inmunofenotipo
Morfologa
Gentica
SIg
CD5
CD10
CD23
CD43
CD103
Otros
FMC7-
Linfocito
pequeo
Del 13q14 50%,

trisoma 12 20%,
del 11q, del 17p
-/+
FMC7+
Nuclolo
prominente
Del 17p 50%,

del 13q14 27%
++
Anexina
A1+,
FMC7+
Linfocitos
peludos
FA+RT
Ninguna
especfica
LNH esplnico ++
de la zona
marginal
Anexina
A1 neg
Linfocitos
peludos
polares
LNH de clulas ++
del manto
Ciclina D+
Ncleo
hendido
T(11;14)
LNH folicular
BCL2
BCL6
Ncleo
hendido
T(14;18)
LLC-B
Prolinfoctica B ++
Tricoleucemia
++
Del 7q21-32
Todos son CD19+ y CD20+.

FA+TR: fosfatasa cida + resistente al tartrato; LNH: linfoma no hodgkiniano; SIg: inmunoglobulina de superficie monoclonal.
De particular trascendencia, por su

implicacin en la progresin de la enfermedad y el inicio de resistencia a los tratamientos, es la aparicin de determinadas alteraciones genticas como las
deleciones o mutaciones de la p53.
El curso final de la LLC viene marcado por las complicaciones derivadas
del incremento de la masa tumoral, de
las citopenias y de la inmunosupresin, siendo las infecciones la principal
causa de muerte. En el 10% de los
casos puede existir una transformacin histolgica a leucemia prolinfoctica, y en el 3-5%, a linfoma difuso de
clula grande (sndrome de Richter),

con evolucin fatal a corto plazo. Ms
raramente, la LLC se trasforma en un
linfoma de Hodgkin clsico.
Tratamiento
Con la excepcin del trasplante
alognico, que puede aplicarse a un
nmero muy reducido de pacientes
con LLC, no se conoce ningn tratamiento curativo para la LLC, por lo
que los objetivos teraputicos en los
pacientes de edad avanzada son el
319
Tabla V. Clasificacin por estadios clnicos de la leucemia

linftica crnica
Clasificacin de Rai
Supervivencia (aos)
Estadios
0. Linfocitosis en sangre perifrica y mdula sea
I. Estadio 0 + adenopatas
II. Estadio 0 + esplenomegalia y/o hepatomegalia
III. Estadio 0 + anemia (Hb <11 g/dl)
IV. Estadio 0 + trombopenia (<100 X 109/l)
17
8
6
3
3
En la clasificacin de Rai modificada actual se consideran tres estadios: bajo riesgo (estadio 0), riesgo
intermedio (estadios I y II) y alto riesgo (estadios III y IV).
Clasificacin de Binet
Supervivencia (aos)
Estadios
A. Linfocitosis con afectacin <2 reas linfoides*
B. Linfocitosis con afectacin >3 reas linfoides*
C. Anemia (Hb <10 g/dl) o trombopenia (<100 X 109/l)
15
7
3
*Se consideran cinco reas linfoides: cervical, axilar, inguinal (unilateral o bilateral), hgado y bazo.
Hb: hemoglobina.
Tabla VI. Otros factores pronsticos en la leucemia linftica crnica

Factor pronstico favorable
Estadio limitado en el momento del
diagnstico (0/A)
Edad avanzada y varones
Infiltracin medular no difusa
Tiempo de duplicacin >12 meses
B2-microglobulina,TNF-, timidina cinasa
y CD23 soluble: normales
Cariotipo normal, delecin 13q14
Genes IgVH mutados
Expresin CD38 negativa
Expresin ZAP-70 negativa
Niveles normales de lipoproteinlipasa
Factor pronstico adverso

Estadio avanzado en el momento del
diagnstico (III, IV, C)
Edad menor y mujeres
Infiltracin medular difusa
Tiempo de duplicacin <12 meses
B2-microglobulina, TNF-, timidina cinasa
y CD23 soluble: elevados
Delecin 17p13 (p53), delecin 11q(ATM),
cariotipos complejos
Genes IgVH no mutados
Expresin CD38 positiva alta
Expresin ZAP-70 positiva alta
Niveles elevados de lipoproteinlipasa
IgVH: gen que codifica las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas;
TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.
320
alivio de los sntomas y el aumento

de la supervivencia. En los pacientes
jvenes con factores pronsticos
adversos estn justificados los tratamientos experimentales con potencial curativo. El tipo de tratamiento
en cada caso debe ajustarse a la
edad, al estado general, a las comorbilidades del paciente (diabetes, cardiopata, insuficiencia renal, etc.) y a
los factores pronsticos.
Tras el diagnstico, la decisin de
iniciar el tratamiento ser guiada por
la existencia de sntomas y signos de
actividad de la enfermedad, as como
de citopenias inmunes y, sobre todo,
por el estadio de la enfermedad. Un
periodo de observacin clnica y analtica de 3-6 meses nos permitir determinar con precisin todos los factores
pronsticos y el impacto de la enfermedad en la calidad de vida del paciente.
Como norma general, la abstencin teraputica con controles trimestrales debe mantenerse en los estadios de riesgo bajo o intermedio
hasta que la enfermedad muestre signos de progresin. Por el contrario, el
tratamiento debe iniciarse sin demora en los pacientes con estadios de
alto riesgo (tabla VII).
Quimioterapia
Clsicamente los citostticos de
eleccin han sido los agentes alquilantes. El ms empleado es el clorambucilo, que puede administrarse como
monoterapia, ajustando la dosis (4-8
mg por va oral, diario) segn el
hemograma, hasta que el recuento
leucocitario se normalice. Con ms frecuencia se utiliza en dosis altas intermitentes, segn el siguiente esquema:
0,8 mg/kg/da (40-80 mg) por va oral,
un solo da cada 3-4 semanas, hasta
alcanzar la mxima respuesta.
Otro agente alquilante, la ciclofosfamida, no tiene resistencia cruzada

con el clorambucilo y se emplea como
alternativa al mismo, ya que parece
tener una eficacia similar en la LLC y,
combinado con los analgos de las
purinas, muestra un beneficioso efecto
sinrgico.
El tratamiento con poliquimioterapia tipo CHOP (ciclosfosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) se
reserva a pacientes con sndrome de
Richter.
Anlogos de las purinas

Los anlogos de las purinas son la
base del tratamiento actual en los
pacientes con LLC menores de 70 aos
con buen estado general. Para aqullos con edad superior o con comorbilidades el clorambucilo sigue siendo una
alternativa con buena relacin costeefectividad.
La fludarabina como frmaco aislado obtiene una tasa de respuestas significativamente superior al clorambucilo, aunque no mejora la supervivencia.
La fludarabina presenta un elevado
sinergismo antitumoral con los agentes alquilantes y los anticuerpos monoclonales (inmunoquimioterapia), por lo
que se ha empleado en combinacin
segn el siguiente esquema (FC-R):
Fludarabina (F): 25 mg/m2/da por
va intraenosa (i.v.) los das 1 a 3.
Ciclofosfamida (C): 250 mg/m2/da
i.v. los das 1 a 3.
Rituximab (R): 375 mg/m 2 i.v. el
da 0, el primer ciclo; en ciclos posteriores 500 mg/m2 i.v. el da 1.
La combinacin de seis ciclos de FCR produce unas respuestas globales del
90% y un 45% de respuestas completas, con un porcentaje apreciable de
321
Tabla VII. Pautas teraputicas sugeridas

en la leucemia linftica crnica
Observacin: pacientes con estadios de bajo riesgo y riesgo intermedio sin signos de
actividad de la enfermedad
Iniciar tratamiento
Estadios de alto riesgo (III, IV de Rai, C de Binet)
Estadios de riesgo bajo o intermedio con algun criterio de progresin de la enfermedad:
- Evidencia de fallo medular, con aparicin de anemia o trombopenia
- Adenopatas voluminosas (>10 cm), o en crecimiento progresivo o sintomticas
- Esplenomegalia masiva (>6 cm) bajo reborde costal, o en crecimiento progresivo o
sintomtica
- Aumento rpido del nmero absoluto de linfocitos, con tiempo de duplicacin
linfocitaria inferior a 6 meses, en pacientes con cifras iniciales de linfocitos
>30.000/l. Este criterio debe ir acompaado de algn otro
- Anemia o trombopenia autoinmune que no responde a tratamiento estndar
- Aparicin de sntomas constitucionales (sntomas B): prdida de peso no intencionada
>10% en los 6 meses previos, sudacin profusa nocturna, fiebre inexplicada y
persistente >38 C, deterioro significativo del estado general que impide trabajar o
realizar actividades habituales
Tratamiento de primera lnea
<70 aos con buen estado general: FCR
>70 aos o pacientes con mal estado general o comorbilidades: clorambucilo
<65 aos con alteraciones p53 y hermano HLA compatible: ofrecer alo-TPH
Tratamiento de segunda lnea
Resistentes a FCR: alemtuzumab dexametasona
Pacientes jvenes con hermano HLA compatible: alo-TPH-AIR
Pacientes con alteraciones p53, buen estado general y hermano HLA compatible:
alo-TPH-AIR
Alo-TPH-AIR: trasplante alognico de progenitores hematopoyticos con acondicionamiento de
intensidad reducida; FCR: fludarabina, ciclofosfamida y rituximab; HLA: antgeno leucocitario
humano.
respuestas moleculares, y alarga significativamente la supervivencia libre de

progresin en los pacientes con LLC,
por lo que se ha convertido en el tratamiento de primera lnea de esta entidad. Sin embargo, no est exenta de
toxicidad, por lo que su utilizacin est
actualmente restringida a los pacientes
322
menores de 70 aos con buen estado

general y sin comorbilidades.
Es importante recordar que la fludarabina produce una intensa y prolongada inmunosupresin celular por
disminucin de los linfocitos CD4, lo
que determina un aumento de las
infecciones por virus y grmenes
oportunistas (CMV, Pneumocystis

carinii, Legionella, Micobacterias,
etc.). Es recomendable, por tanto,
realizar estudios serolgicos virales
antes de iniciar el tratamiento (CMV,
virus de la hepatitis B y C, VHS) e
implementar una profilaxis antiinfecciosa con sulfametaxazol/trimetoprima y aciclovir.
Otros anlogos de las purinas como
la pentostatina (deoxicoformicina) y la
2-clorodeoxiadenosina han proporcionado respuestas similares a las obtenidas con fludarabina. La bendamustina
es otro anlogo de las purinas que,
adems, tiene actividad alquilante.
Estudios preliminares han demostrado
una buen perfil de eficacia y toxicidad
en la LLC y puede ser una alternativa a
la fludarabina en los prximos aos.
Anticuerpos monoclonales
En los ltimos aos se han introducido diferentes anticuerpos dirigidos a receptores especficos de los
linfocitos que han demostrado una
importante actividad antitumoral
(vase captulo 23).
El primero en utilizarse en la leucemia linftica crnica fue el alemtuzumab. Se trata de un anticuerpo
humanizado dirigido al antgeno
CD52 presente en los linfocitos T,
pero que tambin se expresa en los
linfocitos de la LLC. El alemtuzumab
se emplea como tratamiento de rescate en los pacientes con LLC que han
progresado o recado despus de
recibir un tratamiento que contenga
analgos de las purinas, en particular
en aquellos que presentan deleciones
o mutaciones de p53 (del 17p). Este
frmaco ocasiona una profunda imunosupresin, y se asocia a altas tasas
de reactivacin de CMV y al desarrollo de infecciones oportunistas.
El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 ampliamente utilizado

en el tratamiento de neoplasias linfoides CD20+ (vase captulo 23). Su actividad en la LLC como frmaco aislado es
limitada por la baja densidad de molculas CD20 en esta enfermedad. Sin
embargo, se ha demostrado un gran
sinergismo con la fludarabina y la ciclofosfamida en la combinacin FC-R. El
rituximab puede producir un sndrome
de lisis tumoral en los pacientes con
altos recuentos linfocitarios, por lo que
en estos casos es recomendable un ajuste de dosis en el primer ciclo. El rituximab tambin se utiliza con xito en el
tratamiento de la anemia y de la trombopenia autoinmunes asociadas a la
LLC que no responden a esteroides.
Esteroides
La prednisona se usa habitualmente en el tratamiento de primera lnea
de la anemia hemoltica y de la trombopenia autoinmunes en dosis de
1 mg/kg/da. Otros agentes tiles en
el abordaje de las complicaciones
autoinmunes son las Ig i.v. inespecficas, la ciclosporina, el rituximab y el
alemtuzumab.
El empleo de la dexametasona en
dosis elevadas puede ser beneficioso
en algunos pacientes con delecin 17p,
resistentes al tratamiento convencional, al inducir apoptosis por una va
independiente de BCL-2.
Otras medidas teraputicas

La esplenectoma puede considerarse en algunos pacientes con hiperesplenismo, o en los que presentan
anemia hemoltica o trombopenia
inmunes que no mejoran con esteroides o rituximab.
323
La radioterapia (250-1.000 rads) se

utiliza ocasionalmente para el tratamiento paliativo de las esplenomegalias gigantes aisladas y de los grandes
mazacotes ganglionares que produzcan fenmenos obstructivos
El tratamiento con Ig i.v. inespecficas (10 g i.v. cada 3 semanas) es eficaz
en la prevencin de las infecciones
recurrentes, secundarias a la hipogammaglobulinemia.
El trasplante de mdula sea alognico est indicado en los pacientes
jvenes con donante HLA compatible
que no responden al tratamiento con
FC-R. Tambin debe ofrecerse en primera lnea a los pacientes jvenes con
factores de muy mal pronstico, como
los que presentan anomalas de p53.
El trasplante alognico con acondicionamientos de intensidad reducida
(vase captulo 24), tiene una menor
toxicidad que el trasplante mieloablativo convencional, y ha permitido
ofrecer esta opcin teraputica a los
pacientes de ms edad, con buen
estado general y sin comorbilidades
relevantes (tabla VII). El papel del
trasplante autlogo con mtodos de
limpieza in vitro con anticuerpos
monoclonales se est investigando
activamente.
OTROS SNDROMES
LINFOPROLIFERATIVOS CON
EXPRESIN LEUCMICA
Leucemia prolinfoctica B
La leucemia prolinfoctica B (LP-B)
es un SLP muy poco frecuente que
afecta por igual a varones y a mujeres
de 65-70 aos, caracterizado por cifras
muy elevadas de linfocitos en la sangre
perifrica y esplenomegalia gigante en
ausencia de adenopatas.
324
La leucemia prolinfoctica cursa frecuentemente con cifras de linfocitos

superiores a 100 X 109/l. Ms del 55%
son prolinfocitos neoplsicos, que se
diferencian morfolgicamente de los
linfocitos de la LLC por tener un mayor
tamao, un citoplasma ms abundante
y un ncleo con la cromatina menos
condensada en el que destaca la presencia de un nuclolo prominente
(fig. 9). El 80% de los casos de leucemia prolinfoctica son de estirpe B. A
diferencia de la LLC, las clulas de la
leucemia prolinfoctica presentan gran
densidad de Ig monoclonal y son FMC7 positivas, pero suelen ser CD5, CD23
y CD43 negativas (tabla IV). Los estudios citogenticos y moleculares
demuestran que alrededor del 50% de
los pacientes con LP-B presentan deleciones de 17p y ausencia de mutaciones de los genes IgVH lo que explica en
parte el curso clnico agresivo y la falta
de respuesta al tratamiento.
Ms raramente son de estirpe T y
presentan un fenotipo inmunolgico T
colaborador (CD3+CD4+, CD8-), como
puede verse en la tabla VIII. En las leucemias prolinfocticas (LP-T) LP-T tambin
hay hiperlinfocitosis y hepatoesplenomegalia, pero son habituales las adenopatas. Un tercio de los pacientes presentan afectacin drmica y de serosas
(derrame pleural, ascitis), y su curso es
an ms agresivo que el de la LP-B.
Tambin existe una forma intermedia entre la LLC y la LP-B en la que la
proporcin de prolinfocitos se sita
entre el 11% y el 54%. La evolucin de
estas formas intermedias vara entre
las que permanecen estables y tienen
pronstico similar a la LLC, y las que se
trasforman en LP-B que tienen mal
pronstico.
La LP-B tiende a progresar ms
rpidamente que la LLC tpica, y la respuesta al tratamiento es, en general,
E Fig. 9. Leucemia prolinfoctica.
Obsrvense los prominentes nuclolos.
pobre, con una mediana de supervivencia de 2-3 aos. Se han observado

respuestas de corta duracin con poliquimioterapia tipo CHOP y anlogos
de las purinas. La esplenectoma puede
mejorar los sntomas de algunos
pacientes. An no se conoce el impacto del tratamiento con innmunoquimioterapia en esta enfermedad
(R-CHOP). En los pacientes que alcanzan la remisin completa, se ensaya
experimentalmente el trasplante de
progenitores hematopoyticos.
En la LP-T, el alemtuzumab (antiCD52) es el tratamiento de eleccin.
La deoxicoformicina tambin puede

ser de utilidad. Con todo, la mediana
de supervivencia es inferior a 1 ao,
por lo que est justificada la utilizacin del trasplante alognico en los
pacientes que tengan la edad y el
donante apropiado.
Leucemia de clulas peludas

Esta inusual enfermedad (2% de las
leucemias linfoides), tambin denominada tricoleucemia, representa en la
mayora de los casos una proliferacin
clonal de linfocitos B, que tienen la sin-
Tabla VIII. Caractersticas diferenciales de los sndromes

linfoproliferativos T crnicos
Entidad
Morfologa
CD3
CD2
CD4
CD8
CD7
CD25
Otros
LP-T
Nuclolo prominente
+/-
Hiperlinfoncitosis
LLGG-T
Linfocito granular
-/+
LLTA
Ncleo en trbol
++
Neutropenia
CD16+
HTLV-1
Sndrome
de Szary
Ncleo cerebriforme
-/+
-/+
Eritrodermia
LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares T; LP-T: leucemia prolinfoctica T; LLTA: leucemia-linfoma
T del adulto; HTLV-1: virus linfotrpico humano tipo 1.
325
gular caracterstica morfolgica de presentar prolongaciones citoplasmticas

en forma de pelos (fig. 10) y un halo
perinuclear que les da un aspecto de
huevo frito. Una segunda peculiaridad del tricoleucocito es la positividad
para la tincin de la fosfatasa cida que
es resistente al tartrato (FATR). En su
citoplasma existen unas pequeas inclusiones que, observadas mediante
microscopio electrnico, corresponden
al complejo ribosmico-lamelar. El
fenotipo inmunolgico es compatible
con una linfoproliferacin B (SIg monoclonal), siendo caracterstica la positividad para la anexina A1 (Anxa1); tambin son CD103+, CD123+, CD25+,
CD11c y FMC 7+ (tabla IV).
La leucemia de clulas peludas
afecta casi exclusivamente a varones
de mediana edad. Los hallazgos clnicos ms relevantes son la existencia de
pancitopenia perifrica y marcada
esplenomegalia con mnima o nula linfoadenopata. En estos pacientes, adems de la clnica relacionada con la
esplenomegalia, el sndrome anmico
y la ditesis hemorrgica, no son raras
las infecciones oportunistas, especialmente las de localizacin pulmonar
por Legionella y Micobacterias atpicas. Tambin pueden observarse fenmenos de vasculitis, artritis, sndrome
nefrtico y lesiones seas.
El hemograma muestra, generalmente, una pancitopenia global, y en la
frmula leucocitaria se aprecia una disminucin de los granulocitos y monocitos, as como un porcentaje variable de
tricoleucocitos (10-50%). El aspirado
medular suele ser dificultoso por la existencia de fibrosis medular, pero en la
biopsia sea se descubre con facilidad
la infiltracin por tricoleucocitos. En el
bazo es notoria la afectacin de la
pulpa roja, la formacin de seudosinusoides y la atrofia de la pulpa blanca.
El diagnstico diferencial no suele
plantear problemas dadas las peculiares caractersticas clnico-biolgicas de
este proceso. No obstante, algunos
pacientes con esplenomegalia y linfocitos peludos en la sangre perifrica
realmente padecen una forma predominantemente esplnica de linfoma
(linfoma esplnico de la zona marginal). En estos casos es infrecuente la
pancitopenia, los linfocitos son ms
pequeos, y presentan prolongaciones
citoplasmticas ms cortas y localizadas en un polo de la clulas. La fosfatasa cida es positiva, pero se inhibe
con el tartrato y son negativos para la
anexina y para el CD25, el CD103 y
CD11c. Adems, en el 75% de los casos
cursan con componente monoclonal.
Otra entidad a tener en cuenta en
el diagnstico diferencial es una rara
variante con caractersticas intermedias entre la tricoleucemia (prolongaciones citoplasmticas) y la leucemia
prolinfoctica (nuclolo prominente),
E Fig. 10. A la izquierda, tricoleucocito

con prolongaciones citoplasmticas.
A la derecha, biopsia sea
con marcada fibrosis.
326
que tiene un fenotipo intermedio

entre ambas y un peor pronstico.
La actitud teraputica en la leucemia de las clulas peludas es similar a
la LLC, es decir, control clnico-biolgico peridico en los pacientes asintomticos, y tratamiento cuando se comprueben signos de actividad de la
enfermedad, como pancitopenia y
esplenomegalia progresivas o infecciones de repeticin.
La esplenectomia es el tratamiento
de eleccin en el linfoma esplnico de la
zona marginal, pero en la tricoleucemia
tiene un papel paliativo, estando indicada en los pacientes con esplenomegalias
masivas dolorosas, en los que presentan
infartos o roturas de bazo, y en los que
no responden a tratamientos sistmicos
o en aqullos en los que stos deban
retrasarse por complicaciones graves.
Los resultados con los agentes alquilantes solos o en combinacin son poco
satisfactorios y pueden aumentar el riesgo de infeccin, que es la principal
causa de muerte en este proceso.
Los anlogos de las purinas, en particular la 2-clorodeoxiadenosina
(0,1 mg/m2/ i.v. en perfusin continua
durante 7 das, o en perfusin de 2 h
durante 5 das) y la deoxicoformicina
(4 mg/m2/ i.v. cada 2 semanas) obtienen
una respuesta clnica y hematolgica
completa y duradera en el 75-90% de
los pacientes. La fludarabina es tambin til pero menos efectiva. El
-interfern, recombinante en dosis de
3 millones de unidades subcutneo en
das alternos induce respuestas en ms
del 80% de los pacientes, pero slo el
10% de ellas son completas, y duran
poco tiempo tras retirar el frmaco. Se
est investigando actualmente la combinacin de estos frmacos con otros
agentes citostticos y con rituximab.
Los anlogos de las purinas han

modificado de forma radical la supervivencia de los pacientes con tricoleucemia; antes de su uso, era de 4 aos y
actualmente puede considerarse una
enfermedad potencialmente curable
con supervivencias a 10 aos superiores
al 90%.
Linfomas leucemizados
Los linfomas no hodgkinianos
invaden en ocasiones la sangre perifrica y dan lugar a una linfocitosis que
puede confundirse con una LLC. Sin
embargo, los linfomas cursan con ms
adenopatas y visceromegalias (vase
captulo 18) y la leucocitosis suele ser
moderada. La entidad ms frecuente
y mejor caracterizada corresponde a
la leucemizacin del linfoma folicular.
En este proceso, los linfocitos neoplsicos de la sangre perifrica son
pequeos, con escaso citoplasma, y el
ncleo posee finas hendiduras que,
en ocasiones, lo dividen en dos, lo
que le da un aspecto en grano de
caf. En contraste con la LLC, el estudio de marcadores inmunolgicos
muestra una expresin intensa de SIg
monoclonal y del antgeno CD10,
pero son negativos para el CD5 y el
CD23. Adems, presentan la traslocacin t(14;18) caracterstica y son positivos para BCL-2. La infiltracin linfoide en la biopsia sea suele disponerse
adyacente a las trabculas seas
(paratrabecular).
El linfoma esplnico de la zona
marginal ya ha sido tratado ms arriba. Otra forma de difcil diferenciacin morfolgica es la expresin
hemoperifrica del linfoma de clulas
del manto. Sin embargo, el estudio
inmunofenotpico y gentico de estas
327
entidades permite una fcil diferenciacin entre ellas (tabla IV).
Leucemia de linfocitos grandes

granulares
La caracterstica ms sobresaliente
de estas leucemias es el aspecto morfolgico de los linfocitos de la sangre
perifrica, que se denominan linfocitos granulares porque presentan un
citoplasma abundante con grnulos
azurfilos prominentes (fig. 11). A nivel
ultraestructural, los grnulos estn formados por estructuras tubulares paralelas que contienen protenas citolticas, como perforinas y granzima A.
Estas leucemias forman un grupo
heterogneo bajo el punto de vista clnico y fenotpico. Se pueden considerar dos grupos principales: unas de origen linfoide T y otras NK.
Las de origen linfoide T suponen el
85% de los casos, tienen fenotipo de
linfocito T citotxico maduro: CD3+,
CD8+, TCR+, CD16+ y son negativas
para el CD56. Mucho ms raras son las
variantes con fenotipo CD4+ o TCR+.
Los pacientes se presentan con una
neutropenia grave asociada o no a

anemia y una linfocitosis variable (2-20
X 109/l). Una moderada esplenomegalia es el hallazgo exploratorio ms
relevante. La enfermedad se asocia a
fenmenos de disregulacin inmune,
como la presencia de autoanticuerpos,
complejos inmunes, hipergammaglobulinemia o artritis reumatoide (sndrome de Felty). Las formas CD4+ se
asocian con frecuencia a neoplasias
ocultas.
El diagnstico de leucemia de linfocitos grandes granulares de origen T
debe considerarse en los pacientes con
neutropenia crnica o cclica. La evolucin de la enfermedad en general es
indolente, con una mediana de supervivencia de 13 aos. La morbilidad
depende de la intensidad de las citopenias, especialmente de la neutropenia, que se puede tratar con factor
estimulante de crecimiento granuloctico (G-CSF). Los escasos pacientes que
requieren tratamiento especfico pueden beneficiarse de la ciclosporina A,
los esteroides, la ciclofosfamida o la
pentostatina.
Algunos pacientes presentan una
linfocitosis con elementos morfolgi-
328
Fig. 11. Linfocito granular grande.

Obsrvense los grnulos en el
amplio citoplasma.
cos superponibles a los linfocitos grandes granulares, pero el inmunofenotipo demuestra que se trata de una proliferacin de clulas NK maduras. Se
caracterizan por un aumento persistente en la sangre perifrica (>2 X
109/l) de clulas con fenotipo NK: CD3-,
CD16+, CD56+ dbil, TIA1, granzima B
y M+. Los SLP crnicos de clulas NK
suelen asociarse a otras enfermedades
como tumores slidos, vasculitis, neuropata y procesos autoinmunes. El
curso clnico es indolente en la mayora de los casos, aunque se han reportado tanto remisiones espontneas
como transformacin a leucemias NK
invasivas.
Leucemia-linfoma T del adulto

Es una neoplasia de linfocitos T
maduros. La proliferacin clonal est
directamente relacionada con la infeccin por el virus linfotrpico humano
tipo 1 (HTLV-1), que est integrado en
el genoma de las clulas malignas. Sin
embargo, para que se desarrolle la neoplasia es necesario que se produzcan
otros episodios oncognicos, ya que
slo el 2-5% de las personas infectadas
padecen la enfermedad. Adems, la
infeccin por el HTLV-I da lugar a otras
enfermedades, como la paraparesia
espstica tropical, un trastorno neurolgico parecido a la esclerosis mltiple.
La leucemia-linfoma T del adulto es
una enfermedad endmica del sudoeste del Japn, de regiones de frica y
del Caribe, aunque pueden darse casos
espordicos en muchas otras zonas, y
afecta a sujetos adultos.
Se han reconocido formas clnicas
agudas, linfomatosas, crnicas y lantentes (smoldering). La ms frecuentes es la aguda, que se manifiesta por
adenopatas generalizadas, esplenomegalia, lesiones drmicas de tipo

nodular, hipercalcemia, lactatodeshidrogenasa elevada y lesiones seas.
En la sangre perifrica y la mdula
sea existe una infiltracin variable
de linfocitos atpicos, con la caracterstica morfolgica de exhibir un
ncleo plegado en hoja de trbol. El
fenotipo inmunolgico corresponde a
linfocitos T cooperadores (CD4+,
CD8+), aunque in vitro se comportan
funcionalmente como linfocitos T
supresores. A diferencia de otros SLP
T, expresan consistentemente el
receptor de la interleucina 2 o CD25 y
FOXP3, una caracterstica de las clulas T reguladoras (tabla VIII).
La enfermedad suele evolucionar
con muchas complicaciones, sobre
todo infecciones, y gran parte de los
pacientes fallecen en poco tiempo,
pese al tratamiento con poliquimioterapia. Recientemente se ha confirmado la excelente actividad antitumoral de la asociacin de interfern
alfa y zidovudina, que en la actualidad es la terapia de eleccin. Adems, es posible que en un futuro prximo se desarrolle una vacuna efectiva. Dado que el HTLV-I se transmite
por la sangre y la leche materna,
como medida preventiva deben evitarse tanto la lactancia como las
transfusiones sanguneas de individuos seropositivos.
Linfomas cutneos de clulas T

Los linfomas cutneos de linfocitos T pueden presentar invasin de la
sangre perifrica (sndrome de
Szary). Los linfocitos atpicos muestran un ncleo cerebriforme distintivo (fig. 12). El fenotipo de membrana
de las clulas de Szary es de linfoci-
329
to T cooperador (tabla VIII). Esta entidad se aborda ms ampliamente en
330
Fig. 12. Sndrome de Szary.

Se aprecian clulas con ncleo
cerebriforme.
el captulo 18, correspondiente a los

linfomas.
17
LINFOMA DE HODGKIN
Dr. A. Rubio
Introduccin. Etiopatogenia. Anatoma patolgica. Clasificacin. Cuadro clnico.

Datos de laboratorio. Diagnstico. Estudio de extensin. Estadificacin de la enfermedad.
Factores pronsticos. Tratamiento. Evaluacin del tratamiento y control a largo plazo.
Complicaciones del tratamiento.
INTRODUCCIN
El linfoma de Hodgkin (LH), descrito por primera vez por Thomas Hodgkin en 1832, se considera actualmente
un grupo heterogneo de neoplasias
clonales derivadas de las linfocitos B
del centro germinal. Surgen habitualmente en los ganglios linfticos, preferentemente en los cervicales. Histolgicamente, se caracterizan por la
presencia de las tpicas clulas de
Reed-Sternberg (CRS) malignas rodeadas por una mezcla de clulas inflamatorias y accesorias. Actualmente se
consideran dos entidades: LH de predominio linfoctico nodular (LHPLN) y
LH clsico. Es notable su gran sensibilidad al tratamiento con radioterapia
(RT) y quimioterapia (QT), merced a
las cuales un alto porcentaje de
pacientes pueden ser curados.
El LH supone un tercio del total de
los linfomas con una incidencia anual
de 2-4 casos por cada 100.000 habitantes. Su distribucin por edades presenta dos picos de mxima frecuencia:
uno entre los 15 y 30 aos y otro en
mayores de 50 aos; en estos ltimos

es de peor pronstico, no slo por presentar formas ms invasivas sino tambin por su peor tolerancia al tratamiento. Genricamente, la enfermedad de Hodgkin es ms frecuente en
los varones de raza blanca con alto
nivel socioeconmico. Existe un mayor
riesgo de contraer la enfermedad
entre los familiares directos de los
pacientes, as como en aquellas personas que hayan padecido una mononucleosis infecciosa.
ETIOPATOGENIA
La etiologa del LH se desconoce,
pero se ha postulado la posible implicacin de virus. Esta hiptesis vendra
avalada por los siguientes datos:
Los individuos que han padecido
una mononucleosis infecciosa
presentan un riesgo tres veces
ms alto de padecer la enfermedad que el resto de la poblacin.
En la mitad de los casos de LH, es
posible demostrar la integracin
331
del virus de Epstein-Barr (VEB) en

las clulas tumorales, sobre todo
en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta (75%).
Expresin de protenas nucleares
del VEB en clulas neoplsicas:
LMP-1/EBNA-1.
Existencia de grupos (clusters)
familiares y geogrficos.
Sin embargo, la existencia del virus
no ha podido ser comprobada en
todos los casos. Por otra parte, se han
hallado alteraciones en el nmero de
cromosomas (aneuploidas) y ganancias recurrentes de material gentico
en diferentes cromosomas (2p, 9p,
12q). Es posible que la infeccin por el
VEB aporte alguna de las alteraciones
genticas necesarias para el desarrollo
de este linfoma.
En el LH, la clula maligna deriva de
las clulas B del centro germinal, y se
encuentran reordenamientos clonales
de los genes de las cadenas pesadas de
las inmunoglobulinas en ms del 98%
de los casos, siendo excepcional el reordenamiento clonal del receptor de clula T. Una peculiaridad de las CRS, es la
prdida casi completa del fenotipo de
clula B y la expresin de marcadores
aberrantes, correspondientes a otras
clulas hematolinfoides. Adems, las
CRS albergan lesiones genticas que
alteran la regulacin de mltiples vas
de sealizacin y de factores de transcripcin, incluyendo receptores de tirosincinasas, NFb y JAK/STAT, que promueven la proliferacin y disminuyen la
apoptosis. Por otra parte, estas clulas
secretan citocinas y quimiocinas que
atraen a las clulas inmunes e inflamatorias circundantes, y tienen molculas
de superficie que les permiten interactuar con el micromedioambiente. De
hecho, actualmente se considera que la
interaccin de las CRS con las clulas
332
reactivas no malignas que forman el

infiltrado inflamatorio que las rodea es
esencial para su proliferacin y supervivencia.
ANATOMA PATOLGICA.
CLASIFICACIN
El diagnstico histolgico de LH se
basa en el hallazgo en la biopsia del
ganglio o tejido tumoral, de las clulas
malignas caractersticas denominadas
clulas de Reed-Sternberg. En contraste con el resto de los linfomas, la
clula neoplsica es escasa y rara vez
predomina, y la estructura ganglionar
est destruida por un infiltrado celular
polimorfo compuesto por algunas CRS y
clulas reactivas morfolgicamente normales, que incluyen linfocitos, eosinfilos, neutrfilos, histiocitos, clulas plasmticas, fibroblastos y fibras de colgeno (fig. 1).
La CRS tpica es una clula gigante
de 15-45 m, con abundante citoplasma discretamente basfilo, que presenta dos ncleos de cromatina laxa,
dispuestos uno frente a otro, lo que
da una imagen de espejo. Cada
ncleo posee un nuclolo eosinfilo
muy prominente, rodeado por un
halo claro, que confiere a la clula un
aspecto peculiar, en ojos de lechuza
(fig. 2).
Otras variantes morfolgicas son:
CRS polinucleada: tiene ms de
dos ncleos.
Clula de Hodgkin: es una clula
grande, con un solo ncleo y con
nuclolo gigante. Por s sola no es
suficiente para establecer el diagnstico, pero indica infiltracin
de un rgano si la enfermedad de
Hodgkin ya ha sido diagnosticada
en otra parte del cuerpo.
Linfoma de Hodgkin
E Fig. 1. Histologa ganglionar de un
linfoma de Hodgkin que muestra una

clula de Reed-Sternberg (centro)
rodeada de clulas reactivas.
Fig. 2. Clulas de Reed-Sternberg binucleadas.
Clula lacunar: en realidad, es un

artefacto que surge al fijar las clulas con formol, lo que hace que el
citoplasma se retraiga y deje un
espacio claro (laguna) alrededor
del ncleo.
Clula de predominio linfoctico
(PL) o clula linfoctica/histioctica
(L/H): son clulas grandes con escaso citoplasma y un nico ncleo
muy polilobulado que le da un
aspecto en palomita de maz. El
nuclolo suele ser mltiple, basfilo y ms pequeo que las CRS. Es
caracterstica del LHPLN.
En la reciente clasificacin de la
(OMS) se consideran dos tipos de LH
segn las diferencias morfolgicas e
inmunofenotpicas de las clulas tumorales y su diferente historia natural
(tabla I):
Linfoma de Hodgkin predominio
linfoctico nodular. Supone el 5%
del total de LH. Las clulas malignas PL expresan marcadores de
clulas B, y son positivas para
CD20, CD79a , BCL-6 y CD45. En la
mayora de los casos estn presen333
tes la cadena J y el antgeno de

membrana epitelial (EMA, del
ingls ephithelial membrane antigen). Es negativa para CD15 y
CD30.
Linfoma de Hodgkin clsico. Constituye el 95% del total de LH. Las
CRS malignas o de Hodgkin han
perdido la mayora de marcadores
de clula B y, por tanto, son nega-
tivas para CD20, y CD79a, as como

para CD45 y para la cadena J, pero
tpicamente son positivas para
CD30 y CD15.
A su vez, el LH clsico se subdivide
en cuatro subtipos que comparten el
mismo inmunofenotipo, pero con
caractersticas diferenciales morfolgicas: rico en linfocitos, esclerosis
Tabla I. Linfoma de Hodgkin. Clasificacin de la

Organizacin Mundial de la Salud. Caractersticas clinicopatolgicas
Histologa e
inmunofenotipo
(IF)
Frecuencia Presencia de
(%)
clulas ReedSternberg
Otras
caractersticas
Edad
Localizacin
No
Clulas PL*
Predomina
en varones
Estadios I-II
al diagnstico
30-50
Adenopatas
cervicales
Escasas
Abundantes
linfocitos
Predomina en
varones
30-50
Adenopatas
cervicales
Predominio
linfoctico
nodular
IF: CD20+/79a+/CD45+
CD30- / CD15-/CD3-
Linfoma de
Hodgkin clsico
IF: CD30+/15+
CD45- /CD3-
95
Rico en linfocitos
Esclerosis
nodular
70 Ocasionales
Celulas
15-35 Masa mediastnica
lacunares
y adenopatas
Bandas de colgena
cervicales
Virus de
Epstein-Barr 40%
Celularidad
mixta
20
Frecuentes
Heterogeneidad
celular
Virus de
Epstein-Barr 75%
35-45
Localizadas o
generalizadas
Deplecin
linfoctica
Abundantes
Poco linfocitos
Fibrosis difusa
30-50
Adenopatas
generalizadas
*Clulas PL: clulas predominio linfoctico o en palomitas de maz, o clula LH.
334
Linfoma de Hodgkin
nodular, celularidad mixta y deplecin linfoctica. En la tabla I se resumen las caractersticas de los diferentes tipos histolgicos y su correlacin
clnica.
Linfoma de Hodgkin de
predominio linfoctico nodular
Es un variedad rara (5% del total de
LH). La arquitectura ganglionar est
borrada por un infiltrado nodular o
con alguna rea difusa, constituido
fundamentalmente por linfocitos
pequeos, histiocitos y ocasionales
clulas PL. Los linfocitos pequeos
acompaantes son linfocitos B y linfocitos T CD4+/CD57+. Esta caracterstica es
importante para el diagnstico diferencial con los linfomas B de clulas
grandes ricos en clulas T, que presentan un patrn ms difuso, con ausencia
de linfocitos B pequeos y presencia de
linfocitos T CD8+ y clulas TIA1+ (tabla
II). La enfermedad suele estar localizada en el momento del diagnstico y
tiene un curso clnico indolente aunque
con recadas mltiples (que no empeoran el pronstico) y capacidad de transformacin a linfoma no Hodgkin (LNH)
de clulas grandes ms frecuentemente que las dems variantes. El pronstico es bueno. Las formas localizadas se
tratan con RT.
Linfoma de Hodgkin clsico rico

en linfocitos
El infiltrado ganglionar se produce
a base de linfocitos maduros e histiocitos, con aisladas CRS y clulas de
Hodgkin. Suele darse en varones con
enfermedad localizada y est asociada
a un buen pronstico. Se reconocen
dos subtipos: el nodular y el difuso. El
diagnstico diferencial con el LHPLN
no siempre es fcil y se realiza por el

inmunofenotipo (tabla II).
Linfoma de Hodgkin clsico

esclerosis nodular
Se caracteriza por la existencia de
amplias blandas de fibras colgenas,
que surgen a partir de la cpsula ganglionar y delimitan ndulos de tejido
linfomatoso (fig. 3). Las CRS son variables en nmero, pero tienden a ser
multinucleadas y con ms cantidad de
citoplasma que otros subtipos. Con frecuencia, al fijarlas en formol, el citoplasma se retrae y deja un espacio
claro alrededor (clulas lacunares). Son
numerosos los eosinfilos, los histocitos y, en menor grado, los neutrfilos
acompaantes. Esta variedad histolgica es la ms frecuente (70%), afecta
ms a jvenes con alto nivel socioeconmico y suele presentarse con adenopatas mediastnicas, con frecuencia
formando masas voluminosas. Hasta
en el 40% de los casos se detecta el
VEB. Tiene buen pronstico.

celularidad mixta
Existe un gran polimorfismo histolgico, con cantidad intermedia de linfocitos e histiocitos, frecuentes CRS
binucleadas, as como un nmero
variable de neutrfilos, eosinfilos y
clulas plasmticas. No hay fibrosis.
Supone en torno al 20% de los casos,
es ms frecuente en los pacientes con
virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) positivo y predomina en varones
con menos nivel socioeconmico. El
75% expresan protenas VEB. Suele
estar en estadios avanzados en el
momento del diagnstico, y cursa con
frecuente afectacin esplnica.
335
Tabla II. Inmunofenotipo diferencial en el linfoma de Hodgkin

y otros linfomas
Marcadores
de la clula tumoral
LH-PLN
LHC-RL
LCGB-RCT
CD15
+/-
CD45
CD30
CD20/ CD79a
-/+
Cadena J
+/-
+/-
Antgeno de membrana epitelial
+/-
+/-
+/-
Virus de Epstein-Barr
(linfoma mieloproliferativo de tipo 1)
Otros marcadores de
celularidad acompaante
Linfocitos B Linfocitos B gM+D+

pequeos y
en los ndulos
linfocitos T
En el subtipo difuso
CD4+/57+ y
linfocitos T
CD4+/CD8+
y clulas TIA1+
Linfocitos T CD8+
LCGB-RCT: linfoma de clulas grandes B rico en clulas T; LH-PLN: linfoma de Hogkin de predominio
linfoctico nodular; LHC-RL: linfoma de Hodgkin clsico rico en linfocitos.

deplecin linfoctica
En este tipo histolgico predominan las clulas de Hodgkin y CRS
sobre los linfocitos acompaantes,
que son escasos. En ocasiones las CRS
son muy pleomrficas y adoptan un
patrn sarcomatoso o existe fibrosis
difusa con pocas CRS. Esta variedad
es muy rara (1%) y suele presentarse
en estadios avanzados con participacin retroperitoneal, de la mdula
sea y con sintomatologa general. Se
suele asociar a infeccion por VIH. Clsicamente, es la de peor pronstico.
336
CUADRO CLNICO
La manifestacin clnica inicial ms
comn del LH es el aumento progresivo e indoloro de los ganglios linfticos
superficiales (fig. 4). El rea ganglionar
ms comnmente afectada es la cervical-supraclavicular (60-80%) seguida de
la axilar (10-20%) y la inguinal
(5-10%). En algunos subtipos, como el
LHPLN la mayora de los pacientes no
tienen sntomas y pueden presentar su
adenopata durante largos periodos de
tiempo con aumentos y reducciones
de su tamao. En otros casos, las adenomegalias se acompaan de sntomas
generales, como fiebre, sudores noc-
Linfoma de Hodgkin
Fig. 3. Linfoma de Hodgkin con esclerosis

nodular. Se aprecian ndulos rodeados de
bandas de colgena.
Fig. 4. Linfoma de Hodgkin. Adenopatas

en la regin cervical derecha.
turnos, prdida importante de peso

(los denominados sntomas B) y, ocasionalmente, prurito generalizado.
Como dato anecdtico, se ha sealado
que, en algunos pacientes, las adenopatas duelen al ingerir alcohol.
Otra forma de presentacin es el
crecimiento de adenopatas mediastnicas, descubierto en una radiografa
de trax en un paciente asintomtico,
o con tos seca no productiva. La imagen radiolgica muestra un ensanchamiento bilateral en el mediastino
medio y en el superior, que ha sido

descrito como mediastino en chimenea (fig. 5), a veces asociado a derrame pleural. Aunque puede darse en
cualquier edad, esta presentacin es
tpica de las mujeres jvenes con la
variante histolgica de esclerosis nodular. Conviene recordar que la afectacin intratorcica est presente en el
momento del diagnstico en el 75%
de los pacientes.
Otros sujetos consultan al mdico
por un cuadro de fiebre de origen des337
Fig. 5. Radiografa de trax.

Adenopatas mediastnicas (masa
bulky) en paciente con linfoma de
Hodgkin con esclerosis nodular.
conocido; por lo general, presentan

fiebre, sudores nocturnos o ambos,
seguidos de malestar general y prdida de peso cada vez mayores. No tienen ganglios palpables, pero las pruebas de imagen descubren adenopatas
retroperitoneales o afectacin de
rganos abdominales (fig. 6). Estos
casos suelen corresponder a las variedades con celularidad mixta o deplecin linfoctica.
Las manifestaciones clnicas descritas son reflejo de la tendencia del LH
en sus estadios iniciales a la localizacin en los ganglios axiales (cervicales, mediastnicos y paraarticos). En
ocasiones, las masas ganglionares crecen tanto que determinan problemas

compresivos, como el sndrome de la
vena cava superior, obstruccin abdominal, compresin de los urteres con
hidronefrosis o compresin de la
mdula espinal con parestesias y
debilidad en las extremidades inferiores. Cuando esto ocurre es necesario
iniciar tratamiento inmediatamente.
La fiebre suele ser remitente; en ocasiones se manifiesta en ciclos febriles de
1-2 semanas de duracin, alternando
con periodos afebriles (fiebre de PelEbstein), que es muy sugerente de LH.
Se acompaa casi siempre de sudacin
Fig. 6. Tomografa computarizada

abdominal. Adenopatas
retroperitoneales y esplenomegalia.
338
Linfoma de Hodgkin
profusa nocturna y prdida de peso (sintomatologa B), y suele implicar una

mayor extensin de la enfermedad y,
por tanto, peor pronstico. Su gnesis
se ha relacionado con la liberacin por
parte de las CRS, de los linfocitos y del
sistema mononuclear fagoctico de
interleucina 1, de factor de necrosis
tumoral y de otras citocinas.
En la exploracin fsica se comprueba la existencia de una o varias adenopatas, relativamente duras, rodaderas,
indoloras y asimtricas. Inicialmente se
pueden palpar ganglios individualizados, pero ms tarde se unen y forman
aglomerados, y puede haber infiltracin de los tejidos adyacentes (fig. 4).
Puede palparse esplenomegalia en la
mitad de los pacientes durante la enfermedad, y a veces es la nica localizacin
abdominal. Si el bazo est afectado, es
probable que el hgado tambin est
infiltrado, y viceversa. Por el contraro, si
el bazo no est infiltrado, es improbable la afectacin heptica.
Contrariamente al resto de los linfomas, en el LH el comienzo extraganglionar es muy raro, pero a medida
que la enfermedad progresa y se produce invasin vascular llegan a afectarse la mdula sea, la piel, el hueso, el
hgado, los pulmones, la pleura y otros
rganos. La infiltracin sea da lugar a
lesiones dolorosas, que radiolgicamente suelen ser osteoblsticas, siendo
caracterstica la vrtebra de marfil. La
infiltracin del sistema nervioso central es excepcional.
DATOS DE LABORATORIO
En el LH es comn una anemia normoctica y normocrmica en los estadios avanzados; el estudio del hierro
muestra, en estos casos, una mala utilizacin del mismo, con sideremia baja,
capacidad de fijacin disminuida y
ferritina elevada. Tambin suele observarse leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia, linfopenia y trombocitosis. Con
menos frecuencia, ya sea por infiltracin medular, fibrosis o toxicidad del
tratamiento, se observan pancitopenias prolongadas.
La velocidad de sedimentacin globular (VSG) suele estar aumentada, as
como el fibringeno, las alfaglobulinas,
el cobre srico y otros reactantes de
fase aguda. Estos parmetros, en particular la VSG, aunque inespecficos, pueden ser tiles para conocer la actividad
tumoral. De igual modo, la afectacin
sea puede dar lugar a hipercalcemia y
a un aumento de la fosfatasa alcalina
srica, y la afectacin heptica, a elevacin de las transaminasas; no obstante,
el aumento aislado de estas pruebas no
es diagnstico de infiltracin, que slo
se demuestra por histologa. Tambin
puede estar aumentada la lactatodeshidrogenasa (LDH).
El LH cursa con una alteracin progresiva de la inmunidad celular mediada por linfocitos T, que se manifiesta
desde un principio por un trastorno en
las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada con anergia cutnea y,
en estadios ms avanzados, por linfopenia. Esto determina una mayor susceptibilidad a padecer infecciones diseminadas por virus y hongos, siendo
frecuente el herpes zster y tambin
las reactivaciones tuberculosas. La
inmunidad humoral suele estar preservada, aunque tanto la extirpacin del
bazo como el tratamiento con RT y QT
provocan trastornos en la produccin
de anticuerpos, con el consiguiente
peligro de infeccin por grmenes capsulados.
La infiltracin medular es infrecuente, y se demuestra por la presencia de
CRS o su variante mononuclear (clula
de Hodgkin) en la biopsia sea. No es
339
extrao encontrar una intensa fibrosis

medular y, cuando sta existe, es un
dato sospechoso de infiltracin, incluso
en ausencia de las clulas malignas
caractersticas.
DIAGNSTICO
Aunque el cuadro clnico puede
sugerirlo, el diagnstico requiere obligadamente la demostracin histolgica de las clulas de Hodgkin/CRS o de
PL en el tejido tumoral.
Siempre que sea posible, se recomienda realizar la biopsia de un ganglio linftico, ya que el diagnstico es
ms difcil si se biopsia un tejido extraganglionar. En este sentido, es importante biopsiar la adenopata adecuada, siendo de eleccin las primitivamente afectadas y las de gran tamao
o localizacin central.
En el diagnstico diferencial hay que
considerar las mltiples causas de adenomegalias (tabla III), particularmente
las de origen infeccioso y otros tipos de
linfomas. El diagnstico definitivo siempre lo aporta la anatoma patolgica.
Cuando se dispone de tcnicas de inmunohistoqumica, el diagnstico es rpido, incluso en los casos ms complejos
(tabla II). Para evitar errores, el patlogo
debe disponer de material suficiente, y
se aconseja la extirpacin completa de
la adenopata adecuada (que no siempre es la ms accesible quirrgicamente), evitando las reas de drenaje de
infecciones locales. No es adecuado
para establecer el diagnstico el material obtenido de una puncin con aspiracin con aguja fina (PAAF). La puncin biopsia con aguja gruesa, puede
ser suficiente si se obtiene material
diagnstico.
Una consideracin prctica de utilidad es indicar la biopsia de cualquier
ganglio superior a 2 cm con sospecha
340
de etiologa infecciosa que no haya

disminuido de tamao en 1 mes tras la
resolucin del proceso agudo.
ESTUDIO DE EXTENSIN.
ESTADIFICACIN DE
LA ENFERMEDAD
Una vez realizado el diagnstico,
debe procederse al estudio de extensin de la enfermedad. El concepto de
que el LH se disemina inicialmente
de una forma predecible y no aleatoria
entre cadenas ganglionares contiguas
gener el sistema de estadificacin de
Ann Arbor, que tiene un propsito
mltiple:
Documentar la extensin de la
enfermedad basada en su localizacin anatmica con respecto al
diafragma.
Determinar el plan de tratamiento de mayor efectividad curativa
y menores efectos secundarios.
Controlar la evolucin de la enfermedad durante el tratamiento y al
trmino del mismo.
Establecer parmetros comunes
para la evaluacin de los resultados del tratamiento.
En la tabla IV se expone el sistema
de estadificacin de Ann Arbor modificado en la posterior reunin de Cotswold. Se reconocen cuatro estadios,
que aumentan en relacin con el
grado de extensin de la enfermedad.
Los estadios se subclasifican con la
letra B o A, segn presenten o no, fiebre, sudacin profusa o prdida de
peso. Por su especial trascendencia, se
deben especificar las grandes masas
tumorales (masas voluminosas o bulky)
y las infiltraciones extraganglionares.
Se define como estadio clnico el
Linfoma de Hodgkin
Tabla III. Causas de adenomegalias

Infecciones
- Agudas (mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, citomegalovirus)
- Crnicas (tuberculosis, sfilis, micosis, sida)
Reacciones de hipersensibilidad y conectivopatas
- Sarcoidosis
- Enfermedad del suero
- Artritis reumatoide
- Lupus eritomatoso sistmico
- Seudolinfoma por hidantonas (y otros frmacos)
Neoplasias linfoides primarias
- Linfoma de Hodgkin
- Linfoma no Hodgkin (T anaplsico, B difuso rico en clulas T)
- Leucemias agudas y crnicas
- Macroglobulinemia de Waldenstrm
- Enfermedad de Castleman
Enfermedades endocrinas
- Hipertiroidismo
- Insuficiencia suprarenal
Metstasis de carcinomas: de cualquier origen
Histiocitosis
Enfermedad de depsito: Gaucher, Nieman-Pick, Fabry
que se basa en la biopsia inicial, en la

historia clnica, en la exploracin fsica,
en los estudios de laboratorio y en los
exmenes radiolgicos, mientras que
se llama estadio patolgico al que,
adems de los datos mencionados,
incluye la informacin histopatolgica
obtenida por medio de la biopsia sea
y de cualquier otra muestra de tejido.
Este sistema de estadificacin se
emplea tambin para los LNH, aunque
en ellos su relevancia pronstica y
teraputica es menor.
Las pruebas consideradas necesarias para determinar el estadio se resu-
men en la tabla V. Adems de la biopsia ganglionar inicial, es fundamental

realizar una historia clnica detallada
que incluya la presencia de sintomatologa B y una exploracin de todos los
territorios linfoides, incluyendo el anillo de Waldeyer. La analtica debe
incluir un hemograma con VSG y la
frmula leucocitaria y bioqumica completa con funcin renal, heptica,
albmina y LDH. Aunque la afectacin
medular se presenta en un porcentaje
escaso de pacientes, tambin es obligada la biopsia de la mdula sea. Los
estudios de imagen son necesarios
341
Tabla IV. Estadios de Ann Arbor (modificacin de Cotswold)

Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Afectacin de una sola regin ganglionar o estructura linfoide (incluye el

bazo, el timo y el anillo de Waldeyer)
Afectacin de dos o ms regiones ganglionares en el mismo lado del
diafragma
Afectacin de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
III-1: afectacin de adenopatas abdominales altas (ganglios portales,
celiacos, hilio esplnico)
III-2: afectacin de adenopatas abdominales bajas (ganglios
paraarticos, iliacos, mesentricos)
Afectacin diseminada de uno o ms rganos o tejidos extraganglionares
(mdula sea, hgado, pulmn, etc.)
Todos los estadios se subclasifican con la letra A o B, segn la ausencia o presencia,

respectivamente, de alguno de los siguientes sntomas generales:
- Fiebre inexplicada >38 C
- Sudores nocturnos
- Prdida de peso >10% en los 6 meses precedentes
La extensin localizada de un rgano o tejido a partir de un ganglio afectado contiguo no
hace avanzar al estadio, sino que se aade el subfijo E.
X: Si la enfermedad es voluminosa o bulky, considerando como tal las masas mediastnicas
>1/3 del dimetro torcico a nivel de T5-T6, y las masas adenopticas >10 cm de dimetro
La estadificacin puede ser clnica o patolgica. En esta ltima la afectacin de un rgano determinado
debe indicarse mediante un subndice (M: M0; H: hgado; L: pulmn; O: hueso; P: pleura; D: piel).
Tabla V. Pruebas a realizar para la estadificacin

Biopsia ganglionar adecuada
Historia clnica detallada, que registre la existencia de sntomas B
Exploracin fsica cuidadosa con especial atencin a todas las regiones linfticas,
incluido el anillo de Waldeyer, y determinacin del tamao del bazo y del hgado
Estudios de laboratorio: hemograma y velocidad de sedimentacin globular, pruebas de
funcin heptica y renal, cido rico, lactatodeshidrogenasa, calcio, albmina
Radiografa posteroanterior y lateral de trax
Tomografa computarizada (TC) de trax, abdomen y pelvis
Tomografa por emisin de positrones (PET), PET/TC
Biopsia sea adecuada
Biopsia de afectaciones extranodales sospechosas (pulmn, hgado)
Resonancia magntica, si hay afectacin del sistema nervioso central
342
Linfoma de Hodgkin
para detectar enfermedad oculta a la

palpacin. Se recomienda la realizacin de una radiografa simple de
trax y de una tomografa computarizada (TC) de trax, abdomen y pelvis,
si es posible con contraste intravenoso.
La TC puede detectar aumentos de
tamao de los ganglios linfticos en
cualquier zona, pero no es sensible a
los cambios estructurales. Tambin
identifica los ndulos tumorales en el
bazo, en el hgado y en otros rganos.
La tomografa por emisin de positrones (PET) se basa en el atrapamiento
en las clulas neoplsicas de un metabolito fosforilado de la fluorodeoxiglucosa (FDG) marcada con un istopo
radioactivo. Esta tcnica metablica
permite descubrir enfermedad en ganglios de tamao aparentemente normal
(que daran una TC falsamente negativa) o en masas residuales fibrticas sin
clulas tumorales (TC falsamente positiva). Adems, es muy sensible para la
deteccin de afectacin extraganglionar y esplnica. Con la excepcin de los
linfomas de tejido linfoide asociado a la
mucosa (MALT, del ingls mucosa-associated lymphoid tissue) y de los linfocticos de clulas pequeas, todos los linfomas, incluyendo los ms frecuentes
como el LH, el LNH folicular, el LNH B
difuso de clula grande o el linfoma del
manto, presentan captacin aumentada
de FDG, con una sensibilidad y una
especificidad cercanas al 95%.
La combinacin de TC y PET se considera actualmente la prueba de imagen ptima para la estadificacin del
LH, pero sobre todo en la evaluacin
de la respuesta tras finalizar el tratamiento (fig. 7). Dada su alta sensibilidad y con objeto de minimizar los falsos positivos, se recomienda la utilizacin de la PET al menos 3 semanas despus de la finalizacin de la QT y de 8 a
12 semanas tras la RT. La introduccin
de la PET ha modificado los clsicos criterios de respuesta al tratamiento
(vase apartado correspondiente), y se
investiga activamente su papel en el
seguimiento de la enfermedad residual
y como factor pronstico predictivo de
la recada. Con todo, dado que la PET
Fig. 7. Tomografa por emisin de

positrones. Captaciones patolgicas
laterocervicales, supraclaviculares y
mediastnicas en paciente con
linfoma de Hodgkin tratado.
La captacin del corazn, del hgado
y de las vas urinarias es normal.
343
no est an disponible en muchos centros, la valoracin por TC contina siendo el estndar.

Actualmente, la combinacin de
todas estas tcnicas ha sustituido por
completo a la laparotoma exploradora,
tcnica invasiva que requiere la hospitalizacin del paciente y que no est exenta de una morbilidad significativa.
FACTORES PRONSTICOS
El pronstico de la enfermedad de
Hodgkin ha cambiado radicalmente en
las ltimas dcadas, de modo que en la
actualidad ms 75% de los pacientes
pueden ser curados gracias a una mayor

rapidez en el diagnstico, a la gran eficacia de los nuevos esquemas de QT con
o sin RT, al uso del trasplante de progenitores hematopoyticos y a los adelantos experimentados en las medidas de
soporte.
La identificacin de un conjunto de
factores pronsticos ha permitido ajustar la intensidad del tratamiento a la
agresividad de la enfermedad, minimizando los efectos secundarios a largo
plazo, particularmente el desarrollo de
neoplasias secundarias, que ocasionan
una mortalidad relevante.
En la tabla VI se resumen los factores
pronsticos ms importantes segn la
Tabla VI. Factores pronsticos desfavorables en el linfoma de Hodgkin

En estadios iniciales (I-II): Puntuacin Pronstica del EORTC y del GHSG
EORTC
Masa mediastnica voluminosa (bulky)
Edad 50 aos
VSG elevada:
50 sin sntomas B
30 con sntomas B
4 regiones ganglionares afectas
GHSC
Masa mediastnica voluminosa
Afectacin extranodal
- VSG elevada:
50 sin sntomas B
30 con sntomas B
3 regiones ganglionares afectas
Pronstico desfavorable si existe alguno de estos factores.

En enfermedad avanzada (III-IV): International Prognostic System (IPS)
Sexo masculino
Edad 45 aos
Estadio IV (Ann Arbor)
Albmina <4 g/dl
Hemoglobina <10,5 g/dl
Leucocitosis 15.000/l
Linfopenia <600/l o <8% del recuento leucocitario
1 punto por cada factor. El pronstico empeora con cada punto. La supervivencia a 5 aos
con >3 puntos es del 59%.
EORT: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GHSG: German Hodgkin Study
Group; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
344
Linfoma de Hodgkin
extensin de la enfermedad, en funcin

de los cuales se disea la estrategia teraputica. En los estadios iniciales el pronstico es peor si existe una masa
mediastnica voluminosa (bulky), muchos grupos ganglionares afectos, afectacin extraganglionar, VSG elevada o
sntomas B. En estadios avanzados, adems de la extensin de la enfermedad,
influyen la tasa de albmina, hemoglobina, leucocitosis y linfopenia. En general, muchos de estos factores pronsticos reflejan de manera indirecta la masa
tumoral, y sus implicaciones biolgicas
son claras: cuanto mayor sea la poblacin tumoral, ms probabilidad hay de
que se desarrollen subclones resistentes
al tratamiento. La edad tambin es un
factor pronstico a tener en cuenta, ya
que en los pacientes ancianos las comorbilidades y el deterioro orgnico hacen
que la tolerancia al tratamiento sea
peor, y compromete la adhesin y la
intensidad del mismo; por otra parte, en
estos pacientes la enfermedad suele ser
ms invasiva y presentarse en estadios
ms avanzados.
El valor pronstico de la histologa,
considerado clsicamente peor en el
caso de la deplecin linfoctica, ha perdido peso con los tratamientos modernos. De igual modo, el LH que surge en
el transcurso de otras enfermedades
intercurrrentes (inmunodeficiencia,
sida) tiene actualmente un pronstico
similar al convencional.
Como resulta lgico, la respuesta al
tratamiento tiene un impacto pronstico de primer orden. En este sentido,
est investigndose el valor predictivo
de la respuesta precoz al tratamiento,
evaluada con las nuevas tcnicas de
imagen (PET y PET/TC). Estudios recientes sugieren que los pacientes con LH
avanzado que tienen una PET negativa
tras dos o tres ciclos de QT, tienen un
pronstico significativamente mejor que
aqullos en los que la PET es positiva

(fig. 7).
TRATAMIENTO
Las opciones teraputicas de las
que disponemos en el LH son tres: RT,
QT con varios agentes citostticos y la
combinacin de ambas (tratamiento
combinado). Con estas modalidades de
tratamiento se obtienen xitos a largo
plazo en ms del 80% de los pacientes.
En esencia, el objetivo del tratamiento
del LH debe ser alcanzar el mayor porcentaje de curaciones con la menor
toxicidad posible; es por ello que el
tratamiento ptimo no est absolutamente definido y se encuentra sujeto a
evolucin.
La eleccin del tratamiento debe
ajustarse al riesgo de cada paciente,
determinado por los factores pronsticos expuestos en el apartado anterior.
Adems, hay que considerar la edad y
los efectos secundarios a corto y a largo
plazo, de forma especial la infertilidad
y el mayor riesgo de segundas neoplasias asociado al tratamiento combinado, as como a determinadas combinaciones de QT. ste es el motivo por el
que el esquema clsico de QT con
metotrexato, mostaza nitrogenada,
procarbacina y presnisona (MOPP) se ha
dejado de utilizar, y se han disminuido
notablemente las dosis y los campos de
aplicacin de la RT.
La estrategia actual del tratamiento de primera lnea en el LH es la
siguiente (tabla VII):
Estadios localizados (I, IIA), sin
factores de mal pronstico: dos
ciclos de QT seguidos de RT sobre
la regin ganglionar afecta en el
Estadios localizados (I, IIA), con
algn factor de ml pronstico:
345
Tabla VII. Tratamiento de primera lnea en el linfoma de Hodgkin

Estadio + factores de riesgo*
Tratamiento
Estadios localizados I-II sin factores de mal

pronstico
ABVD (X 2 ciclos) + RT sobre

campo afectado (20-30 Gy)
Estadios localizados I-II con factores de mal

pronstico
ABVD (X 4 ciclos) + RT sobre

campo afectado (30 Gy)
Estadios avanzados (IIB, III, IV)
ABVD (x 6-8 ciclos)
*Factores de riesgo del German Hodking. Study Group (GHSG).

ABVD: adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina; RT: radioterapia.
cuatro ciclos de QT y RT sobre la

regin afecta.
Estadios avanzados (IIB, III, IV):
de seis a ocho ciclos de QT.
En los estadios avanzados con
masa voluminosa inicial (bulky) se
suele asociar RT en dicha zona, pero
la utilidad de esta medida es actualmente discutida. La terapia combinada es probablemente la de mayor
capacidad tumoricida, pero ya se han
comentado sus inconvenientes, y se
investiga la posibilidad de eliminar la
RT adicional en los pacientes con una
PET negativa tras la QT.
La RT debe ser realizada por profesionales expertos, con tcnicas y equipos de RT modernos. Las dosis oscilan
entre 20 y 40 Gy. Habitualmente se
administran 30 Gy a razn de 2 Gy/da
durante 3 semanas. En la figura 8 se
indican, a ttulo informativo, los campos de irradiacin clsicos como el tipo
manto (mantle) o el campo en Y invertida, aunque la que se emplea con ms
frecuencia es la RT limitada al campo
afecto.
En la tabla VIII se exponen las
combinaciones de QT ms utilizadas
en el tratamiento de primera lnea en
346
el LH. El esquema ABVD (adriamicina,

bleomicina, vinblastina y dacarbacina)
es el ms utilizado por su eficacia y su
bajo perfil de toxicidad. Con dicho
esquema se consiguen tasas de remisin completa en torno al 80%; la
supervivencia libre de progresin es
del 76%, y la superviencia global, del
92% a los 5 aos. Es el tratamiento
estndar para los pacientes con enfermedad avanzada. Otras combinaciones ms intensivas como el Stanford V
(adriamicina, vinblastina, mecloretamina, etopsido, vincristina, bleomicina y prednisona) o el BEACOPP (bleomicina, etopsido, adriamicina, ciclosfosfamida, procarbacina y prednisona) obtienen resultados similares con
ms toxicidad. Con ocho ciclos de
BEACOPP escalado, un esquema an
ms intensivo, o cuatro ciclos del
mismo en dosis estndar y otros cuatro escalados, se obtienen tasas de
remisin completa, supervivencia
libre de progresin y supervivencia
global a los 5 aos del 92%, 86% y
91%, respectivamente. Estos resultados son an mejores que con el
esquema ABVD, pero la toxicidad es
elevada y el porcentaje de neoplasias
secundarias alcanza el 5%. Por tal
Linfoma de Hodgkin
Fig. 8. Campos de irradiacin utilizados en el linfoma de Hodgkin (sombreado).
motivo, este tipo de esquema puede

ser aconsejable en los pacientes jvenes con ms de tres factores de riesgo
(tabla VI).
Independientemente de la poli-QT
utilizada, el xito del tratamiento
depende en gran medida de la intensidad de las dosis, por lo que es muy
importante ajustarse a las mismas y a
las fechas programadas. En el caso del
esquema ABVD, los ciclos deben repetirse cada 28 das hasta alcanzar un
total de seis o hasta que se documente

la remisin completa por reestadificacin ms dos tandas de consolidacin.
En el LHPLN se emplea la misma
estrategia de tratamiento que en el LH
clsico con algunas variaciones. As, en
los estadios localizados I y IIA sin factores de mal pronstico se utiliza la RT
sola. En el resto de los estadios se usa la
QT tipo ABVD o CHOP, pero con la adicin de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20.
347
Tabla VIII. Esquema de quimioterapia de primera lnea en el

linfoma de Hodgkin
Rgimen
Dosis
(mg/m2)
Va
Das
ABVD
Adriamicina
Bleominicina
Vinblastina
Dacarbacina
25
10
6
375
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
1 y 15
1 y 15
1 y 15
1 y 15
ChIVPP
Clorambucilo
Vinblastina
Procarbacina
Prednisona
6 (<10)
6
100 (<150)
40
oral
i.v.
oral
1 - 14
1y8
1 - 14
1 - 14
Stanford V
Adriamicina
Vinblastina
Mecloretamina
Etopsido
Etopsido
Vincristina
Bleomicina
Prednisona
25
6
6
60
120
1,4 (< 2)
5U
40
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
oral
i.v.
i.v
i.v.
BEACOPP (escalado)
Bleomicina
Etopsido
Adriamicina
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbacina
Prednisona
10
i.v
100 (200)
i.v
25 (35)
i.v
650 (1.250)
i.v
1,4 (mximo 2 mg) i.v
100
oral
oral
40
Comentarios
Cada 28 das
Cada 28 das
1 y 15
1 y 15
Cada 28 das
1
x 3 ciclos
15
+ 36 Gy RT
16
en lesiones iniciales
8 y 22
>5 cm
8 y 22
das alternos
8
1-3
1
1
8
1-7
1-14
Cada 21 das
x 8 ciclos
+ 30 Gy RT en
lesiones iniciales
>5 cm y 40 Gy
en residuales
i.v.: va intravenosa; RT: radioterapia de campo afecto; QT: quimioterapia.
Tratamiento de la recada y
resistencias
Pese a los logros del tratamiento
descrito, alrededor del 15% de los
348
pacientes no alcanzan la remisin

completa (resistentes primarios) y
otro 20% del total recaen tras haberla obtenido. El pronstico de estos
sujetos es, en general, poco favorable, y sus posibilidades de curacin
Linfoma de Hodgkin
con la QT de rescate convencional

estn en torno al 20%.
Los pacientes con resistencia primaria son los de peor pronstico. En ellos
se emplea QT de rescate con esquemas
que tengan frmacos sin resistencia
cruzada, y si se obtiene respuesta, se
contina con trasplante autolgo de
progenitores hematopoyticos (o trasplante alognico si existe un donante
compatible).
La recidiva en los escasos pacientes con estadio muy limitado que
hayan recibido RT aislada se trata con
excelentes resultados con QT de primera lnea.
En los pacientes que recaen tras
recibir QT, el primer paso es la confirmacin histolgica de la recada y
repetir el estudio de extensin. Los
pacientes que recaen son ms problemticos y, en general, su pronstico
es tanto ms adverso cuanto ms precoz sea (<1 ao), y la recidiva es ms
extensa en estos casos. El tratamiento
con QT de rescate con combinaciones
como los esquemas DHAP (dexametasoa, citarabina y cisplatino) e IGEV
(ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina
y prednisolona) puede conseguir respuestas en el 60-80% de los pacientes
con remisiones completas en un 3050%, pero las recadas posteriores son
continuas, y menos del 25% de los
pacientes estn libres de enfermedad
a los 10 aos. Por tal motivo, una vez
alcanzada la mxima citorreduccin,
tras dos a cuatro ciclos de QT de
segunda lnea, est indicado el trasplante autlogo de progenitores
hematopoyticos. Con esta estrategia
secuencial se consigue una supervivencia libre de enfermedad a 5 aos
del 50-60%. El xito tras el trasplante
es tanto mayor cuanto mejor sea la
respuesta a la QT de rescate. El trasplante alognico de progenitores
hematopoyticos se reserva para los

pacientes que recaen tras el trasplante autlogo, para aqullos a los que
no se puedan recoger clulas progenitoras o para los que tengan infiltracin medular. Tambin puede plantearse en los pacientes con recadas
muy precoces con otros factores de
mal pronstico. El trasplante alognico con acondicionamiento de intensidad reducida se usa cada vez con ms
frecuencia en estos casos. El trasplante no tiene indicacin en los pacientes
que no exhiben algn grado de respuesta a la QT de rescate; estos casos
se pueden tratar con frmacos experimentales en el contexto de ensayos
clnicos.
La RT es de mucha utilidad en el
tratamiento paliativo de las masas
ganglionares que produzcan fenmenos compresivos u obstructivos.
EVALUACIN DEL
TRATAMIENTO Y CONTROL A
LARGO PLAZO
En cuanto a la evaluacin tras el tratamiento, se deben realizar en todos
los pacientes las mismas exploraciones
recomendadas para la estadificacin y
repetir las biopsias en los rganos que
arrojan resultados positivos si son accesibles (tabla V). De particular trascendencia es la realizacin de las pruebas
de imagen para detectar enfermedad
oculta. Ya se ha comentado la importancia de la PET, que nos permite identificar la existencia de tumor viable en
las masas residuales tras el tratamiento.
De hecho, entre los criterios de respuesta al mismo propuestos recientemente
por el grupo de trabajo internacional
ya se incorpora el resultado de la PET
(tabla IX). Dichos criterios se pueden
resumir en los siguientes trminos:
349
Tabla IX. Criterios de respuesta al tratamiento

(grupo de trabajo internacional)
Definicin de
respuesta
Adenopatas
Bazo, hgado
Mdula sea
Remisin
completa (RC):
desaparicin de
toda evidencia
de enfermedad
En linfomas PET
positivos antes del tratamiento
la PET debe ser negativa,
aunque existan masas
residuales en la TC
No palpables
Desaparicin
de ndulos
previos
Desaparicin de
infiltrados previos
Si la morfologa es
poco clara, la
inmunohistoqumica
debe ser negativa
Remisin
parcial (RP):
disminucin de
la enfermedad
medible y no
aparicin de
nuevos focos
50% de disminucin
en SPD* de las seis masas de
mayor tamao. No aumento
en el tamao de otros ndulos.
En los linfomas PET
positivos antes del tratamiento
uno o mas ndulos siguen
siendo positivos
50% de disminucin
en SPD de los
ndulos (si hay slo
uno, disminucin
en el dimetro mayor)
No aumento de tamao
del hgado o del bazo
Irrelevante si
era positivo antes
del tratamiento
Se debe especificar
el tipo celular
Enfermedad
Si PET positiva antes del tratamiento: la PET contina siendo positiva
estable (EE):
en los sitios previos de enfermedad, pero sin aparicin de sitios nuevos de
fallo en alcanzar
enfermedad ni en PET ni en TC
RC/RP o progresin
Recada o
progresin (Prog):
cualquier lesion
nueva o aumento
50% sobre el
nadir en sitios
previamente
afectos
Aparicin de lesin(es) nuevas

de >1,5 cm, aumento 50%
del SPD de ms de un ndulo o
aumento 50% en el dimetro
mayor de un ndulo previo
>1 cm de dimetro menor. Las
lesiones deben ser PET-positivas
si el linfoma era positivo
en PET antes del tratamiento
50 de aumento sobre Infiltracin nueva

el nadir en el SPD de o recurrente
cualquier lesin previa
SPD: suma de los productos de los dimetros mayores.
Remisin completa: desaparicin

de toda evidencia de enfermedad.
Remisin parcial: disminucin del
50% o ms de la enfermedad
medible, sin aparicin de focos
nuevos de infiltracin.
350
Fracaso: pacientes que no alcanzan al menos la remisin parcial o

que progresan.
Los pacientes en los que la TC identifique masas residuales pero que no
Linfoma de Hodgkin
capten FDG (PET negativas) se pueden

considerar en remisin completa. No
obstante, dado que tambin existen
algunos falsos negativos con la PET, es
recomendable repetir la biopsia para
la confirmacin histolgica, siempre
que sea posible. Tambin se aconseja
repetir la biopsia en los pacientes que
recaen.
La incorporacin de las nuevas tcnicas de imagen ha abierto unas enormes
perspectivas para el estudio de la enfermedad residual en los linfomas, que ya

estn teniendo impacto en el diagnstico, en el pronstico y en el tratamiento.
Pero muchas de ellas estn an investigndose y requieren ser validadas. Por
su gran inters prctico, en la tabla X
hemos recogido las recomendaciones
actuales de la utilizacin de la PET.
Una vez finalizado el tratamiento,
se precisa un seguimiento peridico a
Tabla X. Recomendaciones actuales de la utilizacin

de la tomografa por emisin de positrones (PET)
Histologa
Antes
del tratamiento
Durante
el tratamiento
S
S
S*
S*
Investigacin (EC)
Investigacin (EC)
Investigacin (EC)
Investigacin (EC)
Evaluacin
de la respuesta
Linfomas que captan FDG

(PET positiva):
- Linfoma de Hodgkin
- LNHB-DCG
- LNH folicular
- Linfoma clulas del manto
S
S
S*
S*
*Se
recomienda slo en ensayos en los que el objetivo primario sea estudiar la tasa de respuestas
globales o de remisin completa.
EC: ensayo clnico; FDG: fluorodeoxiglucosa; LNH: linfoma no Hodgkin; LNHB-DCG: linfoma no
Hodgkin B difuso de clulas grandes
largo plazo, ya que si bien la mayora

de los fallos se producen en los primeros 3 aos, existe un 5-10% de recidivas tardas. Igualmente importante es
monitorizar las complicaciones tardas
del tratamiento, que ocasionan una
tasa de mortalidad similar a la que
produce el linfoma.
COMPLICACIONES DEL
TRATAMIENTO
Entre los efectos secundarios precoces que cabe esperar tras la QT y la
RT estn los siguientes: nuseas, vmitos, mucositis, alopecia e insuficiencia
de la mdula sea. En general, suelen

desaparecer tras retirar el tratamiento, aunque a veces obligan a modificar las dosis del mismo. Conviene vigilar, tanto a corto como a largo plazo,
la aparicin de neumonitis secundaria
a la bleomicina y las cardiomiopatas
en relacin con el uso de adriamicina,
que son ms frecuentes si existen problemas pulmonares o cardiolgicos
previos. Por este motivo, es recomendable realizar pruebas de funcin pulmonar y ecocardiografa antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente
de forma peridica y/o si aparece clnica cardiopulmonar.
351
Tabla XI. Efectos secundarios tardos del tratamiento

del linfoma de Hodgkin
Por la radioterapia
- Hipotiroidismo
- Neumonitis
- Pericarditis, coronariopatas
- Mielitis transversa
- Signo de Lhermitte
- Radiodermitis
- Neoplasias secundarias (cncer de mama, pulmn, tiroides)
Por la quimioterapia
- Neumonitis
- Esterilidad
- Cardiotoxicidad
- Endocrionopatas
- Neoplasias secundarias (sndromes mielodisplsicos, leucemia, linfoma)
Entre las complicaciones a largo

plazo (tabla XI), es especialmente relevante la alta incidencia de segundas
neoplasias, habindose descrito hasta
un 5-15% de sndromes mielodisplsicos, as como leucemias agudas mieloblsticas y tumores slidos a los 10 aos.
El riesgo parece estar ms relacionado
con la modalidad de tratamiento combinado y con el empleo de citostticos
como la mostaza nitrogenada.
Otra complicacin importante es la
esterilidad, que afecta de forma irrever-
352
sible a la mayora de los varones y casi a

la mitad de las mujeres tratadas con el
clsico esquema MOPP. Los nuevos
esquemas de QT reducen de manera
significativa, pero no eliminan, esta
complicacion, por lo que se recomiendan tcnicas para preservar la fertilidad.
El uso de la RT conlleva tambin la
aparicin tarda de pericarditis, neumonitis o cncer de mama, si el campo
irradiado incluye reas torcicas extensas, o hipotiroidismo, si la irradiacin
es cervical.
18
LINFOMA NO HODGKIN
*Por la Dra. A. R. Arranz
Introduccin. Etiologa. Patogenia. Clasificacin. Clnica. Datos de laboratorio. Diagnstico.

Estudio de extensin. Pronstico. Entidades especficas de linfomas no Hodgkin. Tratamiento.
Tratamiento de las resistencias y recidivas. Tratamientos experimentales.
INTRODUCCIN
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son
un grupo muy amplio y heterogneo
de neoplasias del sistema linftico ganglionar y extraganglionar consistentes
en proliferaciones clonales de linfocitos. Anteriormente, se distinguan tantos subtipos de linfomas como subtipos de clulas linfoides existentes a lo
largo de su diferenciacin normal,
desde el linfocito de la mdula sea
hasta la clula plasmtica, los linfocitos
CD4/CD8 o clulas natural killer (NK),
en el caso de los linfomas de inmunofenotipo B, T y NK, respectivamente.
Sin embargo, la realidad es ms compleja, y actualmente se identifican,
gracias a las tcnicas genmicas, subtipos de linfomas entre entidades morfolgica y fenotpicamente iguales con
comportamientos biolgicos y pronsticos diferentes. Por otra parte, el concepto actual de neoplasia incluye no
slo el acmulo de clulas tumorales
sino tambin su relacin con el microambiente no tumoral y la respuesta
inmune del paciente, ya que la interre-
lacin de estos tres componentes

determinan el desarrollo, la evolucin
y el pronstico de los linfomas, y su
conocimiento permitir una mayor
racionalizacin del tratamiento.
Actualmente, se han identificado
ms de 40 tipos de linfomas, que hay
que valorar como entidades dinmicas.
A diferencia de los linfomas de Hodgkin, los LNH tienen un patrn de diseminacin errtico con una evolucin muy
variable, con formas muy proliferativas
y rpidamente letales, hasta subtipos
excelentemente tolerados (denominados indolentes) y compatibles con
una buena calidad de vida incluso en
ausencia de tratamiento especfico.
Los LNH suponen el 4% de todas
las neoplasias y en Occidente son
mayoritariamente de inmunofenotipo
B (85% de los casos). La incidencia,
que se ha incrementado significativamente durante los ltimos aos, es de
15-19 casos por cada 100.000 habitantes/ao, variable segn el rea geogrfica y la raza. En general, predominan en los varones, entre la sexta y
sptima dcadas de la vida.
353
ETIOLOGA
Es desconocida en la mayora de los
casos, aunque se han identificado
diversos agentes infecciosos, mayoritariamente virus, con un importante
papel etiopatognico en determinados
subtipos. As, el cido desoxirribonucleico (ADN) del virus de Epstein-Barr
(VEB) est integrado en el genoma de
las clulas tumorales del linfoma
de Burkitt endmico y en varios subtipos de linfomas T perifricos. Se detecta tambin en las clulas tumorales de
los linfomas que se desarrollan en
situaciones de inmunodeficiencias congnitas (ataxia-telangiectasia, inmunodeficiencia grave combinada) o adqui-
ridas (postrasplante de rganos slidos,

infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], trastornos
autoinmunes) (tabla I).
La infeccin por el retrovirus linfotrpico humano tipo 1 (HTLV-1) est
relacionada con el linfoma-leucemia T
del adulto (linfoma endmico del sur de
Japn) y con algunos linfomas cutneos
T. El virus herpes 8 est asociado al linfoma de cavidades, y el virus de la hepatitis C, a los linfomas linfoplasmocitoide y
de la zona marginal. Algunas bacterias
tambin estn estrechamente implicadas, tales como Helicobacter pylori, en
el linfoma asociado a mucosas gstrico,
Chlamidia psittaci, en el linfoma asociado a mucosas de conjuntiva, o Borrellia
Tabla I. Estados de inmunodeficiencia que predisponen

al desarrollo de linfomas no Hodgkin
Inmunodeficiencias congnitas
Ataxia-telangiectasia
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Inmunodeficiencia comn variable
Inmunodeficiencia combinada grave
Sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (sndrome de Duncan)
Inmunodeficiencias adquiridas
Trasplante de rganos
Sida
Frmacos: azatioprina, alquilantes, metotrexato, ciclosporina, anlogos de purinas
(fludarabina, cladribrina), globulina antitimoctica, anticuerpos: anti-CD52
Enfermedades
Sndrome de Sjgren
Tiroiditis de Hashimoto
Espre no tropical
Artritis reumatoide
Otras
Radioterapia
Hidantonas
Herbicidas
354
Linfoma no Hodgkin
Fig. 1. Secuencia de evolucin de los linfocitos B.
burgdorferi, en algunos linfomas cutneos. Entre los protozoos, Plasmodium

est muy relacionado con el linfoma de
Burkitt endmico, probablemente por
inducir un estado de inmunosupresin
que favorece la infeccin y replicacin
del VEB.
PATOGENIA
Los linfocitos B y T, tras su maduracin en la mdula sea y el timo, respectivamente, se convierten en linfocitos inmunocompetentes y se distribuyen en los rganos linfoides secundarios. En ellos, se ponen en contacto
con los antgenos y, tras el estmulo,
proliferan y se transforman en clulas
plasmticas productoras de anticuerpos y en linfocitos T efectores. En la
figura 1 se muestra un esquema de un
folculo linfoide y del rea perifolicular, la secuencia de la ontogenia linfoide B y la ubicacin de las diferentes
neoplasias B que se reconocen en la
actualidad.
El estudio de las caractersticas
fenotpicas de las clulas tumorales
existentes en los distintos linfomas evidenci que son similares a las que se
observan en los linfocitos normales a
lo largo de su ontogenia. Por tanto, se
ha postulado que la mayora de los linfomas representan la contrapartida
clonal de los diferentes estadios evolutivos que presentan los linfocitos normales, aunque, como hemos mencionado antes, dentro de las distintas
entidades existen, a su vez, variantes
definidas por su peculiar comportamiento biolgico y pronstico. La proliferacin que se produce en los linfomas supone una expansin celular
355
incontrolada con prdida de la maduracin normal y de la apoptosis (muerte celular programada) que se produce
en condiciones normales.
En las clulas normales, la proliferacin es el resultado del equilibrio entre
la accin de los protooncogenes (activadores de la funcin de genes implicados
en la proliferacin-apoptosis celular) y
de la de los genes supresores de tumor.
En las clulas malignas, el protooncogn
adquiere una nueva funcin (pasa a
denominarse oncogn) y/o se pierde
actividad de los genes supresores de
tumor. El estudio citogentico mediante
tcnicas de bandas de alta resolucin e
hibridacin fluorescente in situ (FISH,
del ingls fluorescent in situ
hybridation) detecta mltiples anomalas cromosmicas en un alto porcentaje
de los linfomas. Algunas de estas alteraciones son muy especficas y se corresponden con una histologa, un inmunofenotipo y un comportamiento clnico y
biolgico determinados; otras estn
asociadas pero no son especficas, y son
detectadas en entidades distintas.
En la tabla II, se resumen las alteraciones genticas especficas observadas
en diferentes entidades linfomatosas.
Son muy frecuentes las traslocaciones:
la t(8;14) (q24;q32) se identifica en la
mayora de los linfomas de Burkitt
endmicos; la t(14;18) (q32;q21) es tpica de los linfomas foliculares; la t(11;14)
(q13;q32), del linfoma de clulas del
manto, etc. En ellas, las regiones de
ADN implicadas incluyen los genes de
las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (Ig), situados en el cromosoma
14q32, y los oncogenes c-MYC (en el
cromosoma 8); el BCL-2 (en el cromosoma 18) o el BCL-1 (en el cromosoma 11),
respectivamente. Con la nueva ubicacin de los oncogenes pueden generarse protenas de fusin o, ms frecuentemente en los linfomas, sobreexpresio356
nes de genes normales. As, en el caso

del c-MYC o del BCL-1, se inducira un
incremento de la proliferacin; con la
sobreexpresin del BCL-2 se inducira
una disminucin de la apoptosis, y en
las deleciones de 17p (p53) desaparecera la actividad de un importante gen
supresor de tumor.
Actualmente, se considera la transformacin neoplsica como un proceso
con mltiples episodios secuenciales
que llevan a la aparicin de clones con
una divisin y maduracin alteradas e
independientes de los mecanismos
reguladores del ciclo celular. Por ejemplo, la infeccin por el VEB provocara
inicialmente una expansin de linfocitos B de carcter policlonal y de crecimiento incontrolado ante la ausencia
de un funcionamiento normal de los
mecanismos de inmunovigilancia. Con
el tiempo, se produciran traslocaciones especficas que implicaran al cromosoma 8, inducindose la activacin
del c-MYC y la proliferacin monoclonal linfomatosa.
CLASIFICACIN
Disponer de una clasificacin para
los LNH es de gran trascendencia de
cara a homogeneizar los criterios diagnsticos en la identificacin de los
diferentes linfomas, establecer un pronstico y planificar el tratamiento.
Sin embargo, dadas la complejidad
y la diversidad histopatolgica de los
LNH, a lo largo de los ltimos 30 aos
surgieron varias clasificaciones que,
utilizando las nuevas tcnicas disponibles, incorporaban sucesivamente nuevos subtipos o modificaban los previamente identificados.
La primera clasificacin propuesta
por Rappaport en 1955 era descriptiva.
Basada en la morfologa de la clula
tumoral (linfoctica, histioctica o
Linfoma no Hodgkin
Tabla II. Alteraciones genticas detectadas en

los linfomas no Hodgkin (LNH)
Tipo de LNH
Citogentica/
biologa molecular
Oncogn
Funcin
Burkitt/LLA-B
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
c-MYC-IgH
c-MYC-Ig kappa
c- MYC-Ig lambda
Factor de transcripcin:
genera seal
de proliferacin
Folicular
t(14;18)
BCL2-IgH
Protena antiapopttica
De clulas
del manto
t(11;14)
BCL1-IgH
Mutacin
Mutacin
p53
ATM
Protena reguladora del

ciclo celular (ciclina D1)
Disfuncin gen supresor tumoral
Proteincinasa reparadora del
ADN daado (activa p53)
Zap-70
Delecin 13q14
Trisoma 12
Delecin 11q22-23
Tirosincinasa
Micro-ARN
Se induce proliferacin
ATM
Proteincinasa reparadora
del ADN daado (activa p53)
Traslocacin/
mutacin 3q27
BCL-6
Factor de transcripcin:
genera seal de proliferacin
y alteraciones de la maduracin
t(2;5)
ALK-NPM
Protena de fusin oncognica
t(11;18)
API2-MALT1
t(14;18)
IgH-MALT-1
Protena activadora de
la transcripcin
Disregulacin de
la transcripcin
Linfoctico
de clula
pequea/LLC
Difuso de clula
grande B
Anaplsico
ganglionar
MALT
ADN: cido desoxirribonucleico; ARN: cido ribonucleico; Ig: inmunoglobulina;

LLA: leucemia linfoblstica aguda; LLC: leucemia linfoctica crnica;
MALT: tejido asociado a mucosas.
mixta) y el patrn histolgico (nodular

frente a difuso), realmente sigue siendo vlida por su correlacin clnica (linfoctico y patrn nodular menos invasivo que histioctico y patrn difuso).
En los aos setenta surgieron las
clasificaciones de Lukes y Collins en
Estados Unidos y la de Kiel en Europa, que incorporaban las tcnicas
inmunolgicas al estudio histolgico.
Ambas permitieron distinguir los linfomas B de los T, pero ninguna tuvo

una aceptacin unnime por parte de
los histopatlogos.
Este hecho propici que en 1982 se
elaborara una clasificacin de consenso
por parte de un comit internacional
de expertos, la Working Formulation
(Clasificacin de Trabajo), con la finalidad de proporcionar al clnico infor357
macin pronstica. En ella, se agruparon los diferentes subtipos identificados por la morfologa y por las tcnicas
convencionales en tres tipos de malignidad: bajo, intermedio y alto grado,
segn su mayor o menor supervivencia
con los tratamientos empleados entonces. Tuvo mucha aceptacin entre los
clnicos, pero los patlogos siempre se
mostraron muy crticos por su inexactitud y porque no se consideraban los
linfomas T.
Con las nuevas tcnicas de inmunohistoqumica, inmunofenotipo, gentica
molecular, as como por evidencia clnica, se hizo necesaria una nueva clasifica-
cin. En 1994, se gener, con el acuerdo

entre patlogos expertos, la clasificacin
Revised European American Classification of Lymphoid Neoplasms. En 2001,
auspiciada por la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS ), se elabor otra clasificacin basada en la previa pero considerando ms los aspectos clnicos que
ha alcanzado una gran difusin.
En las tablas III y IV se resumen las
caractersticas morfolgicas e inmunofenotpicas de algunas de las entidades
B y T reconocidas.
En las nuevas clasificaciones se ha
abandonado la identificacin de los
distintos linfomas basada fundamen-
Tabla III. Caractersticas de los linfocitos neoplsicos

en los linfomas no Hodgkin de linfocitos B
Entidad
Inmunofenotipo
Caractersticas
morfolgicas
Subtipo
de linfocitos
Pan-B SIg CD5 CD23 CD10
Leucemia linftica
crnica/linfoma
linfoctico pequeo
T pequeo, N redondo,
Cr en grumos, C escaso
Linfocito
pequeo
Linfoplasmocitoide
++
T medio, N redondo,
Cr en grumos, C amplio
Linfocito con
diferenciacin
de clula
plasmtica
Folicular
++
T medio, N hendido,
Cr fina, C-apenas visible
Centrocito
De clulas
del manto
T medio, N irregular
C apenas visible
Linfocito
intermedio
+/-
+/-
T grande, N redondo con

vrios nuclolos perifricos,
C basfilo escaso
Centroblasto
Difuso de
clula grande
358
+/-
+/-
T grande, N redondo,
nuclolo nico central,
C basfilo
+/-
+/-
T grande, N pleomorfo,
C basfilo
Inmunoblasto
Anaplsico
Linfoma no Hodgkin
Tabla III. Caractersticas de los linfocitos neoplsicos

en los linfomas no Hodgkin de linfocitos B (cont.)
Entidad
Inmunofenotipo
Caractersticas
morfolgicas
Subtipo
de linfocitos
Pan-B SIg CD5 CD23 CD10
Burkitt
+/-
De la zona
marginal
Leucemia/linfoma
linfoblstico
T medio, uniforme,
N redondo, nclolos
centrales mltiples
C muy basfilo
T medio,
N seudocentrocito
C abundante y plido
+/-
T medio pequeo,
N convoluto, nuclolo
pequeo
Clula pequea
no hendida
Clula pseudo
centroctico
Linfoblasto
C: citoplasma; Cr: cromatina; N: ncleo; Pan-B: CD19, CD20, CD22; Slg: inmunoglobulina de superficie clonal.
T: tamao.
Tabla IV. Caractersticas de los linfocitos neoplsicos

en los linfomas no Hodgkin de linfocitos T
Entidad
Inmunofenotipo
CD2 CD3 CD4 CD5
Leucemia/
linfoma
linfoblstico
Linfoma T
perifrico
+/-
Caractersticas
morfolgicas
Subtipo
de linfocitos
CD43
+/-
T medio pequeo,
N convoluto,
nuclolo pequeo
Linfoblasto
+/- +/-
Muy heterogneo
Linfocito maduro
N: ncleo; T: tamao.
talmente en sutiles diferencias morfolgicas, y se ha apostado por la

identificacin de distintas entidades
en funcin de sus caractersticas morfolgicas, inmunofenotpicas, genticas y moleculares, asociadas a un
comportamiento clnico-biolgico
determinado.
La informacin aportada por las distintas tcnicas disponibles vara segn

el tipo de linfoma. Existen entidades
con inmunofenotipos muy especficos,
mientras que en otras estn muy solapados y no permiten su identificacin;
asimismo, hay entidades en las que las
alteraciones genticas son imprescindi359
bles para un correcto diagnstico,

mientras que en otras no se ha podido
identificar ninguna alteracin especfica. La clasificacin de la OMS fue actualizada en el ao 2008, amplindose el
abanico de entidades respecto a la
anterior (tabla V). Estas clasificaciones
suponen un claro avance respecto a las
anteriores, aunque requieren la utilizacin de unos recursos tecnolgicos no
siempre disponibles en la prctica rutinaria para los patlogos. Ha quedado
omitida tambin la consideracin pronstica, que sigue siendo vlida para los
clnicos. En la tabla V aparecen en cursi-
va las entidades consideradas de evolucin indolente. En las figuras 2 y 3 se

muestran ejemplos de histologas indolente y agresiva, respectivamente.
Por ltimo, existen algunos aspectos
que merecen destacarse. Un alto porcentaje de los linfomas indolentes evolucionan con el tiempo a otros de ms
alto grado histolgico (linfoma transformado), hecho que implica un comportamiento clnico significativamente ms
invasivo. Asimismo, cabe mencionar que
pueden coexistir histologas diferentes
dentro de un mismo ganglio (linfoma
compuesto) o en ganglios diferentes
Tabla V. Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud

para las neoplasias linfoides (2008)
De clulas B
De clulas T y NK
Neoplasias de clulas precursoras B:

Leucemia/linfoma linfoblstico
Neoplasias de clulas precursoras T:

Leucemia/linfoma linfoblstico
Neoplasias de clulas maduras:

LLC/linfoma linfoctico de clula pequea
Leucemia prolinfoctica de clulas B
Linfoma marginal esplnico
Tricoleucemia
Leucemia/linfoma esplnico
Linfoma linfoplasmocitoide
Linfoma marginal extranodal del
tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
Linfoma marginal ganglionar
Linfoma folicular
Linfoma folicular primario cutneo
Linfoma de clulas del manto
Linfoma difuso de clula grande B (LDCGB)
LDCGB rico en clulas T e histiocitos
LDCGB primario del SNC
LDCGB cutneo, tipo pierna
LDCGB VEB+ del anciano
LDCGB asociado a inflamacin crnica
Linfoma de clula grande B mediastnico
Linfoma de clula grande B intravascular
Neoplasias de clulas T y NK maduras:

Leucemia prolinfoctica de clulas T
Leucemia de linfocitos grandes granulares T
Enfermedades crnicas linfoproliferativas
de las clulas NK
Micosis fungoides
Enfermedades linfoproliferativas T
VEB+ de la infancia
Linfoma T asociado a enteropata
Linfoma T hepatoesplnico
Linfoma T tipo paniculitis subcutnea
Enfermedades linfoproliferativas T cutneas
CD30+
Linfomas T primarios cutneos
Linfomas T perifricos, NOS**
Linfoma T angioinmunoblstico
Linfoma anaplsico de clulas grandes
ALK+
Linfomas anaplsico de clulas grandes ALK Leucemia invasiva de clulas NK
Leucemia/linfoma T del adulto
360
Linfoma no Hodgkin
Tabla V. Clasificacin Organizacin Mundial de la Salud

para las neoplasias linfoides (2008) (cont.)
De clulas B
Linfoma de clula grande B ALK* positivo
Linfoma de clula grande B VHH-8 asociado
a la enfermedad de Castleman multicntrica
Linfoma plasmablstico
Linfoma primario de cavidades
Linfoma de Burkitt
Miscelnea:
Enfermedad de cadenas pesadas
Neoplasias de clulas plasmticas
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma B inclasificable
De clulas T y NK
Miscelnea:
Sndrome de Szary
*Cinasa del linfoma anaplsico. **No especificado. Cursiva: entidad de evolucin indolente.
ALK: cinasa de linfoma anaplsico; NK: natural killer; VEB: virus de Epstein-Barr;
VHH-8: virus del herpes humano tipo 8.
E Fig. 2. Imagen histolgica de un

linfoma folicular.
linfoma difuso de clula grande

con predominio de centroblastos.
361
(linfoma discordante), cuyo pronstico y

tratamiento viene determinado por la
histologa ms invasiva.
nares, incluyendo la retroauricular, la

epitroclear y la femoropopltea, as
como la orofaringe.
CLNICA
Esplenomegalia
En lneas generales y en nuestro

medio, podemos decir que los LNH son
neoplasias que afectan a una poblacin
de edad avanzada (mediana 65 aos),
con la excepcin del linfoma/leucemia
linfoblstica B/T y linfoma/leucemia de
Burkitt, de mayor incidencia en nios y
adultos jvenes. Pese a que difieren
ampliamente en la frecuencia de los
diversos signos y sntomas segn los subtipos, podemos considerar una serie de
caractersticas clnicas comunes a todos
ellos.
A veces es el signo ms prominente,

como en el caso del linfoma de la zona
marginal esplnico, pero si existe suele
asociarse a hepatomegalia. Dentro del
abdomen, no es infrecuente la afectacin de los ganglios mesentricos y
retroperitoneales y, ocasionalmente,
los pacientes pueden presentarse con
sntomas abdominales agudos.
Linfadenopatas perifricas
El aumento de tamao de los ganglios linfticos es uno de los hallazgos
iniciales ms frecuentes (fig. 4). Las
adenopatas suelen ser indoloras, de
consistencia firme, de tamao variable
y de distribucin asimtrica; afectan a
una o varias reas en cualquier parte
del organismo. Es importante la exploracin de todas las regiones ganglio-
Afectacin extraganglionar
La infiltracin extraganglionar suele
ocurrir simultneamente con la afectacin ganglionar, ya sea en el momento
del diagnstico o en el transcurso de la
enfermedad. Cuando la afectacin
extraganglionar es la nica manifestacin aparente, el linfoma se denomina
extraganglionar primario.
La mdula sea es el rgano ms
frecuentemente infiltrado, pero no es
rara la afectacin del tracto gastrointestinal, del sistema nervioso central,
sea, de los pulmones, de la piel, del
E
362
Fig. 4. Adenopatas
voluminosas axilares.
Linfoma no Hodgkin
tiroides o de otros rganos. La infiltracin del anillo de Waldeyer es relativamente comn en algunos linfomas, por
lo que es importante no olvidar la
exploracin del tejido linfoide orofarngeo (amgdalas y cavum) (fig. 5).
En los pacientes con sida, los LNH
extraganglionares primarios representan casi un tercio de los casos. El sistema nervioso central, el tubo digestivo
(boca y regin anorrectal) y los senos
paranasales son las reas ms frecuentemente afectadas.
Sntomas generales
Los sntomas B (fiebre, sudacin
nocturna y prdida de peso superior
al 10% en los 6 meses previos) se

observan con menos frecuencia que
en el linfoma de Hodgkin, y su presencia es, en general, indicativa de
enfermedad diseminada, con un pronstico desfavorable. En algunos
casos, la fiebre de origen desconocido
puede ser una forma de presentacin
de los LNH.
En la tabla VI se enumeran algunas
caractersticas que pueden diferenciar
los linfomas indolentes de los agresivos, aunque es preciso sealar que
estas caractersticas se refieren sobre
todo a las diferencias existentes entre
el linfoma folicular y el difuso de clulas grandes, los ms frecuentes de cada
grupo.
E Fig. 5. Hipertrofia amigdalar.
Tabla VI. Aspectos clnicos diferenciales de los linfomas indolentes

y agresivos
Caractersticas
Indolentes
Agresivos
Evolucin natural
Estadio III-IV en el diagnstico
Infiltracin retroperitoneal
Infiltracin medular
Infiltracin extraganglionar
Leucemizacin
Tratamiento convencional
Indolente
85%
90%
50-60%
Rara
No aparente
No curable
Agresiva
60%
50-60%
10-20%
Frecuente
Aparente
Curable
363
Alteraciones del hemograma. Anemia normoctica y normocrmica.
Suele cursar con un bajo ndice de
reticulocitos, resultado de una eritropoyesis ineficaz, de la infiltracin de la mdula sea o inducida
por el tratamiento. En ocasiones, si
existe reticulocitosis, debe solicitarse una prueba de Coombs, porque puede haber un componente
inmunohemoltico. Puede observarse trombocitopenia secundaria
a infiltracin medular, hiperesplenismo o trastorno autoinmune. La
presencia de clulas linfomatosas
en la sangre perifrica se observa
fundamentalmente en los linfomas indolentes. De hecho, si se
realizan estudios inmunofenotpicos o moleculares (reordenamientos del gen BCL-2/IgH) en la mayora de los linfomas foliculares se
detecta infiltracin no evidenciada
por morfologa convencional.
Alteraciones de la funcin heptica. Es indicativa de afectacin
tumoral si no existe otra causa,
aunque el hgado puede estar infiltrado sin que se detecten anormalidades.
Lactatodeshidrogenasa (LDH)
srica. Sus niveles estn elevados
en los linfomas con alto ndice de
proliferacin. Se considera un
importante marcador pronstico.
La 2 microglobulina srica tiene
una valoracin similar.
La velocidad de sedimentacin
globular, los reactantes de fase
aguda y la cifra de cido rico
pueden estar aumentados.
Disproteinemia, reflejo de las alteraciones de la inmunidad humoral.
En los linfomas indolentes, es frecuente la existencia de hipogam364
maglobulinemia o, menos habitualmente, una paraprotena

monoclonal, en general IgM y de
escasa cuanta. Tambin existen
trastornos de la inmunidad celular
y, por tanto, una mayor tendencia
a padecer infecciones.
Examen de la mdula sea. Puede
llevar al diagnstico en algunos
pacientes y es una exploracin
obligada en el estudio de extensin de la enfermedad. La infiltracin medular es ms comn en
los LNH foliculares. Se recomienda realizar un aspirado y una
biopsia sea bilateral, puesto que
la afectacin suele ser parcheada
y, habitualmente, paratrabecular.
DIAGNSTICO
El diagnstico se establece
mediante el estudio anatomopatolgico de una biopsia tisular. Siempre
que sea posible, sta debe incluir un
ganglio, ya que el tejido extraganglionar aislado ofrece dificultades
para una identificacin adecuada. La
puncin con aspiracin con aguja fina
(PAAF) no est indicada para hacer el
diagnstico. Idealmente, el ganglio
debe ser congelado para poder realizar de manera ms eficiente las tcnicas de inmunofenotipo, citogentica
y biologa molecular, que contribuyen
de forma significativa al diagnstico
correcto. Se tiene que recurrir a estas
tcnicas hasta en un tercio de los
casos. El diagnstico diferencial ha de
establecerse con el linfoma de Hodgkin (tabla VII) y con otras causas de
adenomegalias (tabla III, captulo 17).
Otras enfermedades raras de las que
deben diferenciarse los LNH son la
hiperplasia angiofolicular linfoide
(enfermedad de Castleman), el sndrome de Kikuchi y la histiocitosis
Linfoma no Hodgkin
Tabla VII. Diagnstico diferencial de los linfomas de Hodgkin

y no Hodgkin
Presentacin
Afectacin mediastnica
Adenopatas mesentricas
Adenopatas epitrocleares
Afectacin extraganglionar
Afectacin de la mdula sea
Hodgkin
No Hodgkin
Frecuentemente localizada
Frecuente
Raras
Raras
Infrecuente
Infrecuente
Habitualmente extendida
Infrecuente*
Frecuentes
Frecuentes**
Frecuente
Frecuente
*Excepto en la leucemia/linfoma linfoblstico T.

**Especialmente en el linfoma linfoctico pequeo.
sinusal con linfadenopata masiva

(enfermedad de Rosai-Dorfman).
La enfermedad de Castleman habitualmente se manifiesta como una
nica masa que se cura con la exresis o
con el tratamiento radioterpico. La
variante plasmocelular de esta enfermedad es ms sistmica, y cursa con fenmenos autoinmunes y nefritis. El sndrome de Kikuchi es una linfadenitis necrotizante histioctica que suele diagnosticarse en adenopatas cervicales de adultos jvenes de raza asitica y remitir
espontneamente en el plazo de 1-4
meses. La enfermedad de Rosai-Dorfman es una histiocitosis reactiva que
afecta a adultos jvenes; cursa con
mazacotes adenopticos laterocervicales
y supraclaviculares de evolucin prolongada, y slo requiere tratamiento en las
raras ocasiones en las que es progresiva.
ESTUDIO DE EXTENSIN.
PRONSTICO
Una vez realizado el diagnstico, se
proceder al estudio de la extensin
de la enfermedad segn la clasifica-
cin de Ann Arbor (tabla IV, captulo

17). Sin embargo, hay que considerar
que esta clasificacin fue diseada
para el linfoma de Hodgkin, que suele
presentarse con mayor frecuencia en
estadios localizados y cuya diseminacin es ms predecible, al realizarse
por contigidad. En los LNH no tiene
tanta trascendencia, ya que su diseminacin es errtica y muchos subtipos se
encuentran en estadios avanzados en
el momento del diagnstico.
En la tabla VIII se resumen las pruebas bsicas necesarias para el estudio
de extensin en los LNH. En general, ya
no se utilizan exploraciones invasivas,
dada la disponibilidad de tcnicas
radiolgicas muy precisas para detectar
afectacin tumoral (fig. 6). Exploraciones como la mediastinotoma o la laparotoma slo se realizan si no existen
otras adenopatas accesibles para poder
realizar el diagnstico histolgico o en
casos muy especficos, como puede ser
la existencia de perforacin o hemorragia grave. Actualmente se han incorporado tcnicas de imagen metablicas,
como la tomografa por emisin de
positrones (PET) con fluorodeoxigluco365
Fig. 6. Imagen de una tomografa computarizada

abdominal en donde se aprecia una masa ganglionar
retroperitoneal englobando a la aorta abdominal.
sa, que permiten discriminar mejor la

persistencia o desaparicin de tejido
tumoral viable en masas radiolgica-
mente persistentes en la tomografa

computarizada (TC) (fig. 7), o incluso en
ndulos de tamao normal. Su valor
predictivo negativo es muy alto, as
como especfico de ausencia de tumor
activo, mientras que el valor predictivo
de su positividad es inferior por su gran
sensibilidad. La integracin de las tcnicas de TC y PET se est utilizando con
una frecuencia creciente y es posible
que se generalice en el futuro prximo.
Otras pruebas adicionales se realizan
segn la clnica existente o el tipo de
linfoma, como estudios endoscpicos,
isotpicos para la afectacin sea o de
resonancia magntica. El estudio del
lquido cefalorraqudeo es necesario en
el caso de sospecha de afectacin del
sistema nervioso central, y es obligado
en los pacientes con linfoma/leucemia
linfoblstico y de Burkitt, as como en
Tabla VIII. Estudios para evaluar la extensin de los linfomas

no Hodgkin
Historia clnica (sntomas B, cuidadosa exploracin de todas las regiones linfoides)
Hemograma, bioqumica heptica y renal, cido rico
Lactatodeshidrogenasa (LDH), 2 microglobulina
Proteinograma
Biopsia de mdula sea
Examen citolgico de cualquier derrame
Serologas de los virus de la hepatitis B y C, y del virus de la inmunodeficiencia humana
Tomografa computarizada (TC) crvico-traco-abdomino-plvica
Tomografia por emisin de positrones (PET) o gammagrafa con galio (tiles sobre todo
en linfomas agresivos). PET/TC integrada
Electrocardiograma
Valoracin de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo si el paciente tiene >60
aos o historia cardiolgica
Otros*
*Si hay clnica neurolgica: TC y/o resonancia magntica y puncin lumbar. Adems, esta ltima hay
que realizarla en los linfomas no Hodgkin agresivos con infiltracin medular, de los senos paranasales
o testicular, o con elevacin de la LDH. Si hay infiltracin del anillo de Waldeyer: realizar estudio
gastrointestinal.
366
Linfoma no Hodgkin
Fig. 7. Imagen de un estudio mediante tomografa

por emisin de positrones (PET). Se aprecian
captaciones ganglionares supraventriculares
bilaterales, axilares izquierdas, mediastnicas y
abdominales, en el hilio heptico y en el esplnico,
y una gran masa paraartica.
aqullos con linfomas agresivos con

infiltracin medular, afectacin de
senos y testicular, y en todos los casos
de linfomas asociados a inmunodeficiencias, pues en stos es ms frecuente
la afectacin menngea aun en ausencia de clnica neurolgica.
El pronstico de los LNH depende,
en primer lugar, de la realizacin de un
correcto diagnstico histolgico. Despus, los factores pronsticos ms relevantes dependen de la cantidad de
tumor, de su extensin y de la capacidad
del paciente para tolerar el tratamiento
adecuado segn el tipo de linfoma. En
general, el pronstico es peor cuanto
mayor es el volumen tumoral, ya sea
por extensin (estadios III y IV), por la
existencia de masas voluminosas (>10
cm) o por marcadores indirectos de actividad y proliferacin (LDH, 2 microglobulina o sntomas B). La edad avanzada
es un factor muy adverso, reflejo de la
comorbilidad que suele existir en estos
pacientes y de la peor tolerancia al tra-
tamiento. Otros factores pronsticos

adversos son el inmunofenotipo T, un
ndice mittico alto o determinadas
alteraciones moleculares (por jemplo,
expresin de BCL-2 en el linfoma de
clulas grandes). El International Prognostic Index (IPI), que considera algunas
de estas variables, discrimina claramente
cuatro subgrupos de riesgo con diferente supervivencia, y es el que se aplica
actualmente para los linfomas agresivos
(tabla IX).
Tambin es til para los linfomas
indolentes pero menos discriminativo,
dado que en la entidad ms frecuente,
el linfoma folicular, prcticamente el
80% de los pacientes son diagnosticados estadios avanzados III-IV de Ann
Arbor. Para ellos se ha generado el Folicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI), ms discriminativo para
predecir supervivencia (tabla X).
El pronstico de los LNH se ha
modificado sustancialmente gracias a
los avances realizados en el tratamien367
Tabla IX. International Prognostic Index (IPI) para

los linfomas agresivos
Grupo
de riesgo
Bajo
Intermedio/bajo
Intermedio/alto
Alto
N.o
de factores adversos
Remisin
completa (%)
Supervivencia (%)
a 5 aos
0-1
2
3
4-5
87
67
55
44
72
50
43
26
Los cinco factores adversos son: edad >60 aos, estadio Ann Arbor III o IV, dos o ms territorios
extraganglionares afectados, estado general segn el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
>2 y lactatodeshidrogenasa elevada.
Tabla X. Folicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

Grupo
de riesgo
N.o
de factores adversos
Supervivencia (%)
a 5 aos
Supervivencia (%)
a 10 aos
Bajo
Intermedio
Alto
0-1
2
3
91
78
52
71
56
35
Los cinco factores adversos son: edad >60 aos, estadio Ann Arbor III o IV, cuatro o ms territorios
ganglionares afectados, lactatodeshidrogenasa elevada y hemoglobina <12 g/dl.
to, con la introduccin de nuevos frmacos y agentes biolgicos. Estos

avances han sido especialmente significativos para los linfomas agresivos B.
Actualmente existe la paradoja de que
los linfomas clnicamente indolentes
rara vez se curan, mientras que en los
agresivos, cuya evolucin natural es
fatal en meses, el tratamiento es curativo en un alto porcentaje de casos
(vase ms adelante).
Para el linfoma/leucemia linfoblstico y el de Burkitt, ms prevalentes en
el mbito peditrico, se han utilizado
368
tradicionalmente otros sistemas de clasificacin (tabla XI).
ENTIDADES ESPECFICAS DE
LINFOMAS NO HODGKIN
Linfomas agresivos de clulas
precursoras
Linfoma-leucemia linfoblstico
Afecta preferentemente a varones
jvenes y es el linfoma ms frecuente
Linfoma no Hodgkin
Tabla XI. Clasificacin para los linfomas no Hodgkin peditricos

(clasificacin de Murphy)*
Estadio I
Tumor nico extraganglionar o una sola regin anatmica ganglionar

excluyendo el mediastino o el abdomen
Estadio II
Tumor extraganglionar nico y afectacin ganglionar regional

Dos o ms reas ganglionares del mismo lado del diafragma
Dos tumores extraganglionares en un lado del diafragma ganglio regional
Tumor gastrointestinal primario (ileocecal) ganglios mesentricos
Estadio IIR:
Enfermedad abdominal completamente resecable
Estadio III
Dos tumores extranodales en ambos lados del diafragma

2 reas ganglionares en ambos lados del diafragma
Tumores intratorcicos (mediastino, timo, pleura)
Enfermedad intraabdominal extensa
Tumores paraespinales o epidurales
Estadio III A
Enfermedad localizada pero no resecable
Estadio III B
Enfermedad abdominal multiorgnica
Estadio IV
Cualquiera de los anteriores con afectacin inicial de la mdula sea

(<25%) o del sistema nervioso central
*El pronstico depende del estadio y de la lactatodeshidrogenasa y 2 microglobulina.
en los nios (>50% de los LNH peditricos). En el 85% de los casos, las clulas malignas son de inmunofenotipo T
(de origen pretmico o tmico, TdT
positivos), y en el 15%, de inmunofenotipo B (tablas III y IV). Las caractersticas morfolgicas e inmunolgicas son
indistinguibles de la leucemia aguda
linfoblstica T o B, considerndose leucemia cuando el porcentaje de blastos
detectados en la mdula es superior al
25%.
Los pacientes con linfoma linfoblstico T tpicamente suelen debutar
con masa mediastnica voluminosa y
de rpido crecimiento, que pueden

producir compresin de la va area
y/o de la vena cava superior, y derrame pleural o pericrdico, sin adenopatas perifricas (fig. 8). En un alto
porcentaje de casos existe infiltracin
medular y del sistema nervioso central y, con menos frecuencia, de los
testculos. El linfoma linfoblstico B
es mucho menos frecuente y suele
debutar de forma predominantemente leucmica.
El tratamiento de ambas entidades
es el mismo que se utiliza en las leucemias agudas linfoblsticas.
369
Fig. 8. Radiografa de trax de un

paciente con linfoma linfoblstico.
Se aprecia un gran ensanchamiento
mediastnico (masa voluminosa en el
hemotrax izquierdo),
con derrame pleural izquierdo.
Linfomas indolentes de clulas

maduras B
Linfoma folicular
Es el segundo linfoma ms frecuente, representando el 20-30% de todos
los LNH de inmunofenotipo B, y es el
prototipo de los linfomas indolentes. En
la mayora de los casos, la enfermedad
debuta con la aparicin de adenopatas
indoloras laterocervicales, axilares o
inguinales en un paciente por lo dems
asintomtico. Crecen lentamente y su
tamao flucta, y puede remitir de
forma espontnea hasta en el 15%
de los casos.
No es raro que el paciente acuda al
mdico tras varios aos de evolucin, y
habitualmente se detectan adenopatas
generalizadas, hepatoesplenomegalia e
infiltracin de la mdula sea hasta en
el 70% de los casos. La existencia de
370
otras afectaciones extraganglionares en

el momento del diagnstico es menos
frecuente que en los linfomas agresivos,
aunque en la nueva clasificacin de la
OMS se ha reconocido una variante del
linfoma con histologa folicular, con
afectacin exclusivamente intestinal,
sobre todo duodenal, de excelente pronstico.
Durante su evolucin, los pacientes
con enfermedad diseminada presentan
un linfoma que responde al tratamiento pero reiteradamente recurrente, en
general manteniendo las mismas
caractersticas del diagnstico. Pero, en
ocasiones, las adenopatas pueden crecer de forma brusca e incontrolada, y,
pueden aparecer sntomas generales,
lo que con frecuencia indica la existencia de transformacin a una histologa
ms invasiva, que determina un pronstico fatal a corto plazo.
Este linfoma tpicamente exhibe un
patrn nodular que traduce su origen
Linfoma no Hodgkin
en clulas del folculo germinal (figs. 1 y

2). Los linfocitos son CD19, CD20 y CD10
positivos y negativos para el CD5
(tabla III), en contraste con el linfoma
linfoctico de clula pequea. Es tpica la
t(14;18), con reordenamiento del gen
BCL-2/ IgH, que conlleva la sobreexpresin de la protena BCL-2, que tiene un
efecto antiapopttico, la cual inducira
la perduracin de la clula neoplsica,
incrementando la posibilidad de que se
produzcan nuevos episodios oncognicos y el desarrollo ulterior del linfoma.
La t(14;18) est estrechamente asociada
al linfoma folicular, detectndose en el
70-90% de los casos, pero no es especfica, ya que puede encontrarse en el 50%
de los sujetos sanos fumadores sin evidencia de linfoma. Este hecho evidencia
de nuevo la existencia de otros mecanismos involucrados en en el desarrollo y
en la progresin del linfoma.
La evolucin natural de este linfoma es la tpica de una indolente, compatible con una larga supervivencia (810 aos). Aunque responden muy bien
a los tratamientos quimiorradioterpicos, las recadas son constantes (1015% anual) y rara vez se alcanza la
curacin.
Linfoma linfoctico
pequeo/leucemia
linftica crnica
Es un linfoma indolente que est
considerado como la contrapartida eminentemente tisular de la leucemia linftica crnica. Por tanto, la clula tumoral
es un linfocito B maduro pregerminal
CD19, CD20, y CD5 positivo, y CD10
negativo (tabla III). Es tpico de pacientes de edad avanzada que presentan
una enfermedad muy lentamente progresiva, que suele no requerir tratamiento durante un largo periodo de
tiempo desde el diagnstico. El 5% de

estos linfomas se transforman en un linfoma difuso de clula grande altamente invasivo (denominado sndrome de
Richter).
El tratamiento suele ser el que se
utiliza en la leucemia linftica crnica
(vase captulo 16).
Linfoma linfoplasmoctico/
linfoplasmocitode
Es un linfoma linfoctico que muestra diferenciacin plasmtica. En estos
casos, los marcadores pan-B se mantienen (CD19, CD20), pero son CD5 negativos y expresan intensamente SIgH
IgG. A menudo, son secretores de Ig, y
cuando son de tipo IgM se denomina
macroglobulinemia de Waldenstrm. Pueden asociarse a anemia
hemoltica con prueba de Coombs
positiva, crioglobulinemia y sndrome
de hiperviscosidad. El tratamiento es el
mismo del linfoma linfoctico/leucemia
linftica crnica. Si existe sndrome de
hiperviscosidad, es necesario realizar
plasmafresis para conseguir una rpida disminucin de la paraprotena.
Linfomas de la zona marginal

Su origen est en la zona marginal
del ganglio linftico, imediatamente
por fuera del manto folicular (fig. 1).
Los linfomas del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT, del ingls
mucosa-associated lymphoid tissue)
pertenecen a este grupo y son los ms
frecuentes.
El MALT constituye una parte especializada del sistema inmune, cuya
principal funcin es la respuesta inmune primaria a los antgenos que se presentan en el tubo digestivo, en el anillo de Waldeyer, en el tiroides, en el
371
pulmn, en el ojo, en la mama y en la

piel. Es habitual que en su gnesis exista una enfermedad inflamatoria o
inmune previa. As, la infeccin por
Helicobacter pylori o por Clamidia es
tpica del linfoma MALT gstrico y conjuntival, respectivamente y, la tiroiditis
de Hashimoto o el sndrome de Sjgren preceden el desarrollo de los linfomas de localizacin tiroidea o de las
glndulas salivales.
Histolgicamente, se caracterizan
por lesiones linfoepiteliales (fig. 9),
resultado de la invasin del epitelio
columnar por linfocitos tumorales, con
inmunofenotipo CD19, CD20, CD23 (+/-)
y CD43 positivos, con expresin intensa
de Ig de superficie clonal (SIg) y negativos para CD5 y CD10. En la tabla II se
resean las alteraciones genticas
detectadas en esta entidad.
Estos linfomas son indolentes, generalmente extraganglionares y frecuentemente localizados. El pronstico, no
obstante, depende de la extensin de la
infiltracin. La contrapartida ganglionar
de los linfomas MALT la constituye el
linfoma marginal ganglionar. En esta
entidad no se detectan las traslocaciones descritas en las formas extraganglionares. Los pacientes estn asintomticos
con enfermedad localizada o, ms frecuentemente, avanzada.

La otra entidad reconocida dentro
de este grupo es el linfoma marginal
esplnico, caracterizado por gran
esplenomegalia y frecuente infiltracin
de la mdula sea con leucemizacin,
siendo muy habituales las adenopatas.
En ocasiones, se observan linfocitos de
aspecto velloso en la sangre perifrica
(con prolongaciones citoplasmticas
parecidas a pelos), por lo que el diagnstico diferencial debe hacerse con la
tricoleucemia. El curso clnico es muy
indolente.
Linfomas agresivos de clulas

maduras B
Linfomas difusos de clulas
grandes B
Bajo esta denominacin se incluye
un grupo muy heterogneo de entidades que constituyen el prototipo de los
linfomas agresivos. Representan el
40% de los linfomas de inmunofenotipo B, y su incidencia se est incrementando de forma significativa. Son los
linfomas ms frecuentemente asocia-
Fig. 9. Imagen histolgica de

un linfoma del tejido linfoide
asciado a las mucosas (MALT).
372
Linfoma no Hodgkin
dos a situaciones de inmunodeficiencia. La histologa muestra clulas linfoides de gran tamao con nuclolos visibles que infiltran el ganglio linftico de
forma difusa y borran su arquitectura
folicular (fig. 3). La morfologa de la
clula tumoral es variable, siendo la
ms frecuente la variante centroblstica, seguida de la inmunoblstica y de la
anaplsica (tabla III). Es ms frecuente
en varones y la mediana de edad en el
momento del diagnstico suele situarse en la sexta o sptima dcada de la
vida. La forma habitual de presentacin es la aparicin de adenopatas
localizadas, dolorosas y de crecimiento
rpido, y son frecuentes los sntomas
generales (sntomas B). En ms de un
tercio de los pacientes existe afectacin
extraganglionar. La localizacin extraganglionar ms frecuente es el tubo
digestivo, pero puede afectarse cualquier rgano o tejido, como el anillo
de Waldeyer, el hueso, los pulmones, la
piel, el tiroides, los testculos, etc. La
clnica, por tanto, puede ser muy variable, reflejo de la infiltracin tisular y/o
de los fenmenos compresivos ocasionados por el tumor. El dolor abdominal, la dificultad al tragar, el sndrome
de la vena cava superior o el edema de
las extremidades inferiores son algunos
ejemplos. La afectacin de la mdula
sea es menos frecuente que en los linfomas indolentes y, cuando existe, se
asocia a una incidencia mayor de infiltracin del sistema nervioso central.
Para realizar un pronstico, se utiliza de forma rutinaria el IPI ya mencionado. Actualmente, se est precisando
ms el pronstico mediante el estudio
con tcnicas moleculares (o firma
molecular), no introducidas an en la
prctica rutinaria, y que han revelado
la heterogeneidad que puede existir
dentro de esta entidad. As, a igualdad
morfolgica, el linfoma puede estar
compuesto de clulas con caractersticas genticas de clula del centro germinal y tener un pronstico significativamente ms favorable que si lo constituyen predominantemente clulas con
caractersticas genticas de linfocito
activado. Asimismo, aquellos casos con
reordenamiento del gen BCL-6 tienen
un pronstico ms favorable, mientras
que la expresin de BCL-2, c-MYC o
p53 se asocia a un pronstico adverso.
Tal como se comentaba anteriormente, dentro de esta enfermedad se
reconocen algunas subentidades que
poseen peculiaridades clnicas muy
definidas, como el linfoma mediastnico, el de cavidades, el intravascular, la
granulomatosis linfomatoide, etc., cuya
descripcin se escapa a los objetivos de
este captulo.
El linfomas difuso de clula grande
B es la entidad que se observa cuando
existe transformacin de los linfomas
indolentes. La distincin entre un linfoma de novo frente al secundario a una
transformacin es fundamental, puesto
que implica un importante cambio de
pronstico. Los linfomas transformados
presentan una refractariedad significativamente mayor a la quimioterapia.
Linfoma de clulas del manto

Su origen se sita en las clulas de
la zona del manto, de tamao intermedio, que rodean al folculo linfoide
secundario (figs. 1 y 10). Representa el
5% de todos los LNH. La clula neoplsica es un linfocito B maduro CD19,
CD20 y CD5 positivo, y CD10 negativo
y, a diferencia del linfoma linfoctico de
clula pequea, el linfoma de manto es
CD23 negativo (tabla III). Existe una
variante clnicamente ms invasiva, que
presenta linfocitos de aspecto blstico.
La alteracin gentica asociada es la
t(11;14)(q13;q32), hecho que conlleva
373

linfoma de clulas del manto. Obsrvese
la expansin tumoral en la zona del
manto folicular.
la disregulacin del gen de la ciclina D1

(BCL-1) cuando se yuxtapone al de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH). La ciclina D1 forma parte
normalmente de las protenas reguladoras del ciclo celular, activando la
transicin de la fase G1 a la S.
Clnicamente, es un linfoma de
claro predominio en varones de edad
avanzada y se caracteriza por la frecuente afectacin medular (80%), con
leucemizacin, y del tubo digestivo en
forma de poliposis colnica o del anillo
de Waldeyer. Su identificacin es muy
importante, pues, aunque su hbito
morfolgico y el comportamiento clnico en el momento del diagnstico son
similares a los observados en los linfomas indolentes, la supervivencia es significativamente inferior (3-5 aos; <1
ao en las variantes blsticas). Slo un
pequesimo porcentaje de pacientes
debutan en estadios localizados o con
374
una enfermedad de carcter ms indolente.
Linfoma de Burkitt
El linfoma de Burkitt es la contrapartida linfomatosa de la leucemia
aguda linfoblstica o LAL-3 segn la
previa clasificacin FAB (vase captulo
11). Es un linfoma de origen en clulas
del centro germinal con inmunofenotipo CD19, CD20 y CD10 positivo, con
abundante SIg IgM. Histolgicamente
presentan un patrn difuso, con clulas de citoplasma vacuolado, intensamente basfilo, entre las que pueden
verse macrfagos dispersos y gotas de
grasa, que se tien con rojo Sudn,
dando la imagen caracterstica en
cielo estrellado (fig. 11). Tras el linfoma de clula grande B, es el linfoma
que con ms frecuencia se diagnostica
en pacientes con sida.
Linfoma no Hodgkin
Se distinguen tres variantes de

este linfoma, con caractersticas clnicas y biolgicas diferentes: la forma
endmica o africana (tpicamente en
zonas de malaria endmica), la forma
espordica, de distribucin mundial,
y la asociada a inmunodeficiencia,
fundamentalmente al VIH. El linfoma
de Burkitt endmico afecta sobre
todo a nios varones (proporcin 3:1)
entre los 5 y 10 aos de edad en
forma de gran masa tumoral que
afecta preferentemente a los huesos
de la mandbula y a los tejidos adya-
centes (fig. 12), aunque tambin

puede debutar como un tumor abdominal. Su asociacin con la infeccin
por el VEB se ha demostrado en el
97% de los casos. La forma espordica incide preferentemente en varones de 20 aos; la gran mayora tienen afectacin abdominal, con infiltracin ileocecal mayoritariamente
pero tambin de ovarios, riones o
mamas. En las formas espordicas y
en aqullas asociadas a inmunodeficiencia, el VEB slo se documenta en
el 25% al 40% de los casos.
E Fig. 11. Imagen histolgica

del linfoma de Burkitt en
la que se pueden ver la
forma en cielo estrellado
y las frecuentes
mitosis.
Fig. 12. Afectacin

mandibular en un linfoma
de Burkitt endmico.
375
El linfoma de Burkitt presenta anomalas citogenticas caractersticas que

implican al cromosoma 8; en el 75% de
los casos, la t (8;14), y en el 25% restante, la t(2;8) o la t(8;22). Estas traslocaciones yuxtaponen el oncogn c-MYC
(en el cromosoma 8) a los genes que
codifican las cadenas pesadas y ligeras
(kappa y lambda) de las Ig, situados en
los cromosomas 14, 2 y 22, respectivamente (tabla II).
El linfoma de Burkitt es el tumor
de crecimiento ms rpido que se
conoce (tiempo de duplicacin 24 h).
Es extremadamente sensible a la quimioterapia, y actualmente la curacin
es posible en el 60% de los casos.
Linfomas de clulas T maduras

y natural killer
Los linfomas de inmunofenotipo T
maduros son mucho menos infrecuentes
que los de inmunofenotipo B en nuestro medio, representando el 15% de los
LNH. Salvo la micosis fungoides/sndrome de Szary, el linfoma anaplsico
cutneo o ganglionar con cinasa de linfoma anaplsico (ALK) positiva y la
variante indolente del linfoma/leucemia
T del adulto, son entidades clnicamente
agresivas y de claro peor pronstico que
los linfomas agresivas B, por presentar
una mayor refractariedad a los tratamientos quimioterpicos.
Su identificacin es problemtica,
pues exhiben una gran heterogeneidad morfolgica, inmunofenotpica y
clnica, y no se han identificado alteraciones genticas especficas que permitan realizar un correcto diagnstico
diferencial ante dudas diagnsticas.
Actualmente, se subclasifican en funcin del lugar de afectacin predominante en el momento del diagnstico.
Se distinguen los siguientes grupos:
376
cutneos, ganglionares, extraganglionares y leucmicos. Dentro de estos

tipos, a continuacin se exponen las
entidades ms frecuentes.
Linfomas cutneos
Se reconocen dos entidades: la micosis fungoides y el sndrome de Szary.
Ambas son proliferaciones de linfocitos
T maduros, con fenotipo cooperador
(CD4) y con especial tropismo por la
piel.
Estos linfomas son infrecuentes e
inciden sobre todo en varones de ms
de 50 aos. Se diagnostican tras realizar una biopsia de piel, aunque no es
raro que sta resulte inespecfica, por
lo que suelen ser precisas rebiopsias y
la utilizacin de tcnicas inmunolgicas y de biologa molecular para realizar el diagnstico.
La micosis fungoides se manifiesta
inicialmente por una erupcin eritematosa descamativa que a veces se confunde con eccema o psoriasis. A medida
que la enfermedad progresa, se presenta prurito y en la piel se desarrollan
unas placas induradas tpicas (fig. 13).
Esta fase puede durar aos e incluso
dcadas. La biopsia muestra un infiltrado celular polimorfo, y destaca la presencia de nidos de linfocitos atpicos con
el ncleo surcado por mltiples pliegues, que le confieren un aspecto cerebriforme muy caracterstico. La infiltracin afecta a la dermis superior y a reas
de la epidermis, donde se forman
pequeos agregados denominados
abscesos de Pautrier. Durante la evolucin, aparecen grandes ndulos y
tumores en la piel, y se produce la infiltracin de otros rganos (fig. 14).
La micosis fungoides es considerada un linfoma indolente. La mediana
de supervivencia en la poblacin global afectada es de 10 aos, pero, como
Linfoma no Hodgkin
Fig. 13. Afectacin en

placas de una micosis
fungoides.
E Fig. 14. Micosis
fungoides en fase
tumoral.
en los linfomas ganglionares, vara

segn el estadio, que en estos tumores
tiene connotaciones especficas, que se
exponen a continuacin:
Estadio T1 (placas aisladas): ms
de 9 aos de supervivencia.
Estadio T2 (placas generalizadas):
ms de 7 aos de supervivencia.
Estadio T3 (tumores cutneos):
aproximadamente 4 aos de
supervivencia.
Estadio T4 (eritrodermia generalizada y leucemizacin): menos de
3 aos de supervivencia.
En el sndrome de Szary existe eritrodermia generalizada, que ocasionalmente es exfoliativa e intensamente pruriginosa, linfadenopata generalizada, y presencia de los linfocitos T
neoplsicos de morfologa cerebriforme, en la piel, en ganglios y en la sangre perifrica (figs. 15 y 16). Las caractersticas histolgicas en este sndrome
son muy similares a las observadas en
la micosis fungoides. La diseminacin
extracutnea en el sndrome de Szary
es ms precoz, hecho que le confiere
peor pronstico. Actualmente, se considera un linfoma agresivo con una
377
supervivencia global a los 5 aos del

10-20%.
Linfoma anaplsico cutneo

Es una entidad que hay que distinguir del linfoma sistmico anaplsico
ganglionar con afectacin cutnea. Las
clulas tumorales exhiben marcadores T
de forma irregular, aunque suelen ser
positivos. Esta entidad es un linfoma primitivamente cutneo de curso muy
indolente, a menudo con debut localizado en forma de tumoracin y, ms

raramente, papular. Existen remisiones
espontneas en el 25% de los casos. A
diferencia de la entidad ganglionar,
raramente son positivos para el antgeno de membrana epitelial (EMA), y son
ALK negativos. Su pronstico es excelente, por lo que la quimioterapia sistmica es innecesaria.
Existen otras entidades cutneas
CD30 positivas que se han ubicado
E Fig. 15. Imagen de clulas
de Szary con microscopio

ptico. Obsrvese su aspecto
cerebriforme.
16. Imagen de clulas

E deFig.Szary
con microscopio
electrnico. Se aprecian
las circunvoluciones nucleares.
378
Linfoma no Hodgkin
dentro del mismo grupo, pero que tienen un carcter neoplsico incierto por
su evolucin a la regresin espontnea, tales como la papulosis linfomatoidea y otras variantes border-line
que es necesario conocer. En conjunto,
representan casi un tercio de los linfomas T primariamente cutneos.
Linfomas de clulas T maduras

no cutneos
Su origen est en linfocitos T postmicos, y segn el lugar de afectacin
y sus caractersticas se distinguen tres
tipos: 1) entidades de predominio
ganglionar: linfoma T perifrico no
especificado, linfoma anaplsico y linfoma angioinmunoblstico; 2) entidades extraganglionares: linfoma T/NK
de tipo nasal, enteropata asociada al
linfoma T, linfoma T panicultico y linfoma hepatoesplnico gamma, y
3) entidades leucmicas: leucemia
prolinfoctica T, leucemia/linfoma de
linfocitos T granulares, leucemia de
clulas NK y leucemia/linfoma de
clulas T del adulto. Todas estas
variantes, salvo el linfoma ganglionar
anaplsico ALK positivo, se caracterizan por su especial mal pronstico,
debido a una pobre respuesta al tratamiento con los regmenes convencionales de quimioterapia.
Comentaremos de forma ms pormenorizada las entidades de predominio ganglionar y el linfoma T/NK de
tipo nasal por ser las ms frecuentes.
Linfoma T perifrico
no especificado de otra forma
Se trata de una categora heterognea de linfomas T maduros que no
pueden clasificarse en ninguna de las
otras entidades descritas. Es la enfer-
medad T madura ms frecuente y se

observa sobre todo en la poblacin
adulta, siendo una rareza en la infancia. Proceden de linfocitos T maduros
activados, mayoritariamente CD4 positivos. Morfolgicamente, estn constituidos por clulas de mediano o gran
tamao con ncleo pleomrfico e
hipercromtico, y en las que son frecuentes las mitosis. En ocasiones se
visualizan clulas tipo Reed-Sternberg,
lo que lleva a plantear el diagnstico
diferencial con el linfoma de Hodgkin.
La deteccin del reordenamiento del
receptor de la clula T (TCR), presente
en la mayora de los casos, puede ayudar al diagnstico diferencial. Se han
descrito disversas alteraciones genticas, ganancias y deleciones de distintos cromosomas pero ninguna especficamente asociada a esta entidad.
La mayora de los pacientes tienen
afectacin ganglionar mltiple, pero
tambin pueden debutar con afectacin extraganglionar, sobre todo del
tracto gastrointestinal y de la piel. Son
frecuentes los sntomas B y los sndromes paraneoplsicos.
Linfoma anaplsico
La histologa revela clulas grandes
y pleomrficas que pueden confundirse con metstasis de carcinomas. Las
clulas T exhiben un fenotipo aberrante CD20+, CD25+ y CD43+, siendo el
CD30+ (tambin denominado Ki-1)
el marcador que lo caracteriza. Esta
entidad tiene dos picos de incidencia
en los 30 y en los 70 aos; cursa con
sntomas B, adenopatas diseminadas y
afectacin extraganglionar, generalmente en la piel, aunque puede afectar al hueso, al tubo digestivo y a los
pulmones. La t(2;5), a partir de la cual
se genera una protena de fusin ALK
con la nucleofosmina (NPM), es tpica
379
de este linfoma (tabla II). Es importante realizar un diagnstico correcto de

esta entidad, pues a diferencia de los
otros linfomas T ganglionares tiene un
buen pronstico con la quimioterapia.
Existe otra entidad que es ALK negativa y que tiene peor pronstico, similar
al observado en las otras entidades
ganglionares T.
Linfoma angioinmunoblstico
Esta entidad era conocida antiguamente por el nombre de linfoadenopata angioinmunoblstica con disproteinemia. Histricamente se cuestionaba si se trataba realmente de un linfoma, debido a que ocasionalmente poda
tener un curso indolente con aceptable
respuesta a la administracin de esteroides y, excepcionalmente, remisiones
espontneas. La histopatologa ganglionar es muy caracterstica, con presencia
de inmunoblastos, eosinfilos y clulas
plasmticas; y con gran proliferacin de
vnulas endoteliales ramificadas y rodeadas por clulas dendrticas, con depsito de material amorfo acidfilo intersticial. Las clulas neoplsicas son CD4 y
CD8 positivas, con predominio de las
primeras. Los inmunoblastos son habitualmente VEB positivos, pudiendo
recordar a la clula de Reed-Sternberg,
motivo por el cual puede confundirse su
diagnstico con el del linfoma de Hodgkin. Clnicamente, se caracteriza por la
aparicin de fiebre, sudoracin profusa,
prdida de peso, exantema cutneo que
puede ser muy pruriginoso, adenopatas
generalizadas y hepatoesplenomegalia.
Es muy frecuente su asociacin con
fenmenos autoinmunes, como hipergammaglobulinemia policlonal, anemia
con prueba de Coombs positiva, trombopenia autoinmune y presencia de
anticuerpos antimsculo liso acompaados de eosinofilia.
380
Linfoma natural killer de tipo

nasal
El tambin denominado anteriormente linfoma angiocntrico se
caracteriza por invadir las paredes vasculares, lo que origina necrosis isqumica del tejido afectado. La histologa
es polimorfa, con clulas de pequeo y
gran tamao, con grnulos azurfilos
citoplasmticos, acompaados por un
infiltrado inflamatorio de linfocitos
plasmticos, eosinfilos e histiocitos.
Las clulas tienen fenotipo NK (CD2 y
CD56) y no se detecta reordenamiento
del TCR. El VEB se observa en la mayora de las clulas tumorales y es tan
marcado que se le atribuye un papel
patognico.
Se denomina de tipo nasal por
ser habitual la afectacin de la nasofaringe como manifestacin ms evidente (el antiguo granuloma letal de la
lnea media) (fig. 17), pero tambin se
observa afectacin de otras reas
extraganglionares, como la rbita, el
paladar, la orofaringe, la piel y los testculos. La afectacin adenoptica es
muy rara, y los sntomas constitucionales y el deterioro del estado general
son la norma.
Es importante el diagnstico diferencial con la granulomatosis linfomatoide, entidad linfoproliferativa B
tpica de pacientes con inmunodeficiencia en la que existe infiltracin
angiocntrica con necrosis y en la que
los linfocitos T, muy numerosos, son
de carcter reactivo.
Entidades linfoproliferativas
asociadas al virus de la
inmunodeficiencia humana
Los LNH asociados al VIH son un
grupo heterogneo de entidades cuya
Linfoma no Hodgkin
Fig. 17. Inflamacin nasal

en un linfoma natural
killer (NK)/ T de tipo
nasal.
incidencia est estimada en un 1,6-6%

anual. La incidencia aumenta a medida
que lo hace la inmunosupresin, siendo
ms habitual su diagnstico en fases
avanzadas de la enfermedad, aunque
tambin pueden representar la forma
de inicio de la misma. En su patogenia
estn implicados el estado de inmunosupresin y virus con capacidad de
transformacin linfoide, como el VEB y
el virus humano herpes tipo 8. Las entidades ms frecuentes son el linfoma de
Burkitt y el difuso de clulas grandes B,
y con mucha ms frecuencia que en la

poblacin general se diagnostican algunas entidades como el linfoma cerebral
primario (fig. 18), el de cavidades o el
plasmablstico. Las caractersticas clnicas son similares a las de la poblacin
con VIH negativo, y son ms frecuentes
los estadios avanzados con afectaciones
extraganglionares, sobre todo del tubo
digestivo, y los sntomas B. Los factores
pronsticos ms importantes son el IPI,
el recuento de CD4 (<100/l) y la carga
viral. Desde la introduccin del trata-
Fig. 18. Corte de resonancia magntica en la

que se aprecia afectacin parenquimatosa en
un linfoma no Hodgkin cerebral.
381
miento antirretroviral de gran actividad

(TARGA), la incidencia de estos linfomas
ha disminuido significativamente, y
actualmente se pueden ofertar los mismos tratamientos que se emplean en la
poblacin inmunocompetente, con lo
que se obtienen resultados similares en
igualdad de factores pronsticos. Es
imprescindible un manejo esmerado de
las posibles infecciones oportunistas,
especialmente incidentes en esta poblacin (Pneumocystis, citomegalovirus,
Toxoplasma, criptococo, etc.).
Otras entidades actualmente reconocidas, como el linfoma histioctico,
sern consideradas en el captulo 21,
correspondiente al sistema mononuclear fagoctico.
TRATAMIENTO
Para la eleccin del tratamiento
en los LNH se deben considerar la histologa, la extensin y otros factores
pronsticos, el estado general y la
edad del paciente. En la tabla XII se
resumen de forma esquemtica las
opciones teraputicas que se contemplan en los linfomas indolentes y
agresivos.
En general, se utiliza la poliquimioterapia con distintas combinaciones de agentes citostticos, aunque el
desarrollo futuro pasa por la progresiva incorporacin de agentes dirigidos a dianas teraputicas que, al ser
ms especficos, incrementarn su efi-
Tabla XII. Opciones teraputicas en los linfomas no Hodgkin

Linfomas indolentes
Vigilancia expectante
Radioterapia (enfermedad localizada)
Quimioterapia: CVP, CHOP
Anlogos de las purinas
(fludarabina, 2-CDA)
Inmunoterapia: IFN, anti-CD20
(rituximab)
Quimioinmunoterapia: R-CVP, R-CHOP,
R-bendamustina (para los B)
Radioinmunoterapia (anti-CD20 conjugado
con I131 o Ytrio90 )
Trasplante autlogo de progenitores
hematopoyticos
Linfomas agresivos
Quimioterapia (CHOP)
Quimioinmunoterapia:
R-CHOP (para los B)
Quimioterapia intensiva
(Hyper CVAD/metotrexato;
citarabina; p. ej., para Burkitt,
linfoblstico, manto)
Tratamiento de rescate en recidivas
(ESHAP, DHAP, IFE, etc.)
y consolidacin con trasplante
autlogo de progenitores
hematopoyticos
Experimental: trasplante alognico,
frmacos anti-VEFG
CHOP: ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y prednisona; CVP: ciclofosfamida, vincristina y

prednisona; DHAP: dexanetasona, citarabina y cisplatino; ESHAP: etopsido, cisplatino, citarabina
y metilprednisolona; Hyper-CVAD: ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y dexametasona;
IFE: ifosfamida y etopsido; IFN: interfern; R-CHOP: CHOP y rituximab; R-CVP: CVP y
rituximab; VEFG: factor de creciminto del endotelio vascular.
382
Linfoma no Hodgkin
cacia disminuyendo la toxicidad

(tabla XIII; vase captulo 23).
Dada la diseminacin errtica de
estos linfomas, el tratamiento local
con radioterapia nicamente est indicado en los linfomas indolentes muy
localizados, en dosis de 35-45 Gy; aunque tambin se contempla la radioterapia como terapia adyuvante, y tras la
quimioterapia en los pacientes con
masas voluminosas (>10 cm) en el
momento del diagnstico o con sospecha de enfermedad residual.
Linfomas indolentes
En este apartado, resumiremos el
tratamiento del prototipo del linfoma
indolente, el linfoma folicular.
Como hemos comentado anteriormente, la radioterapia es el tratamiento
indicado en los estadios localizados con
poca masa tumoral (I-II y ganglios <5
cm), con el que se logra un 45- 50% de
supervivencia libre de enfermedad a los
10 aos. Es importante detectar estos
pacientes, pues son minoritarios (15%).
En los pacientes con estadios avanzados, el tratamiento indicado es sistmico, pero dado que no existe un tratamiento curativo, que la evolucin es
variable en cada caso y que puede existir regresin espontnea hasta en el
25% de los casos, se recomienda un
periodo de observacin tras el diagnstico. El tratamiento est indicado en los
pacientes sintomticos, con masa tumoral voluminosa o signos de progresin
de la enfermedad. Aunque existen
varias opciones disponibles (tablas XII y
XIII), los esquemas ms empleados combinan el rituximab con ciclosfosfamida,
vincristina y prednisona (CVP), ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP) o bendamustina, dependiendo de las caractersticas individuales de los pacientes y de sus preferen-
cias. Con todos ellos se obtiene una alta

tasa de remisin completa, pero el linfoma reaparece en el plazo de 2 a
4 aos (cuanto mayor es la intensidad
de la quimioterapia, mayor es la duracin de la remisin). Tras una segunda
lnea de tratamiento, el linfoma suele
responder nuevamente, pero la duracin de la remisin es cada vez ms
corta, por lo que cada vez se utiliza con
ms frecuencia una terapia de mantenimiento tras alcanzar la primera remisin. En este sentido, se ha demostrado
un aumento de la supervivencia al
emplear un mantenimiento a base de
interfern (IFN) o de rituximab, habindose extendido el uso de este ltimo
por su mejor tolerancia.
Otro agente recientemente aprobado como tratamiento de consolidacin
de la respuesta obtenida con la quimioterapia es la radioinmunoterapia.
En este caso, se ha anexionado al anticuerpo monoclonal un istopo radiactivo (Yodo131 o Ytrio90), de forma que
ste acte sobre y alrededor de las
clulas diana sobre las que previamente se ha fijado el monoclonal.
El tratamiento de los linfomas de la
zona marginal, habitualmente muy
localizados, difiere de lo comentado
anteriormente. En el linfoma gstrico,
los casos localizados en la mucosa son
tratados y suelen remitir tras la erradicacin con tratamiento antibitico del
Helicobacter. Los casos con mayor
penetracin de la pared gstrica son
tratados bien con radioterapia local o
con anti-CD20, si hay contraindicacin
a la radioterapia. En el caso del linfoma esplnico, la esplenectoma logra
prolongados tiempos de remisin,
aunque tambin se han observado
buenas respuestas al anti-CD20.
El principal representante de los
linfomas indolentes T es la micosis fungoide, cuyo tratamiento hasta que se
383
Tabla XIII. Algunos esquemas de poliquimioterapia para el

tratamiento de los linfomas no Hodgkin
Dosis /m2
Das
Frecuencia
CVP*
Ciclofosfamida
Vincristina
Prednisona
400 mg i.v.
1,4 mg (mx. 2) i.v.
100 mg p.o.
1. al 5.
1.
1. al 5.
Cada 3 semanas
CHOP
Ciclofosfamida
Adriamicina
Vincristina
Prednisona
750 mg i.v.
50 mg i.v.
1,4 mg i.v. (mximo 3 mg)
100 mg p.o. (dosis total)
1.
1.
1.
1. al 5.
Cada 2 o 3 semanas
375 mg i.v.
1.
Cada 2 o 3 semanas
ESHAP*
VP-16
Cisplatino
Metilprednisona
Citarabina
40 mg i.v.
25 mg i.v.
500 mg i.v.
2 g i.v.
1. al 4.
1. al 4.
1. al 4.
5.
Cada 4 semanas
ICE*
Ifosfamida
VP-16
Carboplatino
2 g i.v.
75 mg i.v.
350 mg i.v.
1. al 3.
1. al 3.
1. al 3.
Cada 4 semanas
R-bendamustina
Rituximab
Bendamustina
375 mg i.v.
90 mg i.v.
1.
1. y 2.
Cada 3 o 4 semanas
FMD*
Fludarabina
Mitoxantrona
Dexametasona
25 mg i.v.
10 mg i.v.
20 mg i.v.
1. al 3.
1.
1. al 3.
Cada 4 semanas
R-CHOP
Rituximab +
CHOP
*Estos esquemas suelen tambin asociarse al rituximab, en los linfomas B.
hace invasivo corresponde al mbito

de la Dermatologa. En el momento
del diagnstico no siempre es necesario iniciar tratamiento, y es posible
adoptar una actitud expectante. Cuan384
do es necesario tratar, y las lesiones

cutneas son localizadas y se encuentran en fase de placa, se utilizan tratamientos tpicos (corticoides, mostaza
nitrogenada, carmustina), fototerapia
Linfoma no Hodgkin
con psoraleno con luz ultravioleta

(PUVA) o radioterapia superficial (local
o bao de electrones). Cuando las
lesiones siguen siendo placas pero
diseminadas o aparecen lesiones tumorales, se aconsejan tratamientos sistmicos con IFN alfa, retinoides o inhibidores de la interleucina (IL) 2 con o sin
fototerapia o radioterapia, y si stos
fracasan, se utilizan antraciclinas liposomales, anlogos de las purinas, gemcitabina o CHOP. En los casos de eritrodermia generalizada y leucemizacin,
los tratamientos mencionados tienen
carcter paliativo. Actualmente, una
nueva familia de frmacos, los inhibidores de las deacetilasas de histonas,
estn siendo utilizados en fases avanzadas con buenos resultados.
Linfomas agresivos
Hasta hace poco tiempo, el tratamiento estndar de los linfomas agresivos B en estadios avanzados era el
esquema CHOP adminsitrado cada 21
das y un total de 6-8 ciclos (tabla XIII).
Es de fcil manejo y aceptable toxicidad, e incluye los dos frmacos ms
activos en estos linfomas, la ciclofosfamida y, sobre todo, la adriamicina.
Actualmente, al rgimen CHOP se ha
incorporado el rituximab (R-CHOP), un
anticuerpo monoclonal especfico
frente al antgeno CD20 expresado
intensamente por las clulas B maduras (vase captulo 23). El R-CHOP ha
mejorado significativamente la supervivencia sin incrementar la toxicidad,
por lo que se ha convertido en el
nuevo estndar de tratamiento. Con
este esquema, se consiguen tasas de
supervivencia que oscilan entre el
94% y el 55% en los pacientes con IPI
de bajo y alto riesgo, respectivamente.
Una secuencia ms intensa de R-CHOP
(administrado cada 14 das en vez de
cada 21 das) es de utilidad en los

casos de alto riesgo de fracaso teraputico.
En los estadios localizados (I y II) de
los linfomas agresivos, no es suficiente
un tratamiento local con radioterapia,
como ocurre en el linfoma folicular o
en el de Hodgkin, y es necesario administrar quimioterapia para tratar la
posible enfermedad oculta, ms all
del rea detectada. El tratamiento considerado estndar ha sido la administracin de 3-6 ciclos de CHOP, seguido
de radioterapia local sobre el rea
afectada, aunque recientemente, con
el uso de R-CHOP y un adecuado seguimiento de la enfermedad residual con
las nuevas tcnicas de imagen, se est
cuestionando la necesidad de radioterapia.
Para obtener la mxima eficacia de
la poliquimioterapia es muy importante ajustarse a los tiempos y a las
dosis de los frmacos. Anteriormente,
se tenan que demorar o ajustar las
dosis el tiempo necesario para que se
produjera la recuperacin de las cifras
hematolgicas. En este sentido, el tratamiento de soporte con el factor estimulante de colonias granulocitarias
(G-CSF) facilita la administracin
correcta de la quimioterapia, al inducir una recuperacin ms precoz de
las cifras leucocitarias. Esta y otras
medidas de soporte adicionales se
exponen en el captulo 23.
Al hablar del esquema R-CHOP
como estndar en los linfomas agresivos, nos referimos fundamentalmente
al subtipo ms frecuente, el linfoma de
clulas grandes B. Otras entidades
como el linfoma de clulas del manto,
el de Burkitt y el agresivos T se tratan
de manera diferente, pues con este
esquema los resultados son claramente
inferiores a los que se obtienen en el
difuso de clula grande B.
385
En el linfoma linfoblstico B o T se
emplean los mismos esquemas que en
las leucemias linfoblsticas agudas,
que se exponen en el captulo 11.
En el linfoma de clulas del manto,
si el paciente tiene menos de 60 aos,
est indicado utilizar regmenes de
quimioterapia ms intensivos, que
incluyan dosis altas de citarabina y, en
caso de respuesta, es prctica habitual
iniciar terapia de consolidacin con
altas dosis de quimioterapia y trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos (TAPH). Con este tratamiento, se logran remisiones en el 80-90%
de los pacientes. En los de edad avanzada, que no pueden tolerar tratamientos invasivos, el R-CHOP es una
buena opcin.
En el linfoma de Burkitt, dado su
alto ndice de replicacin, se utilizan
regmenes que incluyen dosis altas de
agentes alquilantes (como la ciclofosfamida) y frmacos que atraviesan la
barrera hematoenceflica (metotrexato, citarabina), con objeto de tratar
y/o prevenir la enfermedad a nivel del
sistema nervioso central. El tratamiento de este linfoma es una urgencia
mdica, y es especialmente importante realizar una adecuada profilaxis
del sndrome de lisis tumoral (vase
captulo 23).
En los linfomas T/ NK, mayoritariamente agresivos, el tratamiento con
CHOP es insuficiente porque casi el
50% de los pacientes progresan durante el mismo y la supervivencia a 5 aos
disminuye al 20-30%. Por este motivo,
est indicado el TAPH o la introduccin
de nuevos agentes como la gemcitabina, la L-asparraginasa, el anti-CD52
(alemtuzumab), y otros frmacos experimentales que han demostrado una
mayor eficacia antitumoral que los
agentes tradicionales.
386
TRATAMIENTO DE LAS
RESISTENCIAS Y RECIDIVAS
Los pacientes con resistencia primaria al tratamiento tienen un pronstico
muy adverso, y su esperanza de vida se
acorta significativamente. Los linfomas
agresivos en esta situacin son candidatos a tratamientos experimentales.
En los indolentes, hay ms oportunidades y se utilizan los tratamientos de
segunda lnea, aunque los porcentajes
de xito son significativamente menores que los obtenidos en los pacientes
que recaen tras una respuesta inicial.
Tanto en los linfomas indolentes
como en los agresivos, la probabilidad
de obtener un rescate satisfactorio es
mayor cuanto mayor es el tiempo que
la enfermedad ha estado en remisin
tras el tratamiento de primera lnea.
En los linfomas indolentes es relativamente fcil obtener una nueva
remisin con esquemas de quimioterapia que contengan anlogos de las
purinas (se emplea fundamentalmente
la fludarabina) o bendamustina si no
se han empleado en primera lnea, e
incluso con el mismo tratamiento inicial si la primera remisin ha sido de
larga duracin. Hay que considerar, no
obstante, que si se alcanza la segunda
remisin, su duracin ser ms corta
que la inicial, y ser aconsejable algn
tratamiento de mantenimiento. En el
linfoma folicular se ha demostrado
que la terapia mantenimiento con rituximab durante 18-24 meses prolonga
significativamente la duracin de la
remisin.
En los linfomas agresivos que recidivan, se emplean esquemas de quimioterapia que incluyen citostticos
distintos a los empleados en primera
lnea, como el platino, la ifosfamida, la
citarabina, etopsido o la carmustina
Linfoma no Hodgkin
(tabla XIII). Con la quimioterapia de

rescate hasta el 40% de los pacientes
alcanzan algn grado de respuesta
(pacientes quimiosensibles), pero suele
ser transitoria y menos del 10% sobreviven a largo plazo. Por ello, en estos
casos est indicada la administracin
de dosis altas de quimioterapia/radioterapia con rescate de progenitores
autlogos (TAPH). Con esta estrategia
se logra una supervivencia en torno al
30%, con una mortalidad txica inferior al 10%. Los pacientes sin respuesta
al tratamiento de rescate no tienen
indicacin de trasplante autlogo.
TRATAMIENTOS
EXPERIMENTALES
La generacin de diversos anticuerpos monoclonales dirigidos frente a
antgenos identificados en la superficie
de los linfocitos ha abierto una nueva
dimensin para el tratamiento de los
linfomas. Desde la aparicin del antiCD20 (rituximab) y del anti-CD52
(alemtuzumab), ya incorporados a la
prctica clnica habitual, se estn investigando con resultados prometedores
nuevos anticuerpos, tales como el antiCD22, el anti-CD30, el anti-IL-2 e inclu-
so nuevas molculas anti-CD20, solos o

asociados a agentes citotxicos.
Dada la importantcia del micromedioambiente y de la respuesta inmune
del paciente en la patogenia del linfoma, se estn desarrollando anticuerpos
dirigidos frente a macrfagos (antiCD80) y frente al factor de crecimiento
endotelial vascular (anti-VEGF), y se
estudia el empleo de inmunomoduladores (por ejemplo, lenalidomida), con
actividad anti-VEFG, as como vacunas
antiidiotipo.
Otros frmacos en estudio son los
inhibidores de las deacetilasas de histonas. Estos agentes aumentan la acetilacin del ADN, induciendo su activacin
y permitiendo la transcripcin de los
genes supresores de tumor, la activacin
de apoptosis y la diferenciacin celular.
Finalmente, el trasplante de donante familiar o no relacionado compatible
(trasplante alognico) es una opcin de
tratamiento experimental en los LNH,
restringido a situaciones ms all de la
primera recada, aunque planteable de
forma individualizada en pacientes
jvenes con enfermedad quimiosensible
que tengan la mdula afectada o en
aqullos en los que, por diferentes motivos, no sea posible realizar el trasplante
autlogo.
Agradecimientos
La autora de este captulo agradece a la Dra. Ana Garca Noblejas,
mdico adjunto del Servicio de Hematologa del Hospital Universitario
de la Princesa, su inestimable contribucin a la elaboracin del mismo.
387
19
DISCRASIAS DE CLULAS
PLASMTICAS. GAMMAPATAS
MONOCLONALES. MIELOMA MLTIPLE
*Por el Dr. J. Monserrat,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Inmunoglobinas. Estructura y funcin. Sntesis de las inmunoglobulinas. Mieloma mltiple.
INTRODUCCIN
Se denominan discrasias de clulas
plasmticas o gammapatas monoclonales a un grupo de enfermedades
caracterizadas por la proliferacin clonal de las clulas que normalmente se
encargan de la sntesis de inmunoglobulinas (Ig). En la mayora de los casos
esto se acompaa de la produccin de
una Ig homognea o componente
monoclonal. El espectro de estas enfermedades es amplio y abarca desde
trastornos de curso muy indolente que
no requieren tratamiento, como la
gammapata monoclonal de significado incierto (GMSI), al mieloma mltiple (MM), que tiene ms masa tumoral
y una evolucin ms agresiva que precisa tratamiento.
INMUNOGLOBULINAS.
ESTRUCTURA Y FUNCIN
Las Ig son glicoprotenas con actividad de anticuerpo, secretadas fundamentalmente por las clulas plasmticas. Tambin se denominan gamma-
globulinas por su propiedad de emigrar en la regin gamma al realizar la

electroforesis del suero, aunque tambin pueden emigrar en la regin beta
o alfa-2.
Los anticuerpos son las molculas
elementales de la inmunidad humoral.
Su funcin primaria es la unin especfica al antgeno con el fin de destruirlo. Se llama antgeno a cualquier
sustancia capaz de inducir una respuesta inmune especfica, y es la interaccin especfica entre anticuerpo y
antgeno la que define a este ltimo
como tal.
Todas las Ig tienen una estructura
bsica formada por dos cadenas polipeptdicas ligeras idnticas (L) y dos
cadenas polipeptdicas pesadas idnticas
(H), unidas entre s por enlaces disulfuro
(fig. 1). A su vez, tanto las cadenas pesadas como las ligeras tienen dos regiones
bien definidas:
Regin constante (CL) o fraccin
cristalizable (Fc). Corresponde al
segmento carboxiterminal (COOH)
de la cadena peptdica constituida
por un solo dominio en la cadena
389
Fig. 1. Estructura bsica de las inmunoglobulinas, formada por dos cadenas pesadas idnticas y dos
cadenas ligeras idnticas, unidas por puentes disulfuro. Las reas irregulares en las regiones variables son
los segmentos hipervariables (vase explicacin en el texto).
ligera y varios (CH1, CH2, CH3) en

la cadena pesada. En estos ltimos
reside la accin biolgica efectora
del anticuerpo: los lugares de
unin al complemento y a los
receptores de macrfagos y otras
clulas del sistema inmune.
Regin variable o fraccin de
unin al antgeno (Fab). Corresponde al segmento aminoterminal (NH2). Est formada por un
nico dominio tanto en las cadenas ligeras (VL) como en las pesadas (VH). Es en esta regin donde
se produce la unin con el antgeno. La multiplicidad de anticuerpos se debe a la gran variabilidad
390
en la secuencia de aminocidos en
pequeos subsegmentos llamados
regiones hipervariables.
La mayora de las Ig son monmeros de esta unidad bsica, pero algunas son polmeros constituidos por dos
(IgA) o cinco unidades (IgM).
Se diferencian cinco clases o isotipos
de Ig segn el tipo de cadena pesada:
IgG(), IgA(), IgM(), IgD(), IgE(). En
la tabla I se enumeran sus distintas propiedades estructurales y funcionales.
Cada molcula de Ig posee dos cadenas
ligeras idnticas kappa () o lambda (),
pero nunca una de cada clase. Tambin
se han reconocido cuatro subclases de
Discrasias de clulas plasmticas. Gammapatas monoclonales. Mieloma mltiple
Tabla I. Propiedades de las inmunoglobulinas

Igs
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Cadena pesada
Gamma ()
IgG1, IgG2
IgG3, IgG4
Alfa ()
IgA1,
IgA2
Mu ()
Delta ()
psilon ()
Cadena ligera
Coeficiente de
sedimentacin
Ko
Ko
Ko
Ko
Ko
7S
7S
19 S
7S
8S
Peso molecular
Concentracin
srica (mg/dl)
150.000
170.000
900.000
180.000
200.000
700-1.500
140-400
50-200
0-40
0,03
40%
80%
75%
50%
Pentmero
S
No
No
No
No
No
Subclases
Vida media (das)

21
Fraccin
intravascular
45%
Unidad bsica
estructural
Monmero
Fija complemento
Monmero
Dmero
No
Cruza la placenta
No
IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) y dos de IgA

(IgA1, IgA2).
La IgG supone el 80% del total de las
Ig del plasma, siendo el principal efector
de la respuesta inmune secundaria. La
mayora de los anticuerpos frente a bacterias y virus son de tipo IgG. Al ser la
nica capaz de atravesar la placenta, es
responsable de la inmunidad pasiva
fetal.
La IgA supone el 13% del total de
Ig; existe en el plasma en forma de
monmero o dmero. La forma dimrica de la IgA es el principal anticuerpo de las secreciones exocrinas (saliva,
lgrimas y secreciones de los aparatos
Monmero Monmero
gastrointestinal, respiratorio y urinario). Posee un polipptido adicional o

pieza secretoria, sintetizado por las
clulas epiteliales locales, que facilita
el transporte de la Ig a travs de las
membranas y la hace ms resistente a
la digestin enzimtica.
La IgM srica est compuesta por la
unin de cinco monmeros unidos
mediante puentes disulfuro entre las
regiones Fc y la glicoprotena denominada cadena J. Tiene un gran peso
molecular y por ello est preferentemente confinada al compartimento
intravascular, siendo el anticuerpo predominante en la respuesta inmunolgi391
ca primaria. Existe una forma monomrica de IgM, que se expresa en la superficie de los linfocitos B y acta como un
receptor clave para iniciar la respuesta
inmune.
La IgD se encuentra en pequeas
cantidades en el plasma y en la membrana de la mayora de los linfocitos B.
Acta como receptor de antgenos de
superficie.
La IgE interviene en las reacciones
de hipersensibilidad inmediata (urticaria, anafilaxis, asma aguda) provocada por la degranulacin de los mastocitos, a los que se une mediante el
fragmento Fc. Se eleva en las infecciones por parsitos y en los pacientes alrgicos.
SNTESIS DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
Como consecuencia del estmulo
antignico, los linfocitos B comienzan
un proceso de transformacin que
acaba en la clula plasmtica (figs. 1 y 2,
captulo 16). Aunque la mayora de las
Ig se sintetizan en las clulas plasmticas, la produccin puede comenzar en
estadios previos de la diferenciacin del
linfocito B.
El sistema linfoide contiene gran
nmero de lneas celulares o clones,
cada uno de los cuales est programado para sintetizar su propia molcula
de Ig. Normalmente, la exposicin a
un patgeno estimula varios de estos
clones de linfocitos B, cada uno de los
cuales sintetiza su Ig especfica, dando
lugar a una mezcla heterognea de
anticuerpos, es decir, policlonal. Por el
contrario, si un solo clon prolifera, se
produce una Ig homognea o monoclonal. Es el caso de las gammapatas
monoclonales, que se estudian a continuacin.
392
MIELOMA MLTIPLE
El mieloma mltiple (MM), mielomatosis o enfermedad de Kahler es
una proliferacin neoplsica de clulas plasmticas, caracterizada por la
acumulacin clonal de clulas plasmticas atpicas en la mdula sea, la
existencia de una protena o componente monoclonal detectable en el
suero y/o la orina, y la presencia de
dao tisular; se entienden como tal
las alteraciones clnicas o analticas
de rganos tpicamente afectados en
esta patologa.
Es la neoplasia hematolgica ms
frecuente tras el linfoma no Hodgkin.
Su incidencia se estima en torno a 4
casos por cada 100.000 habitantes/ao.
Se da en personas mayores de 50 aos
(mediana de edad de presentacion 65
aos, tan slo el 15% tienen <50 aos).
Es ms frecuente e invasivo en la raza
negra. Su incidencia es similar en
ambos sexos. Actualmente se sabe que
la mayora de casos han tenido una
GMSI previa.
Aproximadamente el 60% de los
mielomas son IgG, el 20%, IgA, y el
15%, mielomas de cadenas ligeras.
Etiopatogenia
La etiologa de la enfermedad no
es conocida. Se han identificado factores predisponentes genticos (mayor
incidencia en hermanos de pacientes y
en sujetos de raza negra) y ambientales (irradiacin ionizante con un periodo de latencia de 10-15 aos desde la
exposicin).
La clula neoplsica predominante
en el MM es la clula plasmtica madura. En la patogenia intervienen factores
que afectan a la clula plasmtica y al
micromedioambiente medular.
En su transformacin maligna, la
clula plasmtica sufre una serie escalonada de episodios oncognicos que
comienzan con traslocaciones en los
genes de las Ig, lo que determina un
estado de inestabilidad cariotpica y,
finalmente, el desarrollo de mutaciones
somticas, que son las responsables del
fenotipo tumoral. En el proceso de
transformacin maligna de las clulas
plasmticas intervienen traslocaciones
primarias del gen de las cadenas pesadas
de las Ig (IgH), la delecin del cromosoma 13 del(13q14), la ganancia gnica
de la regin 1q21 y la disregulacin de
ciertos oncogenes como H-ras, c-myc y
BCL-2, y deleciones en el cromosoma
17p13 que afectan al gen supresor p53.
Pero para la supervivencia y
expansin del clon maligno es funda-
mental su interaccin con el estroma

medular. La adhesin de la clula
plasmtica al estroma favorece la produccin paracrina de citocinas como
la interleucina (IL) 6, la IL-1 o el factor
de necrosis tumoral beta, que ponen
en marcha mecanismos de proliferacin celular (particularmente la IL-6) y
antiapoptosis. Por otra parte, la interaccin de la clula plasmtica neoplsica con el estroma favorece la produccin de factores proangiognicos
(factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]) y de activacin osteoclstica, que son los responsables de
las lesiones osteolticas que presentan
estos pacientes.
Las consecuencias fisiopatolgicas
del acmulo de clulas plasmticas
malignas son las siguientes (fig. 2):
Fig. 2. Fisiopatolaoga de las manifestaciones del mieloma mltiple.

FAO: factor activador de osteoclastos; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.
393
Infiltracin de la mdula sea,

con desarrollo de insuficiencia
medular y la subsiguiente pancitopenia perifrica.
Infiltracin de otros rganos y
tejidos, a veces en forma de
tumores denominados plasmocitomas, que pueden estar localizados en un solo hueso (plasmocitoma seo solitario) o fuera
de la mdula sea (plasmocitoma extramedular).
Liberacin de los productos sintetizados por las clulas mielomatosas, que pueden ser:
Una Ig completa. En contraste
con las Ig normales policlonales, sta poseer una sola clase
de cadena pesada y una sola
clase de cadena ligera, ya que
es sintetizada por un solo clon
de clulas plasmticas; de ah su
denominacin de inmunoglobulina monoclonal, paraprotena monoclonal o componente monoclonal. Es disfuncional, por lo que no protege
frente a patgenos infecciosos.
Una Ig completa ms un exceso
de cadenas ligeras. Es la situacin ms comn. Por su bajo
peso molecular, las cadenas
ligeras atraviesan el filtro glomerular y producen dao renal.
La presencia de las cadenas
ligeras en la orina es la llamada
proteinuria de Bence-Jones.
Tambin pueden ser parcialmente catabolizadas y depositarse en los tejidos en forma de
amiloide.
En el 15% de los mielomas las
clulas neoplsicas segregan
slo cadenas ligeras. Se denominan mieloma de cadenas
ligeras o mieloma BenceJones.
394
Diferentes citocinas, crticas en

la patogenia del comportamiento de la clula maligna y
que modifican el balance ostelisis/osteosntesis hacia la
ostelisis. Como consecuencia
de ello, se produce una grave
destruccin del hueso e hipercalcemia.
Disminucin de la sntesis de Ig
normales (inmunoparesis), que
determina un aumento del riesgo
de infeccin.
Clnica
Forma de comienzo
El dolor seo es la manifestacin inicial en aproximadamente el 70% de los
pacientes. Tiene caractersticas mecnicas y se localiza predominantemente en
el esqueleto axial: columna y costillas,
pelvis y raz de las extremidades. Ejemplos tpicos son el dolor en la columna
por aplastamiento vertebral o la fractura de cadera, que se manifiesta como
dolor agudo e impotencia funcional y
que, a menudo, se produce con mnimos
traumatismos (fractura patolgica).
La debilidad y la astenia son frecuentes, y estn asociadas al sndrome
anmico y a la deshidratacin secundaria a las alteraciones del tbulo renal
proximal.
Otras manifestaciones clnicas frecuentes son las infecciones de repeticin y los sntomas derivados de la insuficiencia renal, hipercalcemia u otras
complicaciones (vase ms adelante).
Ocasionalmente, la forma de presentacin es una parapleja secundaria a la
compresin de la mdula espinal por
un plasmocitoma extradural.
La exploracin fsica es normal,
siendo la palidez y el dolor seo a la
presin (tenderness) los signos ms

comunes. Las visceromegalias son raras
y aparecen en menos del 20% de los
pacientes. No es infrecuente el hallazgo de tumores formados por masas de
tejido mielomatoso en cualquier
hueso, pero especialmente en las costillas y en el crneo. Tienen un tamao
variable, y habitualmente son de consistencia firme y dolorosos. La exploracin neurolgica puede descubrir una
ciatalgia o una paraparesia espstica.
Menos comn es la ditesis hemorrgica, que se manifiesta por epistaxis
o prpura petequial.
Complicaciones
En el MM, pueden desarrollarse
mltiples complicaciones, entre las que
se encuentran las que se detallan a
continuacin.
Insuficiencia renal
Se presenta en el 50% de los pacientes en el momento del diagnstico y es
la causa de muerte en el 20% de los
casos. La etiologa es multifactorial,
siendo la excrecin de cadenas ligeras
un factor crtico (fig. 2). stas lesionan
directamente las clulas de los tbulos
renales proximales, lo que da lugar a
una nefritis intersticial, y precipitan en
los tbulos distales en forma de cilindros, causando su obstruccin. El examen microscpico de la biopsia renal
revela densos cilindros proteicos acompaados de clulas gigantes, patognomnicas del rin del mieloma.
Otros factores que contribuyen al
desarrollo del rin del mieloma son la
hipercalcemia, la hiperuricemia, el
depsito de amiloide, la infiltracin
del rin por clulas plasmticas, la
deshidratacin y las infecciones urina-
rias de repeticin. Una ingesta adecuada de lquidos (>3 l/da) es obligada en

el manejo de los pacientes con mieloma y mejora la nefropata inicial en la
mayora de los casos.
Fracturas patolgicas
Suelen ser adyacentes a grandes
lesiones osteolticas en los huesos largos. Las fracturas vertebrales mltiples
o las costales, secundarias a osteoporosis, son muy frecuentes en el transcurso de la enfermedad. Su resolucin
suele ser complicada y requerir asistencia quirrgica por el elevado riesgo de
fracaso de la consolidacin.
Es la principal causa de muerte en el
mieloma (50% de los pacientes); son
consecuencia de la inmunosupresin
global humoral y celular: la disminucin
de las Ig normales conlleva un dficit de
la opsonizacin pero adems existen
profundos trastornos de la inmunidad
celular por la secrecin de citocinas.
Dicha situacin se agrava por la neutropenia secundaria al tratamiento con
quimioterapia. Las infecciones ms frecuentes son las neumonas (50%),
seguidas de las del tracto urinario
(30%) y las bacteriemias. Hasta hace
poco predominaban los grmenes
grampositivos encapsulados (S. pneumoniae), pero actualmente ms de la
mitad son debidas a grmenes gramnegativos. La reactivacin del virus varicela zster tambin es frecuente.
Hipercalcemia
Secundaria a la resorcin sea, origina nuseas, vmitos, estreimiento,
diabetes inspida nefrognica (con
395
polidipsia, poliuria y deshidratacin) y

encefalopata (somnolencia, irritabilidad, convulsiones).
Complicaciones neurolgicas
La ms frecuente es la radiculopata
secundaria a la compresin radicular
por un plasmocitoma o por aplastamiento vertebral. De especial urgencia
es el cuadro de compresin de la mdula espinal. Los plasmocitomas pueden
destruir la vrtebra, invadir el espacio
extradural y producir compresin medular, generalmente a nivel lumbosacro.
Este cuadro se inicia con dolor, que
aumenta con el reposo, y posteriormente se observa debilidad motora, dficit
sensitivo e incontinencia. Es una emergencia en la que la demora del tratamiento puede ocasionar una parapleja
irreversible. Si existe sospecha clnica, es
obligado solicitar una resonancia magntica (RM) urgente e iniciar tratamiento con esteroides (dexametasona en
dosis de 8 mg/8 h por va intravenosa).
Menos comunes son las polineuropatas
que suelen asociarse al depsito de amiloide o al sndrome denominado
POEMS (polineuropata, organomegalia, endocrinopata, componente
monoclonal y trastornos en la piel).
Amiloidosis
Se desarrolla en el 10% de los
pacientes con mieloma, como consecuencia del depsito tisular de las cadenas ligeras. Es ms frecuente en los mielomas con cadenas ligeras lambda.
Cursa con insuficiencia cardiaca, sndrome nefrtico, neuropata, sndrome del
tnel carpiano y visceromegalias. El
diagnstico debe descartarse mediante
la puncin-biopsia de grasa subcutnea
o biopsia de mucosa oral o rectal.
396
Sndrome de hiperviscosidad
Puede aparecer en los casos con elevados niveles de componente monoclonal. Se manifiesta por alteraciones del
sistema nervioso central, congestin
vascular pulmonar, insuficiencia cardiaca y dao renal (vase captulo 20). Es
ms comn en los mielomas IgA, por la
tendencia de esta Ig a formar polmeros. Suele asociarse a una mayor incidencia de sangrado.
Hemograma
El hallazgo ms frecuente es la anemia normoctica y normocrmica. En
estadios avanzados de la enfermedad,
se desarrolla una pancitopenia global
por infiltracin medular masiva. La anemia tiene un origen multifactorial (infiltracin medular, insuficiencia renal y de
trastorno crnico por la secrecin de
citocinas). El aumento del volumen plasmtico por el efecto osmtico de los
altos niveles de paraprotena contribuye
al descenso de la hemoglobina. Un dato
muy caracterstico del frotis es la presencia de hemates aglutinados en pilas de
monedas o rouleaux (fig. 3).
La paraprotena provoca tambin
alteraciones funcionales en las plaquetas y trastornos de la coagulacin que
favorecen la ditesis hemorrgica. El
trastorno ms comn se debe a que los
fragmentos Fab de la paraprotena se
unen a la fibrina e impiden su polimerizacin.
Mdula sea
Existe una infiltracin medular por
clulas plasmticas en diferentes grados de diferenciacin. Muchas de
Fig. 3. Frotis de sangre

perifrica de paciente con
mieloma, en el que se
aprecian hemates en
pilas de moneda
(fenmeno de rouleaux).
ellas muestran atipias morfolgicas,

ncleos bilobulados o mltiples que
forman sincitios y nuclolos evidentes
(fig. 4). Raramente se aprecian inclu-
siones citoplasmticas constituidas

por acmulos de Ig (fig. 5). Las ms
indiferenciadas, de nuclolo prominente y escaso citoplasma, se denomi-
Fig. 4. Aspirado de mdula sea

que muestra clulas
mielomatosas multinucleadas
formando sincitios.
Fig. 5. Clulas mielomatosas

con inclusiones citoplasmticas
constituidas por acmulos de
paraprotena.
397
nan plasmoblastos y tienden a

aumentar a medida que la enfermedad progresa. Ms abundantes son las
clulas plasmticas maduras, cuya
morfologa recuerda a un huevo frito,
con el ncleo redondeado, excntrico,
sin nuclolos y un amplio citoplasma
basfilo con un halo claro perinuclear
que corresponde a un arcoplasma y
aparato de Golgi muy desarrollados.
En ocasiones, el aspirado medular es
pobre o poco concluyente y es aconsejable realizar una biopsia sea.
El inmunofenotipo determinado
por citometra de flujo multiparamtrica es una herramienta de gran valor
en esta enfermedad. En el momento
del diagnstico es muy til para
demostrar la clonalidad de la clula
plasmtica mielomatosa, y para establecer el diagnstico diferencial con
otras entidades, y durante la evolucin
tras el tratamiento permite evaluar la
enfermedad residual. Este y otros
parmetros aportan una valiosa informacin pronstica. Las clulas plasmticas tanto sanas como patolgicas
expresan los marcadores CD38 y
CD138, lo que ayuda a diferenciarla de
otros componentes celulares de la
mdula sea. En contraste con la clula plasmtica normal, la clula mielomatosa se caracteriza por presentar Ig
citoplasmticas monoclonales y, ademas, por ser negativas para CD19 y
positivas para CD56. La presencia de
otros marcadores como el CD28 o
CD45 se han asociado a evolucin desfavorable, y la de CD117, a evolucin
favorable.
Protenas totales
Habitualmente estn elevadas por
la produccin excesiva de Ig monoclonal, pero como suele asociarse una
hipoalbuminemia puede estar equili398
brada. La cifra de protenas totales a

menudo oscila entre 7 y 12 g/dl, aunque puede ser mayor.
Proteinograma y
tcnicas inmunolgicas
La electroforesis de las protenas en
el suero y/o la orina muestra una banda
bien delimitada e intensamente teida
que corresponde a la paraprotena
monoclonal o componente monoclonal.
Al ser medida por un densitmetro, esta
banda produce un pico de base estrecha
muy tpico (fig. 6). En la mayora de los
casos la banda se encuentra en la regin
de las gammaglobulinas, dando lugar a
una hipergammaglobulinemia a expensas de la Ig monoclonal, mientras que el
resto de las Ig estn descendidas (inmunoparesis). Para detectar cantidades
pequeas de paraprotena y poder tipificar el tipo de cadena pesada y ligera,
se realizan tcnicas ms sensibles como
la inmunoelectroforesis o la inmunofijacin (IF). La cuantificacin de las Ig se
lleva a cabo mediante tcnicas de nefelometra.
Recientemente se han introducido
tcnicas altamente sensibles que
detectan las cadenas ligeras libres en
el suero. Ello permite determinar el
cociente o ratio kappa/lambda srico
que discrimina el exceso de produccin
de la cadena ligera monoclonal por
parte del clon tumoral. Es til para
valorar la actividad de la enfermedad
en casos de baja masa tumoral, oligosintomticos o de mielomas de BenceJones, en los que no se detecta pico
monoclonal en el proteinograma.
Aproximadamente el 50-60% de los
mielomas son IgG, el 30%, IgA, y el 2%,
IgD. El 15% restante corresponde a los
mielomas que segregan slo cadenas
ligeras o mielomas Bence-Jones. Mucho
Fig. 6. Proteinograma con

pico monoclonal en la regin
gamma.
ms raros son los mielomas IgE, los

biclonales o los que no segregan paraprotena (mielomas no secretores).
Orina
La existencia de cadenas ligeras
monoclonales kappa o lambda se detecta en la orina del 80% de los pacientes
mediante electroforesis o IF de la orina
de 24 h. Se conoce como proteinuria de
Bence-Jones y tiene la propiedad de
precipitar cuando la orina se calienta a
40-60 C, volviendo a solubilizarse a 100
C. Habitualmente acompaa a la paraprotena monoclonal del suero y ms
raramente se presenta como hallazgo
nico (mielomas de Bence-Jones, amiloidosis primaria).
Otros datos bioqumicos

La velocidad de sedimentacin globular (VSG) suele estar muy elevada, a menudo por encima de 100
mm/1.a h. La VSG aumenta conforme la enfermedad progresa.
Elevacin de urea, creatinina, calcio y cido rico, en relacin con
la patologa renal del mieloma.

Tambin es indicativa de nefropata la aparicin en orina de albmina y otras protenas (sndrome
nefrtico), acompaando a la proteinuria de Bence-Jones.
Hipoalbuminemia y aumento de la
protena C reactiva (PCR), mediados por la accin de la IL-6.
Puede existir un aumento de la lactatodeshidrogenasa (LDH) y 2
microglobulina.
En ocasiones se detecta la existencia de crioglobulinas.
Hallazgos radiolgicos
La destruccin sea del mieloma
se manifiesta radiolgicamente por la
aparicin de lesiones osteolticas nicas o mltiples, con un caracterstico
aspecto en sacabocados, sin reaccin
osteosclertica (fig. 7). Los huesos
ms afectados son el crneo, las vrtebras, las costillas, la pelvis y la
regin proximal de huesos largos.
Tambin son frecuentes la osteoporosis generalizada y las fracturas patolgicas (fig. 8).
399
Fig. 7. Lesiones osteolticas tpicas de mieloma mltiple en

el crneo (derecha) y en el
fmur (izquierda).
Fig. 8. Mieloma mltiple.

Aplastamiento vertebral
(izquierda) y fractura patolgica
de hmero (derecha).
Las lesiones seas se detectan por

radiografa simple en el 75% de los
pacientes, si bien pueden pasar desapercibidas hasta el 40% de las lesiones
que s son detectables por tcnicas
como la tomografia computarizada o la
RM. Recientemente se ha destacado el
valor de la tomografa por emisin de
positrones (PET) en la estadificacin y
en el seguimiento de pacientes con
mnima o ausente secrecin de componente monoclonal (figs. 9 y 10).
Criterios diagnsticos.
Diagnstico diferencial
La sospecha diagnstica debe establecerse ante toda persona adulta con
dolor seo en el esqueleto axial, sobre
todo si, adems, presenta debilidad,
400
infecciones de repeticin y/o datos

analticos sugestivos como hiperproteinemia, aumento de la VSG o deterioro
de la funcin renal.
El dignstico del MM sintomtico
se basa en la existencia de estos tres
criterios: 10% o ms de clulas plasmticas clonales en la mdula sea o de
un plasmocitoma en biopsia tisular,
presencia de un componente monoclonal de cualquier cuanta en el suero o
en la orina y la constatacin de dao
de rgano diana (tabla II). La concurrencia de los tres criterios es obligada,
de forma que cada uno de ellos de
forma aislada es insuficiente para el
diagnstico.
Se considera dao de rgano
diana a la presencia de al menos una
de las siguientes alteraciones: hipercalcemia, insuficiencia renal no atribuible
a otra causa, anemia, lesiones seas lticas u osteopenia generalizada (estas

cuatro alteraciones se resumen con el
acrnimo o CRAB, del ingls calcium,
renal failure, anemia y bone), sndrome
de hiperviscosidad y ms de dos episodios de infeccin bacteriana al ao.
Los pacientes con amiloidosis de
cualquier rgano confirmada mediante biopsia deben presentar un 30% o
ms de plasmocitosis medular o lesiones lticas para ser diagnosticados de
MM sintomtico.
Entre las exploraciones complementarias mnimas necesarias para el diagnstico se encuentran un hemograma
completo con frotis, electroforesis del
suero y de la orina, radiografas
del esqueleto axial (crneo, columna y
pelvis) y un aspirado medular o biopsia
sea. Para aquellos pacientes sin componente monoclonal detectable por
electroforesis en suero u orina, la presencia de un cociente kappa/lambda
alterado es un sustituto vlido.
El diagnstico diferencial ha de realizarse con otras causas de paraproteinemia monoclonal (tabla III) y con las formas variantes de mieloma (tabla IV).
De especial importancia es el diagnstico diferencial con la GMSI, que
indica la presencia de una protena
Fig. 9. Tomografa por emisin de positrones (PET)

en la que se aprecia captacin patolgica en el
hmero derecho de un paciente afecto de mieloma
con plasmocitoma humeral derecho.
Fig.10. Tomografa por emisin de positrones (PET)/tomografa computarizada (TC) del mismo paciente
de la figura 9.
401
Tabla II. Criterios diagnsticos de mieloma mltiple sintomtico

Componente monoclonal1 de cualquier entidad en suero y/u orina
Infiltracin de clulas plasmticas clonales en la mdula sea y/o plasmocitoma en
biopsia tisular
Sintomatologa derivada de la afectacin de rganos o tejidos por el mieloma mltiple
(CRAB)
Uno o ms de los siguientes (CRAB)2
Hipercalcemia (calcio corregido >11,5 mg/dl o 1 mg/dl por encima de lo normal)
Insuficiencia renal (creatinina 2 mg/dl)
Anemia (hemoglobina <10 g/dl o descenso de 2 g/dl por debajo del lmite normal)
Enfermedad sea (lesiones lticas u osteoporosis con fracturas que produzcan compresin)
Otros: hiperviscosidad sintomtica, amiloidosis, infecciones de repeticin (2 episodios
en 1 ao)
1En pacientes sin componente monoclonal (CM) detectable, el cociente / srico alterado es un sustituto vlido. Los pacientes sin CM en suero u orina y con cociente / normal deben tener 10% de
plasmocitosis medular para que se considere que presentan un mieloma mltiple no secretor. En los
pacientes con amiloidosis tisular probada mediante biopsia y/o enfermedad sistmica por depsito de
cadenas ligeras se considerar que existe mieloma si tienen >30% de plasmocitosis medular y/o
enfermedad sea.2Debido a proliferacin clonal de clulas plasmticas, descartando otras causas.
CRAB: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones seas.
Tabla III. Causas de paraprotena monoclonal

Mieloma mltiple
Macroglobulinemia de Waldenstrm
Amiloidosis primaria
Gammapata monoclonal
de significado incierto
Sndromes linfoproliferativos
Carcinomas (colon, mama, prstata)
monoclonal inferior a 3 g/dl, con plasmocitosis medular mnima o ausente,

en sujetos asintomticos sin evidencia
alguna de enfermedad subyacente
(tabla IV). La prevalencia de la GMSI es
del 3,2% en las personas mayores de
402
Enfermedades autoinmunes
- Aglutininas fras
- Crioglobulinemia
- Sjgren
Miscelnea
- Cirrosis, sarcoidosis,
parsitos
50 aos y va incrementdose con la

edad (5,3% en >70 aos y 7,5% en >85
aos). La mayora de los sujetos que la
presentan permanecen asintomticos y
el componente monoclonal est estable, pero otros desarrollan eventual-
Tabla IV. Formas variantes de mieloma. Criterios diferenciales

Caractersticas GMSI
Componente
monoclonal
MM
MM
asintomtico sintomtico
(quiescente)
<3 g/dl
>3 g/dl
en suero en suero
y/o orina
MM
Plasmocitoma Plasmocitoma
no
seo
extramedular
secretor
solitario
Presente
Ausente.
IF negativa
+/-
+/-
Plasmocitosis
medular clonal
<10%
>10%
>10%
>10%
Ausente
Ausente
Dao orgnico
No
No
No
No
Otros
Sin lesiones Sin

seas
sntomas
CRAB
Demostracin Destruccin
de clonalidad nica. Serie
sea normal
Tumor de CP
Serie sea
normal
CP: clulas plasmticas; CRAB: hipercalcemia, infuficiencia renal, anemia y lesione sseas;
GMSI: gammapata monoclonal de significado incierto; IF: inmunofijacin; MM: mieloma mltiple.
mente un MM, una macroglobulinemia

de Waldenstrm, una amiloidosis u
otras enfermedades (infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes).
Los sujetos con GMSI no requieren tratamiento inicialmente, y la actitud
mdica debe limitarse a un seguimiento clnico y analtico peridico (cada 3-6
meses), ya que la evolucin dar el
diagnstico definitivo. El riesgo de progresin a MM es del 1% anual. Conviene recordar que, en estudios retrospectivos, prcticamente el 100% de los
pacientes con MM han padecido previamente una GMSI, aunque no todos
aqullos con esta enfermedad acaban
desarrollando un MM.
En general, es recomendable dudar
del diagnstico de mieloma si no existe componente monoclonal franco en
sangre u orina. Este dato puede ser
til en el diagnstico diferencial de los
pacientes de edad avanzada con

metstasis osteolticas secundarias a
neoplasias slidas.
Pronstico. Estadios
El MM es, en la mayora de los casos,
una enfermedad incurable. Las principales causas de muerte en el MM son la
infeccin y la insuficiencia renal. Hasta
hace una dcada, la supervivencia
mediana desde el diagnstico era de
aproximadamente 3 aos. Sin embargo,
la identificacin de nuevos factores pronsticos, un mejor tratamiento de las
complicaciones y, sobre todo, la introduccin de nuevos frmacos eficaces
han incrementado significativamente la
supervivencia de los pacientes, que
ahora se sita en torno a 5 aos, y hasta
en el 20% de los casos hay superviven403
cias superiores a los 10 aos. En todos

estos avances ha tenido una notable
contribucin el Grupo Espaol de Mieloma (GEM).
La clasificacin en estadios de Durie
y Salmon proporciona una estimacin
de la masa tumoral que se correlaciona
con la supervivencia (a mayor estadio,
menor supervivencia) (tabla V). En un
intento de simplificar esta clasificacin y
hacerla ms objetiva eliminando la evaluacin sea, se desarroll el International Staging System (ISS), que utiliza dos
parmetros, los niveles de albmina y
de 2 microglobulina, para establecer
tres estadios pronsticos con medianas
de supervivencias de 62, 44 y 29 meses,
respectivamente (tabla VI). Hacindose
eco del valor patognico de las alteraciones genticas, otros autores preconizan una estratificacin de riesgo pro-
nstico basada en alteraciones citogenticas, con la que disean el tratamiento. En la clasificacin de la Mayo Clinic
se considera MM de alto riesgo a los
que presentan:
Por citogentica convencional:
delecin del cromosoma 13, hipodiploida o cariotipos complejos.
Por tcnica de hibridacin fluorescente in situ (FISH, del ingls
fluorescent in situ hybridation):
t(4;14), t(14;16), 17p-, amplificacin 1q21.
Los siguientes tambin son indicadores de mal pronstico: mal estado
general, un elevado ndice de proliferacin de las clulas plasmticas (porcentaje en fase S del ciclo celular, o
PCLI), niveles elevados de PCR e IL-6
srica, y morfologa plasmablstica. No
Tabla V. Estadios del mieloma (Durie y Salmon)

Estadio I. Deben existir todos estos hallazgos:
- Hemoglobina superior >10 g/dl
- Protena monoclonal <5 g/dl IgG o <3 g/dl IgA
- Proteinuria de Bence-Jones <4 g en 24 h
- Radiografa sea normal u osteoporosis
- Calcio srico normal
Estadio II. Aquellos pacientes no clasificados en estadios I ni III
Estadio III. Existencia de uno de los siguientes datos:
- Hemoglobina <8,5 g/dl
- Protena monoclonal >7 g/d IgG o >5 g/dl IgA
- Proteinuria de Bence-Jones >12 g en 24 h
- Lesiones osteolticas avanzadas (ms de tres lesiones en radiografa convencional)
- Calcio srico >12 g/dl
Subestadio A: creatinina <2 mg/dl. Subestadio B: creatinina >2 mg/dl.
Ig: inmunoglobulina.
404
Tabla VI. International Staging System (ISS)
Estadio
I
Mediana de supervivencia
(meses)
Criterio
2-microglobulina srica <3,5 mg/l
Albmina srica >3,5 g/dl
62
II
Estadio distinto de I o III*
44
III
2-microglobulina srica 5,5 mg/l
29
*Existen dos categoras para el estadio II: niveles de 2-microglobulina srica <3,5 mg/l pero con
albmina srica <3,5 g/dl; o 2-microglobulina srica de 3,5-5,5 mg/l independientemente de los
niveles de albmina srica.
obstante, el factor pronstico ms

importante en el MM es la respuesta
al tratamiento, con una supervivencia
inferior a 1 ao si no responden al
mismo, frente a ms de 5 aos en caso
de respuesta.
Tratamiento
El tratamiento del MM debe individualizarse en funcin de la edad, los
factores pronsticos de cada paciente
en concreto, y el balance entre el beneficio esperado y la toxicidad. As, en los
pacientes de ms edad y con comorbilidades, el tratamiento se dirige a prolongar y mejorar la calidad de vida, mientras que en los ms jvenes se utilizan
tratamientos ms intensivos, incluyendo, en casos seleccionados con factores
de mal pronstico, el trasplante alognico de mdula sea.
En la estrategia teraputica podemos distinguir las medidas generales
de apoyo y de las complicaciones de la
enfermedad, y el tratamiento especfico dirigido contra el tumor.
Como norma general, tras el diagnstico se recomienda el seguimiento
peridico (cada 3 meses), y slo se

iniciar tratamiento especfico cuando los pacientes cumplan los criterios
de MM sintomtico (tabla II).
Medidas generales
Son de gran trascendencia en el
manejo de estos pacientes. En concreto es muy importante el tratamiento
adecuado del dolor con un uso escalonado de analgsicos. Tambin es esencial una buena hidratacin, evitar los
frmacos nefrotxicos y aconsejar la
movilizacin, el ejercicio suave y los
bifosfonatos para la prevencin y el
tratamiento de la osteoporosis y de la
ostelisis si est presente.
Tratamiento especfico:
quimioterapia, trasplante
autlogo y nuevos agentes
El tratamiento del MM ha cambidado notablemente en la ltima dcada.
Los grandes avances conseguidos en el
conocimiento de la patogenia de la
enfermedad han facilitado el desarrollo de nuevas molculas, que tienen
405
una gran eficacia teraputica. An se

est investigando la metodologa ptima del uso de estas molculas en la
estrategia general del tratamiento,
por lo es previsible que se realicen
cambios frecuentes en las terapias
estndares en un futuro prximo.
Durante dcadas el esquema clsico de tratamiento inicial del MM ha
sido la combinacin de agentes alquilantes con corticoides. Una combinacin muy utilizada y de fcil manejo
era el melfaln (9 mg/m2 antes del desayuno) y la prednisona (60 mg/m2 despus del desayuno) durante 4 das
seguidos cada 4 semanas (MP). Tambin se han empleado pautas de poliquimioterapia como el esquema VAD
(vincristina, doxorrubicina y dexametasona) o alternantes como VBCMP (vincristina, carmustina [BCNU] y ciclofosfamida, melfaln y prednisona)/VBAD
(vincristina, carmustina [BCNU]), adriamicina y dexametasona). Con estos tratamientos se consegua una respuesta
objetiva en el 30-50% de los casos,
pero con escasas remisiones completas
y una supervivencia mediana en torno
a los 3 aos.
El empleo de melfaln en dosis
altas (200 mg/m2) y el trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos
(TAPH) tras la terapia inicial incrementan significativamente la tasa de respuestas y la supervivencia, con una
toxicidad aceptable (<2% mortalidad),
por lo que actualmente se considera el
tratamiento estndar en pacientes
menores de 65 aos. Con el TAPH se
consigue hasta un 80% de respuestas,
de las que el 30-50% son remisiones
completas (desaparicin del componente monoclonal). Sin embargo, tras
el TAPH, la gran mayora de los pacientes recaen, debido a la persistencia de
clulas resistentes a las dosis altas de
quimioterapia o, en menor medida, a
406
la contaminacin del inculo por clulas malignas. La realizacin de un

segundo trasplante autlogo se ha
mostrado eficaz cuando con el primero
no se alcanza la remisin completa, o si
la enfermedad recae tras ms de
18 meses de una respuesta ptima con
el primero.
El trasplante alognico de mdula
sea convencional es el nico tratamiento potencialmente curativo en el
MM. Desafortunadamente, tiene una
alta mortalidad asociada al procedimiento (30-40%), por lo que slo se
considera una opcin potencial para el
pequeo grupo de pacientes muy jvenes con hermano con locus del antgeno de histocompatibilidad (HLA) idntico cuya enfermedad tenga caractersticas de mal pronstico. En contraste con
el autlogo, este tipo de trasplante
aporta un inculo limpio de contaminacin tumoral y, sobre todo, las clulas inmunocompetentes del donante
sano, que ejercen un poderoso efecto
del injerto contra el mieloma. Los
novedosos trasplantes alognicos con
acondicionamiento de intensidad reducida disminuyen notablemente la toxicidad del acondicionamiento mieloablativo convencional y permiten el uso
de los trasplantes alognicos en pacientes de edad ms avanzada (vase captulo 24). Una estrategia que actualmente se investiga es la asociacin de
un TAPH seguida de un trasplante alognico de intensidad reducida.
Los nuevos frmacos estn revolucionando el tratamiento de las enfermedades de clulas plasmticas. Los
ms desarrollados son el bortezomid y
los agentes inmunomoduladores.
El bortezomib es un frmaco especficamente diseado para inhibir el proteasoma, una organela que degrada las
protenas ubiquitinadas. La va ubiquitina-proteasoma desempea un papel
esencial en la regulacin del recambio

de determinadas protenas, manteniendo as la homeostasis en el interior de
las clulas. La inhibicin del proteasoma
evita la protelisis dirigida y afecta a
mltiples cascadas de sealizacin
intracelular, lo que origina, en ltima
instancia, la muerte celular. La inhibicin del proteasoma mediada por el
bortezomib afecta a mltiples protenas reguladoras que controlan la progresin del ciclo celular y, especialmente, la activacin del factor nuclear
kappa B (NF-B), provocando la detencin del ciclo celular y la apoptosis. El
NF-B es un factor de transcripcin cuya
activacin es necesaria para el crecimiento y la supervivencia celular, la
angiognesis y las interacciones de
la clula mielomatosa con el estroma.
El bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2
por va intravenosa, los das 1, 4, 8 y 11
en ciclos de 21 das ha demostrado su
eficacia tanto en primera lnea como en
pacientes con mieloma refractarios o en
recada tras el tratamiento convencional. Adems, es sinrgico con los agentes alquilantes y otros frmacos. As, en
un estudio aleatorizado promocionado
por el GEM en pacientes no candidatos
a trasplante, la combinacin melfalnprednisona-bortezomid determin una
tasa de respuestas superior al 74% con
un 33% de remisiones completas y un
incremento significativo en el tiempo
libre de progresin y en la supervivencia con respecto a la pauta de melfalnprednisona (supervivencia a 3 aos del
72% frente al 59%). Es particularmente
destacable la rapidez de la respuesta
obtenida con este frmaco y su eficacia
en los pacientes con alteraciones citogenticas de mal pronstico y en aqullos con insuficiencia renal. La toxicidad
ms relevante es la polineuropata perifrica, que puede controlarse disminuyendo las dosis o alterando la secuencia
de este agente. Recientemente se ha

demostrado que la administracin subcutnea de este agente reduce drsticamente la aparicin y gravedad de la
neuropata.
Los agentes inmunomoduladores
vienen representados por la talidomida
y sus derivados, como la lenalidomida.
Su mecanismo de accin incluye la citotoxicidad directa, la inhibicin de la
angiognesis y la activacin de la respuesta inmune antitumoral. La talidomida y la lenalidomida tambin son eficaces en pacientes con MM refractarios
o en recada tras la quimoterapia convencional. Asociadas a la dexametasona, han demostrado que incrementan
significativamente la tasa de respuestas
y la supervivencia frente a la dexametasona en monoterapia en pacientes previamente no tratados. Bajo el punto de
vista clnico, es interesante que estos
frmacos se puedan administrar por va
oral y que la tasa de respuestas se incremente con el tiempo de tratamiento, lo
que favorece su uso en el mantenimiento. Las toxicidades ms relevantes son la
neurotoxicidad con la talidomida, el
desarrollo de citopenias con la lenalidomida y el desarrollo de trombosis venosa profunda con ambas, que requiere
profilaxis con cido acetilsaliclico o frmacos anticoagulantes orales.
Estudios preliminares han demostrado que las combinaciones de frmacos
como bortezomid-talidomida-dexametasona (VTD), bortezomid-lenalidomidadexametasona (VLD), adriamicina liposomal-bortezomid-dexametasona (AVD)
o ciclofosfamida-bortezomid-dexametasona (CVD) producen tasas de respuestas que llegan al 100%, de las que el 3540% son remisiones completas, con una
toxicidad aceptable; no obstante, el
seguimiento es escaso y no se conoce su
impacto sobre la supervivencia a largo
plazo. Sin embargo, estudios previos
407
realizados por el GEM ya han puesto de

manifiesto que la calidad de la respuesta (alcanzar una remisin completa por
IF o ausencia de enfermedad residual
por citometra de flujo multiparamtrica) tiene un impacto favorable en la
supervivencia libre de progresin y en la
global, por lo que ste es un objetivo
bsico del tratamiento. En este sentido,
es importante hacer notar que el trasplante autlogo tras una induccin con
los nuevos frmacos incrementa en un
15-20% las tasas de respuestas completas obtenidas.
Dado el alto coste de estos frmacos
y el carcter experimental de muchos
de estos estudios, es altamente reco-
mendable incluir a los pacientes con

MM sintomtico en los ensayos clnicos
del GEM, actualmente en desarrollo.
Una estrategia aceptada de tratamiento integral del mieloma incluye la
estratificacin inicial en pacientes candidatos o no a trasplante autlogo en
funcin de la edad (en general menores o mayores de 65 aos) y otros factores de riesgo (fig. 11). El tratamiento
de induccin en los candidatos a trasplante debera incluir combinaciones
de alta eficacia como bortezomid-talidomida-dexametasona o los tripletes
comentados y, tras cuatro a seis ciclos,
realizar el trasplante autlogo. En los
pacientes no candidatos a trasplante,
Fig. 11. Algoritmo esquemtico de tratamiento del mieloma mltiple sintomtico.

VTD: bortezomid-talidomida-dexametaxona; VMP: bortezomid-melfaln-prednisona; mini-Alo-TPH: trasplante
alognico de progenitores hematopoyticos de intensidad reducida; TAPH: trasplante autlogo de progenitores
hematopoyticos de sangre perifrica.
408
la combinacin de melfaln-prednisona-bortezomid ha demostrado alta eficacia con una toxicidad aceptable,

aunque las combinaciones con lenalidomida-dexametasona son una excelente alternativa. El tratamiento posterior para mantener la respuesta con
talidomida, lenalidomida o bortezomid sera recomendable, pero an se
est investigando. En los pacientes que
recaen o progresan, resulta razonable
emplear frmacos previamente no utilizados y sin resistencia cruzada.
Como se ha comentado previamente, el tratamiento debe adaptarse a las
caractersticas individuales de cada
paciente y a la posibilidad de utilizar o
no los nuevos frmacos. Los estudios
actualmente en marcha definirn en un
futuro prximo la estrategia ptima de
tratamiento. Mientras tanto resulta
imprescindible hacer un uso racional de
los amplios recursos disponibles, teniendo tambin en consideracin sus caractersticas frmaco-econmicas.
Radioterapia
Se utiliza para el tratamiento del
plasmocitoma solitario en dosis de
40 Gy. En dosis menores es til para calmar el dolor producido por las lesiones
osteolticas focales, las resistentes a la
quimioterapia, las fracturas patolgicas
o los tumores extradurales.
Ciruga
La laminectoma descompresiva es
la terapia ms efectiva para resolver
los dficits neurolgicos ocasionados
por los tumores mielomatosos extradurales, que comprimen la mdula espinal. Habitualmente se da radioterapia
y quimioterapia posquirrgica. Sin
embargo, si el diagnstico es precoz y
an no existe dficit sensitivo o motor,

la radioterapia inmediata junto con
dosis altas de dexametasona puede
evitar la ciruga.
Tratamiento de las
complicaciones
Debe ser intensivo y rpido.
Insuficiencia renal: hidratacin,
correccin electroltica, diurticos
de asa (furosemida) y hemodilisis si es necesario.
Hipercalcemia: hiperhidratacin
con suero salino isotnico, furosemida y esteroides. En casos resistentes o graves son de eleccin
los bifosfonatos.
Hiperuricemia: alopurinol.
Fracturas: en huesos largos, fijacin con clavos intramedulares;
en vrtebras, vertebroplastia o
cifoplastia; bifosfonatos.
Infecciones: antibiticos de amplio
espectro por va intravenosa.
Anemia sintomtica: transfusin
de concentrados de hemates; eritropoyetina (si se comprueba que
su concentracin es baja para el
grado de anemia).
Hiperviscosidad: plasmafresis.
Formas variantes del mieloma

Representan el amplio espectro clnico de las neoplasias de clulas plasmticas y quiz diferentes fases de su
historia natural. Los criterios diagnsticos se resumen en la tabla IV.
Mieloma quiescente
(Smoldering mieloma)
El componente monoclonal srico
es mayor de 3 g/dl y/o la infiltracin
409
plasmtica medular es superior al 10%,

pero no existen criterios clnicos de
dao de rgano diana. El paciente est
asintomtico y puede permanecer
estable durante mucho tiempo. No
debe ser tratado hasta que existan signos de progresin. Se requiere un
seguimiento estrecho cada 3-6 meses,
ya que el riesgo de progresin es del
10% cada ao durante los primeros
5 aos.
Plasmocitoma solitario
Supone menos del 10% de las neoplasias de clulas plasmticas. Se presenta como un tumor localizado de
clulas plasmticas clonales. El aspirado medular debe ser normal y no
deben existir otras lesiones demostrables en otras zonas ni evidencia de
dao orgnico. Puede coexistir con un
componente monoclonal detectable
en suero u orina. Se distinguen dos
tipos principales:
Plasmocitoma seo. La mayora
de los casos se presentan en huesos del raquis.
Plasmocitoma extraseo, ms frecuente en el subepitelio de los tractos respiratorio (senos paranasales,
nasofaringe, laringe) y digestivo
superior. Tiene mejor pronstico,
con una mejor respuesta al tratamiento y menor tasa de progresin
a MM que el plasmocitoma seo.
El tratamiento consiste en radioterapia local (40-50 Gy) asociada o no a
ciruga.
Casi el 50% de los pacientes afectos
de plasmocitoma solitario progresan a
410
MM en los 3 aos siguientes al diagnstico. La persistencia del componente

monoclonal ms all del ao del tratamiento y, sobre todo su aumento, es un
signo analtico de alarma de progresin
a MM.
Mieloma no secretor
Son aquellos mielomas en los que
no se detecta la existencia de una protena monoclonal en suero o en orina.
En estos casos, la protena monoclonal
puede observarse en el citoplasma de
la clula plasmtica por tcnicas inmunofenotpicas. Salvo en la menor incidencia de insuficiencia renal, se comportan igual que el mieloma clsico.
Leucemia de clulas plasmticas

El diagnstico se realiza cuando se
detectan clulas plasmticas en sangre
perifrica en un porcentaje superior al
20% del recuento leucocitario o si la
cifra absoluta supera 2.000 clulas/l.
Suelen cursar con intensa anemia y
hepatoesplenomegalia. Su curso es muy
invasivo con una supervivencia inferior a
los 7 meses.
Pueden aparecer durante la evolucin de un mieloma (secundarias) o en
el momento del diagnstico (leucemias
de novo).
Mieloma osteosclertico
Se caracteriza por la aparicin predominante de lesiones seas esclerticas
y polineuropata perifrica con afectacin motora. En ocasiones puede formar
parte del sndrome POEMS.
20
MACROGLOBULINEMIA DE
WALDENSTRM Y OTRAS
GAMMAPATAS MONOCLONALES.
AMILOIDOSIS
*Por el Dr. A. Alegre,
Dra. B. Aguado
Macroglobulinemia de Waldenstrm. Enfermedades de cadenas pesadas. Crioglobulinemia. Amiloidosis.
MACROGLOBULINEMIA
DE WALDENSTRM
Es una enfermedad linfoproliferativa neoplsica caracterizada por infiltracin de la mdula sea por clulas
linfoplasmocticas, que producen una
gran cantidad de paraprotena monoclonal inmunoglobulina (Ig) M, llamadas macroglobulinas por su gran
peso molecular (900.000 daltons). La
clula neoplsica es un linfocito B en
estadio madurativo previo a la clula
plasmtica, por lo que se considera
como un sndrome linfoproliferativo
(SLP) que comparte caractersticas de
mieloma, linfoma y leucemia linftica
crnica (LLC). Se considera que este
estado corresponde al linfoma linfoplasmoctico, tal como se define en las
nuevas clasificaciones Revised European American Lymphoma (REAL) y de la
(OMS). Fue descrita por primera vez en
1944 por Jan Waldenstrm; es una
enfermedad rara, 10 veces menos frecuente que el mieloma mltiple (MM);
constituye el 2% de las neoplasias
hematolgicas. En Estados Unidos la

tasa de incidencia ajustada segn
la edad es de 3,4 y 1,7 casos por cada
milln de habitantes entre los varones
y las mujeres, respectivamente, con un
aumento geomtrico con la edad. En
Espaa, se estima que su incidencia es
de 3,1 casos por cada milln de habitantes y ao. Afecta por igual a los dos
sexos y tiene una edad de presentacin
de 65 aos.
Etiopatogenia
Los factores etiolgicos que inciden
en la macroglobulinemia de Waldenstrm (MW) no son conocidos, pero hay
datos que apoyan una influencia gentica o familiar, ya que se han descrito
familias con varios miembros diagnosticados de MW u otros SLP. El 8% de las
MW proceden de la evolucin de una
gammapata monoclonal de significado
incierto (GMSI) IgM diagnosticada previamente. En la actualidad se sospecha
que el origen de la MW habra que
buscarlo en un proceso multifsico de
transformacin neoplsica en el que se
411
acumulan fenmenos oncognicos de

forma secuencial. Esta hiptesis se ve
apoyada por la elevada frecuencia de
cambios genticos entre el diagnstico
y la progresin de la enfermedad,
hecho que indica una evolucin clonal,
que, adems, coincide con la aparicin
de subclones cada vez menos secretores, ms proliferativos y ms resistentes
al tratamiento. La infiltracin tumoral y
el exceso de produccin de IgM, una Ig
pentamrica fundamentalmente intravascular y con tendencia a polimerizar,
explican las manifestaciones clnicas de
la enfermedad (fig. 1). La paraprotena
IgM circulante aumenta la viscosidad
sangunea, lo que provoca alteraciones
en la microcirculacin y del volumen
plasmtico. Ocasionalmente, la IgM
puede comportarse como una crioglobulina (precipitando a bajas temperaturas y dando lugar a fenmenos obstructivos y vasculitis) o aglutinando a
Fig. 1. Patogenia de la enfermedad de Waldestrm.

412
los hemates a bajas temperaturas

(crioaglutinina). Su depsito en los tejidos es ms raro; en el sistema nervioso
perifrico daa las vainas de mielina, lo
que ocasiona una polineuropata sensitivo-motora; en el rin, precipita en el
glomrulo provocando proteinuria.
Tambin puede desarrollarse una amiloidosis.
Cuadro clnico
La MW es una enfermedad de curso
generalmente crnico, por lo que puede
permanecer estable durante mucho
tiempo sin presentar sntomas importantes. El sntoma inicial ms frecuente
es la astenia progresiva, pero existen
otros de presentacin frecuente, como
las manifestaciones hemorrgicas y las
neurolgicas.
Los sntomas aparecen de forma
lenta e insidiosa; la debilidad, la fati-
Macroglobulinemia de Waldenstrm y otras gammapatas monoclonales. Amiloidosis
ga, la tendencia a sangrar y las anomalas de la visin son los sntomas predominantes inicialmente. Ms rara es la
presentacin en forma de polineuropata perifrica. En contraste con el
mieloma, los dolores seos son virtualmente inexistentes.
Un porcentaje no despreciable de
pacientes, en general cuando el componente IgM es superior a 3 g/dl, cursan con el denominado sndrome de
hiperviscosidad, caracterizado por las
siguientes manifestaciones:
Sntomas neurolgicos: sobre

todo mareos, vrtigo, cefalea,
hipoacusia, ataxia, parestesias,
somnolencia y coma. Puede aparecer neuropata perifrica sensitivo-motora por oclusiones vasculares de los vasa nervorum (sndrome de Bing-Neel).
Insuficiencia cardiaca congestiva,
edema pulmonar y edemas perifricos, secundarios a la dilatacin del lecho capilar por el
aumento del volumen plasmtico.
Hemorragias en mucosas: fundamentalmente epistaxis y gingivorragias de repeticin.

Trastornos visuales: van desde
visin borrosa y prdida de la
agudeza visual hasta la ceguera
completa. En el fondo de ojo es
llamativa la gran dilatacin, tortuosidad y segmentacin de las
venas retinianas, que adquieren
el aspecto tpico en ristra de salchichas (dilataciones y constricciones) (fig. 2). Tambin pueden
observarse hemorragias, exudados y papiledema.
La palidez, una moderada hepatoesplenomegalia y linfoadenopatas

perifricas de pequeo tamao (infiltracin de rganos linfoides) son los
hallazgos ms frecuentes en la exploracin fsica.
Si la paraprotena IgM se comporta
como una crioglobulina, aparecen signos de crioglobulinemia, como fenmeno de Raynaud, necrosis acras, prpura vascular en las extremidades inferiores, livedo reticularis, artralgias,
polineuropata sensitivo-motora, proteinuria, etc.
E Fig. 2. A y B. Fondo de ojo. Venas engrosadas y tortuosas en un sndrome de hiperviscosidad.

413
Hemograma
Es habitual una anemia normoctica y normocrmica, en parte debida al
aumento del volumen plasmtico, que
se intensifica a medida que la enfermedad progresa. La cifra de leucocitos
suele ser normal. En el frotis existe formacin en pilas de moneda (fenmeno de rouleaux) y suele apreciarse
una linfocitosis moderada.
Un tercio de los pacientes cursan
con trombocitopenia.
Otras pruebas bioqumicas
Alteraciones de la hemostasia
El aspirado medular muestra una

infiltracin polimorfa a base de linfocitos, linfoplasmocitos, clulas plasmticas (<10%), mastocitos e histiocitos. La
biopsia sea es til para definir el
grado de infiltracin, que suele ser
intertrabecular. Adems, una infiltracin superior al 50% es un factor de
mal pronstico.
No existen alteraciones genticas
especficas de la MW; la ms frecuente
es la delecin del brazo largo del cromosoma 6 (35-60% de los casos). Otras
alteraciones menos frecuentes son:
traslocaciones en IgH (14q32) (3-15%)
y delecin del gen del retinoblastoma
y de p53, observadas en casos de
enfermedad avanzada.
Existe una prolongacin del tiempo de hemorragia y trastornos de la

agregacin plaquetaria, ocasionados
por la adhesin de la protena monoclonal a la superficie de las plaquetas.
La paraprotena tambin puede interferir en los factores de la coagulacin,
unindose a ellos y formando complejos que precipitan. Se han encontrado
inhibidores especficos de los factores
V, VIII y X. En ocasiones tambin
puede alterarse la polimerizacin de
la fibrina con alargamiento del tiempo de trombina.
Protenas
El proteinograma electrofortico
mostrar un patrn similar al mieloma,
con banda estrecha y pico monoclonal.
La identificacin de la paraprotena
como IgM se realiza mediante inmunoelectroforesis o inmunofijacin. Las Ig
normales (IgG e IgA) pueden estar disminuidas (inmunoparesis) pero con
mucha menor frecuencia e intensidad
que en el mieloma. Se puede detectar
proteinuria de Bence-Jones en el 50%
414
de los casos. Ocasionalmente, la IgM

puede tener actividad de anticuerpo,
manifestndose como aglutinina fra o
como factor reumatoide.
Velocidad de sedimentacin globular muy acelerada.

Aumento de la viscosidad sangunea.
Aumento de la 2-microglobulina
y de la protena C reactiva (PCR).
Mdula sea
Inmunofenotipo
El perfil inmunofenotpico de la
MW no es patognomnico, pero puede
ayudar al diagnstico. Un hallazgo tpico es la coexistencia de linfoplasmocitos
y clulas plasmticas junto con los linfocitos tumorales. Las clulas neoplsicas
expresan un patrn inmunofenotpico
caracterstico de la MW: expresin constante de Ig de superficie (SIg) monoclo-
nal de tipo IgM, con una sola cadena

ligera, que coincide con la del componente monoclonal (CM) del suero y de
la combinacin CD10-, CD19+, CD20+,
CD23-, CD5+/-. Como puede verse en la
tabla I, el fenotipo de la MW corresponde a un linfocito B con estadio
madurativo intermedio entre la LLC y el
mieloma.
Diagnstico
La combinacin de los signos y sntomas, una paraprotena monoclonal
IgM y una infiltracin medular superior al 10% por linfocitos con el perfil
inmunofenotpico descrito proporcionan el diagnstico de MW. La ausencia
de dolores seos y lesiones osteolticas
ayudan a diferenciarla del MM. Otras
enfermedades a considerar en el diagnstico diferencial son la LLC, el linfoma del manto y la GMSI de tipo IgM.
Su distincin es, a veces, muy difcil,
aunque una cuidadosa observacin clnica y el control evolutivo aclaran el
diagnstico en la mayora de los casos.
La mediana de supervivencia de
estos pacientes es de 5 aos, y el fac-
tor pronstico ms importante es la

respuesta al tratamiento. La complicacin ms frecuente es el desarrollo
agudo o progresivo del sndrome de
hiperviscosidad, que se trata mediante
plasmafresis peridicas que disminuyen con xito el CM. La indicacin de
transfusiones de hemates para corregir la anemia debe considerar el riesgo de aumentar el sndrome de hiperviscosidad.
El inicio de tratamiento no debe
estar basado nicamente en el nivel de
protena monoclonal en suero. Los
pacientes asintomticos pueden realizar
slo seguimiento, ya que aqullos con
niveles bajos de 2-microglobulina y un
nivel de hemoglobina superior a 12 g/dl
pueden tener un curso indolente sin
requerir tratamiento durante un largo
tiempo, incluso aunque su nivel de protena monoclonal exceda los 3 g/dl.
Los pacientes con anemia inferior a
10 g/dl, trombopenia menor de 100 X
109/l, masa voluminosa (bulky) adenoptica u organomegalias, hiperviscosidad sintomtica, neuropata grave,
amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad por aglutininas fras o evidencia de transformacin deben considerarse candidatos a recibir tratamiento
de forma inmediata.
Tabla I. Inmunofenotipo de la macroglobulinemia de Waldenstrm

(MW) y otras enfermedades afines
Marcador
Leucemia linftica crnica
MW
Mieloma
SIg
CIg
CD5
CD20
CD38
+
+
+
-
++
+
+/+
+
++
++
CIg: inmunoglobulina de citoplasma; SIg: inmunoglobuina de superficie.
415
Tambin se debe considerar la necesidad o no de un rpido control de la

enfermedad, la edad del paciente y si
ste es candidato a trasplante autlogo.
El tratamiento clsico para reducir
la proliferacin neoplsica se realiza
con agentes alquilantes. El ms utilizado es el clorambucilo oral, ya sea de
forma continua (6-8 mg/da) o en pulsos asociado a esteroides. Otras opciones de primera lnea son los anlogos
de las purinas (fludarabina, 2-clorodeoxiadenosina), rituximab o tratamientos de combinados como el CRD (ciclofosfamida, rituximab y dexametasona)
(tabla II). Se valorar la mejor opcin
de forma individualizada segn las
caractersticas del paciente, dado que
la eficacia de estos frmacos es similar.
Como tratamiento de rescate se

puede emplear el retratamiento con un
rgimen de primera lnea u otras opciones como bortezomib, alemtuzumab
(anticuerpo monoclonal anti-CD52),
autotrasplante e incluso, en casos muy
seleccionados, trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos.
ENFERMEDADES DE
CADENAS PESADAS
En las gammapatas monoclonales
hasta ahora consideradas se produce
una cantidad excesiva de una Ig y/o
cadenas ligeras monoclonales, cuya
estructura es normal. Las enfermedades
de cadenas pesadas son SLP B, que se
caracterizan por la produccin y excre-
Tabla II. Tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenstrm

(Fourth International Workshop on MM 2009)
Tratamiento de primera lnea
Alquilantes (por ejemplo, clorambucilo)*
Anlogos de las purinas (por ejemplo, fludarabina o cladribina)*
Anticuerpos monoclonales (por ejemplo, rituximab)
Terapia de combinacin (por ejemplo, ciclofosfamida, rituximab y
dexametasona [CRD])*
Tratamiento de rescate
Reutilizacin o uso alternativo del agente de primera lnea*
Terapia de combinacin (por ejemplo, CRD, bortezomib + rituximab, bendamustina +
rituximab)*
Talidomida esteroides
Bortezomib
Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab)
Trasplante autlogo
Tratamiento del sndrome de hiperviscosidad
Agudo: plasmafresis 2-3 l/da X 5 das
Crnico: plasmafresis 2-3 l cada 2-3 semanas
*El uso de alquilantes y anlogos de purinas debera limitarse en pacientes elegibles para
trasplante autlogo.
416
cin en orina de cadenas pesadas monoclonales cuya estructura es anmala. El

patrn electrofortico del suero en estas
enfermedades es heterogneo: puede
ser normal o mostrar una hipogammaglobulinemia, o un CM que suele dar
una banda ancha a diferencia de la
estrecha visualizada en el mieloma.
El diagnstico se basa en la demostracin por mtodos inmunolgicos de
la molcula incompleta de Ig en el
suero, citoplasma de las clulas proliferantes, fluido intestinal u orina. La
inmunoelectroforesis e inmunoseleccin permitirn la identificacin de la
cadena pesada y, dependiendo de su
tipo, se considerarn las entidades que
se detallan a continuacin (tabla III).
Enfermedad de cadenas
pesadas gamma
La protena anmala es la cadena
pesada de la IgG. Su curso clnico es
parecido al de un linfoma, con afectacin del estado general, presencia de
adenopatas y hepatoesplenomegalia.
Es peculiar la afectacin del tejido linfoide del anillo de Waldeyer y la existencia
frecuente de una anemia hemoltica con
prueba de Coombs positiva. La mdula
sea y el ganglio muestran un aumento
de clulas plasmticas, linfoplasmocitos
y eosinfilos. En el suero se aprecia un
CM de banda ancha en pocos casos,
pero en la orina se puede detectar la
cadena pesada gamma hasta en el 60%
Tabla III. Diagnstico diferencial de las enfermedades

de cadenas pesadas
CP-
CP-
CP-
Adultos
Jvenes
Adultos
Mdula sea
Anillo de
Waldeyer
Lmina propia del

intestino delgado
Clulas plasmticas
vacuoladas en
la mdula sea
Clnica
Edema palatino
Sndrome de
malabsorcin
Similar a la LLC
Adenopatas
Perifricas (++)
Mesentricas
Perifricas (+-)
Hepatoesplenomegalia
Presente
Ausente
Presente
Proteinuria de
Bence-Jones
Ausente
Ausente
Presente
(generalmente )
Poco eficaz
Muerte por
infecciones
Tetraciclinas
Quimioterapia
Similar a la LLC
Edad
Infiltracin
linfocitaria
Tratamiento
CP: cadenas pesadas; LLC: leucemia linftica crnica.
417
de los casos. El curso clnico es variable y

en las formas invasivas el tratamiento es
poco eficaz, aunque se han observado
respuestas a la combinacin de quimioterapia y rituximab (R-CVP).
pesadas alfa
Es la ms frecuente y se ha puesto
en relacin con la infeccin crnica por
Campylobacter jejuni. La protena excretada en este caso es la cadena pesada
de la IgA. La mayora de los pacientes
son varones jvenes del rea mediterrnea. La clnica es fundamentalmente
digestiva y son caractersticos el dolor
abdominal, la malabsorcin, la prdida
de peso, la diarrea y la esteatorrea. La
enfermedad, conocida antes como linfoma abdominal mediterrneo se incluye
hoy bajo el trmino enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado,
como una variante del linfoma de la
zona marginal asociado a mucosas (linfomas MALT, vase captulo 18). Histolgicamente, se aprecia una infiltracin
linfoplasmocitaria difusa de la lmina
propia de la mucosa intestinal y lesiones
linfoepiteliales. Durante su evolucin
puede transformarse en un linfoma
difuso de clula grande. El diagnstico
se establece al identificar la cadena
pesada en el suero, en el fluido intestinal o en el citoplasma de las clulas.
Las formas iniciales se tratan con
tetraciclinas y pueden curarse. En contraste, las avanzadas tienen mal pronstico incluso tras administrar poliquimioterapia.
pesadas mu
Los pacientes con este trastorno
inmunoproliferativo excretan en orina
418
la cadena pesada de la IgM, as como

grandes cantidades de cadenas ligeras
kappa. Aunque el cuadro clnico es
parecido a la LLC, la falta de adenopatas perifricas palpables y la presencia
en la mdula sea de clulas plasmticas vacuoladas la diferencian de la LLC
tpica.
CRIOGLOBULINEMIA
Las crioglobulinas son protenas
sricas que precipitan con el fro. Pueden ser clasificadas segn su composicin en crioglobulinas monoclonales
(tipo 1), si estn constituidas exclusivamente por una Ig monoclonal (generalmente IgM o IgG, y raramente IgA o
Bence-Jones), y crioglobulinas mixtas
(tipo 2), formadas por inmunocomplejos en los que el anticuerpo puede ser
de naturaleza monoclonal o policlonal.
Las crioglobulinas de tipo 1 se asocian al mieloma, a la MW y a SLP, y producen sntomas de intolerancia al fro,
como fenmeno de Raynaud, prpura,
urticaria a frigore, neuropata, lceras y
gangrena en las extremidades.
En el caso de las crioglobulinas de
tipo 2 (complejos IgM-IgG, IgG-IgG e
IgA-IgG), la clnica viene determinada
por la precipitacin en el endotelio vascular de los complejos antgeno-anticuerpo durante la exposicin al fro, que
dan lugar a un sndrome de prpura,
artralgia y dao glomerular con hematuria. Estas crioglobulinas se asocian a
enfermedades autoinmunes, como la
artritis reumatoide, el lupus eritematoso
y la hepatitis crnica.
Como es obvio, la proteccin contra
el fro y el tratamiento de la enfermedad de base son medidas inmediatas a
realizar. En casos graves, la asociacin
de agentes alquilantes y esteroides y la
plasmafresis pueden resultar beneficiosos.
AMILOIDOSIS
Bajo el trmino amiloidosis se
incluyen un conjunto de enfermedades
que tienen en comn el depsito
extracelular de amiloide. ste es una
sustancia fibrilar que al microscopio de
luz aparece como homognea y amorfa. De color rosa con la tincin de
hematoxilina-eosina, produce una
birrefringencia de color verde si se tie
con rojo Congo y se examina con luz
polarizada. Su examen con microscopio electrnico demuestra una estructura de fibrillas de 600-800 nm de longitud y 50-150 nm de anchura.
Las fibrillas de amiloide estn compuestas por protenas de bajo peso
molecular que precipitan en los tejidos
como consecuencia de la exposicin
crnica a un exceso de protena, o son
productos insolubles del catabolismo
de una protena precursora. En el
mecanismo patognico interviene
el plegamiento anormal de la protena
en forma de lminas beta.
En todos los tipos de amiloide, adems de la protena fibrilar especfica de
cada enfermedad, existe un componente comn asociado o componente P
(AP), que se produce en el hgado y
constituye el 10% del total de la protena depositada. La protena fibrilar especfica puede estar compuesta por los
siguientes elementos:
Cadenas ligeras de Ig (protena
AL): es el componente fibrilar en
la amiloidosis primaria, y puede
estar formado por toda la cadena
ligera (habitualmente lambda) o
slo por la regin variable.
Protena AA: es el componente
fibrilar de la amiloidosis secundaria. La protena AA deriva de la
protelisis de un precursor srico
denominado A, que es un reac-
tante de fase aguda producido en

el hgado en respuesta a mltiples citocinas y que circula en el
suero unido a lipoprotenas de
alta densidad.
Prealbmina: componente fibrilar
de las amiloidosis hereditarias.
2-microglobulina: se deposita en
la amilodosis renal.
Protena beta o A4: se deposita
en la enfermedad de Alzheimer.
Clasificacin
Al menos 25 protenas pueden formar fibrillas de amiloide. Las diferentes formas de amiloidosis se pueden
clasificar segn el tipo de protena
amiloidognica (que es la ms adecuada), la etiologa (primaria o secundaria) y la distribucin de los depsitos
de amiloide, que pueden ser localizados o sistmicos. En la amiloidosis localizada, la protena amiloidognica se
produce localmente en el tejido donde
se deposita, mientras que en la amiloidosis sistmica se origina en un lugar
alejado del depsito.
En la tabla IV se expone una clasificacin de la amiloidosis que recoge
estos conceptos.
Las protenas AL, AA y transtiretina
son las que conforman ms del 80% de
las amiloidosis. La amiloidosis primaria
(AL), formada por cadenas ligeras
lambda, es la que con ms frecuencia
atiende el hematlogo.
Clnica y analtica
Los signos y los sntomas se derivan del depsito de amiloide en los
diferentes rganos, preferentemente
en el msculo esqueltico, en la cpsula articular y en los ligamentos, en
el tracto gastrointestinal, en los ner419
Tabla IV. Clasificacin de las amiloidosis

Tipo
Proteina fibrilar
Entidad clnica asociada
Sistmica
Cadenas ligeras de Ig (AL)

AA
2-microglobulina
Cademas pesadas de Ig
Discrasias de clulas plasmticas

Amiloidosis asociada a inflamacin crnica
Fiebre mediterrnea familiar
Amiloidosis familiar
Amiloidosis cardiaca senil
Amiloidosis asociada a dilisis
Amiloidosis sistmica
Hereditarias
Cadena de fibringeno
Apolipoprotena AI y AII
Lisozima
Amiloidosis familiar sistmica

Sistema
nervioso
central
Protena
Enfermedad de Alzheimer
Sndrome de Down
Creutzfeldt-Jakob Gerstmann-StrusslerScheinker, insomnio familar fatal, kuru
Transtiretina
Localizada
Protena prinica
Calcitonina
Prolactina
Queratina
Medina
Carcinoma medular de tiroides

Amiloidosis pituitaria
Amiloidosis cutnea
Amiloidosis artica en ancianos
vios perifricos, en el corazn, en el

rin y en el hgado. La clnica, por
tanto, es muy proteiforme y refleja
afectacin multiorgnica. Son frecuentes la debilidad, la prdida de
peso, la diarrea crnica, el sndrome
de tnel carpiano, las parestesias, la
hipotensin ortosttica, la insuficiencia cardiaca y el sndrome nefrtico.
En la exploracin fsica es llamativa la
macroglosia (fig. 3), la hepatomegalia, los edemas perifricos y la prpura, que puede aparecer en la cara o
en el cuello, en forma de eflides o
con localizacin periorbitara. Las
hemorragias a veces son secundarias a
un dficit adquirido del factor X y
fibringeno, que se une al amiloide.
420
Entre las alteraciones analticas ms

relevantes figuran la anemia y la proteinuria. En la amiloidosis primaria se
observa un pequeo pico monoclonal
en el suero o en la orina de la mayora
de los pacientes, siendo ms frecuente
la cadena ligera lambda; no son comunes ni la infiltracin de clulas plasmticas ni las lesiones osteolticas, lo que
ayuda al diagnstico diferencial con el
MM.
Diagnstico y tratamiento
El diagnstico es histolgico y
depende de la demostracin del depsito de amiloide en los tejidos. La biop-
Fig. 3. Amiloidosis.
Macroglosia.
sia de grasa subcutnea puede dar un

buen rendimiento; tambin suele utilizarse la biopsia rectal o de mucosa oral
y, ms raramente, la biopsia renal, la
heptica u otras. El componente especfico del amiloide se estudia con tcnicas sofisticadas como la inmunohistoqumica o la espectrometra de masas.
La afectacin de los diferentes rganos debe estudiarse con parmetros
analticos especficos de los mismos. As,
la afectacin renal debe investigarse
mediante los niveles de creatinina en
sangre y la proteinuria de 24 h. La cuantificacin de troponina I y del pptido
pronatriurtico cerebral (pro-BNP) es
muy especfica de la afectacin cardiaca
y tiene valor pronstico.
El tratamiento de la amiloidosis
primaria se realiza con agentes alqui-
lantes y esteroides (mefaln y dexametasona). Los resultados son insatisfactorios y la muerte sobreviene en
muchos casos por insuficiencia cardiaca o fallo renal con una mediana de
supervivencia de 2-3 aos. En pacientes con buen estado general sin afectacin multiorgnica extensa (menos
de tres rganos, que no incluya el
corazn), se puede considerar la quimioterapia con melfaln en dosis
altas y rescate con trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos.
El tratamiento experimental con frmacos como la talidomida, la lenalidomida o el bortezomib tambin
puede ser de utilidad en casos seleccionados.
La amilodosis secundaria se trata
corrigiendo la enfermedad de base.
421
21
PATOLOGA DEL SISTEMA
MONONUCLEAR FAGOCTICO
*Por el Dr. J. F. Toms,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Ontogenia del sistema mononuclear fagoctico. Aspectos funcionales del sistema mononuclear
fagoctico. Introduccin a la patologa del sistema mononuclear fagoctico.
INTRODUCCIN
En 1924 Aschoff y Kiyona propusieron el trmino sistema reticuloendotelial (SRE) para designar a un conjunto
de clulas que parecan tener un origen
comn y compartan una serie de propiedades bsicas: las de desplazarse,
fagocitar y destruir o almacenar sustancias extraas. A lo largo de los aos fueron incluyndose en este sistema, no
siempre de forma acertada, diversos
elementos celulares, lo que dio lugar a
cierto grado de confusin en la comprensin del SRE. Un mejor conocimiento de las clulas que se incluan en este
sistema oblig a los expertos a una revisin del mismo y as, en 1969, en una
reunin presidida por Van Furth, surgi
la idea de agrupar todas las clulas
mononucleadas, altamente fagocticas,
en un sistema denominado sistema
mononuclear fagoctico (SMF). En la
actualidad, bajo este trmino se engloba a un conjunto celular muy heterogneo en el que se incluyen los monocitos, los macrfagos, los histiocitos y las
clulas dendrticas, con un papel central

tanto en la inmunidad innata y adquirida contra los patgenos como en el
proceso inflamatorio.
ONTOGENIA DEL SISTEMA

El SMF se genera a partir de las clulas madre pluripotentes de la mdula
sea, que sufre varios estados intermedios de diferenciacin hasta llegar al
monocito, que alcanza el torrente circulatorio para pasar a los tejidos, donde
se transforma en los macrfagos residentes de los tejidos y en clulas presentadoras de antgeno (CPA) o dendrticas (CD), respectivamente. Pese a que
esta visin del monocito como clula
central en la ontogenia del SMF es an
aceptada, hoy sabemos que los macrfagos y las CD tienen una gran heterogeneidad en relacin con su origen,
fenotipo, localizacin tisular, potencial
proliferativo y funciones. As, los macrfagos y las CD pueden dividirse en tres
grandes grupos:
423
Clulas de Langerhans de la epidermis y la microga (macrfagos

del sistema nervioso central).
CD convencionales (reguladores
de la respuesta inmune).
Clulas derivadas de los monocitos sanguneos, en respuesta a la
inflamacin o la infeccin.
La gran mayora de estas clulas
tienen un precursor medular comn
conocido como progenitor de las
clulas macrofgicas-dentrticas
(pCMD), que comparte marcadores
fenotpicos con los progenitores granulomonocticos (unidad formadora
de colonias [UFC] granulomonoctica),
como CD34 y CD16, pero que expresan
especficamente el receptor para el
factor estimulante de colonias de
macrfagos (M-CSF), CD115, y el receptor de la quimiocina CX3CR1.
Bajo el trmino clulas dendrticas identificamos hoy un grupo de
clulas caracterizadas por su funcin
de clula accesoria presentadora de
antgeno con una morfologa caracterizada por un aspecto interdigitante,
con presencia en muchos tejidos,
como la piel, los ganglios linfticos, el
pulmn o el intestino, y un enorme
poder para estimular linfocitos T nativos, as como linfocitos B, celulas
natural killer (NK) y linfocitos T tipo
NK. Funcionalmente estn especializadas en atrapar, transportar, procesar y presentar antgenos a otras clulas del sistema inmunitario. Adems
del pCMD previamente expuesto,
tambin se admite que las CD pueden
tener su origen en un precursor
hematopoytico de lnea mieloide,
desde el que derivaran tanto los
monocitos como los precursores de las
pCD. Estos pCD se agrupan en dos
grades poblaciones: los precursores
mieloides de CD (pCD mieloides) y los
424
precursores plasmocitoides de CD
(pCD plasmocitoides). Los primeros se
caracterizan por presentar marcadores mieloides como CD11b, CD11c,
CD13, CD14 y CD33. Por el contrario,
los pCD plasmocitoides presentan
cido ribonucleico mensajero (ARNm)
de la cadena alfa del receptor de
clula T, y producen grandes cantidades de interfern. Junto a estas CD de
origen hematopoytico de la lnea
primitiva del SMF, se han descrito
otras, como las CD foliculares o las
clulas del retculo fibroblstico cuyo
origen podran ser clulas madre
mesenquimales. Estas clulas expresan actina y queratina (fig. 1)
El tiempo que transcurre desde la
formacin de los primeros precursores
monocticos a los monocitos en la
mdula sea es de unos 6 das. Los
monocitos pueden permanecer en la
mdula sea hasta 1 da, pero enseguida alcanzan la sangre perifrica, ya
que, a diferencia de lo que sucede en
los granulocitos, no existe un pool
medular de monocitos. Un adulto sano
produce alrededor de 9,5 X 108 monocitos diarios. En la sangre perifrica
permanecen poco tiempo (2-3 das) y,
por diapdesis, emigran a los tejidos,
donde se transforman en macrfagos
con funciones especializadas adaptadas para lugares anatmicos especficos. Diversos estudios, especialmente
en sujetos que han sido sometidos a
un trasplante de mdula sea alognico, han demostrado el origen monocitario de los siguientes elementos celulares: clulas de Langerhans de la piel,
macrfagos alveolar e intersticial del
pulmn, macrfagos del rin y glndulas endocrinas, clulas de Kupffer
hepticas, macrfagos de los ganglios,
del bazo, de las serosas (peritoneal y
pleural) y la de mdula sea, la microgla del sistema nervioso central, los
Patologa del sistema mononuclear fagoctico
Fig. 1. Origen comn de macrfagos y clulas dendrticas (CD) de un precursor hematopoytico frente a
un origen diferente de las CD foliculares.
histiocitos del tejido conectivo y los

osteoclastos (tabla I).
La produccin de las clulas del
SMF est autorregulada de acuerdo a
las necesidades perifricas. As, en respuesta a un estmulo antignico, a las
endotoxinas bacterianas o a la inflamacin, el macrfago tisular libera factores de crecimiento (M-CSF, factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos [GM-CSF]), que estimulan la produccin monocitaria.
Tambin liberan interleucina (IL) 1 y
factor de necrosis tumoral (TNF), que
de forma indirecta provocan la liberacin de GM-CSFy factor estimulante de
colonias de granulocitos (G-CSF) por
los fibroblastos y las clulas endoteliales. Estos mismos estmulos y la liberacin de quimiocinas locales (CCL2,
CCL7) determinan la emigracin desde
la mdula a los tejidos.
La identificacin de las clulas de

SMF puede realizarse, adems de por
la morfologa convencional, por medio
de tinciones citoqumicas pero, sobre
todo, mediante la deteccin por citometra de flujo de antgenos de superficie, que permite discriminar los diferentes subtipos celulares (tabla II).
ASPECTOS FUNCIONALES
DEL SISTEMA MONONUCLEAR
FAGOCTICO
La gran capacidad fagoctica, metablica y secretora de los macrfagos
hacen de esta clula un pilar fundamental en una sorprendente diversidad
de funciones en la homeostasia corporal. De entre ellas cabe destacar su funcin de defensa contra la infeccin; el
aclaramiento de clulas viejas y produc425
Tabla I. Clulas del sistema mononuclear fagoctico

Mdula sea
Monoblasto
Promonocito
Monocito
Celulas precursoras dendrticas
Sangre perifrica
Monocitos
Tejidos
Mdula sea (macrfagos y osteoclastos)
Macrfagos intestinales
Sistema nervioso central (microgla)
Hgado (clulas de Kupffer)
Pulmn (clulas intersticiales y alveolares)
Ganglio linftico (clulas dendrticas interdigitantes, clulas dendrticas
intersticiales, clulas dendrticas foliculares)
Piel (clulas de Langerhans)
Macrfagos esplnicos
Macrfagos sinoviales (clulas de tipo A)
Macrfagos del rin
Macrfagos de la leche
Macrfagos del aparato reproductor (testculo y ovario)
Macrfagos de las serosas (peritoneo, pleura)
tos de desecho, su funcin como mediador de la respuesta inflamatoria, y su

papel en la respuesta inmune. Para desarrollar estas funciones tan variadas, el
SMF posee un amplio rango de receptores de superficie, los cuales se exponen
en la tabla III.
Activacin de macrfagos
Un paso fundamental dentro del
funcionalismo del macrfago son los
fenmenos responsables de su activacin, que transforman al macrfago en
reposo de los tejidos perifricos en una
clula muy activa capaz de desarrollar
las propiedades funcionales de este sistema celular. Dicha activacin est
426
mediada por distintas citocinas liberadas por los linfocitos T, fundamentalmente el interfern (IFN) gamma y el
factor estimulante de colonias granulocito-monocito (GM-CSF). Las consecuencias principales de la activacin de
los macrfagos son:
Aumento de la actividad microbicida.
Aumento de quimiotactismo.
Aumento de actividad fagoctica
de partculas y de pinocitosis.
Aumento de expresin de antgenos leucocitarios humanos (HLA)
de clase II.
Aumento del nmero de receptores para el framento cristalizable
Tabla II. Marcadores inmunofenotpicos de las clulas

del sistema mononuclear fagoctico
HLA clase II
Receptores Fc
CD1a
CD4
CD21
CD35
CD68
CD123
CD163
Factor XIIIa
Fascina
Langerina
Lisozima
S100
TLC1
CL
CDI
CDF
CDP
Mac
CDID
+c
++
+
+/++
+/++
--
++s
+
+/++
++
-
+
+
++
++
+/+/++
+/-
+
+
++
++
+
+
+
+
++
++
-/+
+
+/-
+/+/+
++
+
+/-
CL: clula de Langerhans; CDI: clula dendrtica interdigitante; CDF: clula dendrtica folicular;
CDP: clula dendrtica plasmocitoide; Mac: macrfago; CDID: clula dendrtica intersticial/drmica.
Tabla III. Receptores de superficie de las clulas

del sistema mononuclear fagoctico
Receptores para el fragmento cristalizable (Fc) de las inmunoglobulinas
Receptores para el complemento (C3b, C3bi, C5a, C1q)
Receptores para citocinas y factores de crecimiento (MIF, MAF, LIF, IL-1, IL-2, IL-3 y
IL-4; IFN, GM-CSF, M-CSF)
Receptores tipo Toll (TLR), HSP, CD1, etc.
Receptores hormonales (insulina, esteroides, angiotensina)
Receptores de pptidos (H1, H2, 5HT, endorfinas, vitamina D)
Receptores de transferrina, lactoferrina y lipoprotenas
Receptores para factores de coagulacin y anticoagulantes
Otros (laminina, fibronectina, agonistas colinrgicos, etc.)
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; HSP: protenas de shock
trmico; IFN: interfern; IL: interleucina; LIF: factor inhibidor de leucemia; M-CSF: factor
estimulante de colonias de macrfagos; MAF: factor activador de los macrfagos;
MIF: factor inhibidor de macrfagos.
427
(Fc) de las inmunoglobulinas (Ig)

y para el C3.
Liberacin de diversas citocinas
(IL-1, TNF, IFN- e IFN-), de activadores de la fibrinlisis, prostaglandinas, etc.
Funcin antimicrobiana
Los macrfagos activados son clulas
efectoras fundamentales para eliminar
determinados microorganismos, como
micobacterias, Toxoplasma, Leishmania
y algunos hongos. Una vez fagocitados,
la muerte intracelular se produce por
mecanismos similares (generacin de
especies reactivas de oxgeno y cido
hipocloroso) a los que acontecen en los
neutrfilos. Sin embargo, la capacidad
microbicida de los macrfagos depende
en parte de su activacin mediada por
linfocitos T. De ah que, en ocasiones,
algunos microorganismos sean capaces
de sobrevivir e incluso multiplicarse en
el interior del macrfago, generando
como respuesta la fusin de los mismos
(clulas gigantes) y la aparicin de los
caractersticos granulomas.
Funcin de aclaramiento
Los macrfagos se encargan de retirar de la circulacin los hemates viejos y
clulas apoptticas, protenas desnaturalizadas, lpidos, sustancias txicas y
agentes extraos al organismo.
Funcin mediadora de la
respuesta inflamatoria
Una vez en el foco inflamatorio,
merced a su capacidad de emigracin y
quimiotaxis, los monocitos secretan una
importante cantidad de citocinas, que
son en gran parte responsables del desarrollo y de la regulacin de la respues428
ta inflamatoria. Entre ellas, la IL-1 y el

TNF- adquieren una particular relevancia, ya que son responsables de la
estimulacin de la sntesis heptica de
los reactantes de fase aguda (fibringeno, haptoglobina, protena C reactiva,
etc.), secrecin de prostaglandinas, quimiotaxis y activacin de neutrfilos,
secrecin de mltiples factores de crecimiento, accin pirgena, somnolencia,
anorexia, protelisis muscular, etc. En
este sentido, se considera que las clulas del SMF son un componente clave
de la inflamacin y que contribuyen de
manera notable a la patogenia de las
enfermedades inflamatorias, incluyendo la arteriosclerosis.
Funcin inmunolgica
La participacin del SMF en la respuesta inmune especfica presenta un
doble aspecto, un papel inductor y
otro modulador, que lleva a cabo el
macrfago/CD a travs de las siguientes actividades:
El material antignico es fagocitado y procesado en fragmentos ms
pequeos por varios grupos celulares especializados que se denominan genricamente clulas presentadoras de antgeno, entre las
que destacan las CD y los macrfagos. Una vez procesado, el fragmento antignico se muestra de
forma restrictiva, esto es, en unin
de molculas del sistema mayor de
histocompatibilidad (HLA) a los linfocitos T. La captacin del antgeno
por la CPA se ve favorecida por la
opsonizacin del mismo con anticuerpos y/o complemento, molculas para las cuales posee receptores
especficos en su superficie Fc y C3.
Las CPA liberan distintas citocinas
que modulan y amplifican la res-
puesta inmune, como son la IL-1,

el TNF, la IL-6, la IL-10 y algunos
IFN y factores de crecimiento
hematopoytico (fig. 2).
Las funciones de las CD en la respuesta inmune adquirida son mltiples
y se estn investigado an, aunque ya
sabemos que su papel es crtico en la
iniciacin de la respuesta inmune
como CPA, as como en el manteni-
miento de la tolerancia a lo propio y

en la vigilancia inmune antitumoral.
INTRODUCCIN A LA
PATOLOGA DEL SISTEMA
Existen un gran nmero de procesos patolgicos que implican una alteracin del SMF y que comprenden
Fig. 2. Funcin inmunlgica

de los macrfagos y de las
clulas presentadoras
de antgeno.
HLA: antgenos
lecocitarios humanos;
IFN: interfern;
IL: interleucina.
429
desde situaciones donde lo fundamental es una proliferacin reactiva benigna, hasta procesos francamente neoplsicos, pasando por las enfermedades de depsito o tesaurismticas
(tabla IV). Dada su heterogeneidad y
teniendo en cuenta que muchas de
ellas son estudiadas en otras partes de
esta obra, vamos a incluir en el presente captulo las enfermedades con
mayor relevancia clnica que no han
sido consideradas previamente.
Linfohistiocitosis
hemofagoctica
La linfohistiocitosis hemofagoctica (LHH) es una enfermedad con riesgo vital que se caracteriza por una
inflamacin exagerada y descontrolada en pacientes con deficiencias
inmunitarias congnitas o adquiridas.
La LHH ocurre en todas las edades.
No se trata de una enfermedad nica,
sino que puede encontrarse asociada a
una gran variedad de condiciones tanto
genticas como adquiridas (tabla IV). El
episodio patognico fundamental es la
ausencia o alteracin de la funcin de
las NK y de los linfocitos T citotxicos.
El cuadro clnico se identifica con
la trada fiebre prolongada, esplenomegalia y citopenias. Tambin es
comn la presencia de adenopatas,
ictericia y sntomas neurolgicos,
como parlisis de pares craneales o
convulsiones.
Entre los hallazgos de laboratorio se
encuentran los siguientes:
Citopenias.
Aumento de los triglicridos.
Aumento de la ferritina.
Disminucin del fibringeno.
Aumento del receptor soluble de
la IL-2 (sCD25).
430
Aumento de la bilirrubina y las

transaminasas.
Alteracin funcional de las clulas
NK.
La hemofagocitosis, responsable
de las citopenias, se presenta en grado
variable, y est presente en una minora de casos al inicio de la enfermedad, pero se va desarrollando a medida que sta progresa.
Linfohistiocitosis
hemofagoctica familiar
Se inicia durante el primer ao de
vida en la mayora de los nios afectos
(1 de cada 50.000 nacimientos). La
herencia es autosmica recesiva, y en su
fisiopatologa subyace una disfuncin
en las clulas NK. Recientemente se han
descrito alteraciones genticas en diferentes cromosomas (9, 10 y otros), que
afectan a genes que codifican protenas
como las perforinas, las granzimas y
otras serinproteasas, que son los elementos fundamentales de los grnulos
citolticos de las clulas NK y los lintocitos T citotxicos, y que explican la patogenia de esta enfermedad.
Tras un pequeo intervalo libre de
sntomas tras el nacimiento, la clnica de
la LHH familiar se caracteriza por un
cuadro febril, hepatoesplenomegalia,
pancitopenia, afectacin del sistema
nervioso central y evolucin rpidamente fatal. Puede demostrarse pancitopenia perifrica, hipofibrinogenemia y
aumento de triglicridos, betalipoprotenas y ferritina srica. El examen histolgico revela una infiltracin difusa por
histiocitos atpicos y fenmenos de
hemofagocitosis. El lquido cefalorraqudeo muestra hiperproteinorraqua y
aumento de clulas mononucleadas.
El tratamiento inicial se realiza
con etopsido y dexametasona, y en
Tabla IV. Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico

Enfermedades con comportamiento biolgico diverso:
De macrfagos:
- Linfohistiocitosis hemofagoctica (LHH):
-LHH gentica:
-LHH familiar (enfermedad de Farquhar)
-Sndromes de inmunodeficiencia:
- Sndrome de Chdiak-Higashi
- Sndrome de Griscelli
- Sndrome linfoproliferativo asociado al cromosoma X
- LHH adquirida:
-Agentes exgenos (infecciones, toxinas):
-Sndrome hemofagoctico asociado a infecciones
- Agentes endgenos (dao tisular, productos metablicos)
- Enfermedades reumticas:
- Sndrome de activacin macrofgica
- Neoplasias
- Histiocitosis sinusal con linfoadenopata masiva (Rosai-Dorfman)
- Histiocitoma solitario con fenotipo macrofgico
De clulas dendrticas:
- Histiocitosis de clulas de Langerhans
- Procesos secundarios de clulas dendrticas
- Xantogranuloma juvenil y trastornos relacionados
- Histiocitoma solitario de diferentes fenotipos de clulas dendrticas
Enfermedades malignas:
De monocitos:
- Leucemias monocticas
- Sarcoma monoctico extramedular
De clulas dendrticas:
- Sarcoma de clulas de Langerhans
- Sacrcoma de clulas dendrticas interdigitantes
- Sarcoma de clulas dendrticas foliculares
De macrfagos:
- Sarcoma histioctico
Enfermedades de depsito o acumulativas (tesaurismosis):
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Enfermedad de Fabry
431
ocasiones con ciclosporina A, pero la

terapia de eleccin es el trasplante
de mdula sea alognico.
Linfohistiocitosis
hemofagoctica adquirida
Este cuadro de hiperinflamacin
reactiva puede ser desencadenado por
diferentes etiologas infecciosas, metablicas, autoinmunes y neoplsicas
(tabla IV). La variedad ms importante,
por su mayor frecuencia es la LHH asociada a infecciones del grupo herpes,
particularmente al virus de EbsteinBarr. La importancia que posee el reconocimiento de este sndrome es el de
diferenciarlo de la patologa histioctica maligna, ya que el pronstico y el
tratamiento son diferentes.
Las caractersticas clnicas del proceso son debidas a un aumento de la
respuesta inflamatoria, secundarias a
la secrecin exagerada de citocinas
proinflamatorias como el IFN-, TNF-,
IL-6, IL10, IL-12 y el M-CSF. Estos mediadores son secretados por los linfocitos
T y los histiocitos activados que infiltran todos los tejidos, y pueden culminar en la necrosis tisular y en el fallo
orgnico. Estas citocinas son tambin
responsables de la activacin macrof-
gica con la subsiguiente hemofagocitosis, as como del desarrollo de los

marcadores de laboratorio tpicos de la
enfermedad. Pese a la expansin excesiva y a la activacin de las clulas citotxicas, tambin se observa una alteracin funcional de las clulas NK y de
los linfocitos citotxicos.
La clnica inicial de estos sndromes
es variable, pero progresivamente se
desarrolla fiebre elevada, afectacin
importante del estado general, hepatoesplenomegalia, erupcin cutnea y
ocasional infiltrado pulmonar bilateral. Biolgicamente, destaca un grado
variable de pancitopenia perifrica,
anomalas en las pruebas de funcin
heptica y de hemostasia, con incremento de los reactantes de fase
aguda. El estudio de la biopsia medular muestra abundantes histiocitos
fagocitando hemates, leucocitos y plaquetas, un fenmeno llamado hemofagocitosis (fig. 3), que tambin se
observan en los ganglios linfticos,
sobre todo en los sinusoides y en la
zona paracortical.
El diagnstico se basa en la clnica y
en los criterios de laboratorio expuestos previamente.
La evolucin es variable, y en raras
ocasiones la histiocitosis se resuelve al
E Fig. 3. Hemofagocitosis. Macrfago
con plaquetas y hemates

fagocitados en su citoplasma.
432
pasar la infeccin. Sin embargo, en la

mayora de los casos el cuadro progresa y el tratamiento antiinfeccioso no
suele ser suficiente para su resolucin
(la leishmaniasis en tratamiento con
anfotericina B es una excepcin).
El tratamiento se dirige a controlar la inflamacin exagerada y a eliminar las CPA infectadas que promueven la activacin de los linfocitos
T patolgicos.
La hiperinflamacin se trata con
esteroides, que son linfocitotxicos, e
inhiben la expresin de citocinas y la
diferenciacin de las CD. Se emplea
la dexametasona, que atraviesa la
barrera hematoenceflica. Tambin
puede utilizarse la ciclosporina A y las
gammaglobulinas inespecficas. El etopsido tiene una alta actividad frente a
los monocitos y los histiocitos, e inhibe
la sntesis de antgenos nucleares de
Epstein-Barr (EBNA).
En general, el tratamiento se
comienza con esteroides e infusiones
de gammaglobulinas pero, si los sntomas clnicos progresan, debe emplearse la combinacin de etopsido, dexametasona y ciclosporina A.
Histiocitosis sinusal con

linfadenopata masiva
(enfermedad de
Rosai-Dorfman)
En 1969, Rosai y Dorfman describieron una enfermedad autolimitada,
caracterizada por la aparicin de grandes adenopatas de evolucin prolongada, sin apenas repercusin sistmica
y con buen pronstico clnico. La etiologa es desconocida y, aunque se ha
involucrado la infeccin por el herpesvirus tipo 6 como agente etiolgico en
algunos casos, lo nico evidente es que
el trastorno aparece como consecuencia
de una respuesta inmunolgica aberrante.

La histiocitosis sinusal es un proceso infrecuente, con una mayor incidencia en jvenes en torno a los 20 aos y
en sujetos de raza negra. Suele cursar
con fiebre y mazacotes adenopticos
indoloros, especialmente en las regiones laterocervicales y supraclaviculares.
La afectacin de los territorios submandibulares y mentonianos configura un tpico cuello proconsular. Las
adenopatas axilares e inguinales suelen ser menos constantes y prominentes (50% de los casos), y desaparecen
espontneamente en el transcurso de
9-18 meses. Puede observarse hepatoesplenomegalia o incluso infiltracin
de otros rganos extraganglionares.
El diagnstico diferencial se plantea
fundamentalmente con diversos sndromes linfoproliferativos malignos, pero
el curso clnico y el examen histolgico
resultan definitivos. Es de destacar que,
en su ltima clasificacin de tumores
del sistema hematopoytico y linfoide,
la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) no haya incluido la enfermedad
de Rosai-Dorfman dentro de ellos.
Casi constantemente existe un
incremento de la velocidad de sedimentacin globular. Son tambin frecuentes la anemia, la leucocitosis neutroflica y la hipergammaglobulinemia
policlonal, a expensas de la IgG. Se ha
descrito, asimismo, la presencia de
diversos autoanticuerpos.
Anatoma patolgica
Macroscpicamente, los ganglios
son de consistencia dura y forman
mazacotes, que al corte muestran abundante fibrosis capsular y pericapsular.
Microscpicamente, destaca una infiltracin de los senos ganglionares por
histiocitos de aspecto normal, en cuyo
433
interior hay fagocitados gran cantidad

de linfocitos y hemates. Este fenmeno
de linfocitos que se observan dentro de
las clulas hemofagocticas se conoce
como emperipolesis. No se ven eosinfilos y abundan las clulas plasmticas. Los histiocitos proliferantes tienen
propiedades que comparten con los
macrfagos y con las celulas interdigitantes, que son positivas para S-100,
pero a diferencia de las clulas tipo Langerhans carecen de granulos de Birbeck.
La evolucin es benigna, con resoluciones espontneas o persistencia
variable del cuadro ganglionar sin apenas repercusin sistmica. Algunos
pacientes se benefician temporalmente de un tratamiento con agentes
antiinflamatorios o esteroides en dosis
bajas. Los agentes antivirales pueden
provocar drsticas respuestas en un
subgrupo de pacientes.
Histiocitosis de clulas de
Langerhans. Histocitosis X
Bajo el trmino histiocitosis de clulas de Langerhans se agrupan diversas
formas clnicas de un nico proceso
patolgico caracterizado por una proliferacin monoclonal de clulas de Langerhans. Dichas clulas son CD ubicadas
en la epidermis, en la mucosa, en los
ganglios linfticos, en el timo y en el
bazo con origen en un precursor hematopoytico y forman parte del SMF. La
denominacin de histiocitosis X fue
acuada por Lichtenstein en 1953, que
hizo notar la existencia de un sustrato
patolgico comn para tres entidades
clnicamente diferentes: el granuloma
eosinfilo o forma localizada; la enfermedad de Hand-Shller-Christian o
forma generalizada de evolucin crnica; y la enfermedad de Letterer-Siwe o
forma generalizada de curso agudo.
434
Etiopatogenia
La etiologa es desconocida y an
no est claro si se trata de una proliferacin clonal reactiva o de carcter
neoplsico. Su evolucin es muy variable, desde trastornos aparentemente
inflamatorios con remisiones espontneas hasta formas invasivas y fatales.
Anatoma patolgica
El elemento patognomnico cuya
presencia en la biopsia del tejido afectado se debe demostrar para alcanzar
el diagnstico es la clula de Langerhans. Estas clulas son de gran tamao
y tienen un ncleo reniforme que
posee una incisura central, lo que les
da un aspecto en grano de caf. El citoplasma es amplio y muestra una eosinofilia homognea. Al microscopio
electrnico, las clulas de Langerhans
presentan unas estructuras en forma
de raqueta, nicas de este tipo de clulas, que se conocen como grnulos de
Birbeck o cuerpos X. Por inmunohistoqumica, las clulas de Langerhans
expresan positividad para CD1a, para
la subunidad beta de la protena S-100
y para langerina (tabla II).
La lesin histolgica de la histiocitosis X vara, dependiendo del momento
de su evolucin. En un principio se trata
de lesiones con abundantes clulas de
Langerhans y un infiltrado acompaante variable de linfocitos, eosinfilos,
neutrfilos y clulas plasmticas (patrn
proliferativo). En una fase posterior disminuyen las clulas de Langerhans y el
infiltrado celular acompaante es
mayor, pero sobre todo destaca la presencia de abundantes macrfagos con
un citoplasma espumoso y vacuolado
que dan un patrn fibroxantomatoso.
Finalmente, aparecen autnticos granu-
lomas con clulas gigantes multinucleadas, ausencia de clulas de Langerhans

y un infiltrado celular polimorfo compuesto por linfocitos eosinfilos, neutrfilos y clulas plasmticas (patrn
granulomatoso).
Caractersticas clnicas
generales de las histiocitosis X
Las histiocitosis de clulas de Langerhans son enfermedades raras (3-7
casos/por cada milln de habitantes),
que pueden presentarse en cualquier
grupo de edad y en ambos sexos. Los
sntomas y los signos observados derivan de la infiltracin de clulas de Langerhans, que comprimen y desplazan a
los tejidos normales, y pueden causar la
destruccin de los mismos. Los principales rganos y tejidos afectados son:
Hueso: el granuloma eosinfilo
solitario es una forma comn de
enfermedad que puede permanecer mucho tiempo sin descubrirse,
siendo, en ocasiones, un hallazgo
radiolgico casual. Los huesos ms
afectados son los del crneo,
donde tpicamente se observan
grandes lesiones osteolticas sin
reborde esclertico. Otras localizaciones habituales son el fmur, la
escpula, las costillas, la pelvis,
la mandbula y las vrtebras, especialmente las cervicales, si bien
cualquier hueso del organismo
puede verse afectado.
Clnicamente, las formas seas
localizadas pueden ser asintomticas, mostrar dolor local o, si se
trata de lesiones vertebrales,
comprometer la funcin de la
mdula espinal. Las manifestaciones generales son infrecuentes, y algunas veces se demuestra
leucocitosis y velocidad de sedimentacin elevada.

Cerebro: las lesiones seas del
crneo pueden, algunas veces,
extenderse localmente y alcanzar
la sustancia gris cerebral. En las
formas diseminadas de histiocitosis X, la afectacin cerebral es
relativamente frecuente. Clnicamente, se manifiesta con cefalea,
exoftalmos, crisis comiciales, vrtigo, ataxia, sndrome cerebeloso,
paresias y clonus.
Manifestaciones endocrinas: la
diabetes inspida es una manifestacin frecuente en las formas sistmicas, fundamentalmente en
nios. Se trata de una diabetes
inspida neurgena que cursa con
poliuria y polidipsia, ocasionada
por una infiltracin del hipotlamo y de la hipfisis posterior,
cuyas anomalas se corrigen con la
administracin de hormona antidiurtica. La masa inflamatoria se
identifica mediante resonancia
magntica.
Cuando la afectacin se produce
antes de la adolescencia, existe un
retraso en el crecimiento por dficit
de la hormona del crecimiento, as
como en la pubertad, con un hipogonadismo hipogonadotrfico.
En alguna ocasin se han comprobado granulomas tiroideos.
Manifestaciones pulmonares: la
afectacin pulmonar puede suceder de forma aislada o en el contexto de formas sistmicas. La
forma aislada suele presentarse en
adultos jvenes o de mediana
edad como una neumopata
intersticial con tos no productiva,
disnea y sibilancias, cuyo diagnstico precisa una biopsia pulmonar.
Radiolgicamente, el patrn
puede comprender desde una
435
forma micronodular hasta la presencia de grandes quistes. El neumotrax es una complicacin frecuente. El lavado broncoalveolar
puede mostrar clulas de Langerhans positivas para CD1. Estas formas no tienen mal pronstico y
algunos autores aconsejan la abstencin teraputica en los pacientes asintomticos. No obstante,
muchas veces los cuadros progresan y son frecuentes las sobreinfecciones, especialmente las fngicas.
Se ha descrito una frecuente asociacin con el cncer de pulmn.
Cuando la afectacin pulmonar
forma parte de formas sistmicas
agudas de la infancia (LettererSiwe), el compromiso pulmonar es
mucho mayor y el pronstico
empeora.
Manifestaciones hepticas: la
afectacin heptica ocurre en las
formas sistmicas de histiocitosis
X, en la que la hepatomegalia es
frecuente, como reflejo de la
infiltracin histioctica del hgado. Adems, algunos pacientes
desarrollan una colestasis prolongada, motivada por una fibrosis
de las vas biliares, similar a la
que se encuentra en la colangitis
esclerosante.
Manifestaciones gastrointestinales: la ms comn es la diarrea,
secundaria a un cuadro de malabsorcin, como consecuencia de la
infiltracin histiocitaria de la lmina propia.
Manifestaciones cutneas: las
lesiones de la piel no son raras en
los pacientes con histiocitosis X.
Aunque pueden producirse en
forma de una placa nodular solitaria, generalmente se trata de una
erupcin maculocostrosa en el
tronco y, caractersticamente, en
436
las zonas retroauriculares, las axilas, la fosa antecubital, las manos y

los pies, parecida a una dermatitis
seborreica, pustular o nodular.
Manifestaciones hematolgicas:
sucede en las formas diseminadas, y se presentan como citopenias como reflejo de hiperesplenismo, infiltracin medular o de
ambos. Implica un mal pronstico. Algunos pacientes desarrollan
tambin adenopatas.
Manifestaciones ticas: la afectacin auditiva sucede hasta en el
20% de los casos en las formas sistmicas de histiocitosis X, a modo
de una otitis media que no responde a la teraputica habitual.
No es infrecuente la formacin de
colesteatomas o mastoiditis.
Segun el curso clnico y el grado de
afectacin, se consideran tres formas
de histiocitosis X:
Granuloma eosinfilo: es la forma
ms comn (60-80%) y menos
grave de histiocitosis X. Es una
enfermedad autolimitada con un
curso crnico. Afecta generalmente a nios de 5 a 10 aos y a jvenes menores de 30 aos. Las localizaciones principales son los huesos
planos (sobre todo el crneo) y el
pulmn, generalmente en varones
jvenes (4:1), con un patrn radiolgico reticulonodular, siendo frecuente que se produzcan neumotrax de repeticin. El estado
general est conservado.
Enfermedad de Hand-Schller
Christian: la frecuencia de esta
forma de histiocitosis es intermedia entre las otras dos (15-40%).
Es una enfermedad que afecta
principalmente a nios de entre
2 y 6 aos, pero tambin a jve-
nes y adultos. La clsica trada de

lesiones osteolticas, exoftalmos
y diabetes inspida es infrecuente
(10%), y pueden afectarse muy
distintos rganos en el curso de
la enfermedad: hgado, bazo,
pulmn, odo, timo, etc. El curso
es crnico, y la enfermedad produce una elevada morbilidad,
siendo tanto ms grave cuanto
ms jven es el paciente y ms
diseminadas estn las lesiones. El
desarrollo de otitis crnica media
debido a la afectacin mastoidea
y de la zona petrosa del hueso
temporal es otro hallazgo en
muchos pacientes.
Enfermedad de Letterer-Siwe: incide sobre todo en lactantes y nios
de 1-2 aos, y es la forma ms invasiva con un curso agudo o subagudo. Constituye el 10% del total de
histiocitosis X. Suele iniciarse en
forma de un proceso febril con mal
estado general y lesiones cutneas
generalizadas. Asimismo, se
demuestran adenopatas, hepatoesplenomegalia, linfoadenopatas,
citopenias perifricas, y un compromiso variable de otros rganos
y sistemas. La evolucin es casi
siempre fatal, si bien se han conseguido algunas remisiones con quimioterapia.
Tratamiento
La eleccin del tratamiento se basa
en la estratificacin clnica segn la
enfermedad afecte a un solo rgano o
tejido de manera unifocal o multifocal,
o a dos o ms rganos o sistemas (multisistmica). El tratamiento de las formas localizadas se basa en la ciruga,
los esteroides tpicos y la radioterapia;
en las multisistmicas se emplea quimioterapia.
Las formas locales (granuloma

eosinfilo) suelen beneficiarse de un
curetaje local y de radioterapia en
dosis bajas. La irradiacin es obligada
cuando las lesiones se sitan en las
vrtebras cervicales y en el fmur para
evitar las fracturas patolgicas. Conviene realizar un seguimiento durante
los 2 aos siguientes para descartar la
presencia de nuevas lesiones.
Las formas pulmonares se tratan
inicialmente con esteroides. Es obligatoria la abstinencia de tabaco en los
pacientes fumadores.
Las formas multisistmicas precisan
tratamiento con quimioterapia, y los
frmacos clave son la vinblastina, el etopsido (VP-16) y los esteroides. En los
pacientes de peor pronstico, como los
que tienen afectacin de rganos de
riesgo (hgado, bazo, pulmn, mdula
sea), se emplean combinaciones intensivas de vinblastina y etopsido durante
6 meses. En aquellos que recaen tras la
quimioterapia, se emplea la 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA) en combinacin
con la citarabina. Tambin se ha ensayado con xito el trasplante de mdula
sea alognico, aunque de forma experimental.
Sarcoma de clulas de
Langerhans
Es una enfermedad rara que incide
en sujetos de cualquier edad. Clnicamente, destaca la presentacin aguda
de un cuadro sistmico con fiebre alta,
astenia, anorexia, prdida de peso,
sudoracin profusa, dolor seo y exantema, probablemente en relacin con
las sustancias liberadas por los histiocitos proliferantes, fundamentalmente
IL-1 y TNF-. La participacin ganglionar, sea y pulmonar es frecuente, as
como las organomegalias (hepatoes437
plenomegalia). En algunos casos se

aprecia infiltracin cutnea y no es rara
la presencia de ictericia.
Esta entidad se caracteriza por una
infiltracin de clulas de Langerhans
atpicas, de morfologa claramente
maligna, con ncleos hipercromticos
y nuclolos prominentes, y un alto
ndice mittico. En la microscopia electrnica se aprecian los grnulos de Birbeck, y en el estudio inmunohistolgico hay positividad focal para CD1a y S100, y en algunos casos para CD68,
CD45 y lisozima (tabla II).
El diagnstico diferencial se plantea
con otros procesos histiocitarios, debindose descartar, en primer lugar, las formas reactivas, as como las hemopatas
malignas en las que las organomegalias
son prominentes, como algunos linfomas y otros sndromes linfoproliferativos. Los estudios histolgicos e inmunofenotpicos son claves para el diagnstico diferencial.
El tratamiento se basa en poliquimioterapia combinada con algn
esquema similar a los utilizados en los
linfomas de alto grado. Tambin debe
plantearse el trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos si la
respuesta no es adecuada.
Sarcoma (linfoma) histioctico

El sarcoma histioctico, previamente llamado linfoma histioctico, es
una neoplasia muy infrecuente (menos
del 1% del total de linfomas no hodgkinianos) compuesta por clulas con
caractersticas morfolgicas e inmunofenotpicas de histiocitos tisulares
maduros que infiltran los ganglios linfticos y tejidos extraganglionares
como la piel y el tracto gastrointestinal. La OMS, en su ltima clasificacin
de neoplasias, lo nombra como sarco-
438
ma histioctico para evitar su confusin con los verdaderos linfomas como

neoplasias de estirpe linfoide.
Histolgicamente, los ganglios se
hallan infiltrados por una proliferacin histiocitaria atpica, que puede
adoptar un patrn difuso o nodular,
con existencia de fenmenos moderados de eritrofagocitosis y ocasional
presencia de clulas gigantes. Los
datos de atipia comprenden irregularidades nucleares, multinuclearidad y
abundantes mitosis. La mdula sea
tambin se infiltra con frecuencia, y
existe poca o nula hemofagocitosis.
En el bazo, los histiocitos atpicos
infiltran la pulpa roja, y en el hgado,
los espacios porta y los sinusoides.
La clnica es progresiva con fiebre,
sudacin, mal estado general y prdida de peso. La afectacin extraganglionar es frecuente (cutnea, intestinal, pulmonar y sea en forma de
lesiones osteolticas).
El diagnstico se basa en el estudio histolgico e inmunohistoqumico, que debe demostrar la naturaleza
histioctica de las clulas malignas,
que habitualmente son inmunorreactivas para CD45, CD163, CD68 y lisozima (tabla II). Es necesario excluir otras
neoplasias linfoides, particularmente
los linfomas anaplsicos y epiteliales,
y las histiocitosis reactivas.
Su tratamiento se basa en esquemas
de poliquimioterapia combinada similares a los utilizados en los linfomas de
alto grado de malignidad, incluyendo el
trasplante de progenitores hematopoyticos. La evolucin suele ser mala, a
veces fulminante, con escasa respuesta
al tratamiento y supervivencia corta en
la mayora de los pacientes. Es preciso
realizar profilaxis del sistema nervioso
central por la elevada frecuencia de
recadas a dicho nivel.
(tesaurismosis)
Bajo el trmino histiocitosis acumulativas, enfermedades por almacenamiento o tesaurismosis se engloban
distintos defectos genticos en una o
ms enzimas lisosmicas de los macrfagos, que ocasionan el almacenamiento
intracelular del sustrato correspondiente a la enzima ausente. Aparece as la
clula tesaurismtica, que en cada proceso muestra un aspecto caracterstico, y
cuyo acmulo y disfuncin es responsable de las manifestaciones clnicas de
estas enfermedades. Tambin es posible
reconocer clulas de depsito en algunas enfermedades que cursan con un
recambio celular aumentado, que
sobrepasa la capacidad degradativa del
macrfago (por ejemplo, la leucemia
mieloide crnica) o por fagocitosis de
materiales no digeribles (silicosis). En la
tabla V se recogen las principales lipidosis, de las cuales slo haremos referencia
a la forma ms frecuente: la enfermedad de Gaucher. En estos cuadros,
donde se engloban las glucogenosis,
esfingolipidosis, mucopolisacaridosis y
mucolipidosis, destaca la afectacin del
sistema nervioso central y sea. Casi
todos se transmiten de forma autosmi-
ca recesiva, excepto la enfermedad de

Fabry y la de Hunter, que lo hacen ligado al sexo.
Enfermedades de Gaucher
Se trata de un trastorno hereditario de carcter autosmico recesivo
que afecta al metabolismo lipdico,
caracterizado por un dficit de una
enzima lisosmica, la betaglucocerebrosidasa o glucosilceramidasa, y por
la acumulacin en las clulas del SMF
de diversos tejidos de un glucolpido
denominado glucocerebrsido.
Dicho glucolpido es un intermediario
normal en la degradacin de globsidos y ganglisidos, componentes de
las membranas celulares de hemates,
leucocitos y otras clulas. De esta
forma, la funcin hemocatertica normal del bazo tiene como consecuencia
el almacenamiento en las clulas del
SMF de dichos lpidos. Adems
del bazo, se afectan otros rganos,
como el hgado, la mdula sea, los
huesos, el pulmn, el sistema nervioso
y el pncreas.
El elemento caracterstico, pero no
patognomnico, de la enfermedad de
Gaucher es una clula espumosa, grande, con un citoplasma amplio que mues-
Tabla V. Clasificacin de las enfermedades de depsito

Enfermedad
Dficit enzimtico
Metabolito acumulado
Enfermedad de Nieman-Pick
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Kabre
Leucodistrofia metacromtica
Enfermedad de Tay-Sachs
-glucuronidasa
Esfingomielinasa
-galactosidasa
-galactosidasa
Cerebrosilsulfatasa
Ganglisido GM2
hexosaminidasa
Glucocerebrsido
Esfingomielina
Trihexsido de ceramida
Galactocerebrsido
Ceramida-galactosa-3-sulfato
Ganglisido GM2
439
tra un aspecto plido y fibrilar, y un

ncleo excntrico y picntico. La microscopia electrnica demuestra que las
estructuras fibrilares corresponden a
lisosomas cargados de glucocerebrsido.
La caracterstica citoqumica ms destacada es su notable actividad de fosfatasa cida parcialmente tartratorresistente. Dicha clula, conocida como clula
de Gaucher, puede observarse principalmente en el bazo, la mdula sea y
el hgado, y corresponde a un histiocito
(fig. 4).
Clnicamente, se diferencian tres
tipos:
Enfermedad de Gaucher de tipo 1:
constituye el 99% de estos trastornos. Se denomina forma del adulto, ya que, aunque se inicia desde
la infancia, suele diagnosticarse en
el adolescente o el adulto joven. La
mitad de los casos descritos corresponden a judos askenazes. El cuadro clnico consiste en hepatoesplenomegalia, grado variable de
pancitopenia, manifestaciones
seas en forma de dolores seos o
fracturas espontneas y complicaciones infecciosas ocasionales. No
afecta al sistema nervioso central.

Muchos sujetos presentan hipergammaglobulinemia, hiperlipoproteinemia y algunos desarrollan
amiloidosis secundaria.
esta forma se caracteriza por una
afectacin neurolgica aguda y
grave desde la infancia o incluso
intrauterinamente, con afeccin
bulbar. La muerte sobreviene
antes de los 2 aos.
es una forma neuroptica subaguda juvenil que cursa con hepatoesplenomegalia, lesiones seas y
alteraciones en los pares craneales,
convulsiones, mioclonas y deterioro intelectual progresivo.
Tratamiento
El tratamiento en los casos leves
puede ser exclusivamente sintomtico,
como corregir las citopenias, calmar
los dolores seos (la radioterapia es
til), y prevenir y tratar adecuadamente las complicaciones infecciosas,
generalmente neumonas, que son
una importante causa de mortalidad
440
Fig. 4. Clula de Gaucher. Obsrvense

el aspecto espumoso y el contenido
fibrilar de amplio citoplasma.
en estos pacientes. Actualmente ya

existe la posibilidad de administrar el
tratamiento sustitutivo con una enzima recombinante, la imiglucerasa,
que ha sustituido a la glucocerebrasa
placentaria purificada, ya que evita el
riesgo de transmisin de enfermedades infecciosas. Debido a su alto coste,
se recomienda su uso en los pacientes
con enfermedad grave y valorando los
criterios de coste-eficacia. Una opcin

potencialmente curativa en estos
pacientes es el trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos. Tambin se investiga de manera muy activa en la terapia gnica, basada en la
insercin de un gen normal de betaglucocerebrosidasa en clulas progenitoras autlogas que, posteriormente,
se infunden al paciente.
441
22
EL BAZO. ESPLENOMEGALIAS.
HIPERESPLENISMO
*Por el Dr. E. Feli,
Dr. J. M.a Moraleda
Recuerdo anatomofuncional del bazo. Funciones del bazo. Esplenomegalia. Hiperesplenismo.

Hipoesplenismo. Esplenectoma.
RECUERDO
ANATOMOFUNCIONAL
DEL BAZO
El bazo es un rgano que pesa unos
150 g en el adulto; est localizado en el
hipocondrio izquierdo, debajo del diafragma, a la izquierda del estmago y
recubierto por peritoneo. Est muy vascularizado y contiene alrededor del
25% del tejido linfoide corporal total.
Tiene una funcin de filtracin altamente selectiva mediante la que elimina de la circulacin sangunea clulas,
microorganismos o partculas, as como
inclusiones intraeritrocitarias rgidas.
Adems, participa en el procesamiento
de antgenos y en la produccin de
anticuerpos y de sustancias que potencian la fagocitosis como el complemento, la tuftsina y la properdina. Se halla
tapizado por una cpsula de tejido
conjuntivo que penetra en la vscera
formando trabculas. Tanto stas como
la cpsula poseen un pequeo nmero
de fibras musculares lisas, que son
mucho menos relevantes que en otras
especies animales, como los perros,
donde la cpsula es totalmente contrctil. El espacio delimitado por las

trabculas contiene el tejido esplnico,
el cual morfolgica y funcionalmente
se divide en dos zonas: la pulpa roja y
la pulpa blanca (fig. 1).
La pulpa blanca se halla constituida
por una serie de ndulos blanquecinos
diseminados uniformemente y compuestos principalmente por linfocitos.
Estos ndulos se denominan tambin
corpsculos de Malphigio. Todo el
tejido linfoide que compone la pulpa
blanca se organiza en torno a las arterias esplnicas, constituyendo un manguito linfoide periarterial, formado
mayoritariamente por linfocitos T,
mientras que los linfocitos B se disponen en la periferia del mismo, formando acmulos ovoides o folculos linfticos, los cuales pueden presentar un
centro germinal. Por fuera de estas
estructuras se encuentra la zona marginal y una fina red compuesta por
clulas y fibras reticulares, que rodea
la pulpa blanca y penetra en la roja.
La pulpa roja est compuesta esencialmente por los sinusoides esplnicos,
largos trayectos vasculares, cuya pared
443
Fig. 1. Esquema de la estructura del bazo.
se halla formada por una capa nica de

clulas endoteliales alargadas, dispuestas paralelamente al eje longitudinal
del seno, una membrana basal y clulas
adventicias (reticulares) que los unen a
la estructura reticular de los cordones.
Los sinusoides esplnicos se anastomosan entre s y se distribuyen entre los
cordones de Billroth. Dichos cordones
forman una intrincada red compuesta
por una gran cantidad de clulas reticulares y macrfagos con alto poder
fagoctico, entre las que circulan los
corpsculos sanguneos.
La irrigacin del bazo parte de la
arteria esplnica, rama del tronco
celiaco, que penetra por el hilio esplnico y se ramifica en una serie de colaterales, las cuales alcanzan el tejido
esplnico tras introducirse por las trabculas conjuntivas. A partir de las
arterias trabeculares nacen las centra444
les, que se encuentran rodeadas por

los corpsculos de Malphigio. A medida que las arterias centrales se dividen, van disminuyendo de tamao y,
paralelamente, se reduce el dimetro
del manguito periarterial. Finalmente,
se forma una arteriola que desemboca
libremente en la zona marginal. La
sangre es aqu pobre en plasma y rica
en clulas. stas, fundamentalmente
hemates, debern atravesar la intrincada malla reticular de los cordones
de Billroth y las estrechas hendiduras
interendoteliales de los senos venosos,
para lo cual requieren de una gran
deformabilidad. Tras atravesar los cordones de Billroth, la sangre alcanza el
sistema venoso eferente, para abandonar el bazo por la vena esplnica.
Adems de esta circulacin abierta,
existe otra que desemboca directamente de los capilares arteriales al
El bazo. Esplenomegalias. Hiperesplenismo
interior de la luz sinusoidal y que se

conoce como circulacin rpida o
cerrada. El 95% de la circulacin
esplnica es abierta, y el 5% restante, cerrada.
FUNCIONES DEL BAZO

Dado que el bazo comparte sus funciones con otros tejidos de los sistemas
linfoide y mononuclear fagocticos, no
es un rgano indispensable y su extirpacin, que se lleva a cabo en diversas
situaciones patolgicas, no compromete la vida. Sin embargo, su ausencia
ocasiona una serie de problemas que
reflejan el defecto en algunas de sus
funciones, esquematizadas en la tabla I.
Funcin de filtracin
En virtud de la especial configuracin anatmica de su microcirculacin,
el bazo constituye un verdadero filtro
mecnico. Cuando los hemates atraviesan la pulpa roja deben sortear obstculos para volver de nuevo a la circulacin general, como la malla reticular
y los macrfagos de los cordones de
Billroth y la pared de los sinusoides
esplnicos. Adems, durante su trnsito intraesplnico, los hemates se hallan expuestos a unas condiciones
metablicas adversas (disminucin de
glucosa, pH bajo, presin parcial de
oxgeno baja) que les producen un
estrs metablico intenso y ponen a
Tabla I. Funciones del bazo

No inmunolgicas:
- Funcin seleccionadora o culling: reconocimiento y eliminacin de hemates con
alteraciones
- Funcin despepitadora o pitting: eliminacin de inclusiones intraeritrocitarias
rgidas (cuerpos de Heinz, Hwell-Jolly, siderosomas, parsitos)
- Remodelacin de la superficie eritrocitaria
- Filtracin y fagocitosis de partculas no opsonizadas (exgenas y endgenas)
- Maduracin de los reticulocitos
- Almacenamiento de plaquetas y posiblemente de granulocitos
- Hematopoyesis en periodo embrionario y fetal
Inmunolgicas:
- Procesamiento de la informacin antignica
- Produccin de anticuerpos (inmunoglobulina M)
- Produccin de sustancias que potencian la fagocitosis (complemento, tuftsina,
properdina)
- Depsito y maduracin de clulas T colaboradoras
- Control de la autoinmunidad
445
prueba su integridad morfolgica y

metablica.
La funcin de filtracin es la ms
caracterstica de todas las funciones
del bazo. Mediante ella se eliminan de
la circulacin corpsculos sanguneos
alterados, microorganismos y partculas de material extrao. La zona clave
en la que se desarrolla esta funcin es
la pared de los sinusoides esplnicos.
Las aberturas que se producen al pasar
los hemates entre las clulas endoteliales de los sinusoides son del orden
de 0,2-0,5 m de dimetro, por lo que
los hemates, con un dimetro medio
de 7 m, deben ser muy deformables
para poder superar esta barrera.
Se denomina funcin seleccionadora o culling a la capacidad del bazo
para seleccionar a los hemates cuando
lo atraviesan, de tal forma que slo deja
pasar a los normales y retiene a los que
presentan alguna anomala, mientras
que se denomina funcin despepitadora o pitting a la capacidad de extraer
inclusiones del interior de los hemates
como, por ejemplo, cuerpos de HowellJolly, cuerpos de Heinz, grnulos hemosiderticos o parsitos. Adems, el bazo
tiene otras funciones en relacin con los
hemates como: maduracin de los reticulocitos, remodelacin de la superficie
eritrocitaria, reserva eritrocitaria y destruccin de hemates viejos, que tambin estn relacionadas de alguna
manera con la funcin filtradora.
Funcin hematopoytica
Alrededor del tercer mes de vida
embrionaria las primitivas clulas
madre hematopoyticas pluripotentes
emigran desde el saco vitelino hacia el
bazo, el hgado y los ganglios linfticos, lugares que desarrollan una actividad hematopoytica notable hasta el
momento del nacimiento. Despus de
446
ste, la hematopoyesis queda confinada a la mdula sea; sin embargo, el

bazo no parece perder su capacidad
hematopoytica, y en diversas situaciones es un importante foco de hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide). Ello sucede bien como respuesta
fisiolgica a situaciones patolgicas,
como la talasemia, o bien en el seno de
procesos hematolgicos proliferativos
malignos, como la mielofibrosis primaria con metaplasma mieloide.
Funcin de depsito
A diferencia de algunos animales,
en el hombre el bazo no desempea
una funcin de depsito, excepto en
situaciones patolgicas en que su
hipertrofia provoca un secuestro o una
retencin pasiva de elementos formes.
No obstante, el bazo puede llegar a
contener, incluso en condiciones normales, el 30% del total de las plaquetas circulantes.
Funciones inmunolgicas
El bazo es un rgano rico en linfocitos y clulas del sistema mononuclear
fagoctico, por lo que juega un papel
importante en la sntesis de anticuerpos, en especial de tipo inmunoglobulina (Ig) M, y de sustancias que potencian las fagocitosis, as como en otros
mecanismos de la respuesta inmune.
Esta funcin se realiza en la pulpa
blanca, cuya disposicin anatmica
permite una cooperacin ptima entre
los linfocitos B y T.
Por otra parte, la lentificacin de
flujo sanguneo y el ntimo contacto
de la sangre con los macrfagos esplnicos favorecen el aclaramiento por
parte de stos de todo tipo de partculas y microorganismos. Aunque la
fagocitosis se produce ante cualquier

partcula extraa, es ms eficiente
cuando stas son opsonizadas (recubiertas de anticuerpos o complemento). Esta funcin es crtica en la defensa contra los grmenes encapsulados.
ESPLENOMEGALIA
El peso normal del bazo en los adultos oscila entre 100 y 250 g, y un peso
por encima de 250 g constituye en sentido estricto una esplenomegalia. Este
trmino suele restringirse a aquellos
bazos que son clnicamente palpables,
para lo cual el bazo debe aumentar de
dos a tres veces su tamao. Sin embargo, conviene recordar que el bazo es
un rgano mvil, y que en los jvenes o
en las personas delgadas se puede palpar una punta de bazo sin que exista
esplenomegalia. Este diagnstico se
alcanza generalmente por mtodos
exclusivamente clnicos, al demostrar
por palpacin y/o percusin un crecimiento esplnico objetivo. Pero el estudio de la esplenomegalia puede complementarse con otras tcnicas, como la
radiografa, la ecografa, la tomografa
computarizada, la resonancia magntica y la gammagrafa. Algunas de las
tcnicas citadas pueden ser muy valiosas a la hora de demostrar la presencia
de formaciones qusticas o tumorales y
de infartos esplnicos. As, la ecografa
abdominal es una exploracin obligada
ante la sospecha de una esplenomegalia. Los estudios gammagrficos son
especialmente tiles para detectar la
existencia de bazos accesorios. La puncin-biopsia esplnica por va percutnea con aguja fina y guiada por ecografa es una tcnica segura y precisa,
que puede proporcionar fcilmente el
diagnstico en los pacientes con lesiones focales de bazo. Asimismo, la puncin aspirativa con aguja fina se consi-
dera vlida para la realizacin del estudio morfolgico e inmunofenotpico en

pacientes con sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos esplnicos.
En casos extremos, se recurre a la laparotoma exploradora con esplenectoma para realizar el diagnstico.
Existen seis mecanismos fisiopatolgicos bsicos de crecimiento esplnico: 1) hiperplasia del sistema inmunitario o mononuclear fagoctico, como
los que se producen, respectivamente,
en enfermedades infecciosas e inmunolgicas o en entidades en las que
los eritrocitos son destruidos por ser
estructuralmente anormales; 2) alteracin del flujo sanguneo del bazo,
como ocurre en ciertas hepatopatas o
en la trombosis del rbol esplenoportal; 3) infiltracin del bazo de forma
primaria o secundaria por tumores; 4)
hematopoyesis extramedular esplnica en ciertas hemopatas; 5) acumulacin de material anmalo, y 6) lesiones
ocupantes de espacio, como hemangiomas y quistes.
Aproximacin diagnstica ante

una esplenomegalia
La actitud diagnstica ante una esplenomegalia se resume en la figura 2.
Diversas tumoraciones que se palpan
en el hipocondrio izquierdo no corresponden a un bazo agrandado, como
tumores renales, grandes hidronefrosis,
neoplasias de ngulo esplnico del
colon y quistes pancreticos. Por ello,
lo primero que debe hacer el mdico es
cerciorarse de que se encuentra ante
una verdadera esplenomegalia, para lo
cual puede recurrir a exploraciones radiolgicas complementarias. La ecografa abdominal es la tcnica de eleccin,
ya que no slo permitir verificar el
aumento de tamao del bazo, sino que
447
adems descubrir la causa en la mayora de los casos (hipertensin portal,

adenopatas asociadas, tumores intraesplnicos, litiasis biliar asociada a anemias hemolticas congnitas y tumores
intraabdominales) (tabla II).
Una vez comprobada la presencia

de una esplenomegalia, la utilizacin
racional de determinados datos de la
historia clnica y la exploracin fsica
permiten que su enfoque diagnstico
pueda simplificarse bastante. Dichos
Tabla II. Enfermedades que pueden cursar con esplenomegalia

Anemias hemolticas congnitas
Drepanocitosis
Ovalocitosis hereditaria
Talasemia
Infecciones
Fiebre tifoidea
Mononucleosis infecciosa
Septicemia bacteriana
Endocarditis
Tuberculosis
Brucelosis
Malaria
Leishmaniasis
Hepatitis viral
Sida
Sfilis secundaria
Absceso esplnico
Hidatidosis
Toxoplasmosis
Esquistosomiasis
Tularemia
Babesiosis
Histoplasmosis
Infeccin por CMV
Rubeola
Sndrome viral hemofagoctico
Enfermedad de Lyme
Leptospirosis
Fiebre Q
Tripanosomiasis
Fasciolasis
Toxocariasis
448
Distomatosis
Candidiasis
Enfermedades de patogenia inmune
Artritis reumatoide (sndrome de Felty)
Lupus eritematoso sistmico
Anemias hemolticas autoinmunes
Linfoadenopata angioinmunoblstica
Esplenomegalia idioptica no tropical
Esplenomegalia malrica hiperreactiva
Esplenomegalias congestivas
Cirrosis heptica de cualquier etiologa
Trombosis de venas suprahepticas
(sndrome de Budd-Chiari)
Trombosis de la vena porta
Trombosis de la vena esplnica
Sndrome de obstruccin sinusoidal
heptica
Insuficiencia cardiaca congestiva crnica
Enfermedades infiltrativas esplnicas
Benignas:
Amiloidosis
(enfermedad de Gaucher, Niemann-Pick,
sndrome del histiocito azul marino)
Hamartomas
Hemangiomas
Fibromas
Lipomas
Quistes esplnicos
Hematopoyesis extramedular
Linfangiomas
Tabla II. Enfermedades que pueden cursar con esplenomegalia (cont.)

Histiocitosis hemofagoctica reactiva
Histiocitoma fibroso
Malignas:
Leucemias agudas y crnicas
Sndromes mieloproliferativos
crnicos: LMC, PV, TE, MI
Linfomas y sndromes linfoproliferativos
crnicos: LH, LNH, LP, TL, MW, LLC
Histiocitosis maligna. Histiocitosis de
clulas de Langerhans
Tumor primitivo esplnico. Metstasis
epiteliales
Angiosarcoma
Teratoma maligno
Fibrosarcoma
Leiomiosarcoma
Miscelnea:
Tirotoxicosis
Sarcoidosis
Hemocromatosis
Mastocitosis
Sndrome hipereosinoflico
Enfermedad del injerto contra
el husped
Esplenomegalia transitoria inducida por
frmacos
CMV: citomegalovirus; LH: linfoma de Hodgkin; LLC: leucemia linftica crnica; LMC: leucemia
mieloide crnica; LNH: linfoma no hodgkiniano; LP: leucemia prolinfoctica; MI: mielofibrosis
idioptica; MW: macroglobulinemia de Waldenstrm; PV: policitemia vera; TE: trombocitemia
esencial; TL: tricoleucemia.
datos gua son el curso agudo, subagudo o crnico de la enfermedad subyacente, el tamao del bazo y la existencia de adenopatas asociadas.
De acuerdo con el tamao del bazo, se distinguen tres tipos de esplenomegalias:
Esplenomegalias masivas: son
aquellas que rebasan ampliamente la lnea umbilical, pudiendo
llegar hasta la fosa iliaca izquierda y ocupar prcticamente toda
la cavidad abdominal (fig. 3).
Esplenomegalias medias o moderadas: su palpacin es clara, pero
no sobrepasan la lnea umbilical.
Esplenomegalias de tamao menor o polo de bazo: se palpa una
discreta esplenomegalia, a veces
con dificultad, siempre menor de

5 cm bajo el reborde costal.
En la tabla III se exponen las principales causas de esplenomegalia en
relacin con el tamao del bazo.
El curso clnico nos permite diferenciar los crecimientos esplnicos que se
instauran de forma aguda o subaguda
y crnica. El crecimiento rpido del
bazo produce dolor en el hipocondrio
izquierdo, por distensin de la cpsula
esplnica. Cuando el dolor es muy intenso, de caractersticas pleurticas, a
veces irradiado a la escpula izquierda,
debe sospecharse la presencia de un
infarto o una rotura esplnica; esta ltima habitualmente se acompaa de un
cuadro hemodinmico general manifiesto. Por otra parte, si el bazo se des449
Fig. 2. Aproximacin diagnstica a una esplenomegalia.

AH: anemia hemoltica; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada.
450
Fig. 3. Esplenomegalia gigante extirpada en paciente con tricoleucemia. A. En la imagen de tomografa

computarizada el bazo mide 30 cm. B. Histologa donde se aprecian infartos esplnicos perifricos.
Tabla III. Causas de esplenomegalia en relacin con

el tamao del bazo
Esplenomegalias gigantes
Mielofibrosis idioptica
Tricoleucemia
Kala-azar
Leucemia mieloide crnica (LMC)
Leucemia prolinfoctica
Paludismo
Linfoma esplnico
Quiste hidatdico
Talasemia mayor
Esplenomegalias medias
Linfoma de Hodgkin
Linfomas no hodgkinianos
LMC y otros sndromes
mieloproliferativos
cubre en el contexto de una enfermedad febril aguda o subaguda, deben

sospecharse especialmente problemas
infecciosos, como mononucleosis infec-
Leucemia aguda
Hipertensin portal
Anemia hemoltica crnica
Abscesos esplnicos
Hepatitis vrica y cirrosis heptica
Policitemia vera
Sarcoidosis
Tricoleucemia
Amiloidosis
Esplenomegalias leves
Infecciones agudas, subagudas y crnicas
Leucemia linfoblstica aguda
Trombocitemia esencial
Enfermedades sistmicas
(lupus eritematoso sistmico y otras)
ciosa, endocarditis bacteriana, fiebre

tifoidea, brucelosis, tuberculosis y enfermedad citomeglica, entre otras. Algunas hemopatas malignas, como el
451
linfoma de Hodgkin, los linfomas no

hodgkinianos, la histiocitosis maligna y
determinados procesos autoinmunes,
como el lupus eritematoso sistmico,
pueden debutar de la forma anterior, si
bien son menos frecuentes.
La esplenomegalia crnica no suele
dar sntomas aunque, si es de gran
tamao, el paciente puede aquejar
sensacin de saciedad precoz posprandial o distensin abdominal. Con frecuencia es un hallazgo exploratorio, si
bien en estos pacientes se pueden producir infartos esplnicos en el curso de
la evolucin del proceso.
Cuando el paciente presenta signos
y sntomas de un proceso crnico,
deben descartarse causas muy diversas;
la primera de todas son las esplenomegalias congestivas en el contexto de
una hipertensin portal, que es la
causa ms comn de esplenomegalia.
Otra causa frecuente de esplenomegalia crnica son las anemias hemolticas
congnitas. En ambas, los antecedentes personales y familiares, los estigmas de la exploracin fsica y el hemograma, junto con el simple examen
morfolgico de la sangre perifrica,
son de gran ayuda para el diagnstico.
La coexistencia de adenopatas con
la esplenomegalia orienta hacia dos
grandes causas, las infecciosas y las
neoplasias hematolgicas, generalmente procesos linfoproliferativos del
tipo de la leucemia linfoide crnica, los
linfomas y las histiocitosis.
HIPERESPLENISMO
Se habla de hiperesplenismo
cuando existe una hiperfuncin esplnica caracterizada por: 1) esplenomegalia; 2) disminucin ms o menos pronunciada de las cifras de hemates,
leucocitos y plaquetas, en cualquier
combinacin; 3) una mdula sea nor452
mal o con hiperplasia celular compensadora; 4) evidencia de un recambio

celular aumentado de la lnea celular
disminuida (reticulocitosis, aumento
de las formas en banda, plaquetas
inmaduras circulantes), y 5) normalizacin de los valores hemoperifricos
cuando se procede a la esplenectoma.
HIPOESPLENISMO
El trmino hipoesplenismo se utiliza para indicar una funcin esplnica
disminuida o ausente. Las dos funciones
bsicas que se alteran son las de filtracin de hemates alterados y la de
defensa contra las infecciones. Las causas ms comunes que conducen a hipoesplenismo se expresan en la tabla IV.
Diversos hallazgos en el estudio de sangre perifrica reflejan la disminucin
funcional del bazo, como un aumento
inespecfico de la cifra de plaquetas y
leucocitos, la presencia de cuerpos de
Howell-Jolly y de Heinz en los eritrocitos, y las formas anormales de stos. El
estudio de los hoyos o depresiones pits
en la superficie de los hemates, con el
microscopio de interferencia de fases
mediante ptica de Nomarski, es uno
de los procedimientos ms empleados
para estudiar la funcin esplnica. En
los sujetos normales, se observa menos
del 2% de hemates con pits, mientras
que en los esplenectomizados este
porcentaje se sita entre el 12% y el
50%. El hecho ms prominente que
presentan estos pacientes es la alta
susceptibilidad a padecer infecciones
bacterianas, especialmente por grmenes encapsulados, como Streptococcus
pneumoniae, Neisseria meningitidis,
Haemophilus influenzae y Escherichia
coli. Estas infecciones tienen la caracterstica de un comienzo fulminante en
asociacin con sepsis, meningitis y coagulacin intravascular diseminada, que
Tabla IV. Causas de hipoesplenismo

Esplenectoma
Irradiacin esplnica
Infartos esplnicos repetidos
(drepanocitosis, mielofibrosis idioptica)
Drepanocitosis
Sndrome de Ivemark
Asplenia congnita
Amiloidosis sistmica
Sarcoidosis
Tumores y quistes
Dermatitis herpetiforme
Sida
TPH alognico (EICH crnica)
Sndromes linfoproliferativos y
mieloproliferativos agudos y crnicos
con infiltracin esplnica
Hepatopatas crnicas
Alcoholismo
Carcinoma de mama metastsico
Hemangiosarcoma esplnico
Administracin de glucocorticoides, de
inmunoglobulina G en dosis elevadas
Nutricin parenteral total
Enfermedades autoinmunes
LES. Artritis reumatoide, forma sistmica
de artritis idioptica juvenil
Enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad celiaca
EICH: enfermedad del injerto contra el husped; LES: lupus eritematoso sistmico; TPH: trasplante
de progenitores hematopoyticos.
Tabla V. Indicaciones genricas de la esplenectoma

Esferocitosis hereditaria y otras anemias hemolticas congnitas
Citopenias inmunes y por hiperesplenismo
Rotura esplnica o accidente vascular esplnico
Supresin de sntomas causados por la propia organomegalia
Obtencin de un diagnstico
deparan una alta mortalidad. Ello se

debe a la prdida por parte del bazo de
su funcin como rgano de aclaramiento de bacterias, as como a una
disminucin en la produccin de IgM e
IgG (opsoninas), necesarias para la destruccin bacteriana.
ESPLENECTOMA
Las indicaciones genricas de la
esplenectoma se resumen en la tabla V.
El tamao del bazo es un aspecto que

ha de considerarse a la hora de elegir el
tipo de intervencin. En esplenomegalias masivas, superiores a 20 cm, se recurre todava a la esplenectoma abierta.
Hoy en da, la laparoscpica ha desplazado a la realizada por laparotoma en
la mayora de las indicaciones quirrgicas electivas, con la excepcin del traumatismo esplnico. Teniendo en cuenta
las consecuencias del hipoesplenismo y
la morbimortalidad asociada al proceso
453
quirrgico (2-20%, dependiendo de la

enfermedad de base), siempre que se
plantee una esplenectoma se valorarn
adecuadamente los beneficios que se
espera obtener con dicha actuacin, en
particular con la poblacin de alto riesgo, como los ancianos con fallos orgnicos asociados o los nios menores de
4 aos. Es aconsejable la vacunacin
antineumoccica al menos 2 semanas
antes de extirpar el bazo, y tambin se
ha demostrado eficaz como medida
profilctica frente a infecciones bacterianas la administracin de antibiticos
de amplio espectro como la amoxicilina
(500 mg/12 h por va oral), la amoxicilina-cido clavulnico (500/125 o 875/125
mg/8-12 h por va oral) durante los primeros 3 meses tras la esplenectoma,
que son los de ms riesgo de sepsis. En
los nios se ha recomendado la asociacin de la vacuna contra Haemophilus
influenzae B y la antimeningoccica.
Todo paciente esplenectomizado que
presente un proceso febril debe iniciar
la toma de alguno de estos antibiticos
por va oral o intramuscular (ceftriaxona
1 g por va intramuscular) ya en el propio domicilio, incluso antes de que le
vea su mdico. Tambin debe hacerse
profilaxis antibitica antes de una
extraccin dentaria. Una pauta recomendable consiste en la toma de 1 g de
amoxicilina por va oral o de 1 g de ceftriaxona intramuscular, y para ello los
pacientes deben disponer del antibitico en el propio domicilio. En caso de
alergia a la penicilina, puede adminis-
454
trarse levofloxacino (500 mg) o moxifloxacino (400 mg por va oral).

En los pacientes con sntomas sugestivos de sepsis fulminante postesplenectoma, en espera de los resultados de los cultivos bacteriolgicos,
debe iniciarse un tratamiento antibitico emprico que incluya una cefalosporina de tercera (ceftriaxona o cefotaxima) o cuarta generacin (cefepime) en
dosis altas, asociada a vancomicina,
hasta que se conozca el microorganismo y su antibiograma. A continuacin
debe efectuarse el tratamiento antibitico especfico basado en los resultados anteriores.
La extirpacin del bazo conlleva,
adems de las alteraciones morfolgicas caractersticas de la serie roja, una
leucocitosis y trombocitosis que no
causan morbilidad y que desaparecen
con el tiempo. En algunas formas de
anemias hemolticas congnitas, tras la
esplenectoma, la trombocitosis persiste durante mucho tiempo y puede
condicionar un estado de hipercoagulabilidad adquirida. Tambin en estos
pacientes puede observarse la aparicin o el aumento de eritroblastos en
la sangre perifrica.
A los pacientes esplenectomizados
se les debe comunicar la conveniencia
de llevar una identificacin en forma
de collar o pulsera y un carn con informacin acerca de su condicin de
asplnicos y de otros aspectos clnicos,
como la probable progresin rpida de
una infeccin.
23
TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA.
TERAPUTICA DE SOPORTE
*Por la Dra. L. Vzquez,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Principios generales del tratamiento de las hemopatas malignas. Agentes quimioterpicos.
Toxicidad de los agentes antineoplsicos. Estrategia de la quimioterapia. Teraputica de soporte. Nuevos
agentes antineoplsicos.
INTRODUCCIN
La posibilidad de curacin de los
pacientes con hemopatas malignas,
enfermedades consideradas irremediablemente fatales hace tan slo unas
dcadas, es en la actualidad un hecho
comprobado. Este enorme avance ha
sido posible gracias a:
Un mayor conocimiento de los
trastornos biolgicos que dan
lugar a la enfermedad neoplsica
y del comportamiento de las clulas malignas.
El descubrimiento de un tratamiento antitumoral eficaz.
El desarrollo de un conjunto de
medidas denominadas teraputica de soporte, encaminadas a
contrarrestar los efectos deletreos del crecimiento neoplsico y
de su tratamiento sobre los tejidos normales.
El desarrollo de equipos coordinados de especialistas con experiencia en el tratamiento antitu-
moral y de la infraestructura adecuada para proporcionar las

medidas de soporte.
PRINCIPIOS GENERALES
DEL TRATAMIENTO DE LAS
HEMOPATAS MALIGNAS
Los principios del tratamiento de
las hemopatas malignas se basan en
nuestro conocimiento de la biologa
del crecimiento tumoral, derivado en
su mayor parte de la experimentacin
animal, a saber:
Una de las caractersticas fundamentales de las neoplasias hematolgicas es la prdida del control
de crecimiento y la diferenciacin
celular, que normalmente se
hallan en un equilibrio dinmico.
La cintica del crecimiento de las
clulas neoplsicas es similar a la
de las clulas hematopoyticas
normales, es decir, tienen una
vida finita, y son reemplazadas
continuamente a partir de un
455
fondo comn de clulas madre o

clulas stem tumorales.
El crecimiento tumoral, expresado mediante el tiempo de duplicacin, o tiempo preciso para que
un tumor doble su volumen, est
influido por varios parmetros
relacionados entre s:
Tiempo de generacin. Tiempo
necesario para completar un
ciclo celular.
Fraccin de crecimiento. Porcentaje de clulas tumorales que
estn proliferando activamente
(estn en ciclo celular).
Nmero de clulas que mueren
de forma programada (apoptosis).
Fig. 1. Curva de Gompertz de crecimiento tumoral.
456
Nmero total de clulas neoplsicas. Es un parmetro muy

importante, ya que se correlaciona con la disfuncin de los
rganos normales y con la respuesta al tratamiento.
En funcin de estos parmetros, el
crecimiento tumoral puede expresarse, tericamente, segn la curva de
Gompertz (fig. 1). Durante las primeras fases, el tumor es pequeo y su
crecimiento es prcticamente exponencial y logartmico con un tiempo
de duplicacin corto y una alta fraccin de crecimiento. A medida que la
masa tumoral aumenta, se produce el
fenmeno contrario: el tiempo de
duplicacin se alarga y la fraccin de

crecimiento disminuye. Cuando un
tumor es clnicamente detectable, el
nmero de clulas suele estar en
torno a 1 X 1012 (1 kg) y, cuando es indetectable clnicamente, todava suelen quedar al menos 1 x 109 clulas (es
la denominada enfermedad mnima
residual [EMR]).
Para la comprensin de los conceptos anteriores es necesario conocer el ciclo celular, definido como el
intervalo existente entre dos mitosis.
El ciclo celular se divide en cuatro
fases (fig. 2):
Fase M. Es el periodo de divisin
celular propiamente dicho o mito-
sis (profase, metafase, anafase, telofase), en el que se forman dos

clulas hijas.
Fase Gl. Periodo posmittico, durante el cual se sintetizan cido
rubonucleico (ARN) y protenas,
incluyendo las enzimas necesarias
para la replicacin del cido desoxirribonucleico (ADN).
Fase GO. Suele denominarse as a
las clulas que pasan en fase G1
largos periodos de tiempo o
clulas en reposo fuera del ciclo
activo. Son capaces de entrar de
nuevo en ciclo al ser estimuladas.
En general, las clulas en esta fase no son sensibles a la accin de
la quimioterapia.
Fig. 2. Fases del ciclo celular.

ADN: cido desoxirribonucleico.
457
Fase S. Fase de sntesis de ADN; es

el periodo durante el cual se duplica el contenido de ADN celular.
Fase G2. Perodo premittico, durante el cual cesa la sntesis de
ADN, pero contina la de ARN y
protenas.
La duracin del ciclo celular vara
de un tejido a otro, e incluso de unas
clulas a otras dentro de la misma poblacin, con un amplio rango que oscila de 16 a 260 h. En general, las fases
S, G2 y M son bastante constantes,
pero la duracin de la G1 es muy variable, y es la ms influyente en el tiempo
de generacin. Todos estos factores
son determinantes de la cintica tumoral y de la respuesta al tratamiento. El
tiempo de generacin de las clulas
normales de la mdula sea y del tubo
digestivo es de 24-48 h.
Los agentes antineoplsicos (vase
ms adelante) ejercen su accin principalmente interfiriendo en la divisin
celular a diferentes niveles del ciclo
celular. Desarrollan, por tanto, una
mayor actividad sobre las clulas que
proliferan rpidamente (sobre todo en
la fase de crecimiento logartmico) y
menor o nula sobre las clulas en reposo. Otros mecanismos son la induccin
de la diferenciacin en la clula tumoral o de la apoptosis (mecanismo de
muerte programada).
El efecto antitumoral es, en la mayora de los agentes antineoplsicos,
dependiente de dosis para una fraccin de tiempo determinada, de modo
que a mayor dosis, mayor destruccin
celular. Esta relacin tambin es aplicable para la toxicidad sobre los tejidos
normales; aunque, por mecanismos no
aclarados, las clulas normales son menos susceptibles a la accin de la mayora de los citostticos que las clulas
neoplsicas. Debe, pues, emplearse la
458
dosis maxima cuya toxicidad sea reversible y dejar intervalos de tiempo libres
de tratamiento para permitir la recuperacin de los tejidos normales (quimioterapia cclica).
La destruccin celular por los citostticos sigue una cintica de primer
orden. Es decir, cada frmaco destruye
un porcentaje fijo de clulas, que nunca es el 100%.
Existe una relacin inversa entre el
nmero de clulas tumorales y la posibilidad de curacin. Entre otros factores, ello puede explicarse por la posibilidad creciente de aparicin de
clulas neoplsicas con mutaciones
que las hagan resistentes a los agentes
citotxicos a medida que el tumor
crece. Adems, los tumores grandes
pueden tener una vascularizacin
inapropiada, lo que dificulta el acceso
de los frmacos al tumor y disminuye
su efectividad.
Estos dos ltimos parmetros justifican el empleo de combinaciones de
agentes citotxicos (poliquimioterapia)
que tengan:
Diferente mecanismo de accin.
Diferente toxicidad.
Diferentes mecanismos de resistencia.
Sinergismo.
Otros factores importantes en el
uso de la quimioterapia son su utilizacin precoz (cuanto menos tumor, la
cintica antitumoral es ms favorable,
habr menos posibilidades de subclones resistentes y quedarn menos
clulas residuales) y la intensidad de
la dosis.
La falta de respuesta a la quimioterapia es consecuencia del desarrollo de
resistencias por parte de las clulas
malignas, cuyos mecanismos ms importantes se expresan en la tabla I.
Tabla I. Mecanismos de resistencia a la quimioterapia

Disminucin intracelular del citosttico:
Disminucin del transporte de membrana
Bombeo extracelular (aumento de glucoprotena MDR-1)*
Incapacidad de convertir el frmaco en su forma activa
Inactivacin del citosttico por la clula tumoral
Alteracin de la diana intracelular
Disminucin de la apoptosis
Aumento de la reparacin del cido desoxirribonucleico
*Codificada por el gen MDR (resistencia mltiple a frmacos), est sobreexpresada en clulas y
tejidos normales que deban protegerse, como las clulas madre, el hgado, la placenta y en algunas
clulas tumorales.
AGENTES QUIMIOTERPICOS
La ciruga y la radioterapia juegan
un papel muy importante en el diagnstico y en el tratamiento de las
hemopatas malignas (fundamentalmente en los linfomas), pero la mayora de estas neoplasias estn diseminadas, ya sea en el momento del
diagnstico o en el curso de su evolucin y, por tanto, precisan tratamiento
sistmico con agentes quimioterpicos
o citotxicos.
Segn su mecanismo de accin y su
origen, podemos clasificar los agentes
quimioterpicos en seis grandes grupos (tabla II).
Agentes alquilantes
Son capaces de formar enlaces
covalentes con molculas ricas en electrones o de sustituir un tomo de
hidrgeno por un grupo alquilo en las
molculas orgnicas, incluyendo las
bases del ADN. Ello provoca la formacin de enlaces cruzados en las bandas
de ADN e interfiere en su replicacin y

en la transcripcin de ARN, lo que provoca la muerte celular.
Los agentes alquilantes destruyen
sobre todo las clulas en fase G1 y S,
pero tambin las que estn en reposo,
por lo que son especialmente tiles en
las hemopatas malignas de crecimiento lento (por ejemplo, la leucemia linftica crnica).
Su principal efecto adverso es la
mielosupresin, y con frecuencia se
producen resistencias frente a estos
agentes.
Antimetabolitos
Su estructura es similar a la de los
compuestos que intervienen en la sntesis de los cidos nucleicos y, por
tanto, interfieren en la sntesis de las
bases purnicas y pirimidnicas o en su
incorporacin al ADN. Sus efectos se
producen durante la fase S del ciclo
celular, por lo que son efectivos en las
hemopatas con una alta fraccin de
crecimiento. Entre ellos se encuentran
los que se detallan a continuacin.
459
Tabla II. Clasificacin de los agentes quimioterpicos

Agentes alquilantes
Mecloretamina, melfaln
Clorambucilo, busulfn
Ciclofosfamida (Genoxal), ifosfamida
Nitrosureas (BCNU, CCNU), cisplatino (CDDP), carboplatino
Dacarbacina (DTIC), thiotepa
Antimetabolitos
Antifolnicos: metotrexato (MTX)
Antipurinas: 6-mercaptopurina (6-MP), 6-tioguanina (6-TG), azatioprina,
fludarabina, deoxicoformicina, 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA), clofarabina
Antipirimidinas: arabinsido de citosina (Ara-C), 5-fluorouracilo (5-FU), azacitidina
Hidroxiurea
Derivados de las plantas
Alcaloides de la vinca: vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina
Epipodofilotoxinas: etopsido (VP-16), tenipsido (VM-26)
Taxanos: placitaxel, docetaxel
Antibiticos antitumorales
Antraciclinas: daunorrubina, doxorrubicina (Adriamicina), idarrubicina
Otros: bleomicina, actinomicina D, mitramicina, mitoxantrone
Hormonas y antagonistas hormonales
Esteroides suprarrenales
Antagonistas estrognicos (tamoxifeno)
Miscelnea
Procarbacina (PCZ)
L-asparaginasa, metil-GAG, amsacrina (M-Amsa)
Antagonistas del cido flico

Inhiben la dihidrofolato reductasa
por un mecanismo competitivo con el dihidrofolato. Determinan mielosupresin
y toxicidad digestiva (mucositis). El metotrexato (MTX) es el frmaco ms utilizado, especialmente para la profilaxis y
460
el tratamiento de la infiltracin leucmica del sistema nervioso central. Cuando

se emplea por va intravenosa en dosis
altas, alcanza niveles teraputicos en el
lquido cefalorraqudeo, pero es necesario monitorizar los niveles y en general se precisa un rescate con cido folnico (leucovorin), 24 h tras su infusin.
Anlogos (o antagonistas)
de las purinas
Inhiben la sntesis de las purinas.
Producen hepatotoxicidad. La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina se usan
habitualmente en el tratamiento de
mantenimiento de la leucemia. La azatioprina se usa como inmunosupresor.
La fludarabina, la deoxicoformicina y la
2-clorodeoxiadenosina son activas en
un amplio rango de sndromes linfoproliferativos (SLP). En los ltimos aos
se ha extendido el uso de la fludarabina en dosis altas en el acondicionamiento de los alotrasplantes de intensidad reducida (vase captulo 24).
Anlogos (o antagonistas)
de las pirimidinas
El ms importante es el arabinsido
de citosina, que inhibe la enzima ADNpolimerasa y, por tanto, la sntesis de
ADN. Es un frmaco clave en el tratamiento de las leucemias agudas mieloblsticas.
Hidroxiurea
Inhibe la enzima ribonucletido
reductasa, impidiendo as la conversin de nucletidos en desoxirribonucletidos. Es un frmaco muy til para
el tratamiento de las leucocitosis extremas en leucemia mieloide crnica y
otros sndromes mieloproliferativos.
Derivados de las plantas

Se consideran dos grupos: los alcaloides de la vinca y las epipodofilotoxinas.
Los primeros se unen a la tubulina e
inhiben el ensamblaje de los microtbulos que forman el huso (spindle), a travs del cual se separan los cromosomas
durante la mitosis (accin en fase M). El

placitaxel es un nuevo agente, que
determina su accin antineoplsica alterando el equilibrio entre la tubulina y
los microtbulos. Las epipodofilotoxinas
interacionan con la topoisomerasa II y
producen roturas en la doble hlice del
ADN; actan sobre la fase S y G2.
Los derivados de las plantas se
emplean mucho en las neoplasias linfoides. Los alcaloides de la vinca son
particularmente neurotxicos.
Antibiticos antitumorales
Su mecanismo de accin es mltiple y no est bien aclarado; algunos
interfieren en la sntesis de ADN, intercalndose entre los nucletidos; otros
inhiben las enzimas que reparan el
ADN (topoisomerasa II). Tambin interfieren en las reacciones de oxidacinreduccin. Tienen un amplio espectro
de actividad antineoplsica y no presentan reactividad cruzada. Son frmacos muy importantes en el tratamiento
de las leucemias mieloblsticas y los
linfomas. Su principal toxicidad extramedular es la cardiotoxicidad.
Hormonas
Los esteroides, por un mecanismo
poco aclarado, tienen un efecto citoltico sobre los linfocitos en virtud del cual
se muestran efectivos en las neoplasias
linfoides. Tambin inhiben la produccin de interleucina 2. Sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores hacen que los esteroides sean muy usados
en los tratamientos combinados.
Miscelnea
Se incluye aqu un grupo de sustancias difciles de encajar en los dems
461
grupos, con mecanismos de accin

muy diversos. Entre ellas se encuentra
la L-asparaginasa, que hidroliza la L-asparagina srica, un aminocido esencial para la sntesis proteica. No afecta
a las clulas normales, que, a diferencia de las neoplsicas, producen asparagina. Se usa fundamentalmente en
el tratamiento de la leucemia aguda
linfoblstica.
Otra manera de clasificar a los
agentes citotxicos se basa en su actividad relativa con respecto al ciclo
celular (fig. 3). En este sentido podemos considerar los que se describen a
continuacin.
Agentes fase-especficos
Son particularmente efectivos contra las clulas que estn en una fase
determinada del ciclo celular. Algunos,
como los alcaloides de la vinca, actan
sobre las clulas en fase M; otros, como

los antimetabolitos, son txicos para las
clulas en fase S. Para una mxima
efectividad de estos agentes, es importante un largo periodo de exposicin
de las clulas tumorales al frmaco, lo
que permitira que el mximo nmero
de clulas en la fase apropiada sean
expuestas al mismo. Es lgico comprender que estos agentes son muy activos
frente a tumores de crecimiento rpido,
como las leucemias agudas y los linfomas de alto grado de malignidad.
Agentes ciclo-especficos
Son efectivos sobre las clulas en
ciclo celular, independientemente de
la fase en que se encuentren. Este
grupo engloba la mayora de los agentes alquilantes y de los antibiticos
antitumorales, as como algunos compuestos integrados en el grupo de mis-
Fig. 3. Actividad de los agentes quimioterpicos con respecto al cliclo celular.

ADN: cido desoxirribonucleico; ARN: cido ribonucleico.
462
celnea.
Agentes de ciclo inespecficos

Estos agentes parecen ser efectivos
tanto para las clulas en divisin como
para las que se encuentran en reposo.
En esta categora estn la mostaza nitrogenada (mecloretamina) y las nitrosoureas. Conviene destacar que el mecanismo de accin de los citostticos es
complejo y que muchos de ellos no
pueden asignarse exclusivamente a
uno de estos grupos.
TOXICIDAD DE LOS AGENTES

ANTINEOPLSICOS
El mecanismo de accin de la
mayora de los agentes quimioterpicos se basa en su potencial capacidad
para daar la reproduccin celular.
Desafortunadamente, el efecto citotxico de estos agentes no es selectivo
para las clulas tumorales, sino que
afecta tambin, aunque en menor
medida, a las normales. Como es lgico, los tejidos normales ms afectados
son aqullos en constante renovacin,
es decir, los que presentan una alta
fraccin de crecimiento, entre los que
se encuentran la mdula sea, la piel y
las mucosas, y clulas germinativas.
Mielosupresin
Los agentes quimioterpicos lesionan preferentemente el compartimento de clulas progenitoras y precursoras
hematopoyticas, que proliferan activamente, y en teora respetan las clulas
maduras ya diferenciadas, que no se
dividen, y las germinales totipotenciales, que se encuentran en fase G0.
Como resultado de la accin txica
de los quimioterpicos, se producir
una parada sbita en la produccin de
clulas sanguneas, con la consiguiente

aparicin de pancitopenia perifrica.
La intensidad, la rapidez de instauracin y la duracin de la insuficiencia
medular y, por tanto, de las citopenias
son variables para cada agente citotxico, dependiendo de mltiples factores, entre los que destacan su mecanismo de accin y la reserva medular de
progenitores normales (tabla III).
Una vez administrado el quimioterpico, existe una parada en la produccin de plaquetas, pero la trombopenia se manifiesta a partir de los 7 das
de la instauracin del tratamiento, ya
que sta es la vida media de las plaquetas previamente formadas. De
igual modo, aunque la vida media de
los granulocitos es de horas, existe una
reserva medular suficiente para mantener sus niveles circulantes entre 9 y
10 das, por lo que la neutropenia aparecera a partir de ese momento. Por
ltimo, como la vida media de los
hemates es de 120 das, la anemia ser
el ltimo signo en aparecer. Obviamente, la pancitopenia puede ser
mucho ms precoz, dependiendo del
grado de alteracin de la funcin
medular ya establecido por la enfermedad de base.
Aunque algunos frmacos citotxicos como la vincristina, la bleomicina,
L-asparaginasa y los esteroides producen escasa o nula mielosupresin, la
toxicidad medular es el efecto secundario ms importante de la gran
mayora de los agentes antineoplsicos. Adems, es el que con ms frecuencia limita el uso ptimo de estos
frmacos, puesto que la mielosupresin es dependiente de dosis (proporcin directa dosis-toxicidad). Para
emplear dosis muy altas de citotxicos
sin provocar una aplasia medular irreversible, se precisara, por tanto, un
rescate con la mdula de un donante
463
Tabla III. Mielosupresin segn el agente quimioterpico

Metotrexato
VP-16
Mxima supresin a los 6-12 das con leucopenia y trombopenia

marcada. Recuperacin rpida
Ciclofosfamida Mxima supresin a los 10-14 das. Escasa afectacin plaquetaria.

Adriamicina
Recuperacin rpida
Ara-C
Mxima supresin a los 10-14 das. Afectacin de todos los
5-fluorouracilo elementos formes. Recuperacin rpida
Busulfn
Melfaln
Mostaza
nitrogenada
Mxima supresin a los 12-18 das. Afectacin de todos los elementos.

Recuperacin lenta. Lesin acumulativa (sobre todo plaquetas)
Nitrosoureas
Supresin tarda mxima a los 28 das para plaquetas y a los 35 para los
leucocitos. Recuperacin variable con lesin acumulativa
(trasplante de mdula sea). Con las

dosis habitualmente empleadas en los
ciclos de quimioterapia estndar, la funcin medular se recupera entre 4-6 se-
manas. Sin embargo, algunos frmacos, como los agentes alquilantes, tienen un efecto acumulativo y pueden
daar la mdula irreversiblemente, y
dar lugar a hipoplasias medulares de
larga duracin, a veces irrecuperables,
y tambin al desarrollo de neoplasias
secundarias.
Piel y mucosas
E Fig. 4. Alopecia posquimioterapia.

464
Muchos frmacos antineoplsicos

producen prdida total o parcial del
pelo, al ser las clulas del folculo piloso muy proliferantes. La alopecia, aunque transitoria, es un efecto secundario de gran trascendencia psicolgica,
que, en ocasiones, provoca el rechazo
del paciente al tratamiento. Suele aparecer entre las 3 y las 8 semanas, y se
asocia con ms frecuencia a las antraciclinas, a la vincristina y a la ciclofosfamida (fig. 4).
Los derivados esteroideos pueden
producir facies cushingoide (cara de
luna llena) e hipertricosis, adems de

estras en la piel (figs. 5 y 6).
Tambin pueden producirse otro
tipo de manifestaciones dermatolgicas, como hiperpigmentacin (busulfn, 5-fluorouracilo, MTX, bleomicina),
reacciones de hipersensibilidad cutnea (L-asparaginasa, bleomicina, antra-
cclicos, etc.) o necrosis cutnea local

por extravasacin del frmaco fuera de
la vena (fig. 7).
Las clulas de las mucosas estn
continuamente recambindose, por lo
que son muy sensibles a los efectos de
los quimioterpicos, especialmente la
mucosa del tubo digestivo. Los snto-
E Fig. 5. Facies cushingoide tras tratamiento esteroideo.
Fig. 6. Estras esteroideas.
E Fig. 7. Necrosis cutnea por extravasacin

de quimioterapia.
465
E Fig. 8. Mucositis por
quimioterapia.
mas varan segun el frmaco y las dosis

utilizadas; generalmente el signo ms
precoz es la mucositis, que suele aparecer a la semana del inicio del tratamiento. Las lesiones ulcerosas pueden
producirse en la cavidad bucal (fig. 8),
en el esfago, en el intestino delgado
y en el colon, y dar lugar a disfagia,
odinofagia, dolor abdominal, diarrea,
estreimiento, rectorragias y hematemesis. En este sentido, son particularmente txicos los antimetabolitos y los
antibiticos antitumorales.
Efectos sobre la fertilidad

Al producirse continuamente espermatozoides en los tubos seminferos de
los testculos, la accin de algunos
agentes antineoplsicos puede provocar esterilidad. En contraste, los ovocitos femeninos se producen en el nacimiento y, por ello, no son tan sensibles
a la accin citotxica como la poblacin celular de rpido crecimiento del
testculo. Los agentes alquilantes, como
el clorambucilo, la ciclofosfamida y el
busulfn, determinan oligospermia,
azoospermia y atrofia testicular en los
466
varones, as como menopausia prematura en las mujeres.
Otros efectos secundarios

Por un mecanismo complejo, tanto
en el tubo digestivo como en el sistema
nervioso central, la mayora de los quimioterpicos producen nuseas y vmitos durante horas despus de su administracin. Es un efecto transitorio y
reversible, pero muy frecuente y psicolgicamente adverso, de modo que en
ocasiones se producen incluso antes de
administrar los frmacos (vmitos anticipatorios). Cabe destacar como agentes
muy emetizantes al cisplatino, las nitrosoureas y la dacarbazina.
Existen muchos otros efectos txicos
extramedulares tanto precoces como a
largo plazo de los agentes quimioterpicos, que afectan al sistema cardiovascular, al pulmn, al hgado, al sistema
nervioso central, a los riones, al metabolismo, etc., cuyo estudio se escapa del
objetivo de este captulo. Los ms importantes se especifican en la tabla IV.
Cabe concluir que los agentes antineoplsicos provocan una multiplicidad
Tabla IV. Efectos txicos singulares de los agentes quimioterpicos

Frmacos
Ciclofosmamida
Busulfn
Antraciclinas
Bleomicina
Alcaloides de la vinca
6-mercaptopurina
6-tioguanina
Metotrexato
L-asparaginasa
Procarbacina
Ara-C
Esteroides
Efectos txicos
Cistitis hemorrgica. Secrecin inadecuada de hormona
antidiurtica (ADH)
Pspeudo-Addison, fibrosis pulmonar, cataratas
Cardiotoxicidad (dosis >400 mg/m2)
Neumonitis, hiperpigmentacin cutnea
Neuropata (polineuropata perifrica con ausencia de reflejos,
leo paraltico), sndrome de secrecin inadecuada de ADH
Ictericia colestsica
Mucositis, neumonitis aguda, fibrosis heptica
Pancreatitis, diabetes, disminucin de los factores de la coagulacin
Intolerancia al alcohol (efecto antabs)
Conjuntivitis, toxicidad cerebelosa, perforacin intestinal
(dosis >18 g/m2 por va intravenosa)
lcera pptica, hipertensin, obesidad, Cushing, diabetes,
osteoporosis, psicosis, hipopotasemia
de efectos txicos que pueden llegar a

ocasionar la muerte del paciente, y cuyo
conocimiento y manejo son requisitos
indispensables para la utilizacin de
estos frmacos. Tambin conviene destacar las alteraciones psicolgicas que
este tipo de tratamientos tienen sobre
el paciente y su familia, por lo que resulta de la mxima importancia un apoyo
psicolgico continuado y el tratamiento
apropiado de la supresin u otros trastornos del comportamiento.
ESTRATEGIA DE
LA QUIMIOTERAPIA
Antes de iniciar el tratamiento de
los pacientes con hemopatas malignas, debe decidirse si el objetivo teraputico ser curativo o paliativo. Son
hemopatas potencialmente curables
con quimioterapia el linfoma de Hodgkin, diferentes subtipos de linfomas
agresivos y las leucemias agudas, entre

otras. Paradjicamente, rara vez son
curables los linfomas indolentes, las
leucemias crnicas (excepto la leucemia mieloide crnica) y el mieloma
mltiple, enfermedades cuya evolucin natural es mucho ms lenta que
las anteriormente citadas.
El tratamiento curativo tiene por
objeto la erradicacin de todas las clulas neoplsicas. Para ello se emplean
combinaciones de frmacos, sin resistencia cruzada, que actan a diferentes niveles del ciclo celular. Con ellos se
intenta alcanzar el estado de remisin
completa (desaparicin de todos los
estigmas visibles de la enfermedad y,
en el caso de las leucemias, disminucin del nmero de blastos medulares
por debajo del 5%). Una vez obtenida
la remisin completa, el tratamiento se
dirige a eliminar las clulas tumorales
residuales no visibles (EMR), para lo
467
cual continan administrndose combinaciones de citostticos durante un

tiempo variable, dejando entre cada
ciclo el tiempo necesario para la recuperacin de la toxicidad medular.
El tratamiento paliativo con quimioterapia tiene por objeto contrarrestar las complicaciones cuando la
enfermedad est muy avanzada (la
pancitopenia por infiltracin medular,
el dolor por infiltracin de rganos,
etc.) o prevenirlas, disminuyendo la
rapidez del crecimiento tumoral cuando la entidad est menos avanzada.
No tiene como objetivo la curacin.
Uno de los mayores obstculos para el xito de la quimioterapia es el
desarrollo de resistencias por parte
de las clulas neoplsicas (tabla I). Segn la teora establecida por Goldie y
Coldman, la resistencia permanente a
los citostticos se desarrolla por mutacin gentica espontnea, y depende tanto del ritmo de mutacin como
del nmero de clulas neoplsicas.
Esta teora explica razonablemente la
eficacia de la quimioterapia combinada, as como la relacin inversa entre
el nmero de clulas y la posibilidad
de curacin. Tambin conlleva unas
implicaciones prcticas de la mxima
trascendencia:
El tratamiento con quimioterapia
ha de instaurarse en fases muy
tempranas de la evolucin de la
enfermedad.
Los retrasos en el tratamiento
pueden disminuir notablemente
la posibilidad de curacin.
Una manera de superar la resistencia de las clulas neoplsicas a los
citostticos es el incremento de dosis
de estos frmacos, lo que puede realizarse mediante el uso paralelo de
factores de crecimiento hematopoy468
tico y/o del trasplante de progenitores hematopoyticos de un donante.
La administracin ptima de los
agentes antineoplsicos no es posible
si no se dispone de una teraputica de
soporte adecuada, que permita contrarrestar los efectos txicos sobre los tejidos normales. Ello requiere el trabajo
en equipo de diferentes especialistas
expertos en el manejo de las hemopatas malignas y la existencia de una
infraestructura adecuada en la que la
hemoterapia adquiere una importancia capital.
Mielosupresin
La insuficiencia medular es la complicacin potencialmente ms grave
del tratamiento citotoxico. Su teraputica de soporte es la que se expone en
los siguientes apartados.
Anemia
Se proceder a la transfusin de
concentrados de hemates cuando aparezca sndrome anmico. En general,
se recomienda mantener niveles de hemoglobina superiores a 7-8 g/dl, dependiendo de las comorbilidades cardiocirculatorias del paciente.
Profilaxis y tratamiento de las

hemorragias
Los episodios hemorrgicos secundarios a trombopenia se tratan con
transfusiones de concentrados de plaquetas. Los recuentos plaquetarios
inferiores a 20 X 109/l (20.000/l) se han
asociado a un elevado riesgo de hemorragias espontneas graves, especial-
mente si existe infeccin o trastornos

de la coagulacin asociados, por lo
que es una prctica habitual la transfusin profilctica por debajo de esas
cifras. En pacientes estables, sin clnica
hemorrgica ni complicaciones asociadas, el dintel de la transfusin profilctica se sita por debajo de 10 X 109/l
(10.000/l). Por el contrario, en los
sujetos con hemorragia activa es obligada la transfusin de plaquetas, independientemente del recuento plaquetario. Conviene recordar que las
hemorragias en la mucosa oral pueden
preceder al sangrado gastrointestinal
o las del fondo de ojo a las del sistema
nervioso central. Tambin son mandatorios niveles de plaquetas superiores
a 50 X 109/l (>50.000/l) en los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos (puncin lumbar,
biopsias, endoscopias, etc.).
La disponibilidad de plaquetas
puede resultar un relevante problema
estratgico y debe analizarse antes de
iniciar tratamientos intensivos, especialmente en los pacientes que han
desarrollado refractariedad a las mismas, ya que en estos casos se precisan

plaquetas con antgenos leucocitarios
humanos (HLA) compatibles (vase
captulo 31).
Profilaxis y tratamiento de la
infeccin
Las infecciones suponen una importante fuente de morbimortalidad
en las hemopatas malignas. El desarrollo de la infeccin en estos pacientes es un proceso multifactorial, en el
que convergen dos hechos derivados
de la enfermedad de base y de su tratamiento: la destruccin del sistema
defensivo normal y la colonizacin por
grmenes potencialmente patgenos
(tablas V y VI).
Los leucocitos neutrfilos son clulas clave en la defensa contra la infeccin bacteriana, de tal manera que se
ha comprobado una relacin inversa
entre la cifra absoluta de neutrfilos y
el nmero y la gravedad de las infec-
Tabla V. Factores que predisponen a la infeccin en hemopatas

Alteracin de las defensas especficas
Neutropenia
Deficiencias de la inmunidad celular
Deficiencias de la inmunidad humoral
Destruccin de las barreras fsicas
lceras en las mucosas (mucositis) y en la piel
Catteres intravenosos y/o vesicales
Desnutricin
Esplenectoma
Alteracin de la flora microbiolgica normal
469
Tabla VI. Grmenes ms frecuentes en las infecciones

de los pacientes con hemopatas
Trastorno
Bacterias
grampositivas
Bacterias
gramnegativas
Neutropenia S. epidermidis
(leucemias) S. aureus
Corynebacterium
Bacillus spp.
E. coli
Candida
Klebsiella
Aspergillus
Pseudomonas
Alteracin
inmunidad
celular
(linfoma)
Listeria
Nocardia
Micobacterias
Salmonella
Legionella
Alteracin
inmunidad
humoral
(mieloma)
S. pneumoniae
Neisseria
Haemophilus
ciones, especialmente cuando aqullos

descienden por debajo de 0,5 x 109/l
(<500/l). La dinmica de la neutropenia es otro factor a tener en cuenta, ya
que el riesgo infeccioso aumenta con
la duracin de la misma y su rapidez
de instauracin.
En los pacientes con leucemia aguda y en los sometidos a tratamientos
con altas dosis de quimioterapia, la
neutropenia suele ser intensa y prolongada, lo que unido a la lesin de las
mucosas facilita el acceso directo de los
grmenes a la sangre, con el desarrollo
subsiguiente de bacteriemias graves.
Los grmenes implicados en estas
infecciones suelen ser bacterias gramnegativas que colonizan el tubo digestivo; sin embargo, el uso sistemtico de
catteres intravenosos de larga duracin propicia las infecciones oportunistas por bacterias grampositivas que
colonizan la piel (tabla VI).
470
Hongos
Virus
Protozoos
Criptococcus Herpes simple P. jiroveci

Histoplasma Varicela zster Toxoplasma
Coccidioides Citomegalovirus
Herpes simple
Varicela zster
(en tratamiento
con bortezomid)
Los trastornos de la inmunidad

celular son frecuentes en los pacientes
con neoplasias linfoides y en los que
reciben quimiorradioterapia o tratamiento esteroideo. Estos trastornos
suelen asociarse a infecciones por reactivacin de parsitos intracelulares,
como las micobacterias, el Pneumocystis jiroveci o los virus (herpes simple,
varicela zster, citomegalovirus).
Los trastornos de la inmunidad humoral, comunes en el mieloma mltiple,
y los SLP crnicos cursan con infecciones
por grmenes encapsulados.
Conviene resaltar que en estos pacientes (husped inmunocomprometido) tambin pueden ocasionar infecciones los grmenes saprofitos, que
normalmente colonizan al individuo
(grmenes oportunistas). Adems,
tanto la hospitalizacin como el tratamiento favorecen la alteracin de la
flora microbiana endgena y la coloni-
zacin por grmenes patgenos con

elevado potencial infectivo.
Las medidas preventivas contra la
infeccin se resumen en la tabla VII. Su
aplicacin es variable, dependiendo del
grado de riesgo de cada paciente, de
sus infecciones previas y de los patgenos habituales en cada hospital. En
general, en los sujetos neutropnicos
graves es recomendable el aislamiento
invertido, el lavado de manos, la dieta
baja en bacterias y la descontaminacin
intestinal selectiva con antibiticos que
respeten los anaerobios que impiden la
colonizacin por grmenes ms virulentos, as como la utilizacin de antifngicos y antivricos.
El diagnstico de la infeccin establecida en estos pacientes supone un
desafo para el mdico, ya que en
muchas ocasiones no existen los signos
y sntomas resultantes de la reaccin
inflamatoria (tabla VIII). La fiebre es

con mucha frecuencia el nico hallazgo y debe ser considerada sinnimo de
infeccin si no hay otra causa que la
justifique (reaccin transfusional, hipersensibilidad a frmacos). Tras una
exploracin clnica meticulosa en busca
del foco infeccioso (orofaringe, catter, senos paranasales, pulmn, regin
perianal), deben recogerse sistemticamente hemocultivos seriados, as como
cultivos de orina, esputo y de cualquier
otro foco sospechoso, en un intento de
documentacin bacteriolgica. Es mandatorio, asimismo, realizar una radiografia de trax.
El retraso del tratamiento puede
suponer la rpida diseminacin de la
infeccin y un alto ndice de mortalidad. Por tanto, debe instaurarse de inmediato una terapia antibitica emprica de amplio espectro, que cubra la
Tabla VII. Medidas preventivas contra la infeccin

en el husped inmunocomprometido
Disminuir fuentes exgenas de infeccin
Aire: aislamiento en habitaciones individuales estriles (flujo laminar) o con aire
filtrado, con filtros de alta eficacia tipo HEPA
Alimentos y bebidas: dieta estril o de bajo contenido en bacterias
Agua de grifos y duchas: filtros eficaces
Contactos: lavado de manos, mascarillas
Disminuir fuentes endgenas de infeccin
Asepsia de piel y orificios naturales
Descontaminacin selectiva (cotrimoxazol o ciprofloxacino)
Antifngicos (fluconazol, nistatina, posaconazol)
Antivricos (aciclovir)
Aumentar los mecanismos de defensa
Vacunas
Tratamiento con gammaglobulinas
Nutricin adecuada
Factores de crecimiento (factor estimulante de colonias de granulocitos y de
granulocitos y macrfagos)
471
Tabla VIII. Efectos de la neutropenia en la clnica de la infeccin

Aumenta
Fiebre
Bacteriemia asociada
Mortalidad
Preservada
Eritema
Dolor
mayora de los patgenos potenciales

(tabla IX). Hasta hace unos aos, la
combinacin de un betalactmico y un
aminoglucsido se consideraba el tratamiento estndar en los pacientes
neutropnicos febriles, ya que proporciona una magnifica cobertura sobre
gramnegativos (especialmente Pseudomonas) y grampositivos. En el momento actual, dado el gran espectro antimicrobiano de los nuevos antibiticos,
se recomienda iniciar el tratamiento
emprico con un solo agente betalactmico (monoterapia) y posteriormente
Disminuye
Inflamacin
Exudacin, fluctuacin
Necrosis
Disuria (infeccin urinaria)
Consolidacin (neumona)
aadir un aminoglucsido o un glicopptido en funcin de los cultivos, de

la clnica del paciente y de la respuesta
inicial (tabla X).
La posibilidad de infeccin por hongos debe considerarse especialmente
en los pacientes que persisten febriles
pese a recibir terapia antibitica. El tratamiento antifngico emprico suele
realizarse con frmacos activos frente a
levaduras y hongos filamentosos, particularmente Aspergillus (fig. 9). La
candidiasis oral o esofgica puede tratarse con nistatina o fluconazol, pero
Tabla IX. Principios generales de la antibioterapia emprica

en pacientes neutropnicos
Tratamiento inmediato con antibiticos de amplio espectro, tras recoger cultivos
Antibiticos bactericidas intravenosos en dosis mximas
Combinaciones sinrgicas cuando sea necesario
Considerar el tipo de trastorno en las defensas del paciente
Considerar los grmenes locales y las sensibilidades
Considerar la farmacocintica, la toxicidad y el coste
Modificaciones del tratamiento segn:
Cultivos
Serologa
Procedimientos diagnsticos invasivos
Respuesta clnica y evolucin
472
Tabla X. Antibiticos utilizados en la antibioterapia emprica

Betalactmicos
Ureido-penicilinas: piperacilina/tazobactan
Cefalosporinas: cefepima, ceftazidima
Carbapenem: imipenem/cilastatina, meropenem
Monobactamas: aztreonam
Aminoglucsidos
Amikacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina
Quinolonas
Ciprofloxacino, levofloxacino
Glicopptidos
Vancomicina, teicoplanina
Macrlidos
Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Otros antibiticos
Linezolida, tigeciclina
las infecciones fngicas sistmicas se

tratan con voriconazol, caspofungina o
anfotericina B liposomal.
Las infecciones por virus del herpes
simple suelen manifestarse por lceras
orales y genitales o neumonitis. No es
rara la diseminacin del herpes zster.

El tratamiento precoz con aciclovir
intravenoso es esencial en estos casos.
Los factores de crecimiento recombinantes, en particular el factor estimulante de colonias de granulocitos
E Fig. 9. Neumona por Aspergillus en paciente neutropnico. En la radiografa (izquierda), se observa un

micetoma. Imagen de lavado broncoalveolar del mismo paciente (derecha), donde se observan hongos
filamentosos tabicados.
473
(G-CSF), son actualmente una herramienta fundamental en el manejo de

la neutropenia posquimioterapia. Con
una utilizacin racional de los mismos,
se ha demostrado que se produce un
acortamiento del periodo de neutropenia, una disminucin de los procesos febriles y un acortamiento de la
estancia hospitalaria. Adems, como
previamente se ha expuesto, permiten
incrementar las dosis de los citostticos y no retrasar los ciclos programados. Por ltimo, tambin se han mostrado tiles en la movilizacin de
granulocitos en donantes sanos para
su posterior transfusin. Existen nuevas formulaciones de G-CSF con una
vida media ms larga, que permiten la
inyeccin de una sola dosis subcutnea tras cada ciclo de quimioterapia,
en lugar de la inyeccin diaria de los
preparados habituales.
Cabe concluir que del manejo adecuado de los procesos infecciosos en
las hemopatas malignas depende el
xito del tratamiento citosttico y, en
muchas ocasiones, la supervivencia de
estos pacientes.
Mucositis
Puede ser secundaria a los frmacos
citotxicos y/o a problemas infecciosos
asociados (herpes simple, Candida). Es
importante realizar una cuidadosa
higiene oral y usar antispticos (clorhexidina), antifngicos y antivricos si procede. La lidocana local puede disminuir
el dolor, aunque suele ser preciso el uso
de cloruro mrfico en perfusin intravenosa. Cuando la trombopenia impida
el cepillado dental, sern eficaces los
enjuagues con suero salino y bicarbonato. Tambin son efectivos los enjuagues
con cido hialurnico, que disminuyen
el dolor y favorecen la cicatrizacin. Si
el estado nutricional del paciente se
474
deteriora, ha de indicarse nutricin

parenteral. Una estrategia aconsejable
es la revisin y el cuidado de la boca
por el estomatlogo antes y durante el
tratamiento con quimioterapia.
Alopecia
No existe tratamiento eficaz para
la misma. La informacin al paciente y
el uso de pelucas pueden paliar el
efecto psicolgico negativo.
Nuseas y vmitos
Se diferencian tres tipos de emesis:
Emesis aguda: la que ocurre en
las primeras 24 h de la administracin de la quimioterapia.
Emesis retardada: la que ocurre a
partir de las 24 h de la administracin del tratamiento. Se distinguen dos patrones:
Emesis retardada (cisplatino).
Suele ser menos intensa que la
aguda, pero se puede prolongar
hasta 3-5 das. El mecanismo
parece ser distinto al que media
la emesis aguda, por lo que los
frmacos antiserotoninrgicos
(anti-5HT3) no son en general
muy tiles para su control y debe
tratarse con esteroides (u hormona adrenocorticotropa) y metoclopramida. El principal factor
que determina su aparicin es el
mal control de la emesis aguda.
Su profilaxis es obligada en todos los pacientes que reciban cisplatino en dosis altas (50 mg/m2).
El aprepitant, un antagonista
selectivo de la neurocinina humana, se ha empleado con xito,
en monoterapia o en combinacin con otros antiemticos.
Emesis prolongada. Es producida

sobre todo por la ciclofosfamida,
el carboplatino y las antraciclinas. Aunque mal conocida, parece deberse a la instauracin de
emesis aguda con una latencia
mayor (en torno a 18-20 h). Habitualmente no se alarga ms
all de 3 das y suele responder
mejor a antiserotoninrgicos.
Emesis anticipatoria: es la que ocurre antes de la administracin de la
quimioterapia. Se produce por el
establecimiento de reflejos condicionados a ciertos estmulos (generalmente visuales u olfativos). El
principal factor que predice su aparicin es el control de la emesis en
ciclos previos. Se trata habitualmente con tcnicas de psicoterapia, aunque tambin puede mejorar con benzodiacepinas.
El tratamiento se realiza con antiemticos antes de la instauracin de la
quimioterapia y tras la misma. Son muy
tiles los inhibidores de los receptores
del cido 5-hidroxitriptamina, como el
ondansetrom y el tropisetrn, y el aprepitant, un inhibidor de la neurocinina,
que poseen un amplio rango antiemtico y una magnfica farmacocintica. Se
pueden emplear solos o asociados a
esteroides. Otros frmacos tiles son la
metoclopramida, la tietilperazina y la
clorpromazina, y las benzodiacepinas.
Sndrome de lisis tumoral

Las alteraciones metablicas ocasionadas por la destruccin celular son
muy frecuentes en el tratamiento de
las hemopatas malignas. Su mxima
expresin es el sndrome de lisis tumoral (SLT), que acontece en el tratamiento de los tumores voluminosos o de
rpido crecimiento (por ejemplo, el lin-
foma de Burkitt). Se caracteriza por la

aparicin de hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperpotasemia y
elevacin de la lactatodeshidrogenasa
(LDH), y la clnica derivada de dichas alteraciones (insuficiencia renal, trastornos cardiacos, etc.) que puede desembocar en fallo multiorgnico. El SLT
est ocasionado por la rpida liberacin de metabolitos intracelulares a la
circulacin, y es clave su prevencin,
que se basa en tres aspectos: una hidratacin adecuada, la alcalinizacin de la
orina y el tratamiento con alopurinol.
La hidratacin debe comenzarse
24-48 h antes del inicio de la quimioterapia con perfusiones de 2-3 l/m2 de fluidos intravenosos, con el fin de lograr un
alto flujo urinario (al menos 3 l/da) y de
facilitar la excrecin de cido rico.
El depsito de cido rico en los
tbulos renales es favorecido por el pH
cido, mientras que un pH alcalino
favorece el depsito de fosfato clcico;
por tanto, se debe administrar bicarbonato oral o intravenoso para mantener un pH urinario de 7, con estrecha
monitorizacin, y retirarlo cuando la
cifra de cido rico sea estable.
El alopurinol es un inhibidor de la
xantina oxidasa, que bloquea la produccin de cido rico a partir de la
xantina y la hipoxantina. Se administra
en dosis de 600 mg 2 das antes del inicio de los citostticos, seguidos de 300
mg/da durante el tratamiento con
quimioterapia.
El empleo de diurticos (manitol,
furosemida), el hidrxido de aluminio
para tratar la hiperfosfatemia o los
aportes de electrlitos, minerales o vitaminas ha de efectuarse en concordancia
con las alteraciones existentes en cada
paciente y requieren una monitorizacin clnico-biolgica frecuente.
En los pacientes de muy alto riesgo
de SLT (leucitosis extremas, gran masa
475
tumoral, cifras de cido rico o LDH

muy elevadas antes del inicio del tratamiento), puede ser til el empleo de la
rasburicasa, una urato oxidasa recombinante que cataliza directamente el
cido rico y favorece su eliminacin.
La dosis recomendada de este frmaco
es de 0,20 mg/kg/da. La rasburicasa se
administra una vez al da en una perfusin intravenosa en 50 ml de solucin de cloruro sdico al 9% (9 mg/ml)
durante 30 min.
Apoyo nutricional
Los pacientes con enfermedades
malignas hematolgicas pueden presentar desnutricin a causa de la toxicidad digestiva del tratamiento quimioterpico y de un aumento de
necesidades por los efectos metablicos del tumor sobre el husped. El
apoyo nutricional se puede realizar
con suplementos orales, si el paciente
mantiene la ingesta, o por va parenteral (nutricin parenteral) en caso de
imposibilidad para la deglucin
(mucositis) o alteracin importante de
la motilidad intestinal.
Vas venosas:
catteres centrales
Los catteres centrales son esenciales en la terapia de soporte. Su uso
mejora mucho la calidad de los cuidados en los pacientes que requieren la
administracin frecuente y continuada
de frmacos, transfusiones y extracciones repetidas de muestras sanguneas
o infusin de nutricin parenteral
total. Existen diversos tipos de catteres, como los Drum o de va central
directa, para pacientes que requieren
el acceso para cortos periodos de
tiempo, el reservorio o Port-a-Cath,
que precisa menos cuidados de mantenimiento, y los catteres tunelizados
para aquellos que requieren infusiones durante largos periodos, as como
tratamientos de apoyo. El ms utilizado es el catter tunelizado de Hickman (fig. 10).
Apoyo psicolgico
Previamente se ha comentado la
trascendencia del apoyo psicolgico
continuado a estos pacientes y, si es
posible, a sus familiares. Con frecuencia, los sujetos con hemopatas malignas en tratamiento sufren episodios
de supresin o crisis de ansiedad, que
deben tratarse adecuadamente. La
comunicacin honesta, delicada e
individualizada del proceso evolutivo
de la enfermedad y de su tratamiento es, entre otras muchas medidas, un
aspecto que el equipo asistencial no
debe descuidar.
NUEVOS AGENTES
ANTINEOPLSICOS
Fig. 10. Catter de Hickman de doble luz tunelizado.
476
Como consecuencia de los grandes

avances en el conocimiento de la pato-
genia de las neoplasias, en los ltimos

aos se han desarrollado nuevos frmacos dirigidos especficamente contra las alteraciones patogenticas de la
enfermedad. Estos agentes biolgicos
actan sobre dianas clave para el desarrollo de las clulas neoplsicas y, por
tanto, son ms eficaces y menos txicos que los clsicos frmacos quimioterpicos. Aunque son muchos los dirigidos frente a dianas especficas que
estn actualmente en investigacin,
cabe destacar por su reciente aplicacin clnica los siguientes:
Anticuerpos monoclonales (AcMo):
rituximab y otros.
Inhibidores de tirosina cinasas:
imatinib, dasatinib, nilotinib.
Inhibidores de proteasomas: bortezomib.
Moduladores de la epigentica:
agentes hipometilantes (5 azacitidina), inhibidores de histona
deacetilasas (vorinostat).
Inmunomoduladores: talidomida, lenalidomida.
El estudio de estos frmacos se
escapa de los objetivos de este captulo, pero vamos a detenernos en
algunas consideraciones de los AcMo,
cuyo uso se ha generalizado en la
prctica clnica de la Hematologa y

la Oncologa.
Los AcMo son anticuerpos sintetizados mediante tecnologa recombinante, que se dirigen especficamente contra antgenos existentes en la
superficie de una clula diana, sea o
no cancergena. La unin a su ligando inicia una serie de mecanismos
citotxicos entre los que se encuentran la lisis mediada por anticuerpos
y por complemento, y la induccin de
la apoptosis (tabla XI).
Los AcMo se pueden utilizar solos,
ligados a toxinas o istopos radioactivos, o en combinacin con agentes
quimioterpicos.
Dependiendo de su origen, los AcMo
se clasifican en:
Anticuerpo humanizado: cuando
el AcMo contiene un 90% de material humano.
Anticuerpo murino: derivado nicamente de protenas de ratn;
puede provocar inmunogenicidad.
Anticuerpo quimrico: est compuesto por una mezcla de material humano y murino, generalmente en una proporcin 70/30%.
En la tabla XII puede verse la nomenclatura de los AcMo y en la tabla
Tabla XI. Mecanismos de accin de los anticuerpos monoclonales

Neutralizacin de la actividad celular
Citotoxicidad mediada por anticuerpos
Citotoxicidad mediada por activacin del complemento
Apoptosis
477
Tabla XII. Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales (AcMo)

Los nombres de los AcMo tienen cuatro componentes
Prefijo: define de forma individual el producto
Definicin de la patologa para la que se utiliza:
Bacteriana: ba(c)Cardiovascular: -ci(r)Immunomoduladora: -li(m)Tumoral: -tu (m, z)Viral: -vi(r)-
Origen:
umab: humano
omab: ratn
amab: rata
emab: hmster
imab: primate
ximab: quimrico
zumab: humanizado
Letras para conocer que es un AcMo:
-mab
Ejemplos:
Abciximab, AcMo cardiovascular quimrico

Alemtuzumab, AcMo antitumoral humanizado
Edobacomab, AcMo antibacteriano murino
Infliximab, AcMo immunomodulador quimrico
Palivizumab, AcMo antiviral humanizado
XIII se exponen los de uso ms comn

en Hematologa y su mecanismo de
accin. Entre todos ellos destaca el
rituximab, un AcMo anti-CD20 cuya
478
utilizacin ha supuesto un incremento

significativo en la supervivencia de los
pacientes con linfoma no hodgkiniano
y otras neoplasias linfoides B.
Tabla XIII. Anticuerpos monoclonales de uso teraputico

en Hematologa
Nombre genrico/
comercial
Origen
Diana
Indicaciones teraputicas nombre

aprobadas
Rituximab/MABTHERA Quimrico
Linfocitos B Tratamiento de pacientes

CD20
con LNH, en combinacin
con quimioterapia CHOP
Ibritumomab
Tiuxetan/ZEVALIN
Murino
Linfocitos B Tratamiento de pacientes

CD20
adultos con LNH clulas B CD20+
en recada o refractario a rituximab
Tositumomab I-131/
BEXXAR
Murino
Linfocitos B LNH B
CD20
Alemtuzumab/
MABCAMPATH
Humanizado Linfocitos T Tratamiento de pacientes

y B CD52
con LLC refractarios o en recada a
tratamiento con alquilantes y
fludarabina
Gemtuzumab
Ozogamicin/
MYLOTARG
Humanizado Clulas
leucmicas
CD33
Tratamiento de pacientes
con leucemia mieloide aguda
CD33+
Abciximab/
REOPRO
Quimrico
de plaquetas
GPIIb/IIIa
Receptor
Angioplastia cardiaca
Linfocitos
T CD3
Tratamiento de la EICH refractaria
Muromomab CD3/
Murino
ORTHOCLONE OKT3
Daclizumab/XENAPAX Humanizado Receptor de Tratamiento de la EICH refractaria

la IL-2 sobre
linfocitos T
activados
CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona; EICH: enfermedad del injerto contra el husped;
IL-2: interleucina 2; LLC: leucemia linfoide crnica; LNH: linfoma no hodgkiniano.
479
24
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYTICOS
Dra. F. Iniesta,
Dr. A. Snchez-Salinas
Introduccin. Fundamentos del trasplante de progenitores hematopoyticos. Tipos de trasplante
de progenitores hematopoyticos. Aspectos tcnicos del trasplante de progenitores hematopoyticos.
Complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyticos. Resultados globales del trasplante de
progenitores hematopoyticos. Trasplante autlogo de progenitores hematopoyticos. Trasplante de
donante no emparentado. Trasplante con acondicionamiento de intensidad reducida.
INTRODUCCIN
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) consiste en la
infusin intravenosa de clulas progenitoras hematopoyticas (CPH), extradas de un donante, con el objetivo
de restablecer la funcin medular en
un paciente con la mdula sea daada o defectuosa (fig. 1).
La era moderna del TPH fue impulsada en gran medida por la experimentacin animal llevada a cabo por
el Dr. Donnall Thomas y su equipo en
el Fred Hutchinson Cancer Research
Center (Seattle, Estados Unidos), donde se realizaron con xito los primeros
trasplantes de pacientes con leucemias
avanzadas en los aos setenta. Actualmente, el TPH es una terapia
estndar en enfermedades congnitas
o adquiridas que afectan tanto al sistema hematopoytico (anemia aplsica,
leucemias) como al inmune (inmunodeficiencias, linfomas), y ello ha sido
posible gracias a los grandes avances

realizados en los siguientes aspectos:
El conocimiento de la hematopoyesis y de la biologa de las CPH o
clulas stem, y de nuevos mtodos para su identificacin, recoleccin, expansin, manipulacin in vitro y trasplante.
El descubrimiento de los antgenos de trasplantacin o sistema
de antgenos leucocitarios humanos (HLA). Es conocido que los
antgenos del sistema HLA son claves en el reconocimiento de lo
propio y lo extrao por parte del
sistema inmune, de ah la enorme
trascendencia de su compatibilidad entre el donante y el receptor, para evitar el rechazo o la enfermedad del injerto contra el
husped (EICH).
El desarrollo de las tcnicas de
criobiologa, que permiten la adecuada conservacin durante mu481
Fig. 1. Esquema del trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (alo-TPH). Se indican las
diferentes fases del trasplante (explicacin en el texto).
cho tiempo de las clulas hematopoyticas, manteniendo su viabilidad y sus caractersticas funcionales, y de las tcnicas de citoafresis,
que facilitan su recoleccin.
La introduccin de nuevos frmacos inmunosupresores, que facilitan el injerto de las clulas del
donante y permiten modular la
respuesta inmune postrasplante,
incrementando as el efecto inmune antitumoral.
El perfeccionamiento del tratamiento de soporte de los pacientes
con insuficiencia medular (terapia
transfusional, unidades de aislamiento, uso de los factores de crecimiento hematopoytico) y la creacin de equipos de mdicos y
personal de enfermera experimentados en el manejo de los mismos.
482
Los registros de la European Society of Blood and Marrow Trasplantation (EBMT) y de la Organizacin Nacional de Trasplantes (ONT) recogen la
experiencia de los equipos de trasplante. Segn sus datos, en 2009 se realizaron ms de 30.000 trasplantes en
Europa y 2.275 en Espaa, lo que refleja la enorme expansin de esta tcnica en los ltimos aos.
FUNDAMENTOS DEL
HEMATOPOYTICOS
Para entender el fundamento del
TPH es preciso recordar las caractersticas de las CPH, o clulas stem hematopoyticas, particularmente su capacidad de autorrenovacin, que les
permite mantener la produccin de

clulas sanguneas a lo largo de toda la
vida (tabla I). En condiciones normales
slo una pequea proporcin de estas
clulas estan proliferando activamente
(habitualmente menos del 10%), para
dar lugar a clulas comprometidas en
la diferenciacin. Es conocido que la infusin de un escaso nmero de clulas
stem es suficiente para regenerar la
hematopoyesis y la inmunidad. Adems, las clulas stem expresan el gen
de la resistencia mltiple a los frmacos
(MDR), un mecanismo que las preserva
del dao de los agentes citotxicos, y
tienen un eficiente mecanismo de
reparacin del cido desoxirribonucleico (ADN) y de resistencia a la apoptosis.
En este sentido, conviene recordar que
las hemopatas clonales malignas se
generan a partir de clulas stem tumorales que mantienen esas caractersticas, lo que explica en parte su resistencia a la quimioterapia y las recadas
tras periodos ms o menos largos de
remisin completa (vase captulo 23).
El mecanismo por el cual la infusin
intravenosa de las clulas stem del donante acaba implantndolas en la mdula sea del receptor no se conoce con
exactitud, pero en l intervienen gradientes de seales (quimiocinas) producidos por el estroma medular, como
el factor derivado estromal 1 (SDF-1). Al

llegar al nicho medular, las molculas de
adhesin (molcula de adhesin de
clulas vasculares [V-CAM] y otras),
situadas en la matriz extracelular y en el
estroma, proporcionan anclajes para los
ligandos de superficie de las CPH (antgeno de activacin tarda [VLA-4] y
otros), que facilitan su alojamiento en
un microambiente ptimo, donde se
liberan los factores de crecimiento y
citocinas, que estimulan su proliferacin
y maduracin. Cabe sealar que, a diferencia de las clulas stem, que proceden
del donante, las del estroma tienen su
origen en el husped.
La identificacin y la purificacin de
las CPH han sido posibles merced a la
introduccin de los cultivos celulares in
vitro y, sobre todo, al empleo de los
anticuerpos monoclonales, que se han
utilizado para caracterizar las molculas
de la superficie de estas clulas. Hoy
sabemos que el antgeno CD34 y el
receptor para el factor de crecimiento
de clulas stem (c-kit, CD117) son molculas que se expresan en la superficie
de las CPH pluripotenciales ms primitivas (tabla I). Esta subpoblacin celular no expresa el antgeno DR, ni otros
antgenos especficos de lnea celular,
propios de las subpoblaciones ms diferenciadas, como el CD3 (linfocitos T),
Tabla I. Caractersticas de las clulas progenitoras hematopoyticas

Autorrenovacin
Diferenciacin en todas las lneas hematopoyticas
Capacidad de reconstituir la hematopoyesis e inmunidad a largo plazo
Habitualmente en fase G0 (10% en ciclo activo)
Expresin del gen MDR*
Fenotipo CD34+, CD117+, DR-, Lin-**
*MDR: gen de la resistencia mltiple a los frmacos.
**Lin-: negativas para antgenos especficos de lnea.
483
CD19 (linfocitos B) o CD33 (clulas mieloides). Al poner una de estas clulas en

cultivo semislido a largo plazo, se desarrollan colonias de precursores eritroides, mieloides, megacariocticos y linfoides, lo que apoya su naturaleza
pluripotencial (vase captulo 1). La
identificacin inmunofenotpica de las
clulas progenitoras CD34+ mediante
citometra de flujo nos permite recolectar el nmero apropiado para el
trasplante, seleccionarlas especficamente o incluso incrementarlas mediante
tcnicas de expansin in vitro.
Dado que es posible la restauracin
de una hematopoyesis e inmunidad
normales mediante la infusin de clulas stem de un donante sano, el trasplante alognico de progenitores
nematopoyticos (alo-TPH) parece un
tratamiento lgico en las enfermedades que afecten a ambos sistemas. Por
otra parte, es conocido que la toxicidad
medular es el principal efecto secundario de la quimioterapia. Esto li-
mita el empleo de dosis muy altas,

necesarias en muchos casos para vencer
la resistencia que las clulas tumorales
desarrollan frente a los agentes citostticos administrados en dosis convencionales. El rescate de la funcin
medular mediante el trasplante de CPH
ofrece la posibilidad de usar dosis mieloablativas de citostticos, potencialmente curativos en una amplia variedad de neoplasias. En el caso del
trasplante alognico, se infunden tambin clulas inmunocompetentes sanas
que pueden eliminar las clulas stem
tumorales residuales (fig. 1).
TIPOS DE TRASPLANTE
DE PROGENITORES
HEMATOPOYTICOS
En la tabla II se especifican los tipos
de TPH que actualmente se consideran
en la prctica clnica, clasificados segn
diferentes conceptos.
Tabla II. Tipos de trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH)

Segn diferencias genticas e inmunolgicas entre donante-receptor
TPH singnico (gemelo univitelino)
TPH alognico:
De hermano HLA-idntico
De familiar parcialmente compatible
De donante no emparentado altruista
De sangre de cordn umbilical
TPH autlogo
Segn la fuente de progenitores hematopoyticos
TPH de mdula sea
TPH de sangre perifrica movilizada
TPH de sangre de cordn umbilical
Segn la intensidad del acondicionamiento
TPH con acondicionamiento mieloablativo
TPH con acondicionamiento de intensidad reducida
484
Tabla III. Tipos de trasplante y caractersticas diferenciales

Alognico
Singnico
Autlogo
55-65
55-65
70-75
Diferente
Diferente
del receptor
El mismo receptor
del receptor
Encontrar donante
HLA idntico
Gemelo
univitelino
Nmero adecuado
de clulas stem
no contaminadas
Enfermedad del injerto

contra el husped
Recada
Recada
Sustitucin de mdula anmala
No
Efecto injerto contra leucemia
No
No
Edad mxima (aos)

Donante
Problema de obtencin
Complicacin clave
De acuerdo con las diferencias genticas e inmunolgicas entre el donante y el receptor, podemos considerar tres tipos de trasplantes:
Trasplante singnico: las CPH proceden de un hermano gemelo
univitelino sano y, por tanto, son
idnticas desde un punto de vista
gentico e inmunolgico.
Trasplante alognico: se refiere al
trasplante efectuado entre individuos de una misma especie. Las
CPH provienen de un donante
sano, habitualmente un hermano
HLA compatible, de un familiar
parcialmente compatible o de un
donante no emparentado (DNE)
voluntario. En este tipo de trasplante s existen diferencias genticas e inmunolgicas. Por
tanto, adems del rechazo convencional, puede existir, en sentido inverso, el ataque de las clulas
inmunocompetentes que se infunden, hacia los rganos del receptor o EICH.
Trasplante autlogo: las CPH del

propio paciente, previamente criopreservadas y almacenadas, se
infunden para reconstituir la hematopoyesis y la inmunidad. Para
ello, se extraen en un momento
en el que no exista evidencia de
infiltracin medular por la enfermedad de base.
Cada variedad de trasplante tiene
sus indicaciones precisas y sus complicaciones caractersticas. A grandes
rasgos, los principales problemas del
alo-TPH son los derivados del rechazo,
de la EICH y de la escasez de donantes
adecuados, mientras que el principal
problema relacionado con el TPH autlogo es la recada de la enfermedad de
base (tabla III).
Histocompatibilidad
Una de las principales limitaciones
del alo-TPH es que no todos los sujetos
poseen un donante adecuado. El do485
nante ideal es un hermano HLA idntico, admitindose como tal al que

muestra identidad en los loci A, B, C y
DR del sistema HLA, determinados
mediante tcnicas moleculares de baja
resolucin en los tres primeros y de
alta en el DR.
Los antgenos del sistema HLA son
glucoprotenas presentes en la membrana de las clulas nucleadas de todos
los mamferos, cuyos genes se hallan localizados en el brazo corto del cromosoma 6 y que son determinantes en el
reconocimiento de lo propio y lo extrao por parte de los linfocitos T (vase
captulo 16). La regin 6p21.31 se
encuentra organizada en varias subregiones denominadas de clase I, II y III
(fig. 2). Los genes de clase I codifican las
cadenas alfa de los antgenos A, B y C,
que se unen a la 2 microglobulina para
formar la molcula completa, mientras
que los genes de clase II codifican las
cadenas alfa y beta de los antgenos
HLA-DR. Las reacciones ms intensas del
trasplante se producen cuando existe
486
incompatibilidad entre el donante y el

receptor en estos antgenos, denominados antgenos mayores de histocompatibilidad. Dada la gran cantidad de
variantes polimrficas de estas molculas resulta de una gran importancia tipificarlas con precisin mediante tcnicas
de biologa molecular de alta resolucin, ya que las disparidades donantereceptor incrementan proporcionalmente la posibilidad de rechazo, de EICH y
de la mortalidad. En contraste, los antgenos menores de histocompatibilidad
son pptidos nicos derivados de protenas polimrficas distintas del complejo
mayor de histocompatibilidad, que pueden diferir entre el donante y el receptor, que generan respuestas inmunes
ms dbiles y que pueden ser responsables de la EICH aguda, cuando el donante es un hermano HLA idntico. Los genes de clase III localizados entre las
regiones I y II codifican molculas diversas y constituyen loci menores de histocompatibilidad. Los loci A, B, C y DR
estn estrechamente ligados entre s y
Fig. 2. Localizacin y organizacin del complejo HLA en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes ms
importantes para el trasplante son el A, B y C de clase I y el DR de clase II. La diferencia en cualquiera
de ellos entre donante y receptor aumenta la posibilidad de rechazo y de enfermedad del injerto contra el
husped (EICH).
se heredan en bloque, en un haplotipo

de cada progenitor, de forma mendeliana codominante, de ah que la posibilidad entre dos hermanos de compartir el
mismo HLA sea del 25%. La frmula
para calcular la probabilidad de que
una determinada persona tenga un hermano HLA idntico es: 1-(0,75) n ,
donde n es el nmero de hermanos,
aunque, como es lgico, puede haber
pacientes con un nico hermano que
sea compatible y otros con muchos hermanos sin que ninguno sea compatible.
En los pacientes con indicacin de
trasplante alognico sin hermano HLAidntico existen dos alternativas: utilizar un DNE de mdula sea o sangre
perifrica HLA compatible, o bien
recurrir al empleo de CPH de sangre de
cordn umbilical (SCU). En ambos
casos se realiza una bsqueda en los
registros nacionales e internacionales
de donantes voluntarios y de bancos
de SCU, respectivamente. En nuestro
pas, la bsqueda se canaliza a travs
de la Fundacin Carreras, tambin responsable del Registro Espaol de
Donante de Mdula Osea (REDMO),
que realiza esta labor con una gran
eficacia. Como es lgico, la posibilidad
de conflictos inmunolgicos (rechazo,
EICH) y, en consecuencia, la morbimortalidad del procedimiento es superior en el trasplante de DNE con respecto al de hermano HLA compatible.
Sin embargo, estas diferencias prcticamente desaparecen si el donante
tiene identidad allica en los loci A, B,
C y DRB1 o existe una sola disparidad.
Como existen dos alelos para cada uno
de los cuatro loci mencionados, se
entiende como identidad 8/8 cuando no existen diferencias entre el
donante y el receptor o identidad
7/8 cuando existe una sola disparidad.
Actualmente, gracias al desarrollo de
grandes registros de donantes volunta-
rios, que hoy en da superan los

12 millones, se puede localizar un
donante apropiado en el 50-65% de
los pacientes de raza caucsica. Segn
los datos del REDMO, el tiempo medio
para encontrar un donante es de unos
50 das. La bsqueda de CPH de SCU
suele realizarse paralelamente y es
mucho ms rpida (tiempo medio
11 das). Esto es debido a que en el
caso de SCU no se exige una compatibilidad HLA tan estricta, dado que las
clulas del cordn umbilical son ms
inmaduras y provocan menos inmunorreactividad. De hecho, se estudian
slo tres loci (A y B y DRB1) y se amite
el trasplante con cuatro a seis identidades allicas.
En los pacientes con enfermedad
de muy alto riesgo que, pese a todo,
no encuentran donante HLA compatible apropiado, cabe considerar el
trasplante de un familiar con el que
compartan al menos un haplotipo (habitualmente los padres en trasplantes
infantiles); son los denominados trasplantes haploidnticos.
ASPECTOS TCNICOS DEL

HEMATOPOYTICOS
Indicaciones
Las indicaciones ms habituales del
TPH se exponen en la tabla IV. El trasplante autlogo se emplea con ms
frecuencia en los mielomas y linfomas,
y el alognico, en las leucemias agudas
y la aplasia medular. Los criterios especficos segn las diferentes enfermedades se estudian en los captulos
correspondientes.
En general, el trasplante suele indicarse cuando la enfermedad tiene
escasas posibilidades de curarse con qui487
Tabla IV. Indicaciones ms habituales del

trasplante de progenitores hematopoyticos
TMO alognico y singnico
Enfermedades
adquiridas
Leucemias agudas (LMA, LLA)

Linfomas (LNH, LH)
Mieloma mltiple
Aplasia medular grave
Enfermedades
congnitas
Talasemia mayor
Anemia de clulas falciformes
Anemia de Fanconi
Anemia de Blackfan-Diamond
Neutropenia de Kostmann
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Enfermedad granulomatosa crnica
Inmunodeficiencia combinada grave
Otras inmunodeficiencias congnitas
Osteopetrosis
Defectos congnitos del metabolismo
TMO autlogo
Linfomas
Mieloma mltiple
Leucemias agudas
Amiloidosis
Enfermedades
autoinmunes
Tumores slidos:
- Neuroblastoma
- Tumores germinales
- Sarcoma de Ewing
- Sarcoma de
partes blandas
LH: linfoma de Hodgkin; LLA: leucemia linftica aguda; LMA: leucemia mieloide aguda;
LNH: linfoma no Hodgkin; TMO: trasplante de mdula sea.
mioterapia convencional. Por ello la

mayora de las indicaciones admitidas se
realizan en el momento en que el
paciente responde mal o recae tras la
quimioterapia inicial. Tambin se definen indicaciones basadas en factores
pronsticos que predicen un alto riesgo
de recada, habitualmente una gentica
adversa. La indicacin del TPH es un
proceso individualizado en el que se debe tener en cuenta no slo la enfermedad y sus factores pronsticos sino tambin las caractersticas de cada paciente,
como la edad, las comorbilidades y su
entorno de apoyo familiar, entre otros
aspectos. Por ltimo, tambin hay que
488
considerar el tipo de trasplante ms

adecuado para cada paciente y el
momento de realizarlo. En la tabla IX
del captulo 12 se expone una puntuacin de factores de riesgo que influyen
en la mortalidad relacionada con el trasplante, til para orientar el equilibrio
riesgo-beneficio del procedimiento, elaborada por el grupo europeo de trasplante EBMT.
Fuentes de clulas stem

Hasta hace pocos aos las CPH se
obtenan exclusivamente de la mdula
sea, de ah el nombre de trasplante
de mdula sea (TMO). Actualmente

se emplean tambin los progenitores
hematopoyticos (PH) de sangre perifrica movilizada y los PH de SCU (tabla II).
Las tcnicas de citometra de flujo
nos permiten cuantificar el porcentaje
de CPH CD34+. Estas clulas suponen el
1-3% de las clulas mononucleares de
la mdula sea y un porcentaje mucho
menor de las de la sangre perifrica.
Sin embargo, la administracin de factores de crecimiento hematopoytico
granuloctico, como el factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante humano (rhG-CSF; Neupogn) o
el factor estimulante de colonias de
granulocitos y monocitos (GM-CS), estimula la proliferacin medular de las
CPH y su liberacin a sangre perifrica
liberando los anclajes que las clulas
CD34+ tienen con las clulas del estroma y la matriz extracelular. Este fenmeno, denominado movilizacin,
provoca un incremento transitorio de
hasta 100 veces el porcentaje de clulas
CD34+ en la sangre perifrica, lo que
facilita su recoleccin en gran nmero
mediante leucoafresis para su posterior trasplante (tabla V). Una situa-
cin similar se produce en el periodo de

recuperacin hematopoytica despus
de administrar quimioterapia, e incluso
mayor con la combinacin de ambas
(quimioterapia seguida de factor estimulante de colonias de granulocitos
[G-CSF]). Nuevos factores estimulantes
como el plerixaflor, un antagonista del
ligando CXCR4, actan sinrgicamente
con el G-CSF y se estn utilizando con
buenos resultados en los donantes o
pacientes que no respondan bien con
G-CSF en monoterapia.
El TPH de sangre perifrica proporciona un implante ms precoz que
el de la mdula sea, al acortar el periodo de aplasia y reducir sus complicaciones. Ello se explica por el mayor
contenido de progenitores CD34+ en
el inculo infundido. Sin embargo, en
el contexto alognico, el mayor nmero de linfocitos y otras clulas inmunorreactivas incrementa el riesgo de
EICH, como veremos posteriormente.
El TPH de sangre perifrica, por su sencillez y eficacia, es la fuente de CPH
ms utilizada actualmente.
Otra fuente de clulas stem es la
SCU. sta tiene una alta proporcin de
Tabla V. Fuentes de progenitores hematopoyticos (PH)

y rasgos diferenciales
Fuente de PH
% clulas CD34+/ Enfermedad del

Injerto hematopoytico/
reconstitucin inmune
volumen harvest
injerto contra el
(total CD34/kg) huesped agudo/crnico
Mdula sea
1-3%/1-1,5 l
(3 X 106/kg)
+/+
+/+
Sangre perifrica
movilizada
1-4%/10-20 l
(5 X 106/kg)
+ / ++
++ / ++
Cordn umbilical
0,1-0,8%/0,1 l
(0,3 X 106/kg)
/+
489
CPH CD34+, pero adems son inmunolgicamente inmaduras y tienen una

escasa inmunorreactividad, por lo que
inducen menos EICH. En contrapartida,
el volumen de sangre extrado es escaso, y tambin lo es el nmero total de
clulas CD34+, por lo que existe un
mayor riesgo de rechazo; adems, la
recuperacin inmune es lenta, con el
consiguiente incremento de infecciones, particularmente vricas. La SCU
tiene otras ventajas, como su disponibilidad inmediata, la ausencia de riesgo para el donante y que no vehicula
enfermedades infecciosas. En los ltimos aos, los bancos de SCU han
aumentado el nmero y la calidad de
las unidades almacenadas, lo que se ha
traducido en un notable incremento de
los trasplantes realizados con esta fuente de PH, particularmente en nios y en
pacientes de minoras raciales o con
HLA poco frecuentes.
Las caractersticas diferenciales de
las fuentes de PH ms utilizadas se exponen en la tabla V. Los componentes
celulares de cada una de ellas son diferentes, no slo en el nmero de clulas
CD34+ sino tambin en el de linfocitos
y otras clulas accesorias. Todo ello
implica un diferente comportamiento
en el injerto, las reacciones inmunes,
las complicaciones y los resultados
esperables, que es necesario considerar
al elegir el tipo de trasplante para un
paciente concreto.
Extraccin y conservacin de los

La extraccin (harvest) de CPH de
mdula sea se realiza en el quirfano
en condiciones estriles bajo anestesia
general, aunque tambin se admite la
raquianestesia. La extraccin es realizada por dos operadores simultnea490
mente, que extraen la sangre medular

mediante mltiples punciones en ambas
crestas iliacas posteriores y, en ocasiones, en las anteriores y en el esternn
(fig. 3). En cada puncin se extraen 2-5
ml para llegar a un volumen total de
aproximadamente 1 l (mximo 15 ml/kg
de peso). El objetivo es obtener ms de
3 X 108 clulas mononucleadas/kg del
receptor (>4 X 106 clulas CD34+/kg).
Una vez extrada, la mdula heparinizada y filtrada puede infundirse directamente por va intravenosa mediante un
catter central al receptor o conservarse
para una utilizacin posterior. En el caso
del trasplante autlogo, la mdula extrada se procesa en el laboratorio, concentrando el componente mononuclear
y mezclndolo con soluciones criopreservadoras que permiten su congelacin
programada y su posterior almacenamiento en nitrgeno lquido a -196 C.
Las tcnicas actuales de criopreservacin
aseguran una viabilidad superior al
90% de las clulas procesadas, permitiendo as su utilizacin incluso aos
despus de su extraccin.
Como previamente se ha comentado, las CPH pueden obtenerse de
sangre perifrica mediante leucoafresis, tras la movilizacin del donante con factores de crecimiento asociados o no a quimioterapia (fig. 3).
Esta tcnica presenta las ventajas de
no precisar anestesia general, de que
se realiza de forma ambulatoria y de
que es ms cmoda para el donante.
Adems, puede utilizarse en pacientes
con fibrosis medular y en los que presentan contraindicacin para la anestesia. El nmero de clulas CD34+
necesarias para un trasplante autlogo
se estima en ms de 2 X 10 6 /kg del
receptor y en ms de 4 X 10 6/kg del
receptor para trasplante alognico. La
criopreservacin y la infusin se realizan de manera similar a como se hace
Fig. 3. Extraccin
(harvest) de progenitores
hematopoyticos de
mdula sea (MO),
sangre perifrica (SP)
movilizada con G-CSF y
sangre de cordn
umbilical (SCU).
en la mdula sea. Conviene destacar

que el riesgo para el donante en cualquiera de las dos tcnicas es prcticamente nulo y que la recuperacin sin
secuelas es inmediata.
Las CPH de la SCU se obtienen inmediatamente tras el parto y, una vez ligado el cordn, puncionando la vena
umbilical y recogiendo su contenido en
bolsas de recoleccin heparinizadas y
estriles (fig. 3). Para realizar un TPH de
SCU se requiere un nmero mnimo de
2,5 x 107 clulas nucleadas/kg de receptor y ms de 2,5 X 105 clulas CD34+/kg.
Las tcnicas de criopreservacin e infusin no varan.
Tratamiento in vitro
de las clulas stem
Tras su extraccin, las CPH tanto
de mdula sea como de sangre perifrica pueden ser procesadas en el
laboratorio con tres objetivos fundamentales:
Eliminacin de las clulas responsables de la EICH (deplecin de
linfocitos T).
Destruccin de las clulas tumorales contaminantes (depuracin
o limpieza in vitro).
Deplecin de hemates en caso de

incompatibilidad de grupo AB0.
La deplecin de linfocitos T se utiliza
en el TMO alognico y disminuye significativamente la incidencia de EICH,
pero aumenta paralelamente la de recadas y de fallo del injerto. Actualmente
se investiga la deplecin parcial, eliminando determinadas subpoblaciones de
linfocitos T, en un intento de preservar
los efectos beneficiosos y eliminar los
adversos. Para ello suelen emplearse
anticuerpos monoclonales dirigidos contra las clulas T que se quieran eliminar,
asociados a complemento (seleccin
negativa). Otro mtodo frecuentemente empleado es la seleccin de clulas CD34+. En este caso, se incuban las
clulas progenitoras con un anticuerpo
monoclonal anti-CD34 ligado a una vitamina (biotina) o a microesferas magnticas. Despus se pasa la mezcla por una
columna con avidina (que se une fuertemente a la biotina) o con un imn, con
lo que las clulas CD34+ se quedan
adheridas, y se separan del resto (seleccin positiva). Las tcnicas de seleccin
se suelen usar en situaciones de muy
alto riesgo de EICH como en los trasplantes de DNE o en los haploidnticos
y menos frecuentemente en los tras491
plantes alognicos de CPH de sangre

perifrica.
Aunque no se conoce con exactitud
la relevancia que en las recadas pueda
tener la contaminacin tumoral del
material infundido en el trasplante
autlogo, s es una posibilidad demostrada en la leucemia mieloblstica, los
linfomas de bajo grado y algunos
tumores slidos, como el cncer de
mama o el neuroblastoma. Con este
fundamento, se ha intentado la depuracin tumoral de la mdula a infundir. Entre los mtodos ms empleados
se encuentran la incubacin con agentes citostticos, con anticuerpos monoclonales dirigidos contra las clulas
tumorales, o mtodos fsicos (elutriacin). Tambin se han empleado mtodos de seleccin positiva. Adems de
los problemas tcnicos (inespecificidad
del fenotipo tumoral, heterogeneidad
de las clulas clonognicas, resistencia
de las tumorales), no existen estudios
aleatorizados que hayan demostrado
la eficacia de estos procedimientos, y se
mantienen en el mbito experimental.
Cuando existe incompatibilidad de
grupo AB0 entre donante y receptor,
el producto celular puede deplecionarse de hemates antes de ser infundido para evitar reacciones inmunohemolticas.
Preparacin del receptor

(acondicionamiento).
Infusin de los progenitores
hematopoyticos
Inmediatamente antes del TPH, los
pacientes reciben un tratamiento, que
generalmente incluye una combinacin de radioterapia y/o quimioterapia
en dosis mieloablativas, que se conoce
como rgimen de acondicionamiento.
Su objetivo es mltiple, segn la natu492
raleza de la enfermedad: 1) lograr una

adecuada inmunosupresin en el receptor para evitar el rechazo del injerto; 2) erradicar el clon neoplsico o
genticamente alterado, y 3) proporcionar espacio en el nicho medular
para la nueva hematopoyesis. El rgimen de acondicionamiento tambin
puede aumentar la respuesta inmunolgica antitumoral, ya que al destruir
las clulas neoplsicas se exponen nuevos pptidos tumorales a las clulas
presentadoras de antgeno y stas los
exponen a los linfocitos T, que se activan y pueden eliminar las clulas neoplsicas residuales. En la tabla VI se
resumen los regmenes de acondicionamiento ms ampliamente utilizados.
La irradiacin corporal total (ICT) es
mieloablativa e inmunosupresora.
Adems, no tiene resistencia cruzada
con la quimioterapia, es independiente del flujo sanguneo y alcanza los
santuarios, como el sistema nervioso
central, a los que la quimioterapia no
accede apropiadamente. Para disminuir su toxicidad, la radioterapia se da
en varias fracciones, a lo largo de 2-4
das con proteccin de los pulmones
cuando se alcanzan los 8 Gy. En el trasplante alognico, el acondicionamiento vara segn la enfermedad de base;
as, en las neoplasias hematolgicas la
combinacin estndar es la ciclofosfamida en dosis altas (60 mg/kg de peso
durante 2 das), seguida de ICT en dosis
de 10-12 Gy, o asociada a busulfn (4
mg/kg durante 4 das), mientras que
para la aplasia medular suele utilizarse
ciclofosfamida (50 mg/kg durante 4
das) asociada a globulina antitimoctica (ATG). En el trasplante autlogo
los ms frecuentemente empleados
son el melfaln (200 mg/m2) para el
mieloma y el esquema BEAM (carmustina, etopsido, citarabina y melfaln)
para los linfomas.
Tabla VI. Regmenes de acondicionamiento ms utilizados

en el trasplante de progenitores hematopoyticos
Basados en irradiacin corporal total (ICT):
Ciclofosfamida + ICT 10-12 Gy
Etopsido + ICT
Melfaln + ICT
Basados en quimioterapia sola:
Busulfn + ciclofosfamida
Carmustina + etopsido + citarabina + melfaln (BEAM)
Ciclosfamida + etopsido + carmustina (CVB)
Melfaln 200
Busulfn + melfaln + thiotepa
Ciclofosfamida + carboplatino + thiotepa (STAMP-V)
Ciclofosfamida + globulina antitimoctica (ATG)
Acondicionamientos de intensidad reducida:
Fludarabina + ciclofosfamida
ICT 2 Gy fludarabina
Fludarabina + busulfn ATG
Fludarabina + melfaln alemtuzumab
Recientemente, se ha descubierto
que nuevos frmacos con alto poder
inmunosupresor como la fludarabina
asociados a otros citostticos o irradiacin en dosis bajas pueden ser suficientes para obtener un injerto alognico
e impedir el rechazo, sin necesidad de
emplear altas dosis de quimiorradioterapia. Los trasplantes alognicos que
utilizan estos regmenes de acondicionamiento de intensidad reducida (AIR)
o no mieloablativos (tabla II), tambin
denominados minitrasplantes, basan
su eficacia en el poderoso efecto citotxico de los linfocitos T del donante
contra las clulas neoplsicas del
receptor. Los AIR han supuesto un
gran avance, ya que al disminuir la
toxicidad se pueden aplicar a personas
de ms edad o con comorbilidades en
los que est indicado un alotrasplante
(vase apartado correspondiente).
A las 24-48 h de finalizar el rgimen
de acondicionamiento, se infunden las

CPH, ya sea inmediatamente tras su
recoleccin o tras descongelarlas si
estaban criopreservadas. La infusin se
Fig. 4. Infusin de progenitores hematopoyticos a travs

de una va central (catter de Hickman).
493
realiza a travs de un catter venoso

central de doble luz (catter de Hickman), que resulta imprescindible para
el manejo de estos pacientes y para el
tratamiento de soporte (fig. 4).
COMPLICACIONES DEL
HEMATOPOYTICOS
Son consecuencia de la toxicidad
del acondicionamiento sobre los rganos y tejidos, y de los problemas inmunolgicos derivados del aloinjerto en
el caso del trasplante alognico. Aunque hay que considerarlas como un
todo, las complicaciones derivadas del
TPH se clasifican en precoces y tardas
segn su relacin temporal con el trasplante (tabla VII).
Complicaciones precoces
Aplasia medular y mucositis
La administracin de altas dosis de
quimioterapia y radioterapia provoca
la supresin total de la funcin medular durante varias semanas, hasta que
las clulas progenitoras trasplantadas
empiezan a producir los elementos
formes de la sangre. El injerto, considerando como tal la aparicin en la
sangre perifrica de cifras de leucocitos neutrfilos superiores a 500/l y de
plaquetas superiores a 20.000/l, suele
aparecer entre la segunda y la cuarta
semanas postrasplante, dependiendo,
entre otros factores, del nmero y de
la fuente de CPH utilizada y/o del uso
de factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF) postrasplante. En el
Tabla VII. Complicaciones del trasplante de

Complicaciones precoces
Insuficiencia medular
Mucositis
Fallo de injerto
Sndrome de obstruccin sinusoidal (enfermedad venooclusiva heptica)
Neumonitis intersticial
Enfermedad del injerto contra el husped aguda
Neurotoxicidad
Cardiotoxicidad
Complicaciones tardas
Enfermedad del injerto contra el husped crnica
Inmunodeficiencia: infecciones
Trastornos endocrinos: hipotiroidismo, esterilidad, trastornos del crecimiento
Trastornos oculares: cataratas, sndrome seco
Enfermedad pulmonar: obstructiva (bronquiolitis obliterante) y restrictiva
Autoinmunidad exacerbada: anemia hemoltica autoinmune, prpura
trombocitopnica idioptica, etc.
Enfermedad sea: osteoporosis, necrosis asptica
Recada de la enfermedad de base
Segundas neoplasias
494
periodo de aplasia hasta que se alcanza el injerto, son esenciales las trasfusiones de hemoderivados, la profilaxis
antiinfecciosa y otras terapias de soporte, que se han detallado en el captulo 23. En los trasplantes con AIR, la
aplasia es menos intensa y de menos
duracin y, por tanto, la necesidad de
soporte trasfusional, mucho menor.
Simultnteamente, se producen
efectos txicos sobre otros tejidos (tabla
VII). La mucositis orofarngea es muy
dolorosa y requiere el uso de narcticos.
La mucositis intestinal ocasiona nuseas,
vmitos, dolor abdominal y diarrea, que
pueden requerir nutricin parenteral.
Adems, la rotura de la barrera mucosa
favorece la entrada al torrente circulatorio de los grmenes endgenos de la
orofaringe (grampositivos) y el colon
(gramnegativos), con el consiguiente
peligro de bacteriemia. Para su tratamiento, son importantes la monitorizacin de los balances, la reposicin hidroelectroltica, una dieta adecuada baja
en bacterias, la profilaxis antibitica y
los analgsicos. Tambin pueden verse
afectadas la mucosa genitourinaria, particularmente si se emplea ciclofosfamida
en dosis altas, que puede producir cistitis hemorrgica, la cual se previene con
hiperhidratacin y el empleo de mesna,

y la mucosa pulmonar.
Ya se ha comentado que durante
este periodo las medidas de soporte
proporcionadas por un equipo con
experiencia en unidades especializadas
de trasplante resultan cruciales para la
supervivencia del paciente (vase captulo 23).
Problemas infecciosos
El paciente sometido a TPH padece
una profunda inmunosupresin a la
que contribuyen diversos factores: el
tratamiento de acondicionamiento, la
enfermedad de base, y la EICH y su tratamiento, entre otros. Todo ello, adems de la rotura de las barreras mucosas, favorece en gran medida el
desarrollo de infecciones graves por
grmenes oportunistas que pueden ser
mortales hasta en el 5-10% de los
pacientes. La frecuencia temporal de
las infecciones postrasplante se esquematiza en la tabla VIII.
Das 0 a +30
En los das siguientes al trasplante
y hasta que se produce el injerto, las
Tabla VIII. Caractersticas de las infecciones asociadas

al trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (alo-TPH)
Tipo de
infeccin
Bacterias G+ y GVirus del herpes simple

Cndida/Aspergillus
Citomegalovirus (CMV)
Aspergillus
P. jiroveci/Toxoplasma
Bacterias encapsuladas
Varicela zster/CMV
P. jiroveci/Toxoplasma
Da postalo-TPH
Das 0 a +30
Das +30 a +100
>100 das
Problema
clnico
subyacente
Neutropenia
Mucositis
Enfermedad del inerto

Enfermedad del inerto
contra el husped aguda contra el husped crnica
Inmunodeficiencia
Inmunodeficiencia
495
infecciones estn facilitadas por la

intensa neutropenia (granulocitos
<500 l), la inmunosupresin, y la
mucositis orofarngea y gastrointestinal, y por ello son fundamentalmente
bacterianas y micticas, aunque tambin puede existir reactivacin del
virus herpes simple. Antes del uso
generalizado de catteres intravenosos
y de profilaxis antimicrobianas, las
infecciones se deban fundamentalmente a grmenes gramnegativos,
pero actualmente los grampositivos,
especialmente estafilococos coagulasa
negativos, son los ms comunes. Las
infecciones fngicas suelen ser por
Candida y en menor frecuencia por
Aspergillus. La forma clnica ms habitual es la candidiasis oral y esofgica.
Menos comn, aunque mucho mas
graves, son las candidiasis sistmicas o
la aspergilosis pulmonar.
Das +30 a +100
Durante este periodo, la funcin
medular se ha recuperado gracias al
injerto y el paciente supera el estado
de neutropenia; sin embargo, persiste
una profunda depresin de su inmunidad aquirida, tanto humoral como
celular. Adems, es el momento en el
que suele aparecer la EICH aguda, que
precisa de tratamiento con esteroides,
lo que aumenta la situacin de inmunodeficiencia. Las infecciones son fundamentalmente por citomegalovirus
(CMV) y en menor grado por hongos
como el Aspergillus o por microorganismos oportunistas como Pneumocystis jiroveci o Toxoplasma.
Pasados ms de 100 das
El riesgo de infeccin en este momento es inferior a los periodos anteriores y vara de un paciente a otro,
496
dependiendo de cmo se est normalizando su respuesta inmunitaria y de la

presencia o no de EICH crnica y su tratamiento. En el contexto de la EICH crnica, las infecciones bacterianas por
cocos grampositivos y otros grmenes
encapsulados son frecuentes. Tambin
existe un incremento en la incidencia
de infecciones vricas, especialmente del
grupo herpes zster y otros microorganismos oportunistas como P. jiroveci.
En cada periodo del trasplante,
particularmente el alognico, se establecen unas medidas profilcticas
encaminadas a disminuir la tasa de
infecciones. Es habitual la profilaxis
antibacteriana con antibiticos de
amplio espectro como las quinolonas
durante la neutropenia. La profilaxis
antifngica se realiza con aciclovir, y la
anfifngica, con derivados azlicos. La
monitorizacin de la infeccin citomeglica mediante tcnicas de reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR), y de
la infeccin por Aspergillus con el
galactomanano y las tcnicas de imagen sirven de gua para implementar
tratamientos precoces con ganciclovir
y voriconazol, respectivamente. Estas
medidas han contribuido a disminuir la
alta morbimortalidad de este tipo de
infecciones y deben mantenerse mientras perdure la inmunosupresin debida a la EICH y su tratamiento.
Fallo de injerto o rechazo

Entendemos por fallo de injerto,
fallo de implante o rechazo, la
incapacidad de las clulas stem trasplantadas para reconstituir la hematopoyesis y la inmunidad en el receptor, y se distingue el fallo de injerto
primario, cuando nunca se recuperan
los neutrfilos y las plaquetas, del
secundario, si aparecen inicialmente y
luego se pierden.
Adems de efectuar hemogramas

diarios para confirmar el aumento de
las clulas hemoperifricas, en el caso
de los trasplantes alognicos se realizan estudios de quimerismo para
comprobar si la reconstitucin hematopoytica procede del donante, del
receptor o de ambos (quimera mixta).
Para ello antes del trasplante se identifican polimorfismos en el ADN de las
clulas que son diferentes entre el
donante y el receptor. Tras el trasplante y una vez alcanzado el injerto,
se vuelven a estudiar los citados polimorfismos mediante tcnicas de PCR.
La quimera mixta puede ser indicativa
de fallo de injerto y/o de recada de la
enfermedad de base.
El fallo de injerto puede ser consecuencia de la infusin de un nmero insuficiente de CPH, o de alguna
subpoblacin linfocitaria necesaria
para el implante. Tambin puede
estar ocasionado por un microambiente medular inadecuado en el
receptor (por ejemplo, fibrosis medular). El fallo de injerto es indistinguible del rechazo, pero este ltimo se
debe a las clulas inmunocompetentes del receptor, que reconocen como
extraas las CPH infundidas y las eliminan. El rechazo es la otra imagen
del espejo de la EICH, que veremos a
continuacin, y la incidencia de las
dos est en relacin inversa con el
grado de compatibilidad HLA.
La incidencia de fallo del injerto es
mayor en los pacientes con aplasia
medular, en los que reciben acondicionamientos poco inmunosupresores o
un injerto deplecionado de linfocitos
T. Tambin es ms frecuente en los
trasplantes con incompatibilidad HLA
(DNE, haploidnticos) y en los que se
infunden pocas clulas CD34+ (SCU).
Su prevencin incluye el incremento
de la inmunosupresin, aadiendo
ATG al rgimen de acondicionamiento.

El tratamiento se basa en la administracin de factores de crecimiento y, si
no hay respuesta, en la realizacin de
un segundo trasplante.
Sndrome de obstruccin
sinusoidal. Enfermedad
venooclusiva heptica
Se trata de una hepatopata txica
potencialmente fatal provocada por la
lesin del endotelio sinusoidal, que se
descama y obstruye la circulacin heptica, daando los hepatocitos centrilobulares. Se caracteriza por la trada
hepatomegalia dolorosa, ictericia y
retencin de lquidos con aumento de
peso. Su incidencia es variable y oscila
desde el 30% en sujetos con hemopatas
malignas sometidos a alo-TPH al 5% en
los trasplantes autlogos. Es ms frecuente en los pacientes con hepatopata
previa y en los que reciben acondicionamientos muy intensivos, as como en los
individuos con variantes polimrficas
del gen de la glutatin S-transferasa,
que altera el metabolismo del busulfn
y de la ciclofosfamida. La lesin histolgica tpica se produce en la zona 3 del
acino heptico, un rea pobre en glutatin que habitualmente protege a las
clulas endoteliales y a los hepatocitos
de los radicales libres producidos por la
accin de los citostticos. En la patogenia se ha implicado la liberacin por
parte del endotelio daado de factores
V y VIII y otras sustancias procoagulantes, as como la deplecin del glutatin.
Los sntomas y signos de la enfermedad
venooclusiva (EVO) suelen desarrollarse
dentro de las primeras 3 semanas postrasplante. Habitualmente comienzan
con hepatomegalia dolorosa debida a
la obstruccin del flujo sanguneo intraheptico. Casi al mismo tiempo, se pro497
duce un sndrome hepatorrenal con

retencin hidrosalina que ocasiona el
incremento de peso, a veces acompaado de ascitis. La ictericia (bilirrubina
>2 mg/dl) suele aparecer 1 semana ms
tarde que los sntomas previos. No es
raro que aumente el consumo de plaquetas. El diagnstico se hace por la clnica, aunque hay que descartar otras
causas de hepatopata. La ecografa con
Doppler puede mostrar alteraciones del
flujo supraheptico y, en los casos difciles, puede recurrirse a toma de presiones suprahepticas y a la biopsia heptica transyugular. La EVO es una seria
complicacin del TPH, ya que alrededor
de un tercio de los pacientes pueden
morir por fallo multiorgnico (renal y
cardiorrespiratorio). Se puede prevenir
disminuyendo la intensidad del acondicionamiento en los pacientes de riesgo.
En la profilaxis, se emplea la heparina
de bajo peso molecular y el cido ursodeoxiclico. Su manejo teraputico se
basa en la restriccin hidrosalina, los
diurticos, y el mantenimiento de una
adecuada volemia y perfusin renal. En
los casos graves se ha mostrado eficaz el
defibrtido, un frmaco con propiedades antiinflamatorias y trombolticas, y
el activador tisular del plasmingeno
recombinante (rtPA).
Neumona intersticial idioptica

Se define como una neumonitis
con afectacin histolgica del intersticio pulmonar, donde se aprecia un
infiltrado variable de clulas mononucleadas, edema, fibrosis y exudado
alveolar. Suele ocurrir en los primeros
3-4 meses del TPH y produce una tasa
de mortalidad superior al 60%.
Desde el punto de vista clnico, se
caracteriza por fiebre, tos no productiva, disnea e hipoxia, junto a un patrn
radiolgico intersticial bilateral en la
498
radiografa de trax. La auscultacin

pulmonar en los primeros momentos
puede ser normal o mostrar slo algunos estertores crepitantes aislados.
Funcionalmente, la capacidad de difusin gaseosa se altera precozmente.
El diagnstico de neumonitis intersticial idioptica es clnico-radiolgico y
se debe recurrir a las tcnicas complementarias invasivas necesarias para
descartar una etiologa infecciosa, particularmente la neumonitis por CMV.
Es importante realizar un diagnstico
etiolgico precoz, mediante lavado
broncoalveolar y/o biopsia pulmonar.
Entre los factores de riesgo se
encuentran el empleo de radioterapia
en el acondicionamiento, el trasplante
alognico y la EICH aguda, lo que
sugiere que el pulmn puede ser un
rgano diana del ataque de los linfocitos del donante. El tratamiento se basa
en las medidas de soporte generales
para controlar la insuficiencia respiratoria, los esteroides y el etanercept, un
inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-).
La neumonitis intersticial suele darse en el alo-TPH y es poco frecuente en
el autlogo. Sin embargo, en este ltimo se ha descrito un cuadro clnico similar ocasionado por una hemorragia
difusa alveolar.

el husped aguda
Se trata de la complicacin ms
caracterstica del alo-TPH, aunque no
es exclusiva de ste (tabla IX), y es consecuencia del reconocimiento y destruccin por parte de los linfocitos T
del donante de antgenos extraos en
el receptor. Afecta fundamentalmente
a tres organos diana: la piel, el tubo
digestivo y el hgado. En estos rga-
Tabla IX. Situaciones en las que puede desarrollarse una

enfermedad del injerto contra el husped
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos
Transfusin de productos sanguneos que contengan linfocitos viables en situaciones de
inmunodeficiencia:
Inmunodeficiencias congnitas
Prematuros
Linfomas
Leucemias
Trasplante autlogo
Tumores slidos
Sida
Tratamiento con fludarabina
nos, especialmente en el tubo digestivo, el dao tisular producido por el

rgimen de acondicionamiento y por
las bacterias que invaden la mucosa
intestinal produce la liberacin de citocinas proinflamatorias (TNF-, interleucina [IL]1, IL-6, IL-12), que activan
las clulas dendrticas del husped y
atraen a neutrfilos, monocitos y eosinfilos, que incrementan el dao tisular (fig. 5). En este contexto, las clulas
dendrticas activadas del receptor
exponen los pptidos antignicos capturados en la mucosa intestinal a los linfocitos T del donante, que los reconoce
como extraos, y se inicia as su activacin y proliferacin. Los linfocitos T
maduros reaccionan fuertemente frente a las molculas HLA alognicas liberando nuevas citocinas (IL-2, interfern
gamma [IFN-]) que estimulan an ms
su expansin y activan otras clulas
como los linfocitos T citxicos y natural
killer, que son las clulas efectoras del
dao tisular en la EICH aguda. Las clulas natural killer producen IFN- y TNF; estas citocinas amplifican la respuesta de las clulas efectoras y reclutan a
otras como los macrfagos, que mante-
nienen la lesin en los rganos diana,

destruyendo las clulas basales ms primitivas encargadas de regenerar el epitelio (fig. 5). Aunque existen mecanismos de control como las clulas
reguladoras CD4+CD25+, stas se
encuentran inhibidas y ello permite
que las clulas T activadas entren en la
circulacin, y emigren a la piel y al
hgado. La EICH aguda es una complicacin grave y puede llegar a ser fatal
en el 10-15% de los pacientes.
La EICH aguda afecta en torno al
50% de los pacientes sometidos a aloTPH y se caracteriza por fiebre, exantema cutneo, alteracin de la funcin heptica y diarrea. Adems,
provoca una profunda inmunosupresin, la reactivacin de virus latentes y
afecta de forma adversa a otras complicaciones del TPH.
La EICH aguda suele aparecer entre
la segunda y la dcima semanas tras el
trasplante, aunque puede ser ms precoz. Su incidencia aumenta en proporcin directa con la disparidad en el
499
Fig. 5. Fisiopatologa de la enfermedad del injerto contra el husped aguda. TNF-: factor de necrosis
tumoral alfa.
sistema HLA entre el donante y el receptor, as como con la edad, y tambin es mayor en los pacientes que no
reciben una adecuada profilaxis de la
EICH aguda, en los CMV seropositivos y
en los receptores varones cuyo donante es una mujer, en particular si sta se
ha inmunizado previamente, ya sea
por transfusiones o por embarazos.
500
Cabe distinguir varios grados de

EICH aguda, dependiendo de la afectacin de los diferentes rganos y de su
gravedad (tabla X):
Piel: las manifestaciones drmicas
son con frecuencia las primeras
en aparecer, en forma de un
exantema maculopapuloso y pruri-
Tabla X. Gradacin clnica de la enfermedad del injerto

contra el husped aguda
Estadio
1
2
3
4
Piel
(exantema)
Hgado
(bilirrubina)
Intestino
(diarrea, volumen)
Exantema maculopapular <25%

de la superficie corporal (s.c.)
Afectacin del 25-50% s.c.
Generalizado
Generalizado con vesculas
y descamacin
2-3 mg/dl
>500-1.000 ml/da
>3-6 mg/dl
>6-15 mg/dl
>15 mg/dl
1.000-1.500 ml/da
>1.500 ml/da
Dolor abdominal grave
con o sin leo
Estadio 0
1
2-3
2-4
Estadio 0
1
2-3
2-4
Grado I
Grado II*
Grado III
Grado IV*
Estadio 1-2
1-3
2-3
2-4
*Un grado II o superior requiere afectacin de ms de un rgano. Por ejemplo la piel ms hgado y/o
intestino. Un grado IV requiere un deterioro grave del estado general.
ginoso, que afecta a las palmas de

las manos, a las plantas de los pies,
a la cara, a la zona retroauricular y
a la parte superior del tronco,
extendindose posteriormente a
toda la superficie corporal (fig. 6).
En los casos graves, las lesiones
confluyen y se forman ampollas, y
puede producirse exfoliacin y

descamacin (necrlisis epidrmica). Los cambios histolgicos iniciales son la vacuolizacin y la necrosis de queratinocitos aislados
(clulas apoptticas) en la capa
basal de la epidermis, con escasa
infiltracin linfocitaria. A medida
Fig. 6. Exantema
palmoplantar tpico
de la enfermedad
del injerto contra el
husped aguda.
501
que la enfermedad progresa,

aumenta el grado de citlisis, aparecen cuerpos eosinoflicos y, finalmente, se desprende la epidermis.
Hgado: es tpica la aparicin de
ictericia, con una marcada elevacin de la bilirrubina, menos
intensa de la fosfatasa alcalina y
una alteracin leve de las transaminasas. Este patrn de colestasis
intraheptica caracterstico a
menudo est modificado por la
asociacin de hepatitis viral (particularmente por CMV) o por la
accin txica de los frmacos; no
obstante, es rara la insuficiencia
heptica grave. En contraste con
la hepatopata de la EVO, la afectacin heptica de la EICH suele
aparecer a partir de la tercera
semana del trasplante y no cursa
con aumento de peso. El cuadro
histolgico en el hgado se caracteriza por la necrosis de las clulas de los conductillos biliares y
por infiltracin linfocitaria.
Tubo digestivo: la principal consecuencia de la EICH intestinal es
una intensa diarrea exudativa
que puede superar los 10 l/da.
En los casos graves existe un
acusado dolor abdominal tipo
retortijn. Cuando se afecta el
tubo digestivo superior, predominan la anorexia, as como
nuseas y vmitos persistentes.
La biopsia de la mucosa antral o
rectal muestra necrosis aislada
de las clulas de las vellosidades
intestinales, con formacin de
microabscesos y una infiltracin
linfocitaria variable en la lmina
propia. La afectacin puede producirse en todas las zonas del
tubo digestivo y progresar hasta
una descamacin generalizada
de la mucosa gastrointestinal
502
con hemorragias incoercibles o

leo paraltico.
El diagnstico se basa en el hallazgo
de las manifestaciones clnicas, aunque
es muy recomendable confirmarlo
mediante biopsia de algn rgano
diana, generalmente la piel.
Habida cuenta de la elevada incidencia y la alta tasa de morbimortalidad de la EICH aguda, es obligado el
tratamiento profilctico, que se realiza habitualmente con la combinacin
de metotrexato (4 dosis por va intravenosa) y ciclosporina A (diaria, durante 6-9 meses) u otros frmacos inmunosupresores. Tambin puede
emplearse la deplecin de linfocitos T,
in vitro o in vivo mediante la infusin
de ATG o anticuerpos monoclonales.
La deplecin de linfocitos T es muy
eficaz en la prevencin de la EICH
aguda, pero incrementa el fallo de
injerto, la tasa de recadas y el riesgo
de infecciones, por lo que se suele
reservar para los TPH con mayor disparidad HLA, como el trasplante de
DNE o el haploidntico.
El tratamiento de la EICH aguda
tambin se basa en los agentes inmunosupresores. Los frmacos de eleccin
son los esteroides, que se emplean de
forma tpica cuando hay afectacin
exclusiva y poco extensa de la piel, o
intravenosos en dosis altas (metilprednisolona, 2 mg/kg/da durante al
menos 14 das, con reduccin paulatina) si la afectacin de la piel es ms
extensa o hay ms rganos implicados
(EICH de grado II o superior). Adems,
se mantiene la profilaxis con ciclosporina. La respuesta es poco satisfactoria
en ms de la mitad de los pacientes,
por lo que suele ser necesario el empleo de otros inmunosupresores, como
la ATG, los anticuerpos monoclonales

(antiCD3 antiIL2R, antiTNF), el micofenolato mofetilo o la pentostatina, entre otros. Estos tratamientos incrementan la inmunosupresin y predisponen
al paciente a infecciones fatales.
Efecto injerto contra leucemia

Los estudios comparativos del aloTPH con respecto al autlogo o al singnico, pese a tener el mismo rgimen
de acondicionamiento, demuestran
una menor tasa de recidivas leucmicas en los pacientes sometidos a trasplante alognico y en los que presentan una EICH aguda y/o crnica. Por
otro lado, sabemos que la recada
aumenta al deplecionar el inculo de
linfocitos T y, ms recientemente, que
la infusin de linfocitos T del donante
(ILD) en los pacientes que recaen despus de un trasplante alognico consigue obtener una nueva remisin de la
enfermedad en algunos casos. Todos
estos datos ilustran el denominado
efecto injerto contra leucemia
(EICL), que traduce la accin citotxica
de los linfocitos del donante contra las
clulas neoplsicas del paciente (de
manera similar a como lo hacen contra
las clulas sanas de los rganos diana
en la EICH). El efecto inmune antitumoral es un componente bsico de la
capacidad curativa del trasplante alognico, que no tienen ni el trasplante
autlogo ni el singnico (tabla III) y ha
servido de fundamento para el desarrollo de los trasplantes alognicos
con AIR. El EICL puede ser inducido por
antgenos menores de histocompatibilidad o por protenas aberrantes presentes en las clulas leucmicas. De
hecho, en pacientes con leucemia mieloide crnica (LMC) en recada tras un
trasplante alognico se han conseguido remisiones citogenticas con una
ILD. Tambin se han alcanzado respuestas a las ILD en pacientes con leucemia linftica crnica, linfoma, mieloma, leucemia aguda mieloide (LAM) y,
en menor grado, leucemia aguda linfoide. El EICL es ms eficaz en situaciones de enfermedad residual y en aqullas de crecimiento lento.
Complicaciones tardas del

trasplante de progenitores
hematopoyticos
En la tabla VII se recogen los principales problemas relacionados con el
TPH que pueden aparecer a largo plazo.
Algunos, como las alteraciones endocrinas y las cataratas, estn ligados al
empleo de la ICT. En los nios, particularmente los menores de 5 aos, pueden producirse trastornos del crecimiento y del aprendizaje, por lo que en ellos
se aconsejan esquemas de acondicionamiento con quimioterapia sola. A continuacin expondremos la complicacin
tarda ms caracterstica del alo-TPH que
es la EICH crnica.

el husped crnica
La EICH crnica difiere de la forma
aguda tanto en la distribucin de sus
rganos diana como en el curso y en la
presentacin clnica. Los mecanismos
patognicos implicados en ambos procesos son distintos, ya que en la EICH
crnica subyace la prdida de la tolerancia a lo propio, de ah su similitud
con los procesos autoinmunes. La incidencia de esta entidad es muy variable,
pero globalmente afecta a ms de la
mitad de los pacientes sometidos a aloTPH. La incidencia de la EICH crnica
aumenta con la edad y es mayor en los
TPH de sangre perifrica y de DNE, as
503
como en los pacientes que han padecido previamente una EICH aguda.
Hasta hace poco tiempo, la EICH se
clasificaba arbitrariamente como
aguda o crnica siguiendo un criterio
temporal: EICH aguda si se presentaba
antes de los 100 das del trasplante, y
EICH crnica si sta apareca a partir
del da 100. Actualmente la diferenciacin se realiza segn los signos y sntomas clnicos especficos de cada una,
independientemente del da de inicio,
e incluso se admite una forma de EICH
crnica mixta que engloba los casos
con caractersticas clnicas de aguda y
crnica (tabla XI).
El espectro de manifestaciones clnicas de la EICH crnica recuerda a las de
una conectivopata, fundamentalmente
a la esclerodermia, si bien puede simular
cualquier enfermedad autoinmune (sndrome de Sjgren, lupus eritematoso,
cirrosis biliar primaria, miastenia grave,
etc.). La EICH crnica puede afectar a
uno o varios rganos simultneamente.
Los ms comnmente afectados son:

Piel y mucosas: el 95% de los pacientes presentan manifestaciones
cutneas, de las cuales son caractersticas las lesiones eritematosas en
ppulas o en placas que recuerdan
al liquen plano, el poiquiloderma
(atrofia y despigmentacin), la
morfea o las lesiones esclerodermiformes. Todas las mucosas pueden
verse implicadas, siendo muy frecuentes las lesiones liquenoides en
la mucosa oral, y la sequedad en
sta, en la conjuntiva ocular y en la
mucosa vaginal (sndrome seco por
destruccin glandular) y menos
habituales las lesiones esclerodermiformes de la mucosa esofgica.
No es rara la afectacin de las faneras en forma de alopecia parcheada y uas quebradizas.
Hepatopata crnica: hasta el 90%
de los pacientes con EICH crnica
desarrollan algn grado de lesin
heptica, que tiene un carcter
colestsico.
Afectacin pulmonar: es frecuente la neumopata obstructiva en
Tabla XI. Clasificacin de la enfermedad del injerto

contra el husped (EICH)
Tipo
Momento de
aparicin
Sntomas y signos
tpicos de EICH
aguda
Sntomas y signos
tpicos de EICH
crnica
< da 100 pos-TPH

> da 100 pos-TPH
S
S
No
No
Sin lmite temporal

Sin lmite temporal
No
S
S
S
EICH aguda:
Clsica
Persistente,
recurrente o tarda
EICH crnica:
Clsica
Mixta
TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos.
504
forma de bronquiolitis obliterante, pero tambin pueden desarrollarse neumopatas restrictivas.

Musculoesqueltico: en forma de
miositis, fascitis, artritis y rigidez
articular.
Inmunodeficiencia humoral y celular: el desarrollo de una EICH
crnica se acompaa de un retraso en la recuperacin inmunolgica del paciente, lo que provoca
un incremento de complicaciones
infecciosas, fundamentalmente
por neumococos y otros grmenes encapsulados. Tambin son
frecuentes las reactivaciones de
virus herpes zster, CMV y de
otros microorganismos oportunistas (tabla VIII).
Como en la EICH aguda, aunque
el cuadro clnico es muy sugestivo,
siempre que sea posible debe confirmarse histopatolgicamente con
biopsia de algn rgano diana. Las
formas leves que implican a un solo
rgano no precisan tratamiento o se
resuelven con esteroides tpicos,
pero cuando la afectacin es ms
grave o de ms de un rgano, se
requiere tratamiento sistmico con
prednisona asociada a ciclosporina u
otros inmunosupresores como el
tacrolims o el mofetil micofenolato.
La profilaxis de las infecciones es una
pieza clave del tratamiento de la
EICH crnica y se debe mantener
hasta que se produzca una recuperacin completa de la inmunidad. La
aparicin de trombocitopenia, afectacin pulmonar, cifras muy elevadas
de bilirrubina o el inicio progresivo
de la EICH crnica tras una forma
aguda se consideran factores pronsticos adversos.
Recada de la enfermedad de
base y segundas neoplasias
La recada de la enfermedad de base
es la causa principal del fracaso del TPH
en los pacientes con neoplasias. La frecuencia de las recidivas vara entre el
20% y el 80% segn el tipo y estadio
del proceso de base. Como cabra esperar, este problema es ms relevante en
las fases avanzadas de la enfermedad,
en las que presumiblemente existe un
mayor nmero de subclones de clulas
neoplsicas resistentes.
La observacin de que la prctica
totalidad de las recadas en los trasplantes alognicos se producen en
clulas del receptor induce a pensar
que son el resultado de un nuevo crecimiento del tumor original del paciente y, por tanto, que ste no
habra sido totalmente erradicado. En
el caso del trasplante autlogo, a la
enfermedad no erradicada habra que
aadir, como fuente de recadas, la
infusin de un injerto potencialmente
contaminado con clulas malignas, si
bien el porcentaje de recidivas debido
slo a estas ltimas sera escaso. En
cualquier caso, puede llegarse a la
conclusin de que los regmenes de
acondicionamiento previos al trasplante deben ser mejorados. En este
sentido, actualmente numerosos equipos investigan modificaciones de la
combinacin tradicional con ciclofosfamida e ICT. En general, los intentos
de disminuir las recidivas incrementando la intensidad del acondicionamiento se han visto limitadas por la
toxicidad extramedular irreversible,
especialmente en los pulmones, en el
hgado y en el corazn.
Otra alternativa de creciente inters
es la inmunoterapia y otras estrategias
para eliminar la enfermedad residual
505
postrasplante. Ya se ha comentado la
infusin de linfocitos T para explotar el
efecto inmune antileucmico; tambin
se investiga activamente la infusin de
supboblaciones linfocitarias inmunorreguladoras y el tratamiento con diferentes molculas dirigidas a dianas especficas del tumor como mantenimiento
postrasplante.
La incidencia de segundas neoplasias se incrementa tras el trasplante, y
est influenciada por los tratamientos
previos y el rgimen de acondicionamiento. En el caso del alo-TPH, son
ms frecuentes los cnceres de piel,
mucosa oral, tiroides, sistema nervioso
central y hueso. En los TPH autlogos
aumentan las leucemias agudas y las
mielodisplasias secundarias. En este
sentido, son importantes un seguimiento estrecho a largo plazo para
detectar lesiones precozmente y la
prohibicin de hbitos txicos, como el
tabaco y el consumo de alcohol.
RESULTADOS GLOBALES DEL

HEMATOPOYTICOS
En la tabla XII se expone un resumen de los resultados del TPH en las
indicaciones ms frecuentes. La eficacia del trasplante est significativamente influenciada por una serie de
factores, entre los que cabe destacar:
La edad y el estado general del
paciente. Mejores resultados cuanto ms joven sea el paciente y
mejor su estado general.
La enfermedad de base y su estado
evolutivo en el momento del trasplante. Mejores resultados en
enfermedades quimiosensibles y
poco evolucionadas. La tasa de
recadas postrasplante es menor en
506
los pacientes que en el momento

del trasplante se encuentran en
remisin completa con respecto a
los que estn en remisin parcial o
en progresin.
En el trasplante alognico, la disparidad HLA, el sexo del donante
y el estado serolgico frente a
CMV. Se obtienen peores resultados cuanto mayor sea la disparidad HLA, si el donante es mujer, y
el receptor, varn, y si el donante
es CMV seropositivo.
Es conocido que el trasplante alognico tiene ms poder antineoplsico
que la quimioterapia sola y que la quimioterapia en dosis altas seguida de
trasplante autlogo, debido al EICL,
pero tambin tiene una mayor mortalidad relacionada con el procedimiento. Los factores que influyen en la
mortalidad relacionada con el procedimiento han sido recogidos por el
grupo europeo de trasplante (EBMT)
en un sistema de puntuacin pronstica, que se expone en la tabla IX del
captulo 12.
Enfermedades no neoplsicas
Aplasia medular
La supervivencia global de los
pacientes con aplasia medular sometidos a alo-TPH es de en torno al 80%.
Los factores que ms influyen en el
resultado del trasplante son la edad
del paciente y las transfusiones previas
al TPH que lo sensibilizan y provocan
una mayor frecuencia de rechazo del
injerto, lo que aumenta la mortalidad
del TPH. Teniendo en cuenta que el
tratamiento con agentes inmunomoduladores (ATG, ciclosporina A, esteroides) logran una supervivencia del
Tabla XII. Resultados del trasplante de progenitores

hematopoyticos (TPH) en las indicaciones ms frecuentes
Enfermedad
y fase
Tipo de TPH
Supervivencia libre de
enfermedad (% a 5 aos)
Aplasia medular grave

Talasemia mayor:
Complicada
No complicada
Alognico
60-90
Alognico
Alognico
60-75
85-95
Leucemia mieloide crnica:

Fase crnica
Fase acelerada
Crisis blstica
Alognico
Alognico
Alognico
50-80
20-40
5-15
Leucemia mieloblstica aguda:

En primera
remisin completaAutlogo
Ms avanzada
Alognico
35-60
Alognico
Alognico
45-70
Leucemia linfoblstica aguda:

En primera o segunda
remisin completa
Ms avanzada
Alognico
Autlogo
Alognico
30-60
10-20
10-20
Mieloma mltiple
Alognico
Autlogo
20-40
10-30
Linfomas agresivos
Alognico
Autlogo
40-50
30-45
Linfomas de bajo grado
Autlogo
20-40
60%, en la actualidad la ms clara indicacin del TPH es en los pacientes

jvenes con aplasia medular grave,
particularmente si la cifra de granulocitos es inferior a 200/l, y hermano
HLA compatible. Por el contrario, en
aqullos de mayor edad o con aplasias
menos graves, suele indicarse primero
20-40
20-60
el tratamiento inmunomodulador
(vase captulo 9).
El trasplante alognico es efectivo
en todas las formas de aplasia medular, incluida la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). En la aplasia
medular congnita o anemia de Fanconi, el alo-TPH es el tratamiento de
507
eleccin, si existe un hermano HLA

idntico sano, recordando que el acondicionamiento debe ser menos intensivo, por la especial citotoxicidad de la
quimioterapia en estos pacientes.
Talasemia y drepanocitosis
El alo-TPH es el nico tratamiento
curativo en estas dos enfermedades, y
debe considerarse en todos los pacientes jvenes, con afectacin homocigota, que posean un hermano sano HLA
idntico. Con objeto de evitar los problemas a largo plazo de la radioterapia en esta poblacin de pacientes,
predominantemente infantil, se suele
emplear la asociacin busulfn-ciclofosfamida en el acondicionamiento.
El porcentaje de curaciones en la talasemia homocigota oscila entre el 70%
y el 90%, dependiendo de si el paciente ha sufrido o no complicaciones
relacionadas con la enfermedad o
con las transfusiones de repeticin
previas al trasplante (hemosiderosis).
En este sentido, se han identificado
como factores pronsticos adversos
la presencia de hepatomegalia y de
fibrosis portal. Aunque la experiencia
del alo-TPH en los pacientes con drepanocitosis es menos amplia que en
la talasemia, se recomienda su indicacin en los jvenes menores de 17
aos afectos de enfermedad drepanoctica SC homocigota y que hayan
padecido crisis vasooclusivas recurrentes (episodios de dolor, problemas pulmonares, osteonecrosis o
dficits neurolgicos transitorios).
Inmunodeficiencia y otras
enfermedades genticas
El primer alo-TPH con xito fue realizado por Good en 1968 en un nio
508
con una inmunodeficiencia letal. Desde entonces este procedimiento se ha

empleado con gran eficacia en una
amplia variedad de inmunodeficiencias
graves y otras enfermedades congnitas, genticamente determinadas,
parte de las cuales se recogen en la
tabla IV. Al reemplazar una clula stem
defectuosa por otra normal, el trasplante alognico parece la opcin ms
lgica en las enfermedades genticas
que afecten al sistema hematopoytico o inmune, aunque debe realizarse
precozmente, antes de que se produzcan alteraciones irreversibles en rganos extramedulares. Una alternativa
de gran futuro para este tipo de trastornos es la terapia gnica.
Enfermedades neoplsicas
Leucemia mieloide crnica
El alo-TPH es capaz de erradicar el
clon Filadelfia positivo y por tanto de
curar la LMC. Hasta hace pocos aos
era el tratamiento de eleccin en los
pacientes con esta enfermedad con
donante HLA compatible. Sin embargo, los excelentes resultados obtenidos con el imatinib han postergado el
TPH a una segunda lnea en los pacientes que no responden a los inhibidores de tirosina-cinasas o los que presentan mutaciones de alto riesgo
(vase captulo 12). Los resultados del
alo-TPH se muestran en la tabla XII.
Como puede verse, mientras que la
supervivencia a largo plazo (>5 aos)
es del 15-30% en las fases avanzadas
de la enfermedad, se sita en torno al
60% si el trasplante se realiza en fase
crnica. Esto es consecuencia, en gran
medida, de las recadas, que tienen
una relacin directa con el estadio de
la enfermedad.
Leucemia aguda mieloblstica

Los primeros ensayos de TMO alognico en leucemia aguda se realizaron en pacientes con leucemia terminal resistente a la quimioterapia, y
demostraron que era posible la curacin en el 10-20% de los casos. La principal causa de fracaso en el tratamiento fue la recada leucmica (70%), lo
que sugiri que la realizacin del trasplante en remisin completa, antes del
desarrollo de clones leucmicos resistentes y con menos masa tumoral,
sera ms efectivo.
La supervivencia libre de enfermedad a largo plazo de los pacientes con
leucemia aguda mieloblstica (LAM)
sometidos a TPH alognico en segunda remisin completa o posteriores se
sita en torno al 35%, mientras que
las recadas suponen el 30-50%. Dado
que la curacin es muy rara en los
pacientes tratados con quimioterapia
tras la primera recada leucmica, el
TPH alognico es la teraputica de
eleccin en estos casos (tabla XII). Si
no existe hermano HLA compatible, el
TPH alognico se puede realizar de
DNE o SCU con resultados similares.
Como era previsible, los resultados
obtenidos en los pacientes trasplantados en primera remisin son an
mejores, de tal forma que el 55% de
ellos alcanzan largas supervivencias
con slo un 25% de recidivas. Sin
embargo, estos resultados globales
estn fuertemente influenciados por
la edad, y las posibilidades de xito
son mayores en pacientes menores de
20 aos. Adems, casi una quinta
parte de los trasplantados fallecen
precozmente por complicaciones,
como la EICH aguda. Por otra parte,
la quimioterapia intensiva con esquemas modernos de intensificacin precoz o el trasplante autlogo tambin
deparan buenos resultados, sobre

todo en los pacientes jvenes o con
alteraciones citogenticas favorables
(t(8;21), t(15;17), inv16). Estas circunstancias hacen que contine siendo motivo de controversia la indicacin del TPH alognico en primera
remisin completa, aunque los estudios comparativos realizados han
demostrado una menor tasa de recadas y un mayor efecto antileucmico
del trasplante alognico.
Actualmente el TPH alognico en
primera remisin se reserva para los
pacientes con factores de mal pronstico, particularmente los que presentan alteraciones citogenticas o moleculares adversas t(9,22), t(4;11), inv(3),
cariotipo complejo, mutaciones FLT-3
y MLL, subtipo morfolgico M-5 o leucemias secundarias a tratamientos
citostticos o con hemopatas previas
(vase captulo 11).
Leucemia aguda linfoblstica

Los resultados del TPH alognico en
la leucemia aguda linfoblstica (LAL)
son similares a los obtenidos en la LAM
y guardan una estrecha relacin con la
fase de la enfermedad en la que se
realiza el trasplante. As, en los pacientes con LAL avanzada resistente a la
quimioterapia, el TMO obtiene alrededor del 15% de largas supervivencias;
de nuevo la recada (superior al 60%)
fue el mayor problema. sta desciende
notablemente (45%) y la supervivencia
se eleva a cerca del 40% cuando el
trasplante se realiza en segunda remisin completa, mientras que en primera remisin la supervivencia se sita en
torno al 50%, y las recadas, en torno
al 30%. Estos resultados globales se
ven muy influenciados por la edad, y
en general son significativamente mejores en los nios.
509
Con los recientes esquemas de poliquimioterapia, es posible la curacin

en la mayora (>80%) de los nios con
riesgo estndar y en ms de la mitad
de aquellos que tienen algunos factores de riesgo adverso. Tambin los
adultos, aunque en menor grado
(aproximadamente el 40% de largas
supervivencias), se benefician de la
quimioterapia intensiva.
Teniendo en cuenta los resultados
comparativos entre el trasplante y la
quimioterapia en la LAL, actualmente
cabe indicar el alo-TPH en las siguientes situaciones (vase captulo 11):
Adultos en segunda remisin
completa o posteriores estadios
de la enfermedad.
Adultos en primera remisin completa con factores de riesgo desfavorables, como cifra de leucocitos elevada, fenotipo nulo o B,
alteraciones cromosmicas de mal
pronstico como la t(9;22) o la
t(11;14), o que tardan en responder a la quimioterapia de induccin (enfermedad residual alta
medida por citometra de flujo).
Nios en primera remisin completa con factores de riesgo muy
elevado: t(9;22), hipodiploida,
t(4;11), reordenamientos del gen
MLL, nios menores de 1 ao o
con resistencia al tratamiento de
induccin (enfermedad residual
positiva por tcnicas citomtricas
o moleculares).
Nios en los que la primera remisin tiene una duracin inferior a
6 meses.
Nios en tercera remisin o enfermedad ms avanzada.
En la LAL, la incorporacin de la ICT
en el acondicionamiento disminuye la
tasa de recadas, aunque debe evitarse
510
en los nios menores de 5 aos por sus

efectos adversos sobre el crecimiento y
la funcin endocrina y cognitiva.
El trasplante autlogo consigue
unos resultados similares a la quimioterapia intensiva. Teniendo en cuenta
esta circunstancia y que es raro no
encontrar un donante apropiado, el
TPH autlogo ha cado en desuso en
esta enfermedad.
El alo-TPH se considera el tratamiento de eleccin en los pacientes
jvenes (<65 aos) con mielodisplasias
de alto riesgo y que tengan un hermano HLA idntico. Actualmente es la
nica teraputica capaz de proporcionar la curacin hasta en el 30-50% de
los casos. El TPH se realiza sin quimioterapia previa en estadios precoces de
la enfermedad o, si el paciente est en
estadios ms avanzados, debe intentarse alcanzar una respuesta con quimioterapia o agentes demetilantes.
Dado el pronstico fatal a corto plazo
de los pacientes con un alto porcentaje
de blastos en la mdula sea o anomalas citogenticas complejas, el trasplante est particularmente indicado
en estos casos. Es posible que el trasplante autlogo tenga un cierto papel
en aquellos que alcanzan remisin
completa, pero son necesarios ms
datos para su valoracin definitiva.
Mieloma mltiple
Dado que la quimioterapia convencional no cura la enfermedad, el trasplante alognico y el autlogo son
opciones justificables. El 45% de los
pacientes sometidos a alo-TPH alcanzan
remisin completa y cerca del 30%
estn curados, pero la mortalidad re-
lacionada con el procedimiento es

muy alta (40%). Hasta que estos problemas no se solucionen, parece prudente reservar el trasplante alognico
para los pacientes menores de 55 aos
con hermano HLA compatible, a los
resistentes a la quimioterapia de primera lnea y a los que han recado
varias veces, pero an conservan buenas condiciones fsicas. Aunque es
controvertido, algunos expertos tambin lo recomiendan en sujetos muy
jvenes con alteraciones citogenticas
de alto riesgo que responden al tratamiento de primera lnea.
El tratamiento de eleccin en los
pacientes menores de 65 aos sigue
siendo el trasplante autlogo, que consigue una alta tasa de remisiones completas y alarga la supervivencia (vase
captulo 19). Aunque no es curativo, ya
que la mayora de los pacientes recaen,
la mortalidad asociada al procedimiento es inferior al 5%, y se tolera muy
bien en la mayora de los casos. Su
empleo combinado con los nuevos frmacos (bortezomid, lenalidomida), en
una estrategia de tratamiento continuado, est dando muy buenos resultados. Tambien se investiga activamente
el trasplante en tndem autlogo
seguido del alognico con AIR.

El alo-TPH est indicado en los
pacientes jvenes con donante compatible que no responden a tratamiento
de primera lnea con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab. Tambin puede
ofrecerse a sujetos similares que hayan
respondido a tratamiento de primera
lnea, pero que tengan anomalas genticas de muy mal pronstico como las
alteraciones de p53, ya que el alo-TPH
es la nica alternativa curativa en esta
enfermedad (vase captulo 16).
Linfoma no Hodgkin
Los tres tipos de trasplante (alognico, singnico y autlogo) pueden ser
curativos en los linfomas no hodgkinianos (LNH) de grado intermedio y
alto de malignidad. La estrategia global de tratamiento y el papel del TPH
se ha expuesto previamente (vase
captulo 18). Como principio general
para orientar la indicacin del trasplante en los linfomas, cabe afirmar
que los resultados del mismo estarn
en relacin directa con la sensibilidad
del tumor a la quimioterapia convencional. Tambin es admitido que los
resultados del alo-TPH son similares a
los del autlogo, ya que el efecto
beneficioso del EICL del trasplante alognico se equilibra con su mayor toxicidad. Por ello ste es considerado una
opcin experimental y se reserva para
los pacientes que recaen tras un trasplante autlogo o empleando AIR.
El trasplante autlogo es la terapia
de eleccin en los pacientes con LNH
de cualquier grado de malignidad que
recaen y son sensibles a la quimioterapia de rescate. En un estudio aleatorizado, realizado en pacientes con LNH
de grado intermedio-alto de malignidad, la supervivencia libre de enfermedad a los 5 aos fue del 46% en los
pacientes sometidos a trasplante autlogo frente al 12% de los que continuaron con quimioterapia. Por el contrario, cuando la enfermedad es
resistente a la quimioterapia, la supervivencia libre de enfermedad es de
alrededor el 10%, las recadas, del
60%, y las muertes txicas, del 30%.
Algunos expertos aconsejan el autotrasplante como consolidacin de la
primera remisin en pacientes con factores de mal pronstico (Internacional
Prognostic Index [IPI] alto), pero los
estudios aleatorizados realizados han
511
proporcionado resultados contradictorios. El papel del trasplante autlogo

en primera lnea est ms claro en el
linfoma del manto. Ms recientemente
se est empleando el trasplante autlogo con acondicionamientos que
incorporan anticuerpos monoclonales
marcados con istopos radioactivos
como el itrio90 (Zevalin) o el itrio131
(Bexxar). Aunque se obtienen supervivencias libres de enfermedad del 4060% con 3 aos de seguimiento, pueden
existir recadas tardas. Como consecuencia de estos magnficos resultados, tambin se investiga su papel
en primera remisin completa.
Linfoma de Hodgkin
Casi tres cuartas partes de los
pacientes con linfoma de Hodgkin se
curan con los actuales esquemas de
quimioterapia. El trasplante autlogo
se recomienda en los pacientes que
recaen cuando han sido tratados inicialmente con quimioterapia, sobre
todo si la recada se produce durante
el primer ao. El trasplante alognico
est indicado en los casos refractarios
al tratamiento inicial o en los que
slo se obtiene una respuesta parcial.
Como en el LNH, la mayora de los
grupos prefieren emplear el autlogo
por su menor mortalidad. Los resultados son mejores si el trasplante se
realiza precozmente tras la recada,
cuando la enfermedad an es sensible a la quimioterapia y tiene poco
volumen (supervivencias del 50-70%),
que ms adelante, cuando la enfermedad se ha hecho resistente y existe
gran masa tumoral (supervivencia del
10%). Tambin en esta enfermedad
se ha empleado el trasplante en tndem autlogo seguido de minitransplante alognico, como rescate expe-
512
rimental en los pacientes primariamente resistentes o en recada poco

sensibles a quimioterapia.
Tumores slidos y
enfermedades autoinmunes
Diversos tumores slidos, como el
neuroblastoma, el sarcoma de Ewing,
los tumores germinales, los del sistema
nervioso central o los sarcomas de partes blandas, muestran una elevada quimiosensibilidad, pero la administracin
de dosis erradicativas se ve limitada
por su toxicidad hematolgica. El TPH
autlogo se utiliza como una terapia
de rescate que permite la administracin de altas dosis de quimiorradioterapia con intencin curativa sobre la
neoplasia slida.
En el caso de las enfermedades
autoinmunes, las dosis altas de quimioterapia permiten eliminar el clon inmunopatolgico y una recapitulacin de
los progenitores inmunes infundidos.
Los resultados obtenidos en ambos
grupos de enfermedades son esperanzadores, pero estas aproximaciones
son experimentales y los pacientes
deben ser tratados en el contexto de
ensayos clnicos.
TRASPLANTE AUTLOGO
DE PROGENITORES
HEMATOPOYTICOS
Si no se puede encontrar un donante sano apropiado, la mdula sea
o los PH de sangre perifrica del propio
paciente pueden recolectarse cuando
ste se encuentre en remisin completa, almacenarse y reinfundirse tras la
administracin de quimioterapia en
altas dosis. Los detalles tcnicos se han
visto en apartados previos. El trasplante
autlogo de PH de sangre perifrica es

actualmente la tcnica ms frecuentemente utilizada en el tratamiento de
las enfermedades linfoproliferativas
(linfoma, mieloma) y los tumores slidos. Las diferencias con otros tipos de
trasplante pueden verse en la tabla III.
En contraste con el alo-TPH, el trasplante autlogo tiene las ventajas de no
precisar la bsqueda de un donante, de
que se puede realizar con seguridad en
pacientes de mayor edad y de que su
mortalidad es menor, al no existir problemas inmunolgicos, fundamentalmente la EICH. Su mayor desventaja es
la alta tasa de recadas, relacionada en
parte con la prdida del efecto inmunolgico del injerto contra el tumor, y con
la potencial contaminacin del injerto.
Ya se han revisado las tcnicas de depuracin in vitro disponibles para intentar
solventar este ltimo problema.
El trasplante autlogo puede plantearse en aquellas neoplasias sensibles a quimioterapia que presentan
una curva dosis-respuesta elevada (a
ms dosis, ms respuesta) y cuya toxicidad limitante para el empleo de
altas dosis de quimioterapia sea la
insuficiencia medular. Los agentes
alquilantes parecen los frmacos ptimos para el rgimen de acondicionamiento en el autotrasplante, ya que
cumplen los requisitos previos, son
inespecficos de ciclo y no tienen resistencia cruzada entre ellos (puede
usarse en combinacin) ni con la radioterapia. El trasplante autlogo

permite triplicar o cuadruplicar las
dosis de estos frmacos. Las condiciones ptimas para el uso del autotrasplante se exponen en la tabla XIII.
Como es obvio, el trasplante autlogo no se puede utilizar en la aplasia
medular y sus indicaciones se limitan a
las enfermedades neoplsicas (tabla IV).
Aunque an en periodo de experimentacin, la correccin de genes alterados
mediante insercin de genes funcionales en las clulas stem (por ejemplo, el
gen de la adenina deaminasa) y su infusin por autotrasplante es una opcin
de futuro en las enfermedades genticas. El autotrasplante tambin se ha
propuesto como tratamiento de las
enfermedades autoinmunes graves,
como medio de incrementar la terapia
inmunosupresora y por su posible efecto inmunomodulador.
La morbimortalidad del procedimiento es escasa y est en relacin
directa con la duracin de las citopenias que oscilan entre 2 y 4 semanas. El
empleo de CPH de sangre perifrica
y/o de factores de crecimiento postrasplante (G-CSF) inducen una recuperacin hematolgica rpida y completa a
las 2 semanas del trasplante. En el mieloma y en la LAM la recuperacin
puede ser ms tarda. Los resultados
del autotrasplante se han ido exponiendo en los apartados previos.
Tabla XIII. Trasplante autlogo como estrategia curativa:

situacin ideal
Tumor sensible a quimioterapia-radioterapia
Mielosupresin como toxicidad limitante
Estadio precoz de la enfermedad
Masa tumoral y resistencia mnimas
Clulas stem sin contaminacin tumoral
Buen estado general
513
TRASPLANTE DE DONANTE NO
EMPARENTADO
Ms del 70% de los pacientes con indicacin de trasplante carecen de un
hermano HLA idntico, lo que pone de
manifiesto la importancia de encontrar
una fuente alternativa de PH, ya sea en
los bancos de DNE voluntarios o en los
de cordn umbilical (www.bmdw.org,
www.fcarreras.org). Hasta hace poco
tiempo, los resultados de ambas modalidades de trasplante reflejaban una
menor supervivencia, relacionada con
una mayor tasa de EICH aguda y crnica y de fallo de injerto, respectivamente. Actualmente gracias al desarrollo de
las tcnicas de biologa molecular que
permiten determinar la identidad HLA
con mucha mayor exactitud y seleccionar a los donantes ms adecuados, as
como a los nuevos tratamientos para
evitar la EICH y otras complicaciones
relacionadas con el procedimiento, los
resultados del trasplante alognico con
DNE, aunque inferiores, no son significativamente diferentes de los realizados con hermano HLA idntico. Por tal
motivo, las indicaciones del trasplante
alognico no varan en esta situacin, y
en los pacientes sin hermano HLA idntico disponible es obligado iniciar cuanto antes una bsqueda de DNE. La eleccin de una u otra fuente depender
de la urgencia del trasplante, como
hemos visto previamente.
La SCU est disponible rpidamente para los pacientes que no pueden
esperar una bsqueda de mdula sea
o en los que no se encuentra una apropiada. El nmero de trasplantes de
SCU est creciendo en todo el mundo
gracias a la existencia de un mayor
nmero de unidades de SCU disponibles con criterios de alta calidad (mayor nmero de clulas nucleadas tota514
les y de clulas CD34+). Problemas

especficos del TPH de SCU son el fallo
de injerto y las infecciones virales a
consecuencia de una reconstitucin
inmune lenta. La infusin de dobles
cordones o la expansin in vitro son
propuestas actuales que pueden solucionar estos problemas.
Otra alternativa ms experimental
cuando no existe un DNE o un cordn
umbilical apropiado es el trasplante
haploidntico. En este caso, el donante
y el receptor slo comparten un haplotipo HLA. Para vencer esta barrera y
facilitar el injerto, se emplean acondicionamientos muy inmunosupresores y
megadosis de CPH del donante. De
igual modo, para disminuir la tasa de
EICH se utilizan tcnicas de seleccin
positiva para clulas CD34 o negativa
para clulas CD3 y CD19. Aunque es un
procedimiento an muy experimental,
los resultados preliminares son esperanzadores. Este tipo de trasplante
suele realizarse fundamentalmente en
nios a partir de alguno de los progenitores, con ms frecuencia la madre y
permite explotar la alogenicidad de las
clulas natural Killer.
Ocasionalmente, el estudio familiar
puede descubrir miembros de la familia que comparten un haplotipo y en
los que el otro es fenotpicamente
compatible o con una sola disparidad.
Estos donantes pueden utilizarse con
un xito similar al obtenido con un
hermano HLA idntico.
TRASPLANTE CON
ACONDICIONAMIENTO DE
INTENSIDAD REDUCIDA
La introduccin de esta modalidad
de trasplante ha sido la mayor novedad en la ltima dcada y es consecuencia de un mejor conocimiento de
la biologa del EICL. En contraste con

los regmenes mieloablativos convencionales, los AIR son bsicamente inmunosupresores y dependen del injerto para eliminar el tumor (fig. 7). Si la
erradicacin inmunolgica de las clulas stem neoplsicas es la clave del
xito del trasplante alognico, entonces los regmenes de AIR son los de
eleccin. La prueba de concepto fue
realizada por primera vez por el equipo de Seattle, que demostr que un
acondicionamiento con dosis muy bajas de ICT (2 Gy), seguido de frmacos
inmunosupresores postrasplante (micofenolato mofetil y ciclosporina), permita un injerto alognico y prevena
la EICH en un porcentaje no despreciable de pacientes. Sin embargo, exista
una alta tasa de rechazo del injerto.

La asociacin de fludarabina antes de
la irradiacin disminuy drsticamente el rechazo. Con este rgimen, la
neutropenia y la trombocitopenia son
moderadas, las necesidades trasfusionales, mnimas, y la toxicidad extramedular, leve, lo que permite su aplicacin en pacientes con mayor edad o
con disfunciones orgnicas e incluso
su realizacin ambulatoria. Al no ser
un rgimen mieloablativo, el estudio
de quimerismo postrasplante puede
mostrar una quimera mixta (coexistencia de clulas del donante y del receptor), y en estos casos se realizan ILD
con el objeto de conseguir un quimerismo completo del donante e incrementar el EICL (fig. 7).
Fig. 7. Trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) con acondicionamiento de intensidad reducida

(AIR). En el paciente existen clulas stem normales (P) y leucmicas (PL). Tras el AIR y la infusin de
clulas del donante (D), se produce una quimera mixta, que se objetiva en los polimorfismos de cido
desoxirribonucleico por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Tras la infusin de linfocitos del
donante (ILD) se consigue una quimera completa.
515
Los trasplantes con AIR se han extendido rpidamente, y se ha demostrado ampliamente su seguridad y eficacia. Los resultados obtenidos son
muy similares a los del trasplante mieloablativo en la mayora de las indicaciones, aunque, como era previsible,
en los pacientes con hemopatas malignas avanzadas o las de crecimiento
rpido, las tasas de recidiva pueden
ser superiores. En contraste, el trasplante con AIR es muy eficaz en las
neoplasias de crecimiento lento como
la leucemia linftica crnica o los
516
linfomas indolentes. En otras indicaciones, como las enfermedades no

malignas, su uso es muy prometedor,
aunque todava estn en el mbito
experimental.
A lo largo del presente captulo se
ha dado una visin esquemtica de la
relevancia actual del TPH. Cabe concluir que, si bien an existen problemas no resueltos, el TPH se ha convertido en una modalidad teraputica de
primera lnea en muchas enfermedades y que sus indicaciones se vern
ampliadas en los prximos aos.
25
FISIOLOGA DE LA HEMOSTASIA
*Por la Dra. M.a L. Lozano
Introduccin. Hemostasia primaria: principales actores. Fisiologa de la hemostasia primaria.

Hemostasia secundaria o coagulacin. Mecanismos de control y finalizacin del proceso de la
coagulacin. Eliminacin del cogulo y fibrinlisis.
INTRODUCCIN
La hemostasia puede ser definida
como un conjunto de procesos biolgicos cuya finalidad es mantener la fluidez sangunea y la integridad del sistema vascular, para evitar y detener la
prdida de sangre tras una lesin. Tras
cumplir su objetivo, tambin se debe
asegurar de que el tapn hemosttico
sea eliminado para restablecer el flujo
sanguneo. Un balance adecuado de
este sistema limitar tanto el sangrado
como la formacin de trombos patolgicos. La primera barrera para detener
la hemorragia depende de la formacin del tapn o trombo plaquetario,
en el que intervienen las plaquetas y
el endotelio vascular. Simultneamente, protenas del plasma inician la activacin de la coagulacin, para la generacin de fibrina y formacin de un
trombo estable (fig. 1). Por otra parte y
de manera coordinada, se activan
mecanismos anticoagulantes que previenen la oclusin del rbol vascular
por la propagacin del cogulo y, final-
mente, el sistema de la fibrinlisis se

encarga de disolver el cogulo una vez
que la lesin ha sido reparada. La
hemorragia o el sangrado excesivo
puede deberse a enfermedades tanto
congnitas como adquiridas de los
vasos, de las plaquetas o de los factores
procoagulantes. Adems, si los anticoagulantes fisiolgicos estn disminuidos
o se altera la fibrinlisis, se puede desarrollar un trombo patolgico.
La hemostasia tiene dos componentes principales: la hemostasia primaria y
la secundaria. La primaria depende de
las plaquetas y de los vasos, mientras
que la secundaria depende de las protenas de la coagulacin.
HEMOSTASIA PRIMARIA:
PRINCIPALES ACTORES
La hemostasia primaria es el resultado de complejas interacciones entre
protenas adhesivas de la pared vascular y plaquetas que tienen como resultado la generacin de un trombo blanco rico en plaquetas.
517
Fig. 1. Esquema general de la hemostasia.

ADP: difosfato de adenosina; TxA2: tromboxano A2.
Los vasos y el endotelio

Fisiolgicamente, las paredes de los
vasos se encuentran en contacto con la
sangre a travs de una monocapa continua de clulas endoteliales que tiene
propiedades antitrombticas para
mantener el flujo sanguneo. As, la
superficie luminal del endotelio sintetiza, acumula y secreta inhibidores de la
activacin plaquetaria, inhibidores de
la coagulacin y activadores de la fibrinlisis (fig. 2). Sin embargo, cuando el
endotelio sufre agresiones externas, las
propiedades antitrombticas se transforman en protrombticas. Este cambio funcional se caracteriza por la
secrecin de factores activadores de las
plaquetas, exposicin de fosfolpidos
aninicos en la superficie externa de la
membrana que sirve de superficie para
la extensin del proceso de coagula518
cin y liberacin de inhibidores de la

fibrinlisis. Adems, tras una lesin, la
superficie subendotelial expuesta contiene componentes altamente trombognicos, como el colgeno, el factor
von Willebrand (FvW) y otras molculas
implicadas en la adhesin plaquetaria.
La primera respuesta al dao a los
vasos es la vasoconstriccin de la luz de
las arteriolas, para minimizar la prdida de sangre por el lugar de la lesin.
La vasoconstriccin es debida a la
secrecin de serotonina y tromboxano
A2 (TXA2) por parte de las plaquetas y
del endotelio, que interaccionan con
receptores en la superficie de las clulas de la pared vascular.
Plaquetas
Las plaquetas o trombocitos son
pequeas clulas discoides (0,5-3 m)
Fisiologa de la hemostasia
Fig. 2. Principales elementos derivados del endotelio que participan en la hemostasia.

ELAM: molcula de adhesin leucocito-plaqueta; FvW: factor von Willebrand; ICAM: molcula de adhesin
intercelular; REPC: receptor endotelial de protena C.
anucleadas procedentes de la fragmentacin del citoplasma de los megacariocitos (80-150 m). stos no sufren una
divisin celular completa, sino que
experimentan un proceso denominado
endomitosis o endorreduplicacin,
creando una clula con un ncleo multilobulado. Cada megacariocito produce unas 2.000 plaquetas tras un un proceso de maduracin medular que dura
entre 4-5 das (vase captulo 1). En
situaciones basales, la trombopoyesis
compensa la destruccin plaquetaria
normal que tiene lugar en los macrfagos del hgado y del bazo. Puesto que
la vida media de las plaquetas es de
unos 10 das, un adulto medio debe
sintetizar aproximadamente 1 X 1011
plaquetas al da, un nivel de produccin que puede aumentar ms de 10-20
veces bajo condiciones que incrementen la demanda. La megacariopoyesis y

la trombopoyesis estn reguladas por
la trombopoyetina (TPO), una glucoprotena producida primariamente en
el hgado y en los riones. Los niveles
circulantes de TPO estn inversamente
relacionados con la masa plaquetaria,
puesto que las plaquetas contienen un
receptor que liga a la TPO con gran avidez y retira esta protena de la circulacin. As, niveles elevados de plaquetas
se unirn a la TPO circulante, inhibiendo as la sntesis de nuevas plaquetas al
impedir la accin de la TPO sobre su
clula diana (megacariocito).
Una vez liberadas desde la mdula
sea, las plaquetas pasan a la sangre y
sus niveles normales son de 150-400 X
109/l. No existe una reserva medular de
519
E Fig. 3. Frotis de sangre

perifrica en el que se observan
hemates y dos plaquetas.
plaquetas, y normalmente el 80% de

las mismas se encuentran circulando, y
el 20%, en la pulpa roja del bazo (fig.
3). La funcin principal de las plaquetas es activarse cuando pasan por un
endotelio daado para formar agregados. Rpidamente exhiben receptores
de membrana y seudpodos, se adhie-
ren a elementos del subendotelio y

forman el tapn hemosttico. Las plaquetas pueden considerarse como un
gran almacn de molculas bioactivas
que se depositan en sus diferentes grnulos: grnulos alfa, grnulos densos y
lisosomas (tabla I). Estas molculas estimulan la coagulacin, incrementan el
Tabla I. Contenido de los diferentes grnulos plaquetarios

Grnulos densos
Difosfato de adenosina (ADP)
Trifosfato de adenosina (ATP)
Serotonina
Calcio
Fosfato
Lisosomas
Enzimas hidrolticas
Grnulos alfa
Protenas adhesivas del plasma: fibringeno, factor von Willebrand, fibronectina,
vitronectina
Pptidos: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor 4 plaquetario,
trombospondina
Factores de la coagulacin: factores V y XI, protena S, ciningeno de alto peso molecular
(HMWK), fibringeno
520
Fig. 4. A. Imagen al microscopio electrnico de varias plaquetas. B. Representacin esquemtica de la

organizacin ultraestructural de la plaqueta.
tono vascular y la permeabilidad, y facilitan la reparacin endotelial y de la

herida. Adems, las plaquetas juegan
un papel importante en la defensa antimicrobiana y regulan las reacciones
inflamatorias.
La plaqueta est formada por una
membrana, por las estructuras del citoesqueleto y por grnulos. La membrana es un complejo sistema que se inva-
gina hacia el interior formando una

intrincada red de canalculos, para
aumentar el rea de su superficie. La
membrana celular posee una parte
externa rica en carbohidratos (glucoclix) y una bicapa de fosfolpidos (fig. 4).
En la capa externa se distinguen varios
tipos de glucoprotenas que sirven de
receptores a los factores de coagulacin, entre las que cabe destacar:
521
quedar al descubierto tras la activacin

plaquetaria. Las estructuras del citoesqueleto son esenciales para el cambio
de forma tras la activacin. Los grnulos contienen componentes activos que
son secretados tras la activacin plaquetaria, y juegan un papel esencial en la
activacin de la hemostasia y en el proceso de reparacin vascular. Entre las
sustancias liberadas destacan el difosfato de adenosina (ADP), el trifosfato de
adenosina (ATP) y la serotonina de los
grnulos densos; y la betatromboglobulina, el FvW y los factores de crecimiento de los grnulos alfa (tabla I).
FISIOLOGA DE LA HEMOSTASIA
PRIMARIA (fig. 5)
Iniciacin (adhesin plaquetaria)
Fig. 5. Fases de la hemostasia primaria.

ADP: difosfato de adenosina; FvW: factor von Willebrand;
GP: glucoprotena; TxA2: tromboxano A2.
Glucoprotena (GP) Ib/IX/V (receptor para el FvW).

GPIa/IIa (receptor para el colgeno).
GPIIb/IIIa (receptor para el fibringeno).
En la porcin fosfolipdica se encuentra la fosfatidilserina de gran actividad procoagulante, que slo acta al
522
Las plaquetas no se adhieren a las

clulas vasculares endoteliales normales, pero s a las reas del endotelio
daado en las que existe exposicin
del tejido conectivo subendotelial. Las
principales protenas adhesivas involucradas en la hemostasia primaria son
el FvW, el colgeno subendotelial y el
fibringeno. Adems, las plaquetas se
pueden adherir a otros sustratos, como
la fibrina y el material aterosclertico.
El mecanismo de adhesin es altamente dependiente del flujo sanguneo.
As, bajo condiciones de alto flujo sanguneo (en arterias y microcirculacin)
la adhesin plaquetaria est mediada
fundamentalmente por el FvW de alto
peso molecular, que est unido, por
una parte, a colgeno subendotelial y,
por otra, a su receptor plaquetario, la
GPIb/IX/V. En condiciones de alto flujo,
tambin participa en la adhesin plaquetaria el receptor plaquetario
GPIIb/IIIa (fundamental para la agregacin plaquetaria). En vasos de mayor
tamao y menor velocidad de flujo

sanguneo (venas), la adhesin plaquetaria est mediada por la interaccin directa del receptor plaquetario
GPIa/IIa con colgeno.
La adhesin plaquetaria determina
una serie de modificaciones morfolgicas que facilitan la secrecin y la
agregacin plaquetaria, y que inicialmente son reversibles. Las plaquetas
discoides se convierten en esfricas,
aparecen seudpodos, se centralizan
los grnulos y se ponen en contacto
con invaginaciones de la membrana,
lo que ocasiona la secrecin de sustancias activas que amplifican el proceso
de activacin plaquetaria. La liberacin de ADP por las plaquetas adheridas, as como por el endotelio daado
y los hemates, provoca la adhesin de
nuevas plaquetas, formando el tapn
hemosttico primario, con lo que en
pequeas heridas el sangrado cesa en
pocos minutos.
Extensin (activacin
plaquetaria)
La activacin plaquetaria es un complejo proceso que se inicia en la superficie de la clula, a expensas de la interaccin de un agonista con su receptor plaquetario. Paralelamente al
proceso de adhesin, el sistema de la
coagulacin, activado por el dao
endotelial, genera pequeas cantidades de trombina. sta y el colgeno,
junto con la elevada concentracin
local de ADP, provocan la degranulacin de las plaquetas del tampn
hemosttico primario. Una vez activada, la plaqueta secreta el contenido de
los grnulos alfa y de los densos y, en
una segunda etapa, libera el contenido de los lisosomas y los productos de
oxidacin del cido araquidnico. As,
la secrecin de sustancias activas por

parte de las plaquetas (ADP, FvW, fibringeno, trombospondina) multiplica
la adhesin y la agregacin plaquetarias, favorece la coagulacin plasmtica (factor V, fibringeno) e incrementa
el tono vascular y la vasoconstriccin
(serotonina). La secrecin plaquetaria
puede monitorizarse mediante la
cuantificacin de productos granulares
especficos o mediante la expresin de
marcadores de grnulos en la superficie de la plaqueta, como la selectina-P,
que refleja la secrecin de grnulos
alfa. Las plaquetas tambin sintetizan
molculas farmacolgicamente activas,
como el TxA2 a partir de cido araquidnico y el factor activador plaquetario. Estas sustancias se unen a receptores especficos en otras plaquetas y las
reclutan en el trombo.
Perpetuacin (agregacin
plaquetaria y actividad
procoagulante)
El complejo glucoproteico IIb/IIIa es
el receptor ms abundante de la superficie plaquetaria, con unas 80.000
molculas por plaqueta. La GPIIb/IIIa no
se une al fibringeno en las plaquetas
no estimuladas. Sin embargo, tras la
activacin plaquetaria (por ejemplo,
por trombina, colgeno o ADP), la
GPIIb/IIIa sufre un cambio conformacional que la convierte en un receptor de
gran afinidad para el fibringeno. ste
forma as puentes entre plaquetas
adyacentes, dando lugar, finalmente, a
la agregacin plaquetaria. Al mismo
tiempo, los fosfolpidos de la membrana de la plaqueta sufren una traslocacin, exponiendo la fosfatidilserina cargada negativamente en la superficie
externa de la membrana plaquetaria.
La fosfatidilserina como superficie cata523
ltica acta como un elemento clave

para la activacin de los factores de la
coagulacin, y refleja la interrelacin
existente entre la activacin plaquetaria y la de la cascada de la coagulacin.
Los procesos de adhesin, activacin y agregacin plaquetaria estn
limitados por:
El flujo de la sangre, que retira
las plaquetas adheridas y diluye
la concentracin de ADP.
La actuacin de enzimas plasmticas, que degradan el ADP a adenosina, reduciendo as la agregacin plaquetaria.
La produccin por las clulas
endoteliales de prostaciclina
(PGI2) a partir de cido araquidnico, que acta como un potente
inhibidor plaquetario.
HEMOSTASIA SECUNDARIA O
COAGULACIN
La coagulacin es el conjunto de
reacciones bioqumicas que conducen a
la transformacin del fibringeno (soluble) en fibrina (insoluble), lo que da
estabilidad al trombo tras la lesin de
un vaso. En el proceso de la coagulacin
intervienen una serie de complejos
enzimticos en los que, adems de la
enzima y el sustrato, es necesaria la presencia de cofactores proteicos, fosfolpidos y calcio, que interaccionan entre s
para acelerar la velocidad de la reaccin
y aumentar su eficacia. Pero las reacciones procoagulantes que conducen a la
formacin de fibrina deben estar en un
perfecto equilibrio con: 1) reacciones
limitantes anticoagulantes que impidan
la accin incontrolada de los factores de
coagulacin activados y eviten una coagulacin generalizada, y 2) reacciones
fibrinolticas, que se encarguen de eliminar la fibrina cuando ya no sea necesa524
ria y de restablecer el flujo sanguneo.

Estos procesos son dinmicos y estn
estrictamente regulados, y su alteracin
puede ocasionar episodios tanto hemorrgicos como trombticos.
Factores de coagulacin (tabla II)

Todos los factores de la coagulacin excepto el FvW se sintetizan en el
hgado y circulan en la sangre perifrica, salvo el factor tisular, que se encuentra en membranas de ciertas clulas. Los factores V, XI y XIII tambin se
encuentran en plaquetas. Los factores
II, VII, IX y X, y las protenas C y S necesitan de la vitamina K para que sean
completamente funcionantes. Esta
vitamina participa en la gammacarboxilacin de los residuos de cido glutmico de estas proenzimas, lo que permite (a travs del calcio) la unin de
estos factores a los fosfolpidos de las
superficies celulares (fig. 6). De esta
manera, las reacciones entre factores,
que en fase lquida seran muy poco
eficientes, se realizan sobre superficies
fosfolipdicas (membranas de plaquetas y, en menor medida, de clulas
endoteliales) y forman complejos enzimticos que aumentan mucho la eficiencia de la reaccin.
Los factores de coagulacin se pueden agrupar en los cuatro grupos que
se exponen a continuacin.
Zimgenos o
enzimas proteolticas
La mayor parte de los factores de la
coagulacin son protenas que se
encuentran en la sangre como zimgenos inactivos y que pueden ser transformados en enzimas con actividad
sern proteasa al escindirse pptidos
especficos de la molcula inicial (fac-
Tabla II. Factores de la coagulacin

Fibringeno (factor I)
Protrombina (factor II)
Factor tisular (factor III)
Iones calcio (factor IV)
Factor V (proacelerina)
Factor VII (proconvertina)
Factor VIII (factor antihemoflico A)
Factor IX (factor antihemoflico B)
Factor X (factor Stuart)
Factor XI (factor antihemoflico C)
Factor XII (factor Hageman)
Factor XIII (factor estabilizador de fibrina)
Precalicrena (factor Fletcher)
Ciningeno de alto peso molecular (factor
Fitzgerald)
Inhibidores de coagulacin
Antitrombina
Protena C
Protena S
Inhibidor de las vas del factor tisular (TFPI)
Trombomodulina
Sustrato; glucoprotena adhesiva

Zimgeno; sern proteasa; vitamina K
Cofactor
Cofactor
Cofactor
Cofactor
Zimgeno; sern proteasa
Zimgeno; sern proteasa; factor de contacto
Zimgeno; transglutaminasa
Zimgeno; sern proteasa
Cofactor
Serpina
Cofactor; vitamina K
Inhibidor tipo Kunitz
Cofactor de receptor
Fig. 6. La carboxilacin inducida por la vitamina K permite la unin a fosfolpidos de membrana en

presencia de calcio.
525
tores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicrena). Al activarse el factor, se le asigna
el sufijo a. Estas reacciones se realizan de forma encadenada, de manera
que el producto de la primera reaccin
funciona como enzima que va a activar
al zimgeno de la segunda, y as sucesivamente. Cada enzima activar un
zimgeno y producir una secuencia
de reacciones, en las cuales el producto activado sirve para la activacin de
la siguiente enzima, lo que aumenta la
velocidad y la eficacia de reaccin de
manera exponencial. Por ejemplo, un
pequeo nmero de molculas de factor VIIa activar muchas molculas de
factor X, que a su vez generarn cantidades incluso mayores de trombina
(factor IIa), que convertir el fibringeno en fibrina. La funcin de estas enzimas se ve facilitada por la formacin
de complejos macromoleculares, como
el complejo tenasa, que activa el factor
X, y el complejo protrombinasa, que
produce trombina (factor IIa).
Cofactores
Adems de los precursores de sern
proteasas, hay otras protenas que no
tienen actividad por s mismas, pero
que actan como cofactores en los
complejos enzimticos, con lo que
aumenta la eficiencia de la reaccin.
Estos cofactores son:
Los factores V y VIII que tras ser
activados por la trombina forman
parte de los complejos tenasa (factor VIIIa-factor IXa-factor X) y protrombinasa (factor Va-factor Xafactor II). El calcio y los fosfolpidos
presentes en la superficie de la
membrana de las plaquetas y, en
menor medida, de clulas endoteliales intervienen tambin en la
activacin de estos complejos.
526
El factor tisular (FT) y la trombomodulina (TM) son protenas de

membrana que actan en los
complejos FVII a -FT-factor X y
trombina-TM-protena C.
El ciningeno de alto peso molecular (HMWK) transporta a la precalicrena y al factor XI, interviniendo en la formacin del complejo enzimtico con el factor XII.
La protena S acta de cofactor
de la protena C, un inhibidor de
la coagulacin.
Fibringeno y factor XIII

El fibringeno, uno de los mayores
constituyentes del plasma, est formado por tres parejas de cadenas polipeptdicas (alfa, beta y gamma), unidas por puentes disulfuro. La trombina hidroliza la molcula de fibringeno en las cadenas alfa y beta, liberndose as los monmeros de fibrina al
lisar los fibrinopptidos A y B (FPA,
FPB). De esta manera, tiene lugar la
formacin espontnea de polmeros
de fibrina, inicialmente unidos por
interacciones no covalentes que pasan
a covalentes por accin del factor
XIIIa. ste induce con ello la formacin
de un cogulo de fibrina con mayor
resistencia qumica y mecnica a la
fibrinlisis. El resultado final del proceso es una malla de fibrina hemosttica y relativamente estable.
Factor von Willebrand

El FvW es una GP de alto peso
molecular sintetizada por las clulas
endoteliales como una molcula de
220.000 dalton, de la que se escinde un
pptido, quedando reducida a 200.000
dalton, unidad denominada protmero. En el interior de las clulas endoteliales, los protmeros se unen por
Fig. 7. Representacin
esquemtica de los lugares
de unin del factor von
Willebrand (FvW).
GP: glucoprotena.
puentes disulfuro para formar estructuras ms complejas, que denominamos

multmeros y que llegan a alcanzar
hasta 14.000.000 dalton. El FvW es tambin producido por los megacariocitos
y queda almacenado en el interior de
los grnulos alfa plaquetarios. Las clulas endoteliales segregan el FvW tanto
al plasma, por efecto de la vasopresina,
una hormona hipotalmica, como a la
pared vascular, donde se deposita
inmediatamente en el subendotelio.
Tras su secrecin por las clulas endoteliales y durante la circulacin por el
plasma, los multmeros de FvW se escinden en subunidades de menor tamao
por una metaloproteasa plasmtica
especfica, el ADAMTS-13.
Las funciones del FvW son dobles

(fig. 7):
Por una parte, y como ya hemos
sealado anteriormente, est implicado en la adhesin de las plaquetas al subendotelio vascular,
funcin que llevan a cabo exclusivamente los multmeros de alto
peso molecular.
Por otra, es el encargado de
mantener los niveles plasmticos
de factor VIII, el cual circula en el
plasma formando un complejo
con el FvW. Cualquier tipo de
multmero puede unirse al factor
VIII y la actividad plasmtica procoagulante de este factor es pro527
porcional a la cantidad de FvW

circulante.
Fisiologa de la coagulacin
Tradicionalmente, en la cascada de
la coagulacin se han considerado dos
vas de activacin: la intrnseca y la
extrnseca, que convergen en la activacin del factor X, que como componente de la protrombinasa convierte la
protrombina en trombina, y as se
genera la fibrina (fig. 8):
La va intrnseca se inicia por la
exposicin de la sangre a una
superficie cargada negativamente
(como caoln o slice en el tiempo
de tromboplastina parcial activado [TTPA]).
La va extrnseca se activa por FT

expuesto en el sitio de la lesin
(tromboplastina en el tiempo de
protrombina [TP]).
Aunque la clsica cascada ha sido
til para la interpretacin de las pruebas clnicas de coagulacin ms empleadas (TP y TTPA), no es fiel ni exacta desde el punto de vista fisiolgico.
Actualmente, se reconoce que la
generacin o exposicin del FT en el sitio de la lesin, y su interaccin con el
factor VII, es el episodio fisiolgico primario en el inicio de la coagulacin, y
que componentes de la va intrnseca
(por ejemplo, factores VIII, IX y XI) son
responsables de la amplificacin del
proceso slo despus de que una
pequea cantidad de trombina ha sido
Fig. 8. Modelo clsico de cascada de coagulacin (vas intrnseca y extrnseca) y participacin de los
factores en las pruebas de coagulacin ms empleadas: tiempo de protrombina (TP; va extrnseca) y
tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA; va intrnseca).
HMWK: ciningeno de alto peso molecular; PK: precalicrena; FT: factor tisular.
528
generada. As, el factor desencadenante para la activacin de la coagulacin

es el FT, un receptor transmembrana
para el factor VII. El FT no est presente normalmente en la sangre, y slo
aparece en componentes celulares que
se exponen al torrente sanguneo tras
la ruptura del vaso, o como expresin
aberrante en monocitos y en clulas
endoteliales activadas por las citocinas
que se generan en los procesos inflamatorios o la sepsis. El FT se une a trazas del factor VIIa (1-2% del factor VII
se encuentra en forma activa), formando el complejo FT-factor VIIa, que tiene
actividad proteoltica; adems, el complejo FT/factor VII es capaz de autoactivarse a FT-factor VII a. Este complejo
transforma al factor X en factor Xa y al
factor IX en factor IXa (fase de iniciacin). El factor IXa forma un complejo
con el VIIIa, fosfolpidos, calcio y el factor X (complejo tenasa), generando
factor Xa de forma 50 veces ms eficiente que por el complejo FT-factor
VIIa-factor X. El factor Xa, producido
por cualquiera de las dos fuentes,
forma un complejo con el factor V a,
fosfolpidos, calcio y el factor II o protrombina (complejo protrombinasa)
para la generacin de trombina (factor IIa). Se producen trazas de trombina
que causan una retroactivacin con la
activacin de los factores V, VIII y XI.
sta es esencial para que los complejos
catalticos tenasa y protrombinasa
generen cantidades suficientes de factor Xa y de trombina, respectivamente,
para soportar la formacin del cogulo
con la transformacin de fibringeno
(factor I) en fibrina (factor Ia; fase de
propagacin) (fig. 9). La generacin de
trombina es mucho mayor en la superficie plaquetaria; la unin de los factores VII, IX, X y II a la superficie celular se
realiza por la presencia de complejos
de calcio, fosfolpidos y cido dicarboxi-
glutmico, siendo este ltimo paso consecuencia de la accin de la vitamina K

sobre los factores dependientes de la
misma. La trombina, adems, acta
como un mecanismo amplificador, ya
que favorece la activacin de plaquetas, del factor XI y de los cofactores VIII
y V. Tambin esta enzima se encarga de
activar el factor XIII, con lo que se ligan
covalentemente los monmeros de
fibrina para dar lugar a una retcula
insoluble y resistente a la degradacin
(fig. 9). Adicionalmente, la trombina se
une a receptores acoplados a protenas
G presentes en el endotelio, linfocitos,
monocitos, macrfagos y neutrfilos,
manteniendo as la hemostasia a nivel
local y proporcionando un mecanismo
de activacin inflamatoria.
La llamada va intrnseca de la coagulacin juega un papel menor en la
fisiologa de la hemostasia. Tras el contacto de la sangre con una superficie
cargada negativamente (como el colgeno subendotelial), el factor XII se
activa y el XIIa activa a la precalicrena.
La calicrena formada junto con el ciningeno de alto peso molecular amplifican la activacin del factor XII, que a su
vez activa al XI. Las deficiencias de precalicrena, de ciningeno y de factor XII
no provocan problemas hemostticos,
aunque s conllevan una prolongacin
del TTPA, prueba biolgica que se emplea en la evaluacin prequirrgica. Sin
embargo, la mayor parte del factor XI
se va a activar por trazas de trombina,
y este factor activa al IX, amplificndose as el proceso, como se ha descrito
anteriormente. El descubrimiento de la
activacin del factor XI de forma independiente del XII ayuda a clarificar el
papel de este factor en la va intrnseca
y explica por qu pacientes con dficit
grave de factor XI, a diferencia de
otros factores de contacto, s sufren
ditesis hemorrgica.
529
Fig. 9. Representacin esquemtica de la cascada de coagulacin e iniciacin de la formacin del cogulo

mediada por factor tisular (FT); interacciones entre las vas y papel de la trombina en el mantenimiento de
la cascada por mecanismos de retroactivacin de factores de coagulacin.
FL: fosfolpidos; Kin: ciningeno de alto peso molecular; PK: precalicrena; PT: protrombina.
Segn estos nuevos hallazgos, se

ha propuesto un nuevo modelo para
el mecanismo de la coagulacin sangunea, ms simple que el tradicional
de las cascadas, y en el cual no se
hace distincin entre las vas extrnseca e intrnseca. La coagulacin se iniciara mediante la exposicin del FT,
que se unira al factor VIIa para activar a los factores IX y X: a concentraciones altas de FT, el factor X sera
activado principalmente por el complejo FT-factor VII a; sin embargo, a
concentraciones inferiores de FT, ira
adquiriendo importancia la activacin del factor X por el complejo tenasa, originado gracias a la capacidad
530
de la trombina de activar directamente al factor XI, que a su vez activara

al IX (fig. 10).
MECANISMOS DE CONTROL Y
FINALIZACIN DEL PROCESO DE
LA COAGULACIN
Las interacciones entre las plaquetas
activadas y la cascada de coagulacin
ocasionan una respuesta hemosttica
rpida y localizada en el sitio de la
lesin. Pero podra ser potencialmente
daina, ya que la capacidad procoagulante de 1 ml de sangre es suficiente
para coagular todo el sistema circulato-
Fig. 10. Nuevo modelo de la coagulacin.

F: factor; FT: factor tisular.
rio, ocasionando trombosis, inflamacin

vascular y lesin tisular. Para evitarlo,
existe un riguroso mecanismo de control que incluye factores como la dilucin de los procoagulantes en el flujo
sanguneo, la retirada de factores activados por el sistema reticuloendotelial,
especialmente en el hgado, y el control
de los procoagulantes activados y de las
plaquetas por los mecanismos antitrombticos naturales (vase ms adelante).
La fase de finalizacin del proceso
de coagulacin incluye dos inhibidores
enzimticos circulantes, la antitrombina y el inhibidor de la va del factor
tisular (TFPI), y un proceso dependiente de la coagulacin, ya que precisa de
la trombina, el sistema de la protena
C. Adems, la prostaciclina, el TxA2, y
el xido ntrico (ON) modulan la reactividad vascular y plaquetaria.
Antitrombina
La antitrombina (AT) es el principal
inactivador fisiolgico de las proteasas
sernicas generadas durante la activacin del sistema de la coagulacin.
Neutraliza la mayor parte de las enzimas en la cascada de la coagulacin,
especialmente trombina, y factor Xa,

aunque tambin en menor medida
inhibe a los factores IXa, XIIa, XIa, calicrena y plasmina. La unin a la AT de
la heparina exgena o de heparinoides
endgenos a travs de una secuencia
de pentasacridos produce un cambio
conformacional en la molcula de AT,
que acelera la inactivacin de los factores en 1.000 a 4.000 veces (vase fig. 7,
captulo 30). El sistema endotelial recubierto de heparn sulfato condiciona
que la superficie celular est cubierta
con AT activada, y as inactiva rpidamente cualquier exceso de trombina
en la circulacin general, protegiendo
de este modo a la pared vascular de la
formacin del trombo.
Protenas C y S
A medida que progresa el trombo,
la trombina se una a la TM, una protena integral de membrana de la superficie endotelial. La unin de la trombina
a la TM induce un cambio conformacional en la primera, lo que cambia la especificidad de su sustrato, de manera
que adquiere habilidad de activar la
protena C, sern proteasa sintetizada
531
en el hgado y dependiente de vitamina K. La trombina queda as bloqueada para la activacin plaquetaria o la

escisin del fibringeno. La activacin
de la protena C por el complejo trombina-TM se potencia por un receptor
endotelial para la protena C (REPC).
La protena C activada, en asociacin
con la protena S sobre la superficie
fosfolipdica de las clulas, inactiva a
los factores Va y VIIIa, y as inactiva los
complejos protrombinasa y tenasa, respectivamente (fig. 11). El factor V Leiden es un factor V que presenta un
cambio aminoacdico que lo hace resistente a la inactivacin por la protena C,
lo que resulta en un estado de hipercoagulabilidad y tendencia a la trombosis (vase captulo 30).
La protena S circula en dos formas.

En la libre es activa como anticoagulante; en la forma unida, da lugar a un
complejo con la protena C4b del sistema del complemento y es inactiva funcionalmente. La protena de unin C4b
es un reactante de fase aguda, cuya
concentracin aumenta en estados
inflamatorios; por ello, la actividad de
la protena S libre est reducida en
estas condiciones, lo que aumenta las
posibilidades de trombosis.
Inhibidor de la va del factor

tisular
El TFPI es un inhibidor con efecto
doble: por una parte, se une al complejo FT/factor VIIa para impedir que
Fig. 11. Mecanismo fisiopatolgico del sistema de la protena C. La trombina se une a un receptor endotelial, la trombomodulina, y este complejo (junto al receptor endotelial de protena C) sirve de sitio de
anclaje para la protena C. sta se activa, y la protena S sirve de cofactor para la inactivacin de los factores Va y VIIIa, limitando as la produccin de trombina.
532
acten sobre sus sustratos los factores

IX y X y, por otra, inhibe tambin directamente al factor Xa. De hecho, el
complejo TFPI/factor Xa es un inhidor
ms eficaz del FT/factor VII a que el
TFPI solo, posiblemente mediante la
formacin de un complejo grande
que comprende TFPI/factor Xa/FT/factor VIIa. Con ello, el factor Xa ejerce
un mecanismo de retroalimentacin
negativa sobre su propia produccin.
As, con la inhibicin del complejo
FT/factor VIIa, slo se puede producir
factor IXa y Xa a travs de la accin del
XIa, que se generara por la accin de
la trombina sobre el factor XI al final
de la cascada (fig. 12).
El TFPI se sintetiza fundamentalmente en el endotelio microvascular.
Su concentracin plasmtica, a diferencia de la de la AT, es baja, circulando el 20% en plasma en asociacin a
lipoprotenas, mientras que la mayor
parte se encuentra asociado a los glicosaminoglicanos de la superficie
endotelial. La concentracin plasmtica de TFPI aumenta tras la administracin intravenosa de heparina, lo que
puede contribuir al efecto antitrombtico de este frmaco.
xido ntrico y prostaciclina

El ON se forma a partir de la L-arginina en clulas endoteliales, por medio
de la ON sintasa. Este agente causa
vasodilatacin e inhibe la adhesin
plaquetaria. El ON es destruido rpidamente tras su unin a la hemoglobina,
por lo que funciona como una hormona local (paracrina). Adems, la prostaciclina derivada de las clulas endoteliales prximas al endotelio daado
tambin bloquea la agregacin plaquetaria y antagoniza la vasoconstriccin mediada por TxA2.
ELIMINACIN DEL COGULO Y

FIBRINLISIS
Inmediatamente durante la formacin del cogulo, se pone en marcha
un mecanismo para la lisis del cogulo
y la restauracin de la estructura del
vaso. Esta funcin la realiza la enzima
plasmina, que se forma a partir del
plasmingeno por accin del activador
tisular del plasmingeno (t-PA) y, en
menor medida, por el activador del
plasmingeno urinario (o urocinasa).
Fig. 12. Esquema representativo de la inhibicin dual del inhibidor de la va del factor tisular (TFPI)
sobre el complejo factor tisular (FT)/factor VIIa y tambin directamente sobre el factor Xa.
533
El plasmingeno embebido en el cogulo se transforma as en plasmina,

que degrada la fibrina.
La plasmina tiene una especificidad
de sustrato amplia y, adems de la fibrina, escinde al fibringeno y a una serie
de protenas plasmticas y factores de
la coagulacin. La plasmina escinde la
fibrina polimerizada en mltiples sitios
y libera productos de degradacin de la
fibrina (PDF), entre ellos el dmero D
(dos dominios D de la fibrina estabilizados por el factor XIIIa).
Existen dos tipos fundamentales de
activadores del plasmingeno (fig. 13):
t-PA: es una enzima liberada por
las clulas endoteliales bajo estimulacin de varias sustancias,
entre las que se encuentra la
trombina. Circula en plasma como
un complejo con su inhibidor
natural, PAI-1, y es eliminado rpidamente por el hgado. De forma
anloga al complejo protrombnico, la generacin de plasmina por
el t-PA tiene lugar de forma ptima sobre la superficie del cogulo
de fibrina, lo que aumenta su eficiencia cataltica en cientos de veces, mientras que es escasa cuando el t-PA est circulante.
Urocinasa: es el segundo activador
fisiolgico del plasmingeno. Est
presente en altas concentraciones
en la orina. Mientras que el t-PA es
el responsable de iniciar la fibrinlisis intravascular, la urocinasa es el
principal activador de la fibrinlisis
en el compartimento extravascular. La urocinasa es liberada por las
clulas epiteliales de los conductos, que deben mantenerse libres
de fibrina, como los tbulos renales o los conductos de las glndulas salivales y mamarias. La urocinasa se une a un receptor de
534
membrana y as se activa al unirse

al plasmingeno en la superficie
celular para generar plasmina.
El sistema de plasmingeno/activadores del plasmingeno es complejo, y
se asemeja a la cascada de la coagulacin. La actividad de la plasmina es
regulada por clulas endoteliales que
secretan activadores (t-PA y activador
tipo urocinasa) e inhibidores de la fibrinlisis (fig. 13).
Inhibidores de la fibrinlisis
La actividad profibrinoltica del t-PA
est regulada a su vez por medio de
dos inhibidores: el inhibidor endotelial
del activador del plasmingeno (PAI) y
el inhibidor de la fibrinlisis activado
por trombina (TAFI). La formacin de
estos dos inhibidores est estimulada
por la trombina, lo que contribuye a
modular la fibrinlisis incontrolada. Por
otra parte, la plasmina que escapa del
cogulo al plasma se inactiva rpidamente por la alfa-2 antiplasmina, limitando as su accin al cogulo local.
PAI-1: es sintetizada por clulas
endoteliales y plaquetas. Los pacientes con deficiencias en PAI-1
tienen una ditesis hemorrgica
en general relacionada con traumatismos o ciruga. El PAI-2 es
sintetizado por leucocitos y placenta (incremento de niveles en
el embarazo). Es menos efectivo
como inhibidor que el PAI-1.
Alfa-2-antiplasmina: es secretada
por el hgado y tambin est presente en plaquetas. Es muy efectiva en la activacin de la plasmina
tanto en el trombo como circulante. Al existir niveles menores
en la circulacin de antiplasmina
Fig. 13. Interrelacin entre la cascada de coagulacin y el sistema de fibrinlisis, con activacin
secuencial de protenas y regulacin por parte de inhibidores de las reacciones.
F: factor; FT: factor tisular; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; t-PA: activador tisular del plasmingeno;
TAFI: inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina; UK: urocinasa.
que de plasmingeno, no es capaz de inhibir la generacin de

plasmina si sta se lleva a cabo en
gran cantidad.
TAFI: es un sustrato fisiolgico del
complejo trombina-TM. Al igual
que con la protena C, la activacin de TAFI por el complejo
trombina-TM es aproximadamente 1.000 veces ms rpido que con
la trombina libre. El TAFI activado
funciona como inhibidor de la
fibrinlisis, al disminuir los sitios
en la fibrina en los que el plasmingeno se puede incorporar al
cogulo, lo que ocasiona una lisis
retrasada. Desde un punto de

vista fisiolgico, tras la unin de
trombina a la TM, el complejo
trombina-TM activar la protena
C para inhibir la cascada de coagulacin, y tambin activar el
TAFI, protegiendo as al cogulo
formado de una degradacin prematura. De este modo, pacientes
hemoflicos (dficit de factor VIII)
y/o con deficiencias del XI pueden
tener sangrado no slo en relacin con el dficit de factores de
coagulacin sino tambin por una
pobre activacin del TAFI por la
menor generacin de trombina.
535
26
DIAGNSTICO DE LOS TRASTORNOS
DE LA HEMOSTASIA
*Por el Dr. J. A. Pramo,
Dr. J. M.a Moraleda
Introduccin. Evaluacin clnica de un paciente con ditesis hemorrgica. Exploracin fsica. Datos de
laboratorio. Evaluacin inicial de un paciente con sangrado.
INTRODUCCIN
La correcta identificacin de un
trastorno de la hemostasia requiere la
realizacin de una cuidadosa historia
clnica y exploracin fsica previamente
a la determinacin de pruebas biolgicas que nos permitan caracterizar el
defecto subyacente. La evaluacin clnica puede determinar si la anomala
reside en los vasos sanguneos, las plaquetas o el sistema de coagulacin,
mientras que el examen fsico revelar
las caractersticas del sangrado. El
carcter espontneo o provocado
puede orientar hacia un trastorno congnito o adquirido.
EVALUACIN CLNICA DE
UN PACIENTE CON DITESIS
HEMORRGICA
La historia clnica para evaluar la
posible existencia de alteraciones en
la hemostasia debe contemplar las
siguientes cuestiones:
Tiene historia hemorrgica?:

Hemorragia digestiva?
Hemorragia tras extraccin
dental o intervenciones quirrgicas?
Hematuria?
Historia de enfermedad heptica o renal?
Hemorragia tras pequeos
traumatismos?
Hemorragia nasal (epistaxis)?
Hemorragias menstruales?
Hematomas espontneos?
Hemorragia articular?
Presencia de sangre en heces?
Existen antecedentes familiares de sangrado?
Recibe el paciente algn tratamiento farmacolgico?
Los signos y sntomas clnicos se
dividen arbitrariamente en dos grupos: aqullos caractersticos de las
alteraciones vasculares o plaquetarias
y los ms comnmente relacionados
con anomalas de la coagulacin. Las
537
petequias, la equimosis y los hematomas son caractersticos del primer

grupo, mientras que las hemorragias
musculares e intraarticulares (hemartrosis) denotan alteracin de la coagulacin. La hematuria, la hematemesis y las melenas pueden presentarse en los dos grupos de pacientes.
La menorragia puede ser el nico sntoma en mujeres con enfermedad de
von Willebrand o trombocitopenia
moderada, mientras que las hemorragias en cavidades y en la zona de la
fascia interna implicaran una alteracin congnita de la coagulacin.
El inicio de aparicin de los sntomas
(neonato, infancia, adolescencia), as
como una historia familiar abigarrada
sern de gran importancia para establecer el carcter congnito, mientras que
las manifestaciones hemorrgicas en el
contexto de una enfermedad de base o
relacionadas con la ingestin de frmacos que alteran la hemostasia indican
un trastorno adquirido. Diversos agentes producen alteracin en las pruebas
biolgicas de la hemostasia:
Frmacos que inducen trombocitopenia y alteran la hemostasia
primaria. Pueden inducir trombocitopenia los antipaldicos, antimicrobianos, sales de oro, antiepilpticos, benzodiacepinas, etc.
Otros agentes alteran la funcin
plaquetar, como el cido acetilsaliclico (AAS) y los antiinflamatorios no esteroideos, que alargan
el tiempo de hemorragia.
Frmacos que alteran la coagulacin. A este grupo pertenecen la
heparina y los anticoagulantes
orales.
EXPLORACIN FSICA
En la exploracin fsica se debe
buscar de manera especfica:
538
Evidencia de lesiones hemorrgicas en la piel. Petequias, equimosis o hematomas (fig. 1). Las petequias son lesiones rojas y puntiformes, reflejo de la extravasacin de hemates del torrente circulatorio y su acumulacin en la
piel. Cuando su tamao supera
1 cm, se denominan equimosis
y si aparecen en acmulos, se
denominan prpura, que es
paradigmtica de la fragilidad
vascular secundaria a trombocitopenia o trombocitopata. La existencia de petequias en las extremidades inferiores como localizacin exclusiva sugiere estasis vascular. Las petequias palpables
(con una zona central indurada)
son sugestivas de la existencia de
vasculitis, y se distinguen de las
telangiectasias y angiomas (dilataciones vasculares) en que no
desaparecen con la presin,
mientras que estas ltimas s lo
hacen. Los hematomas son lesiones ms extensas, elevadas y, en
ocasiones, dolorosas que afectan
a tejido celular subcutneo, a la
fascia y al msculo.
Hemartrosis. La hemorragia
intraarticular causa dolor y tumefaccin en la extremidad afecta y
es diagnstica de coagulopata
congnita, fundamentalmente
hemofilia (fig. 2).
Existencia de elasticidad anormal de la piel o hiperextensibilidad de las articulaciones, lo que
sugiere un trastorno del tejido
conectivo.
Presencia de estigmas de hepatopata.
Las caractersticas diferenciales de
las ditesis hemorrgicas se resumen
en la tabla I.
Diagnstico de los trastornos de la hemostasia
E Fig. 1. A. Prpura petequial en piel. B. Equimosis
y hematomas. C. Gran hematoma en paciente con

coagulacin intravascular diseminada.
No existe una prueba nica que
permita la evaluacin global de la
hemostasia primaria y de la coagulacin. Ante un paciente que est siendo
evaluado por la posible existencia de
un trastorno de la hemostasia, se
deben realizar las pruebas de laboratorio que se detallan a continuacin
(tabla II).
Pruebas para evaluar la

hemostasia primaria
Recuento de plaquetas y
morfologa plaquetaria
Actualmente el recuento de plaquetas se realiza en aparatos automatizados, y las cifras normales oscilan entre
150 y 400 X 109/l. A la hora de interpretar los recuentos, es necesario descartar
las seudotrombocitopenias, cifras falsamente disminuidas de plaquetas a con-
Fig. 2. Hemartrosis.
539
Tabla I. Aspectos diferenciales de las ditesis hemorrgicas
Patogenia
Expresin
hemorrgica
Desencadenantes
Vasculares
Plaquetares
Coagulopatas
Alteracin en la pared
del vaso
Alteracin de tejido
conjuntivo perivascular
Trombopenias
Dficit/alteracin
de los factores
Aumento del
consumo de factores
Anticoagulantes
Hematomas y
hemorragias
musculares y/o
articulares
Traumatismo previo
frecuente
Retardado
Terapia sistmica
Petequias, equimosis y sangrados por piel y

mucosas (nariz, tractos gastrointestinal y
genitourinario)
Espontneas o postraumticas
Comienzo
Inmediato
Control sangrado Medidas locales
Defectos ms
frecuentes
Trombopatas
Idioptica, esteroidea, senil
Adquirida: PTI
Adquirida: hepatopata,
Hereditaria: EvW CID
Hereditaria: hemofilia A
CID: coagulacin intravascular diseminada; EvW: enfermedad de von Willebrand;

PTI: prpura trombocitopnica diseminada.
secuencia de su agrupacin o de la existencia de plaquetas de tamaos muy

grandes o pequeos que el contador
incluye dentro de otros grupos celulares. Adems, la seudotrombocitopenia
puede ser causada por aglutinacin plaquetaria dependiente del anticoagulante cido etilendiaminotetractico
(EDTA), aglutininas fras plaquetarias o
satelitismo plaquetario a neutrfilos
o monocitos; por ello, en estos casos, es
conveniente hacer el hemograma con
heparina y/o citrato como anticoagulantes, y revisar el frotis de sangre perifrica para confirmar su existencia.
La morfologa plaquetar se determina en un frotis de sangre perifrica
mediante tinciones ordinarias (vase fig.
3, captulo 25). Adems del nmero,
puede valorarse el tamao de las plaquetas, que est aumentado en pacien540
tes con enfermedad de Bernard-Soulier

y disminuido en aqullos con sepsis.
Tiempo de hemorragia
Esta tcnica se ha utilizado clsicamente para determinar la adecuada formacin del tapn plaquetario en
pacientes con hemorragias y en el preoperatorio, pero est siendo sustituida
por mtodos menos invasivos, ya que no
se ha demostrado buena correlacin
con las prdidas sanguneas postoperatorias y porque un tiempo de hemorragia normal no excluye la existencia de
una alteracin hemosttica. Para realizarlo, se practica una incisin uniforme
en el antebrazo (prueba de Ivy o de
Simplate) del paciente, manteniendo
una compresin de 40 mmHg, con un
Tabla II. Interpretacin de las pruebas de hemostasia y

coagulacin ms frecuentes
Prueba
Rango normal
Recuento de
plaquetas
150-400 X 109/l
Tiempo de
hemorragia
3-9 min
Trombocitopenia; trombopatas; enfermedad de

von Willebrand; alteraciones vasculares
(Ehler-Danlos)
TTPA
29-37 s
Deficiencia o inhibidores contra precalicrena,

factores VIII, IX, XI, XII, protrombina y fibringeno;
anticoagulante lpico; heparina
70-120%
Deficiencia de vitamina K; deficiencia o

inhibidores contra factores II, VII, X, protrombina y
fibringeno; anticoagulantes orales, hepatopata;
anticoagulante lpico; altas concentraciones de
heparina
TP
TP y TTPA
Alteraciones ms frecuentes
Trombocitopenia; trombocitosis
Prolongados
Anticoagulante lpico; hepatopata;

anticoagulantes (acenocumarol y heparina),
CID, hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia
18-22 s
Hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia;
inhibidores de trombina; presencia de PDF
Fibringeno
150-350 mg/dl
Afibrinogenemia; hipofibrinogenemia/
disfibrinogenemia; inhibidores de trombina
Factor VIII
60-125 U/dl
TT
PDF/DD
0-5 g/ml
Hemofilia A; enfermedad de von Willebrand,

inhibidores contra el factor VIII
CID; hiperfibrinlisis; tratamiento tromboltico;
hepatopata, disfibrinogenemia
CID: coagulacin intravascular diseminada; DD: dmero D; PDF: productos de degradacin de

fibringeno; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina
parcial activado.
manguito de toma de presin. El exceso

de sangre se retira cada 30 s con un
papel de filtro sin tocar el extremo de la
incisin (fig. 3). En los individuos normales la hemorragia cesa alrededor de los
7 min. Un tiempo de hemorragia muy
alargado sugiere la existencia de trastornos vasculares, enfermedad de von
Willebrand, alteracin del funcionalismo plaquetario y toma de frmacos.
Estudio de la funcin plaquetar

La agregacin de las plaquetas ha
sido el mtodo clsico para determinar
la funcin plaquetar. La agregometra
541
E Fig. 3. Tiempo de hemorragia. Ivy.
ptica registra la formacin de agregados tras aadir a un plasma rico en plaquetas (PRP) diferentes concentraciones
de difosfato de adenosina (ADP), colgeno o epinefrina, que son inductores
de la agregacin. La medicin se realiza
por turbidimetra en un agregmetro,
de tal manera que, al formarse el agregado, aumenta la transmisin de luz a
travs de la cubeta. Tambin se puede
emplear ristocetina, que es un antibitico que induce la agregacin en presencia de factor von Willebrand, y es til en
el diagnstico de esta enfermedad, ya
que los pacientes presentan una respuesta anmala. La agregometra de
impedancia mide cambios en la resistencia con el paso de la corriente cuando
las plaquetas forman un agregado
sobre un electrodo inmerso en una
muestra diluida de sangre total despus
de la adicin de un agonista. El sistema
permite medir la funcin de las plaquetas en sangre total, un medio ms fisiolgico que el PRP, aunque presenta
inconvenientes similares a la agregacin
ptica.
VerifyNow es un mtodo facilitado
tcnicamente (point of care) de la agregacin plaquetaria. La tcnica mide la
542
capacidad de las plaquetas para aglutinar bolitas recubiertas de fibringeno

en sangre total cuando se estimulan con
un agonista. Permite monitorizar el
efecto de los bloqueantes de P2Y 12,
como el clopidogrel.
Se puede analizar la reaccin de
liberacin plaquetar mediante la determinacin con mtodos inmunolgicos o
radioinmunoensayo de sustancias liberadas por las plaquetas durante su activacin, tales como ADP, serotonina,
tromboxano A2, betatromboglobulina o
factor plaquetario 4.
Debido a las limitaciones del tiempo
de hemorragia, se han desarrollado
nuevos mtodos para analizar la funcin plaquetar, como el PFA-100TM, en el
que el plasma citratado se hace pasar
por un tubo capilar hasta una membrana de colgeno que contiene ADP o epinefrina, determinndose as el tiempo
de obturacin como una medida de la
formacin del tapn hemosttico
(fig. 4). Se ha observado alargamiento
del tiempo de obturacin (en segundos)
en sujetos tratados con AAS (fundamentalmente en el cartucho con epinefrina),
as como en pacientes con enfermedad
de von Willebrand.
Fig. 4. Analizador de la funcin plaquetar (PFA-100TM).
Pruebas para evaluar la

coagulacin (tabla II)
Tiempo de tromboplastina
parcial activado
Esta prueba se utiliza para descartar
anomalas en la va intrnseca de la coagulacin (vase fig. 8, captulo 25). Se
realiza aadiendo al plasma fosfolpidos, como la cefalina o el caoln (de ah
la antigua denominacin de tiempo
de cefalina-caoln) e iones calcio, tras
lo cual se anota el tiempo que tarda en
establecerse el cogulo (fig. 5).
Se denomina tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) porque una superficie activadora inicia la
activacin del plasma y los fosfolpidos
aaden una actividad de tromboplastina parcial equivalente al componente lipdico de la tromboplastina total
(el factor tisular).
La normalidad de esta prueba
sugiere la ausencia de anomalas de los
factores XII, XI, IX, VIII, V y X, ciningeno de alto peso molecular (HMWK) o
precalicrena.
El TTPA se emplea para detectar

deficiencia de factores en la va intrnseca (es muy sensible a las de los factores VIII y IX, por lo que es de utilidad
para descartar hemofilias A y B), y para
realizar el cribado de anticoagulante
lpico y la monitorizacin de la anticoagulacin con heparina.
Tiempo de protrombina
El tiempo de protrombina (TP) es
una prueba que se utiliza para descartar anomalas en la va extrnseca
(vase fig. 8, captulo 25). Se realiza
aadiendo al plasma tromboplastina
tisular e iones calcio, tras lo cual se
anota el tiempo que tarda en establecerse el cogulo (fig. 5). Es sensible a
las deficiencias de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X)
y, por ello, es la prueba ms empleada
para la monitorizacin del tratamiento
con anticoagulantes orales, que prolongan el TP (tabla II). Los valores se
expresan en porcentajes de actividad,
si bien en la monitorizacin de los
anticoagulantes orales se emplea el
543
Fig. 5. Esquema de las pruebas que miden las diferentes vas de la coagulacin.
DD: dmero D; PDF: productos de degradacin de fibringeno; TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina;
TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
cociente internacional normalizado

(INR):
INR = (TP paciente)c/TP control
El exponencial c representa el ndice
de sensibilidad internacional (ISI) de la
tromboplastina empleada en el laboratorio. Ello permite comparar los TP,
independientemente de la tromboplastina empleada.
Tiempo de trombina y de
reptilase
El tiempo de trombina (TT) se calcula aadiendo trombina diluida al
plasma del paciente. Al no aadirse
iones calcio, la reaccin se debe de
manera exclusiva a la presencia de la
trombina aadida (fig. 5).
El alargamiento de esta prueba
sugiere (tabla II):
Aumento de la actividad antitrombnica del plasma por ejemplo, presencia de heparina.
544
Presencia de productos de degradacin del fibringeno (PDF) que

interfieren en la polimerizacin
de la fibrina.
Hipofibrinogenemia, cuando los
niveles de fibringeno son inferiores a 80 mg/dl.
Disfibrinogenemias.
El reptilase es un veneno de serpiente que libera fibrinopptido A de
la molcula de fibringeno y favorece
su polimerizacin. Su efecto no es
inhibido por la heparina, por lo que
un TT alargado con reptilase normal
sugiere presencia de heparina en la
sangre.
Determinacin de fibringeno
El fibringeno es el precursor de la
fibrina y puede ser determinado con
mtodos funcionales o inmunolgicos.
En el mtodo funcional se aade un
exceso de trombina a una muestra de
plasma diluido y se determina el tiempo de formacin del cogulo (fig. 5).

Un descenso de fibringeno se relaciona con alteraciones genticas cuantitativas o cualitativas (hipofibrinogenia y
disfibrinogenemia) o adquiridas (hepatopata, coagulacin intravascular diseminada [CID]).
Dosificacin individual de
factores de coagulacin
Los factores de la coagulacin pueden ser cuantificados de diferentes
maneras, mediante instrumentos que
permiten la deteccin automtica del
tiempo de formacin de un cogulo de
plasma:
Cuantificacin de la actividad
procoagulante: para dosificar la
actividad procoagulante, se utilizan plasmas conocidos, carentes
de algunos de los factores y se
realiza un TTPA o TP, segn el factor a dosificar, mezclando el plasma carente con diferentes diluciones del plasma del paciente.
Los resultados se expresan como
unidades o porcentaje en relacin
con un pool de plasma normal.
Tambin se pueden emplear tcnicas amidolticas basadas en la
liberacin de un sustrato cromognico que puede determinarse
con sistemas automatizados.
Cuantificacin por mtodos inmunolgicos: para determinar la cantidad de molcula presente en
plasma se utilizan ensayos inmunoenzimticos tipo ELISA, (anlisis de
inmunoabsorcin ligada a las enzimas) que han sustituido a los
mtodos tradicionales de inmunoprecipitacin y electroforesis
(mtodo de Laurell). Los resultados
se expresan, generalmente, en
ng/ml.
Determinacin del factor XIII

El factor XIII induce polimerizacin
de la fibrina, generando un cogulo
resistente a la desnaturalizacin por
urea o cido actico. La prueba de estabilizacin del cogulo o estabilizacin
de la fibrina se basa en la recalcificacin
de un plasma al que se aade urea 5M y
la estabilidad se determina a las 24 h de
la incubacin. Cuando existe una deficiencia de factor XIII, se disuelve precozmente el cogulo al que se aadi la
urea. Tambin se puede determinar la
concentracin de factor con tcnicas de
espectrofotometra.
Determinacin de inhibidores
de la coagulacin
Cuando la anomala en la coagulacin (alargamiento del TP o del TTPA)
es causada por un inhibidor, se realizan experimentos mezclando diferentes diluciones de plasma normal (1/2,
1/4, etc.). Si existe un inhibidor, el TTPA
o el TP continuarn alargados tras la
adicin de plasma normal, mientras
que si la alteracin es una deficiencia
de factores, los tiempos se corregirn
con la mezcla de pequeas cantidades
de plasma normal.
Determinacin de productos de
degradacin de fibringeno y
dmero D
Los PDF y el dmero D (DD) son
fragmentos de protenas resultado de
la accin proteoltica de la plasmina
sobre el fibringeno y la fibrina, respectivamente. Estos fragmentos estn
545
asociados a la CID y tambin son de

gran utilidad por su valor predictivo
negativo en pacientes con tromboembolismo venoso (si no estn aumentados, el diagnstico de tromboembolismo es muy poco probable). En la
actualidad, es posible su determinacin cuantitativa o semicuantitativa
con mtodos inmunolgicos muy sensibles, tipo aglutinacin de partculas de
ltex o ELISA (fig. 5). Los resultados se
expresan, generalmente, en g/ml.
Pruebas de fibrinlisis
El mtodo clsico de estudio de la
fibrinlisis consiste es la observacin
del tiempo de disolucin del cogulo
sanguneo o plasmtico tras aadir calcio o trombina. Otra prueba es el tiempo de lisis de las euglobulinas, basado
en observar el tiempo de disolucin de
la fraccin euglobulnica del plasma,
obtenidas tras la precipitacin del plasma en medio cido. La fraccin euglobulnica est formada por el fibringeno, el plasmingeno y sus activadores,
pero carece de los inhibidores.
Estas pruebas han sido sustituidas
en la actualidad por mtodos inmunolgicos y cromognicos que permiten
cuantificar los componentes individuales del sistema fibrinoltico: plasmingeno, activador tisular del plasmingeno (tPA), inhibidor del activador del
plasmingeno (PAI-1), alfa-2-antiplasmina y inhibidor de la fibrinlisis activable por trombina (TAFI).
Tromboelastografa
Permite la deteccin de cambios
globales en la coagulacin y la fibrinlisis mediante un instrumento que
puede ser empleado en el quirfano.
Las diferentes fases de la hemostasia
546
se registran en una curva, que permite

el seguimiento de los cambios hemostticos que se producen durante la
ciruga. Se ha empleado en la monitorizacin de pacientes sometidos a trasplante heptico.
EVALUACIN INICIAL DE UN
PACIENTE CON SANGRADO
El estudio inicial de un paciente
con sangrado requiere la realizacin
de una sencilla batera de pruebas
analticas, cuyo resultado debe interpretarse siempre en el contexto clnico
del paciente (tabla II). Consiste en la
realizacin de un recuento de plaquetas, TP, TTPA y fibringeno. Los resultados de estas pruebas establecern un
diagnstico de presuncin, que deber
ser confirmado con pruebas adicionales (por ejemplo, determinacin del
factor von Willebrand, agregacin plaquetar, PFA-100TM).
Recuento de plaquetas. De inters en el cribado de las alteraciones de la hemostasia primaria y
en pacientes con trombocitopenia, CID y hepatopatas.
TP. Mide la va extrnseca. Alargado
en deficiencia de factores dependientes de vitamina-K, deficiencia
aislada de factor VII y tratamiento
con anticoagulantes orales.
TTPA. Mide la va intrnseca.
Alargado en deficiencias de los
factores VIII, IX y XI, enfermedad
de von Willebrand y tratamientos con heparina.
TP y TTPA anormales. Presentes
en la CID y en las hepatopatas.
En caso de que la mezcla 1:1 de
plasma del sujeto con plasma normal no produzca normalizacin
del TP y/o del TTPA, se deben
investigar inhibidores contra
alguno de los factores de la coagulacin. La deficiencia del factor

VIII se asocia a hemofilia, enfermedad de von Willebrand o presencia de inhibidores adquiridos
contra el factor VIII.
Fibringeno. Disminuido en hipofribinogenemias/disfibrinogenemias, hepatopatas y CID.
PDF y DD. Aumentados en la CID,

en la hiperfibrinlisis, en los tratamientos trombolticos y en las
hepatopatas crnicas.
En la figura 6 se muestra un algoritmo diagnstico para el cribado
de coagulopatas congnitas y adquiridas.
Fig. 6. Algoritmo diagnstico de coagulopatas congnitas y adquiridas.

CID: coagulacin intravascular diseminada; DD: dmero D; N: normal; PDF: productos de degradacin de fibringeno;
TP: tiempo de protrombina; TT: tiempo de trombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
547
27
TRASTORNOS DE LA
HEMOSTASIA PRIMARIA
*Por la Dra. M.a F. Lpez,
Dra. A. Batlle
Introduccin. Prpuras vasculares. Prpuras plaquetarias. Enfermedad de von Willebrand.

Trombocitopenia y trombocitopatas adquiridas. Trombocitopenia inmune primaria.
Trombocitopenias complejas.
INTRODUCCIN
Las alteraciones de la hemostasia
primaria se dividen en dos grandes
grupos: las de la pared vascular o prpuras vasculares y las prpuras plaquetarias.
Se entiende como prpura la
extravasacin de hemates del torrente
circulatorio y su acumulacin en la piel
y/o el tejido celular subcutneo. La morfologa de las lesiones puede ser en
forma de petequias o equimosis, y se
deben diferenciar de los eritemas que
traducen un aumento del flujo capilar y
de las telangiectasias o dilataciones
capilares.
PRPURAS VASCULARES
La sangre circula libremente por los
vasos sanguneos, que estn tapizados
por clulas endoteliales de los sistemas
macrovascular, microvascular y sinusoidal. La prdida de continuidad en este
sistema cerrado conduce a la hemorragia. La naturaleza, las causas, las con-
secuencias y las aproximaciones teraputicas de cada proceso son distintos.

En este apartado se profundiza nicamente en aquellos procesos hemorrgicos causados por debilitamientos no
traumticos de la pared vascular.
El diagnstico del trastorno de la
pared vascular generalmente se realiza
ante el inicio de un cuadro hemorrgico
leve, caracterizado por aparicin espontnea o tras mnimos traumatismos de
prpura petequial, hematomas y/o equimosis, habindose descartado previamente la existencia de trombocitopenia
o trombocitopata. No se dispone de
una prueba diagnstica especfica, y en
estas situaciones el tiempo de hemorragia es normal o ligeramente alargado.
Dado que los trastornos responsables de
estas alteraciones no son estrictamente
hematolgicos, nos referiremos a ellos
muy brevemente.
Vasculopatas hereditarias
Pueden ser debidas a enfermedades
del tejido conjuntivo o a malformaciones vasculares.
549
Sndrome de Ehlers-Danlos
Es un trastorno del tejido conjuntivo causado por anomalas en los
genes que codifican diferentes subtipos de colgeno. En su mayora tienen una herencia autosmica dominante. La tendencia hemorrgica
parece ser debida a la adhesin defectuosa de las plaquetas al colgeno
subendotelial, que es anmalo. El cuadro clnico se caracteriza por: hiperelasticidad cutnea, laxitud ligamentosa y articular, piel atrfica como
papel de fumar y hemorragias drmicas, preferentemente hematomas.
En el subtipo 4, debido a un fallo en
el colgeno de tipo III, est afectado
el rbol arterial y los pacientes padecen hemorragias graves, que se asocian a una alta morbimortalidad, en
parte debida a la ausencia de tratamiento, que suele limitarse a la ligadura del vaso.
Otros trastornos congnitos

El sndrome de Marfan, el seudoxantoma elstico y la osteognesis
imperfecta son otros desrdenes del
colgeno de la pared vascular que
pueden cursar con prpura cutnea u
otras manifestaciones hemorrgicas
generalmente leves.
Telangiectasia hemorrgica
hereditaria o enfermedad de
Rendu-Osler
Es un trastorno de herencia autosmica dominante ocasionado por mutaciones de los genes de la endoglina o
de la ALK-1 (activin receptor-like kinase type 1) que codifican protenas de la
va de sealizacin del factor de crecimiento transformante beta (TGF-) y
550
que ocasionan displasia vascular, con

adelgazamiento de la pared capilar,
ausencia de pericitos, y dilatacin de
capilares y vnulas formando telangiectasias.
La telangiectasia hemorrgica
hereditaria (THH) tiene un carcter
familiar, se inicia en la infancia y progresa lentamente a lo largo de la vida.
Cursa con la aparicin de neoformaciones telangiectsicas, hemangiomas
cutneos o mucosos y fstulas arteriovenosas (FAV). Las telangiectasias son
lesiones puntiformes de color rojo violceo de 1-5 mm de dimetro, que desaparecen con la vitropresin, lo que
las diferencia de las prpuras petequiales. La rotura de las dilataciones
capilares da lugar a las manifestaciones clnicas de la THH, fundamentalmente epistaxis y hemorragias digestivas. La localizacin de las lesiones
suele ser la mucosa oral, la piel de la
cara y el tronco, los pulpejos de los
dedos, la conjuntiva, las vas urinarias,
el tubo digestivo y el tracto respiratorio. Son caractersticas las localizadas
en los labios, la lengua y el sistema
gastrointestinal, pero pueden aparecer
en cualquier rgano o tejido. Las FAV
se localizan en el hgado, los pulmones
y el sistema nervioso central. Este cuadro se asocia en ocasiones a la enfermedad de von Willebrand (EvW).
La analtica es normal, salvo por la
presencia de anemia ferropnica en
caso de sangrados repetidos.
El tratamiento es sintomtico, y
puede utilizarse la electrocoagulacin,
la embolizacin o el abordaje quirrgico en los casos de hemorragias graves
o grandes lesiones pulmonares. A
veces la administracin de andrgenos
puede aliviar la sintomatologa hemorrgica. Si los pacientes desarrollan
anemia ferropnica, se debe administrar hierro.
Vasculopatas adquiridas
Las prpuras vasculares inmunopticas, que aparecen sobre todo en
nios y cuyo representante ms genuino es la prpura anafilactoide de
Schnlein-Henoch, son secundarias a
una reaccin inmunoalrgica caracterizada por una inflamacin aguda de
pequeos vasos, que da lugar a episodios fulminantes de exantema purprico asociado a dolor clico abdominal,
artritis y nefritis.
Los factores desencadenantes ms
frecuentes con los que se ha relacionado esta reaccin inflamatoria son las
infecciones (por estreptococos del
grupo A y micobacterias); los alimentos y los frmacos (antibiticos, antihistamnicos, barbitricos, etc.).
El estudio de la pared vascular
demuestra la existencia de una vasculitis leucocitoclstica con infiltrado inflamatorio perivascular. En los casos que
se acompaan de nefritis, es frecuente
demostrar la existencia de una glomerulonefritis focal y segmentaria con
depsitos de inmunoglobulina (Ig) A
en la membrana basal y en el mesnquima glomerular, lo que apoya la
hiptesis de que se trate de una enfermedad por inmunocomplejos.
La enfermedad suele tener un
comienzo brusco, caracterizado por fiebre y malestar general, a los que
siguen la clnica cutnea, artralgias,
dolor de tipo clico con diarrea mucosanguinolenta o melenas, y hematuria,
que puede evolucionar a sndrome
nefrtico o nefrtico. La prpura consiste en lesiones lenticulares con relieve
papuliforme sobre una base inflamatoria, que le da una personalidad diferente a otras prpuras. Las lesiones
purpricas tienen una distribucin
peculiar, casi simtrica, en la cara de
extensin de las extremidades y en las
nalgas; tambin puede afectar al abdomen, pero son poco frecuentes en la

cara y el trax. Las manifestaciones
digestivas son usuales en los nios, y las
renales pueden aparecer tardamente y
ocasionar proteinuria e insuficiencia
renal. La evolucin es a brotes, que
pueden ser nicos o mltiples.
El diagnstico diferencial debe
hacerse con la prpura trombocitopnica idioptica (PTI), pero la ausencia
de trombocitopenia y el carcter inflamatorio de las lesiones purpricas permiten diferenciarlas fcilmente.
El pronstico es benigno, con resolucin del cuadro antes de 6 meses,
salvo los raros casos que evolucionan
hacia la nefritis crnica o periarteritis
nudosa. El tratamiento consiste en
reposo, y no es necesaria la administracin de ningn frmaco, si bien en
cuadros graves est indicada la de corticoesteroides (0,25 mg/kg/da durante
1-2 semanas) y, si no hubiese respuesta, agentes inmunosupresores.
Otros trastornos adquiridos que
pueden cursar con alteraciones vasculares que favorecen la aparicin de
hemorragias cutneas son:
Prpura escorbtica: producida por
deficiencia de vitamina C, necesaria para la conversin de prolina a
hidroxiprolina y la estabilizacin
de la estructura helicoidal del colgeno, y que se caracteriza por un
aumento de la permeabilidad vascular. Se corrige fcilmente con
vitamina C. La lesin patognomnica consiste en una hemorragia
perifolicular en torno a cabellos
individuales deformados con
forma de sacacorchos.
Prpura senil de Bateman o prpura atrfica o actnica: de naturaleza benigna, aparece en el dorso de
las manos y en las piernas de per551
sonas de edad avanzada o en sujetos con enfermedades del tejido

conjuntivo, por atrofia del perivascular y exposicin al sol.
Prpura por exceso de ingesta de
corticoesteroides: debida probablemente a un defecto en la sntesis de colgeno y a una disminucin en la fagocitosis de los
hemates. Tambin se da en el sndrome de Cushing.
Prpuras infecciosas de origen
multifactorial: suelen presentar
distintos tipos de lesiones hemorrgicas, incluyendo mculas purpricas, ppulas, bullas hemorrgicas e incluso prpuras extensas
con infartos cutneos.
Prpuras mecnicas: como la prpura facticia; son provocadas por
autolesiones en zonas accesibles; la
prpura ortosttica, que se observa en el tercio inferior de las piernas o en las conjuntivas de individuos con fragilidad capilar tras
permanecer muchas horas de pie,
o en relacin con la tos. El tratamiento consiste en administrar
vitamina C o P (citrina) o calcio, y el
tratamiento psiquitrico correspondiente en la prpura facticia.
Prpuras idiopticas: desconocemos su posible etiologa; en ellas
se engloban la prpura simple, la
idioptica pigmentada y la anular
telangiectsica.
Prpura por autoinmunizacin
eritrocitaria o prpura de Gardner-Diamond: suele aparecer en
mujeres neurolbiles, tras un episodio hemorrgico inicial localizado en la piel o en las mucosas,
debido a algn traumatismo.
Prpura autoinmune por hipersensibilidad al cido desoxirribo552
nucleico (ADN): el tratamiento es

la cloroquina.
Prpura secundaria a frmacos:
stos actan como haptenos,
favoreciendo el desarrollo de una
reaccin de hipersensibilidad.
Ceden con la retirada del agente
y la administracin de esteroides.
Prpuras asociadas a disproteinemias: adems de la angiopata
por infiltracin vascular, se suman
otros mecanismos como la trombocitopenia por infiltracin
medular, la trombocitopata por
estar las plaquetas recubiertas de
Ig y las coagulopatas, al disminuir la actuacin de los factores
X, II y I en presencia de la paraprotena.
PRPURAS PLAQUETARIAS
Los trastornos hemorrgicos de la
hemostasia primaria se clasifican en:
defectos cuantitativos o trombocitopenias, en los que existe una disminucin
del nmero de plaquetas, y defectos
cualitativos o trombocitopatas, en los
que el trastorno afecta a la funcin de
las plaquetas. La etiologa de estas
alteraciones puede ser hereditaria o
adquirida. Los trastornos ms frecuentes son las trombocitopenias.
Se habla de trombocitopenia
cuando la cifra de plaquetas en sangre
perifrica es inferior a 100 X 109/l. La
trombocitopenia puede deberse a un
defecto en la produccin (trombocitopenias centrales), a un trastorno de la
distribucin o aumento de la destruccin (trombocitopenias perifricas) o,
ms raramente, a un efecto dilucional.
Mientras que las trombocitopenias
centrales cursan generalmente con
una disminucin de los megacariocitos
medulares, en el caso de las perifricas
siempre se encuentra un nmero normal o aumentado de los mismos en el

estudio medular.
Conviene recordar, antes de estudiar los diferentes tipos de trombocitopenia, la posibilidad de encontrarnos
con seudotrombocitopenias o falsas
trombocitopenias en el caso de que el
recuento de plaquetas se realice por
aparatos electrnicos, los cuales no son
capaces de discernir los agregados plaquetarios (como los que pueden aparecer si se extrae la sangre con cido etilendiaminotetractico [EDTA]) (fig. 1);
las plaquetas gigantes, como las existentes en la anemia megaloblstica y el
satelitismo plaquetario, en el que las
plaquetas se adhieren a los leucocitos,
motivos todos ellos que justifican la
comprobacin de las trombocitopenia
mediante el microscopio.
Trombocitopenias hereditarias
En este grupo se engloban un
grupo heterogneo de trastornos
hereditarios, difciles de clasificar, en
los que diferentes mutaciones genticas condicionan una disminucin de
los megacariocitos, o una trombopoyesis ineficaz, o alteraciones estructurales
de las plaquetas.
Trombocitopenia amegacarioctica congnita: es una alteracin
que se hereda de forma autosmica recesiva, y se caracteriza
por la presencia de una trombocitopenia grave al nacer, que
evoluciona a una pancitopenia y,
finalmente, a una aplasia medular grave. Los pacientes afectados tienen una alteracin en el
gen c-Mpl que codifica el receptor de la trombopoyetina y ello
determina una falta de funcin
de la misma con la consiguiente
Fig. 1. Seudotrombocitopenia. Se observan plaquetas agregadas por el anticoagulante cido etilendiaminotetractico

(EDTA).
disminucin en el nmero de
megacariocitos. El tratamiento
recomendado es el trasplante de
mdula sea (TMO) alognico,
previo anlisis de la capacidad de
formacin de colonias megacariociticas en los familiares. Es de
suma importancia diferenciar
este proceso de las diferentes
trombocitopenias inmunes.
Trombocitopenia amegacarioctica con sinostosis radioulnar: es
otro trastorno familiar, en el que
se asocia un fallo de la mdula
sea con alteraciones esquelticas
(vase captulo 9). Si la trombocitopenia es sintomtica, requiere
TMO alognico.
Trombocitopenia con ausencia de
radio: se observa una trombocitopenia grave con hipomegacariocitopoyesis y osteodisgenesia, principalmente con aplasia de radios
bilateral, aunque pueden estar presentes otras alteraciones esquelti553
cas (fig. 2). La ditesis hemorrgica

puede ser grave al nacer, pero tiende a disminuir en la edad adulta.
Sndrome de Wiskot Aldrich: es un
trastorno recesivo ligado al cromosoma X, caracterizado por trombocitopenia moderada o grave con
plaquetas pequeas, y una predisposicin a infecciones y eccemas
debido a una deficiencia inmune.
El nmero de megacariocitos es
normal. La funcin plaquetaria
muestra hipoagregacin con difosfato de adenosina (ADP), colgeno
y epinefrina, y las plaquetas tienen
un nmero reducido de grnulos
densos. Las infecciones bacterianas,
los procesos malignos y las hemorragias son las principales causas de
mortalidad. La profilaxis antibitica, las Ig, la esplenectoma y el
TMO incrementan las expectativas
de vida y son los las modalidades
teraputicas ms utilizadas.
Sndromes de May-Hegglin, Fechner, Sebastian y Epstein: constituyen un grupo de trastornos de
herencia autosmica dominante,
debidos a la alteracin de un gen
conocido como MYH9 y localizado
en el cromosoma 22q12-13. El
cuaro clnico se caracteriza por:
trombocitopenia con plaquetas
gigantes y grandes cuerpos de
Dhle u otras inclusiones en neu-
trfilos, eosinfilos y algunos

monocitos, prdida de audicin,
nefritis y cataratas. La gravedad de
la ditesis hemorrgica es muy
variable, y las transfusiones de plaquetas constituyen la mejor opcin
teraputica.
Sndrome de Digeorge: es otra
macrotrombocitopenia heredada
de forma autosmica dominante,
consecuencia de una microdeleccin en el cromosoma 22q11.2.
Entre las caractersticas fenotpicas
se encuentran anomalas cardiacas, dificultad en el aprendizaje,
insuficiencia velofarngea, inmunodeficiencia, dismorfia facial e
hipoplasia tmica.
Trombocitopatas hereditarias
En este grupo se engloban los
defectos hereditarios que condicionan
una alteracin del funcionalismo plaquetar. Se clasifican en: 1) defectos de la
membrana plaquetar; 2) defectos de los
grnulos plaquetares, y 3) defectos de la
liberacin o secrecin primarios.
Defectos de la membrana
plaquetar
Las alteraciones de las glicoprotenas (GP) de la membrana plaquetar
E Fig. 2. Trombocitopenia con

ausencia de radio.
554
condicionan defectos en la interaccin

entre las plaquetas y la pared del vaso,
tambin conocidos como trastornos
de la adhesin o, en la interaccin
plaqueta-plaqueta, trastornos de la
agregacin. En los trastornos de
la adhesin estn incluidos el sndrome
de Bernard-Soulier y la EvW. En sta se
producen tambin alteraciones en la
hemostasia secundaria, por lo que
la trataremos de forma individualizada
ms adelante. En los defectos de la
agregacin, se encuadran la trombastenia de Glanzmann y la afibrinogemia
congnita, tratada en otro captulo.
Sndrome de Bernard-Soulier: es
una enfermedad rara, que se
hereda con carcter autosmico
recesivo, causada por alteraciones
en algunos de los cuatro genes
que codifican las cadenas de las
GP Ib alfa y beta, y la GP IX, lo
que determina la ausencia del
complejo glicoproteico GP Ib/IX/V.
Ello condiciona una reduccin de
la adhesin de las plaquetas al
subendotelio de la pared del
vaso, y una disminucin de la sensibilidad de las plaquetas a la
trombina. La enfermedad cursa
con trombocitopenia y plaquetas
de gran tamao, de las cuales son

gigantes (>3,5 m) entre el 30% y
el 80% (fig. 3). El tiempo de
hemorragia est prolongado y se
observa una hipoagregacin plaquetar en presencia de ristocetina
que no se normaliza con la adicin de plasma normal o factor
de von Willebrand (FvW). La
agregacin inducida por ADP, epinefrina y colgeno es normal.
El cuadro clnico se caracteriza
por hemorragias mucocutneas
graves, sobre todo en las formas
homocigotas, en las que suele
existir consanguinidad familiar.
El tratamiento consiste en medidas locales y en el uso juicioso de
los concentrados de plaquetas,
ya que pueden aparecer isoanticuerpos con especificidad por la
GP Ib. Los antifibrinolticos, los
corticoides, la 1-desamino-8-Darginina-vasopresina (DDAVP), la
desmopresina y el factor VII activado recombinante (rFVII a) son
otras posibles alternativas teraputicas.
Trombastenia de Glanzmann: es
un trastorno que se hereda con
carcter autosmico recesivo,
Fig. 3. Sndrome de Bernard-Soulier.

Se aprecian plaquetas gigantes.
555
causado por la ausencia del complejo GP IIb/IIIa, lo que impide la

agregacin plaquetar y la formacin del tapn hemosttico. La
alteracin se debe a mutaciones
en los genes que codifican las dos
subunidades de la GP IIb/IIIa y
que se localizan prximos entre s
en el cromosoma 17.
Los pacientes presentan un alargamiento del tiempo de hemorragia con plaquetas normales en
nmero y tamao, y una ausencia
de agregacin plaquetaria tras su
estimulacin con ADP, trombina,
colgeno, epinefrina o calcio.
Esto es debido a la imposibilidad
de unin de las protenas responsables de la interaccin entre las
plaquetas, el fibringeno, la
fibronectina, la trombospondina
y el FvW, con su receptor especfico en la superficie plaquetar, la
GP IIb/IIIa. La actividad procoagulante plaquetar es normal.
Clnicamente, se caracteriza por
la existencia de hemorragias
mucosas (la epistaxis es muy frecuente), y graves episodios hemorrgicos postoperatorios. No es
raro que estos pacientes desarrollen ferropenia, que obliga a iniciar tratamiento sustitutivo con
hierro.
Recientemente se han caracterizado diferentes variantes moleculares de la trombastenia de
Glanzmann que clnicamente no
muestran diferencias entre ellas.
Hasta hace pocos aos el tratamiento estaba restringido a las
transfusiones de plaquetas, los
antifibrinolticos y la DDAVP.
Actualmente se ha demostrado la
eficacia del rFVIIa para controlar
los episodios hemorrgicos en
estos pacientes.
556
Defectos de los grnulos

plaquetarios
Deficiencia de almacenamiento
de grnulos densos delta: se
debe a una ausencia del contenido de ADP y serotonina en los
grnulos densos. La alteracin se
hereda de forma autosmica
dominante, y los pacientes afectados tienen una ditesis hemorrgica moderada que se asocia a
un alargamiento del tiempo de
hemorragia. En los estudios
de agregacin se observa una
hipoagregacin en respuesta a
epinefrina y clageno, as como
ausencia de la segunda onda de
agregacin inducida por ADP con
una respuesta normal al utilizar
cido araquidnico. Puede asociarse a otras enfermedades,
como el sndrome de HermanskyPudlak, el albinismo oculocutneo, el sndrome de ChdiakHigashi o el de Wiskott-Aldrich.
Sndrome de la plaqueta gris: se
hereda de forma autosmica
dominante o recesiva, y se caracteriza por una incapacidad de las
plaquetas para almacenar protenas en los grnulos alfa, tales
como factor 4 plaquetario (F4P),
betatromboglobulina, FvW, trombospondina, fibronectina, factor
V, ciningenos de alto peso molecular (HMWK) y factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(FCDP). La trombocitopenia es
moderada, y la ausencia de contenido en los grnulos alfa le
confiere una apariencia tpicamente gris en los frotis de sangre
perifrica. El tiempo de hemorragia suele ser prolongado, y la respuesta a los diferentes inductores,
variable, siendo generalmente

normal la agregacin en respuesta a ADP y epinefrina, y defectuosa al utilizar colgeno y trombina.
Una caracterstica de estos pacientes es la aparicin precoz de mielofibrosis, que se atribuye a la
incapacidad de los megacariocitos
para almacenar el FCDP. Los antifibrinolticos y la DDAVP pueden
ser de ayuda en los episodios
hemorrgicos.
Trastorno plaquetario Quebec: es
una alteracin autosmica dominante, en la que se produce una
protelisis anormal de varias de
las protenas contenidas en los
grnulos alfa, debido a un incremento del activador del plasmingeno tipo urocinasa plaquetar.
Es caracterstica de esta alteracin
la ausencia de agregacin plaquetar inducida nicamente por
la epinefrina. Los pacientes tienen trombocitopenia y la sintomatologa hemorrgica aparece
transcurridas de 12 a 24 h de la
lesin. No se observa respuesta a
la transfusin de concentrados de
plaquetas pero s a los agentes
fibrinolticos.
Defectos de la liberacin o
secrecin
Los trastornos de la liberacin del
contenido de los grnulos se deben a:
1) defectos en la interaccin de los agonistas (tromboxano A2 [TxA2], colgeno, ADP y epinefrina) con su receptor;
2) defectos en el metabolismo del fosfatidilinositol, incluidos los producidos
en la movilizacin del calcio, y 3) alteraciones en la sntesis del TxA2 y en la va
del metabolismo del cido araquidnico. Las ms frecuentes son:
Defecto de la fosfolipasa A2: los

agentes como el ADP, la epinefrina y el colgeno activan el sistema de las fosfolipasas, que separa
el cido araquidnico de los fosfolpidos. En caso de deficiencia
de esta enzima, la agregacin
secundaria a ADP, colgeno y epinefrina est alterada, pero es
normal para el cido araquidnico o el tromboxano exgenos.
Defectos de la ciclooxigenasa:
dan lugar a una cuadro similar
al provocado por la ingesta de
cido acetilsaliclico (AAS). El
AAS acetila el sistema de la
ciclooxigenasa plaquetaria y
provoca una disminucin del
TxA2, lo que disminuye la agregacin y la liberacin plaquetaria. Estas plaquetas no agregan
al ser estimuladas con cido araquidnico, pero s lo hacen al ser
estimuladas con tromboxano
generado por plaquetas normales. Tras la activacin no se
genera TxA 2 ni prostaglandina
I2, y los pacientes presentan sintomatologa hemorrgica y
tiempo de hemorragia alargado.
ENFERMEDAD DE
VON WILLEBRAND
Es la causa ms frecuente de
hemorragia hereditaria, siendo expresin de un trastorno cuantitativo y/o
cualitativo de la protena transportadora del factor VIII, conocida como
factor von Willebrand. El FvW tiene
una doble funcin: por una parte,
interviene en la adhesin plaquetaria
al subendotelio y, por otra, es el
encargado de mantener los niveles de
factor VIII circulante, al actuar como
su molcula transportadora.
557
El estudio de la composicin multimrica del FvW se usa para clasificar la

EvW, y hasta la fecha se han descrito
tres tipos con subvariedades diferentes. Como puede verse en la tabla I, el
tipo 1 corresponde a una reduccin
parcial de los niveles circulantes de
FvW que es estructuralmente normal;
el tipo 2 engloba las formas conocidas
como variantes de la enfermedad,
pudiendo existir valores circulantes de
FvW normales o reducidos; el tipo 3 es
la forma grave de la enfermedad, con
ausencia de FvW plasmtico. El gen del
FvW se localiza en el cromosoma 12. La
anomala frecuentemente responsable
del tipo 3 de la EvW son las deleciones
de su secuencia gnica. La deteccin
de esta lesin pronostica la aparicin
de inhibidores contra el FvW en
pacientes politransfundidos. Las formas variantes suelen corresponder a
mutaciones puntuales en la secuencia
del gen.
Al igual que en otros defectos de la
hemostasia primaria y a diferencia de
la hemofilia, las manifestaciones
hemorrgicas ms importantes se producen en las mucosas (epistaxis, gingivorragias y metrorragias). Las hemorragias musculares y articulares slo
aparecen en el tipo 3, en el que, adems, existen niveles muy bajos de factor VIII y corresponde a la forma clnica
ms grave. En el tipo 2, pese a la posible existencia de niveles elevados de
FvW, al existir una anomala cualitativa
de la molcula, tambin pueden observarse complicaciones hemorrgicas
graves.
La EvW debe sospecharse en pacientes con historia de ditesis hemorrgica
localizada preferentemente en las
mucosas, y que tengan historia familiar
positiva en parientes de ambos gneros.
Entre los mtodos de estudio de la EvW
se encuentran los siguientes (tabla II):
El tiempo de hemorragia suele
estar alargado en los pacientes
con EvW, aunque en ocasiones
puede ser normal.
El tiempo de protrombina (TP)
ser normal
Tabla I. Clasificacin revisada de la enfermedad de von Willebrand

Tipos/
subtipos
Tipo 1
Tipo 2
2A
2B
2M
2N
Tipo 3
Definicin
Deficiencia parcial cuantitativa del FvW
Deficiencia cualitativa del FvW
de la adhesin plaquetar dependiente del FvW,
con ausencia de los multmeros de mayor tamao
de la afinidad del FvW por la glicoprotena Ib
plaquetar
de la adhesin plaquetar dependiente del FvW,
sin deficiencia de los multmeros de mayor tamao
de la afinidad del FvW por el factor VIII
Deficiencia completa del FvW
FvW: factor de von Willebrand.
558
Frecuencia
70-80%
= 20%
10-15%
<5%
Rara (?)
Rara
1-5/106 habitantes
Tabla II. Diagnstico fenotpico de la enfermead de von Willebrand1

Tipo
12,3
Herencia
TH7
PFA-1008
VIII:C9
FvW:Ag10,11
FvW:RCo12
FvW:CB13
FvW:FVIIIB14
RIPA15
Multimrico
AD5
oN
2A
AD
oN
oN
MAPM16
2B4
AD
oN
oN
oN
oN
N
MAPM
2M
2N
AD
AR6
AR
Ausencia
N
N
oN
oN
N
Alterado
N
N
1Para la exclusin de EvW se necesita una observacin repetida de valores normales. 2Para el diagnstico de
EvW de tipo 1 confirmada se requiere la presencia de: historia familiar + historia personal significativa
de hemorragia + pruebas de laboratorio compatibles. 3Se considera EvW de tipo 1 posible si tiene pruebas de
laboratorio compatibles + historia personal significativa o historia familiar de EvW de tipo 1. 4En la EvW 2B
se observa frecuentemente trombocitopenia leve o moderada con de VPM y agregados plaquetares. 5AD:
autosmica dominante. 6AR: autosmica recesiva. 7TH: tiempo de hemorragia. 8PFA100: prueba de funcionalismo plaquetar utilizando cartuchos de colgeno/ADP y colgeno/epinefrina. 9VIII: C: actividad procoagulante
del FVIII. 10FvW:Ag: FvW antignico. 11El nivel de FvW:Ag en sujetos del grupo 0 es un 25% inferior al de
otros grupos sanguneos. 12FvW:RCo: activiad del FvW como cofactor de la ristocetina. 13FvW:CB: capacidad
de unin de FvW al colgeno. 14FvW:FVIIIB: capacidad de unin del FvW al FVIII. 15Estructura multimrica
del FvW: constituda por elementos de peso molecular bajo intermedio y alto. 16MAPM: multmeros del FvW
de alto peso molecular.
EvW: enfermedad de von Willebrad; FvW: factor de von Willebrand.
El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) puede ser

normal o alargado, dependiendo
del nivel circulante de factor VIII.
La agregacin plaquetaria inducida por ADP, colgeno y epinefrina es normal.
La aglutinacin plaquetar con ristocetina est alterada. La ristocetina es un antibitico que, al aadirse al plasma rico en plaquetas, produce una aglutinacin de las plaquetas mediada por los multmeros
de tamao intermedio. A partir de
esta prueba, se ha desarrollado un
mtodo semicuantitativo, como es
el del anlisis del cofactor de la ristocetina (FvW:RCo), en el que se
compara la agregacin de la risto-
cetina de plaquetas normales lavadas en presencia de diluciones progresivas del plasma del paciente y
se compara con un plasma de referencia.
Para una valoracin completa de
estos pacientes, adems se requiere analizar:
La actividad coagulante del factor VIII.
El antgeno del FvW (FvW:Ag).
En los tipos 1 y 3 est reducido
o es indetectable.
La actividad del FvW:RCo, ausente en los tipos 2 y 3 y reducido
en el 1.
El estudio de la estructura multimrica del FvW en geles de baja
y alta resolucin, junto con el
559
nivel del FvW:Rco, determina la

clasificacin de la anomala.
Es aconsejable intentar clasificar a
cada paciente dentro de los diferentes
subtipos de EvW, ya que, adems de
facilitar el consejo gentico, posibilita
la correcta eleccin teraputica (tablas
I y II, fig. 4).
El tipo 1 se hereda con carcter
autosmico dominante y se caracterizada por una disminucin cuantitativa
del FvW, con una estructura multimrica normal. El trastorno es debido a la
incapacidad de las clulas endoteliales
para liberar los oligmeros del FvW.
El tipo 2 se hereda tambin de
manera autosmica dominante y,
menos frecuentemente, recesiva, y se
caracteriza por ser una deficiencia cualitativa. Tanto el subtipo 2A como el 2M
presentan una disminucin de la adhesividad plaquetar, pero el 2A con ausencia selectiva de los multmeros de alto
peso molecular (MAPM), mientras que
el 2M los conserva. El subtipo 2B se
caracteriza por un aumento de afinidad
del FvW por su receptor plaquetar
dependiente, la Gp Ib. Finalmente, el
subtipo 2N se debe a una disminucin
de la afinidad del FvW por el factor VIII.
El tipo 3, con herencia autosmica

recesiva, es la forma ms grave y menos
frecuente de EvW. En el plasma no se
detecta FvW:Ag, la actividad coagulante
del factor VIII est muy disminuida
(1-10%) y la actividad de FvW:RCo est
totalmente ausente. Estos pacientes
experimentan hemorragias graves,
incluso hemartrosis de forma similar a
los pacientes con hemofilia. Los padres
son heterocigotos para la enfermedad,
no suelen presentar manifestaciones
hemorrgicas y sus pruebas de laboratorio son casi normales.
Existe un trastorno plaquetario
hereditario, denominado seudoenfermedad de von Willebrand o tambin
enfermedad de von Willebrand plaquetar, que se asemeja a la EvW de
tipo 2B, distinguindose de esta
variante porque en la seudo-EvW la
hiperafinidad es del receptor plaquetar dependiente de la GP Ib por el
FvW. La consecuencia de este defecto
es tambin la prdida de MAPM. La
administracin de DDAVP puede causar trombocitopenia tanto en la EvW
de tipo 2B como en la seudo-EvW. En
el primer caso, debido a que los multmeros anmalos liberados se unen a
las plaquetas y, en el segundo, a que
Fig. 4. Clasificacin revisada de la enfemedad de von Willlebrand. Anlisis multimrico del factor de von
Willebrand (FvW). Puede observarse cmo en el sujeto normal el FvW plaquetario (Pt) contiene multmeros
de alto peso molecular (MAPM) de mayor tamao que los presentes en el plasma (P). En el tipo 2B, los
MAPM pueden encontrarse tanto ausentes como presentes. (Tomado de Batlle et al. Classification of VWD.
En: von Willebrand's disease: basic and clinical aspects. Con autorizacin de Wiley-Blackwell).
560
las plaquetas anmalas fijan los multmeros normales liberados.

Se han descrito otras variantes,
como la llamada enfermedad de von
Willebrand adquirida o sndrome de
von Willebrand, debida a la presencia
de anticuerpos anti-FvW o a su absorcin a la superficie de los linfocitos en
los sndromes linfoproliferativos, o a la
degradacin proteoltica del FvW en
sndromes mieloproliferativos crnicos.
Tratamiento de la enfermedad
de von Willebrand
El tratamiento consiste en aumentar
los niveles funcionales o en reponer la
protena deficitaria. La eleccin del tratamiento depende del tipo de EvW:
Los antifibrinolticos en altas dosis
(cido tranexmico 20 mg/kg/8 h
por va oral, intravenosa o de uso
tpico) son un recurso til en los
episodios hemorrgicos, especialmente en las hemorragias mucosas
y orales. No deben utilizarse en
pacientes con hematuria.
El DDAVP es un derivado de la
vasopresina que libera FvW de los
depsitos endoteliales y produce
un aumento tanto del FvW como
del factor VIII que dura varias
horas. El tratamiento se inicia con
DDAVP en dosis de 0,3 g/kg por
va intravenosa repitiendo a las 12
h. Tambin puede emplearse por
va intranasal (300 mg en adultos y
150 mg en nios). Tras las primeras
dosis no se debe volver a administrar hasta pasadas 24 o 48 h, porque su perfusin produce un agotamiento de los depsitos. Es til,
sobre todo, en el tipo 1. En las
deficiencias de los tipos 2 y 3 tiene
escaso o ningn efecto, e incluso
est contraindicado en el tipo 2B y
en la seudo-EvW, al inducir trombocitopenia por desencadenar

agregacin plaquetaria. Al igual
que en la hemofilia, el uso de altas
dosis de antifibrinolticos es un
recurso til como medida de tratamiento de hemorragias bucales.
Tratamiento sustitutivo empleando
concentrados purificados de factor
VIII/FvW inactivados viralmente; el
crioprecipitado en la actualidad se
encuentra en desuso. Las dosis
dependern del concentrado utilizado y de los niveles plasmticos
deseados en funcin de la circunstancia clnica (>20% en hemorragia leve, >80% en la grave o en
ciruga mayor). En algunas hemorragias graves en el tipo 3 puede
ser de ayuda la administracin de
concentrados plaquetares. En el
tipo 3 con presencia de aloanticuerpos, la administracin de concentrado de FvW puede desencadenar reacciones anafilcticas graves. En estos casos puede ser de
utilidad la administracin del
rFVIIa. Ante pacientes con deficiencia de tipo 1 que requieran ciruga
menor puede ser suficiente la
administracin de DDAVP y un
antifibrinoltico para poder llevarla
a cabo. Las intervenciones de ciruga mayor requieren, por el contrario, tratamiento sustitutivo preoperatorio y postoperatorio.
TROMBOCITOPENIAS Y
TROMBOCITOPATAS
ADQUIRIDAS
Defectos de produccin.
Trombocitopenias centrales
En estos casos, existe un fallo en la
produccin de plaquetas por parte de la
mdula sea (central), aunque la vida
561
media de las plaquetas en la sangre

perifrica suele ser normal (7-9 das). La
insuficiencia medular puede estar ocasionada por trastornos que afectan globalmente a la hematopoyesis o especficamente a la trombopoyesis (tabla III).
Entre los primeros hay que considerar a
su vez las enfermedades en las que existe una ausencia o disminucin en el
nmero de clulas madre hematopoyticas (por ejemplo, la aplasia medular) y
aqullas en las que el trastorno patognico es la hematopoyesis ineficaz (por
ejemplo, los sndromes mielodisplsicos). En los trastornos hipoproliferativos, la masa total de megacariocitos
est disminuida; su etiopatogenia, clnica y tratamiento han sido discutidos
extensamente en otros captulos (vase
captulo 9). En los trastornos displsicos,

la masa de megacariocitos es normal,
pero existe una produccin anmala de
las plaquetas (trombopoyesis ineficaz).
En este grupo podemos incluir las trombocitopenias asociadas a la anemia
megaloblstica, los sndromes mielodisplsicos, etc. El tratamiento de este tipo
de trombocitopenia es el de la enfermedad de base.
La disminucin aislada de megacariocitos ocurre en la prpura trombocitopnica amegacarioctica adquirida.
Tambin puede ser debida a infecciones o al consumo de alcohol o de ciertos frmacos, tales como estrgenos,
diurticos tiacdicos, etc. (tabla III).
En el recin nacido se puede producir una hipoplasia de megacarioci-
Tabla III. Causas de trombocitopenia

Defectos de
produccin
Global. Hipoplasia
Aplasia medular
Infiltracin tumoral
Citostticos, radiaciones
Global. Displasia
Hematopoyesis ineficaz
Dficit de cido flico-B12
Afectacin aislada
de megacariocitos
PTA adquirida
Trombocitopenia refractaria
Infecciones, enolismo
Distribucin
anmala
Esplenomegalia
Incremento de la
destruccin
No inmune
PTT/SHU
HELLP
CID
Sepsis
Inmune
PTI
Secundaria
Frmacos
Sndrome minfoproliferativos
Enfermedad autoinmunes
PT maternofetal
PT transfusional
CID: coagulacin intravenosa diseminada; HELLP: hemlisis, enzimas hepticas elevadas y

plaquetopenia; PT: prpura trombocitopnica; PTA: prpura trombocitopnica adquirida; PTI: prpura
trombocitopnica idioptica; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico
urmico.
562
tos secundaria a infeccin por rubola durante el periodo intrauterino o

por consumo materno de diurticos
tiacdicos.
Defectos de distribucin
Es conocido que el bazo acta
como reservorio de plaquetas; por
tanto, el aumento en el tamao de
este rgano, o esplenomegalia, puede
acompaarse de un incremento en el
nmero de plaquetas almacenadas y
de una disminucin de las circulantes.
Si el funcionamiento de la mdula
sea es normal, esta reduccin del
nmero de plaquetas circulantes no
suele asociarse a trastornos hemorrgicos y, en algunos procesos como los
sndromes mieloproliferativos, una
esplenomegalia puede incluso acompaarse de trombocitosis. Entre las
enfermedades que pueden cursar con
esplenomegalia y trombopenia podemos citar la esplenomegalia congestiva, el linfoma, la enfermedad de Gaucher, etc.
Incremento en la destruccin
Habitualmente, las plaquetas son
destruidas en los rganos perifricos a
un ritmo que permite que la mdula
sea las reponga sin que se altere el
mecanismo homeosttico. Sin embargo, en determinadas circunstancias la
destruccin perifrica es tan acelerada
y la vida media plaquetaria es tan
corta que, pese a una funcin medular
normal, se produce una disminucin
en los recuentos plaquetares.
Las causas ms frecuentes son:
Secuestro y destruccin de plaquetas recubiertas por anticuerpos antiplaquetas, por parte del
sistema monocito-macrfago
(trombocitopenias inmunes).
Consumo de plaquetas en la coagulacin intravascular diseminada
(CID), prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y sndrome
hemoltico urmico (SHU).
Rotura plaquetaria por superficies endoteliales daadas (vasculitis) o por secuestro y destruccin
(sndrome de Kasabach-Merrit o
hemangioma cavernoso).
Cardiopata congnita o adquirida, catteres, prtesis o derivacin cardiopulmonar.
La destruccin de plaquetas se asocia a:
Aumento del nmero de megacariocitos medulares que tratan de
compensar esta destruccin acelerada.
Tamao normal del bazo.
Disminucin de la vida media plaquetaria.
Presencia de plaquetas gigantes
en el frotis de sangre perifrica.
En este apartado nos referiremos
exclusivamente a la destruccin plaquetaria de origen inmune (tabla III).
Trombocitopenias aloinmunes
Las plaquetas tienen varios sistemas antignicos capaces de estimular
la produccin de anticuerpos, como
los antgenos del sistema mayor de
histocompatibilidad HLA y algunos
del sistema ABO; junto a estos antgenos, compartidos con otras clulas
del organismo, las plaquetas presentan antgenos especficos denominados PLA, que se encuentran localizados en determinados eptopes de
la GP IIIa. En la superficie plaquetaria
563
tambin podemos encontrar receptores Fc capaces de unir la membrana

plaquetaria con complejos inmunes
circulantes.
Como resultado de la unin de los
anticuerpos a la superficie de las plaquetas, stas son retiradas ms rpidamente de la circulacin por clulas
del sistema monocito-macrfago.
Algunos anticuerpos, como los antiHLA o los complejos anticuerpo-frmacos, son capaces de fijar complemento y producir directamente la
destruccin plaquetaria.
Trombocitopenia neonatal
La mayora de los casos de trombocitopenia en recin nacidos no son de
origen inmune, sino que aparece en
nios muy enfermos, a menudo prematuros, que presentan sepsis o CID.
En algunos casos, las plaquetas de
la madre carecen del antgeno plaquetario PLA-1, lo que da lugar a un sndrome similar a la eritroblastosis fetal,
en el que el paso de plaquetas PLA-1+
del nio a la madre produce la aparicin de anticuerpos antiplaquetarios
en la madre (prpura neonatal isoinmune). Las plaquetas recuperan los
niveles normales a los 13-28 das, que
es el tiempo en que los anticuerpos
anti-PLA-1 procedentes de la madre
empiezan a desaparecer. En estos
casos, la madre es el donante ideal,
pues sus plaquetas carecen del antgeno PLA-1.
Otra posible causa de trombocitopenia neonatal es la debida al paso de
anticuerpos antiplaquetarios presentes
en madres con trombocitopenias
inmunes al feto por va transplacentaria durante el embarazo. El tratamiento del recin nacido con trombocitopenia grave o hemorragias incluye los
esteroides, la transfusin de plaquetas
564
y la exanguinotransfusin. Se ha preconizado el tratamiento preventivo de

la madre con corticoesteroides o Ig en
dosis altas en las ltimas 2 semanas del
embarazo. En estas situaciones se ha
de valorar la realizacin de una cesrea en lugar del parto por va vaginal
para evitar hemorragias intracraneales
en el recin nacido.
Prpura postransfusional
Dado que el 1-2% de la poblacin
carece del antgeno PLA-1 en la superficie de sus plaquetas, estas personas pueden ser sensibilizadas al transfundirse
sangre PLA-1+. Esta sensibilizacin es
similar a la que ocurre con antgenos
eritrocitarios poco comunes (por ejemplo, Kell, Duffy, etc.). Las manifestaciones clnicas son mnimas, y el nico problema es la rpida destruccin de las
plaquetas transfundidas.
En ocasiones, estos pacientes, sobre
todo las mujeres multparas, desarrollan trombocitopenias profundas a los
7-10 das de la transfusin. El mecanismo de esta trombocitopenia no es
conocido, y se especula con que el antgeno PLA-1 transfundido se fija a la
superficie de las plaquetas negativas y
stas son destruidas por el sistema
monocito-macrfago. La situacin se
normaliza a los 10-14 das, una vez
aclarado el antgeno circulante.
Trombocitopenia inducida por

frmacos
Numerosos frmacos pueden causar trombocitopenia por tres mecanismos: 1) debido a una supresin de la
hematopoyesis por toxicidad medular,
siendo el ejemplo ms claro la quimioterapia; 2) debido a una reaccin idiosincrsica del agente que da lugar a
una aplasia medular; 3) menos frecuentemente, debido a una supresin

selectiva de la produccin plaquetar
como se observa con el anagrelide, y
4) por mecanismo inmune. En este
apartado vamos a profundizar nicamente en las trombocitopenias inducidas por frmacos que incrementan la
destruccin plaquetaria por un mecanismo inmune.
En las trombocitopenias inducidas
por frmacos, stos suelen actuar
como haptenos que se unen a la superficie plaquetaria estimulando la produccin de anticuerpos que se fijan a
la superficie de las plaquetas, tras lo
cual la plaqueta es lisada o retirada de
la circulacin por el sistema monocitomacrfago. Se ha descrito tambin la
posibilidad de que el agente se una al
anticuerpo en la circulacin y el complejo anticuerpo-frmaco se deposite
sobre la superficie plaquetaria, lo que
conducira a su destruccin por un
mecanismo similar al anteriormente
descrito. Son mltiples los agentes que
se han implicado en la aparicin de
trombocitopenia inmune, siendo la
ms conocida la quinidina.
Los pacientes afectos de este tipo
de trombocitopenia muestran, durante
la administracin de algunos frmacos,
un rpido descenso en el nmero de
plaquetas, que aumenta de nuevo a
los 7-10 das despus de finalizar dicha
administracin. Este periodo vara
segn el tiempo de metabolizacin de
los frmacos, siendo ms largo en
agentes que se metabolizan lentamente, como las difenilhidantonas. El proceso es autolimitado y no suele durar
ms de 3 meses.
El diagnstico se suele realizar
ante un paciente que presenta una
trombocitopenia de comienzo brusco
tras comenzar a tomar un frmaco y
que desaparece tras su retirada.

heparina
La trombocitopenia inducida por
heparina (TIH) merece una mencin
especial, dada la transcendencia clnica
del sndrome que desencadena. La TIH
es un trastorno protrombtico adquirido y transitorio, causado por anticuerpos IgG, que reconocen complejos
multimoleculares del F4P unidos a
heparina e inducen activacin plaquetar y generacin de trombina. Se
caracteriza por la presencia de trombocitopenia, complicaciones trombticas venosas y/o arteriales, y de autoanticuerpos IgG anti-F4P/heparina. Su
evolucin sin tratamiento puede ser
catastrfica, con una mortalidad del
20% y una incidencia de amputaciones
del 2-3%.
La incidencia de la TIH depende
del tipo de heparina administrada, de
la duracin y de la dosis de la heparina. Hasta el 3-5% de los pacientes
sometidos a anticoagulacin con
heparina pueden presentar esta complicacin. El tratamiento consiste en
la retirada inmediata del anticoagulante y en la instauracin de un agente antitrombtico alternativo, como
la hirudina o el pentasacrido fondaparinaux.

el virus de la inmunodeficiencia
humana/sida
Una de las complicaciones ms frecuentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/sida es la trombocitopenia. En estos pacientes existe una
produccin defectuosa y, adems, una
destruccin de naturaleza autoinmune
por el depsito de complejos inmunes
en las plaquetas.
565
Trombocitopenia asociada a
sndromes linfoproliferativos y
enfermedades autoinmunes
La leucemia linftica crnica y otros
sndromes linfoproliferativos se asocian al desarrollo de anticuerpos antiplaquetarios. Tambin se pueden
detectar autoanticuerpos dirigidos
contra las plaquetas en pacientes con
enfermedades de naturaleza autoinmune (sobre todo lupus eritematoso
sistmico [LES]) o en sujetos con determinados procesos infecciosos como la
mononucleosis infecciosa o la histoplasmosis. En algunos pacientes con
procesos autoinmunes o de forma
espontnea, pueden aparecer anticuerpos dirigidos contra los fosfolpidos, que inducen trombocitopenia y la
presencia de un anticoagulante circulante conocido como anticoagulante
lpico. En ocasiones, adems del descenso del nmero de plaquetas, se
producen trombosis arteriales o venosas y/o abortos de repeticin.
TROMBOCITOPENIA INMUNE
PRIMARIA (PRPURA
TROMBOCITOPNICA
IDIOPTICA)
El trmino prpura trombocitopnica idioptica recientemente ha sido
sustituido por el de trombocitopenia
inmune primaria, con el fin de evitar el
trmino idioptico para enfatizar
el mecanismo inmune de la enfermedad y el de primaria para indicar la
ausencia de una causa subyacente que
justifique la trombocitopenia. Se considera tambin inapropiado el trmino
prpura, porque en muchos de los
casos los sntomas hemorrgicos estn
ausentes o son mnimos. Se propone el
566
trmino trombocitopenia inmune

secundaria para todas aquellas formas
de trombocitopenias inmunes asociadas
a frmacos u otros procesos autoinmunes (como, por ejemplo, el LES o la
infeccin por el VIH). La diferenciacin
entre primaria y secundaria es clnicamente relevante porque implica tratamientos diferentes.
La PTI es un defecto adquirido que
afecta a adultos y nios, en los que se
produce una trombocitopenia inmune
aislada con incremento de la destruccin plaquetaria, no asociada a otras
condiciones o causas de trombocitopenia.
Esta entidad se caracteriza por:
Existencia de una trombocitopenia perifrica, con normalidad del
resto de las series.
Presencia de una mdula rica en
megacariocitos (fig. 5).
Presencia de autoanticuerpos
antiplaquetas.
Ausencia de enfermedad subyacente (diagnstico de exclusin).
Se han desarrollado diferentes
metodologas para la deteccin de Ig,
ligadas a la membrana plaquetaria o
circulantes, en suero con reactividad
contra antgenos de la membrana plaquetaria. Aunque en el 90% de los
casos se detectan autoanticuerpos dirigidos contra determinantes antignicos que se encuentran en los complejos GPS Ib/IX y IIb/IIIa plaquetares, su
determinacin con fines diagnsticos
no se recomienda debido a la baja
especificidad de los mtodos empleados. Clsicamente se han diferenciado
dos formas de PTI, la aguda, que suele
darse en nios, y la crnica, ms frecuente en los adultos. Actualmente, se
consideran como formas agudas las
que se resuelven en menos de 3 meses,
formas persistentes si se mantienen

entre 3 y 12 meses, y PTI crnicas las
que se mantienen ms de 12 meses
(tabla IV).
Trombocitopenia inmune
primaria de reciente diagnstico
En ausencia de parmetros predictivos de la evolucin de la enfermedad,
clnicos o de laboratorio, todos los
pacientes en el momento del diagnstico deben incluirse en este grupo. En
nios menores de 10 aos, el trastorno
es autolimitado en la gran mayora de
los casos, y se resuelve espontneamente. El cuadro clnico se caracteriza por la
aparicin de una prpura petequial y de
una trombocitopenia grave despus
de una infeccin viral. Sin embargo, la
mortalidad es baja y a las 2-6 semanas
los nios se recuperan totalmente, coincidiendo con el aclaramiento de los
complejos inmunes. Las vacunas con
agentes vivos como las del sarampin,
varicela, parotiditis, etc. tambin pueden ser factores desencadenantes de
este tipo de trombocitopenia.
Dada la posibilidad de remisin
espontnea y los efectos secundarios
del tratamiento, los nios asintomticos con cifras de plaquetas superiores
a 30 X 10 9 /l precisan slo vigilancia
peridica. Si existe trombocitopenia
grave y ditesis hemorrgica, el tratamiento de eleccin son las Ig intravenosas y los esteroides.
primaria en el adulto
En el adulto la PTI de reciente diagnstico o aguda, suele presentarse en
mujeres jvenes o de edad media, con
un cuadro clnico caracterizado por una
prpura petequial (fig. 6), hematomas y
E Fig. 5. Se observan abundantes megacariocitos en

el aspirado medular de un paciente con PTI.
hemorragias en mucosas, o bien con un

cuadro de hemorragia aguda en diversos rganos o tejidos. El riesgo de
hemorragia intracerebral, aun siendo
bajo (2%), es mayor en adultos que en
nios y se produce en la mayora de los
casos cuando los recuentos plaquetares
son inferiores a 30 x 109/l. En ocasiones,
la trombocitopenia se descubre en un
paciente asintomtico al realizar un
hemograma solicitado por otros motivos. La exploracin clnica de los pacientes con PTI es anodina y la presencia de
una explenomegalia debe hacernos
pensar en la existencia de un trastorno
asociado, como puede ser una conectivopata.
Cuando la trombocitopenia persiste
entre 3 y 12 meses se conoce como
trombocitopenia inmune persistente
y si se alarga ms all de 12 meses se
considera PTI crnica.
El diagnstico de PTI es de exclusin;
por tanto, es obligado descartar la posibilidad de que nos hallemos ante una
trombocitopenia inducida por frmacos
o ante un paciente portador de una
enfermedad del tejido conectivo, especialmente LES, sndrome linfoproliferati567
Tabla IV. Trombocitopenia inmune primaria

PTI en nios
Definicin
Comienzo
PTI en adultos
Trombocitopenia por anticuerpos antiplaquetares IgG o IgM. Son trombocitopenias megacariocticas, sin esplenomegalia y no asociadas a otras enfermedades
(VIH, frmacos, LES)
Agudo
Insidioso o agudo
Antecedentes
de viriasis
Comn
Poco frecuente
Edad
2-8 aos
Todas las edades
Sexo
Varones = mujeres
Mujeres/varones (3:1)
Nmero de plaquetas
<20.000/l
20-80.000/l
Duracin de
trombocitopenia
<6 meses
(varias semanas)
3-12 meses. PTI crnica (>12 meses)
Anomalas
inmunolgicas
Raras
Evolucin
Frecuentes remisiones
espontneas
Frecuentes: el 20-30% tiene prueba

de Coombs positiva
ANA + Ig sricas.
En brotes.
Remisiones espontneas raras
Tratamiento
En pacientes asintomticos:
vigilancia
En formas sintomticas:
IG i.v./esteroides
Si hemorragias graves:
transfusin
Plasmafresis en casos
rebeldes
Corticoides: el 75% responden

inicialmente, pero slo el 15%
consiguen remisin completa.
Agonistas de la trombopoyetina
Esplenectoma si no responden
a esteroides (69% de remisiones
completas). Rituximab como
alternativa a la esplenectoma
Otros: danazol, inmunosupresores,
vitamina C, colchicina, plasmafresis
ANA: anticuerpos antinucleares; Ig: inmunoglobulina; LES: lupus eritematoso sistmico; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana.
vo, mielodisplsico o de inmunodeficiencia adquirida, u otras enfermedades

infecciosas. El estudio del frotis de sangre perifrica suele mostrar trombocitopenia con anisotrombia y normalidad
del resto de las series. No existen rasgos
morfolgicos de mielodisplasia, y si existen dudas, debe realizarse un aspirado
medular para descartarla. El diagnstico
568
diferencial abarca las entidades que se

muestran en la tabla III. La gran mayora
de ellas se descartan con una historia clnica completa, pero se aconseja la realizacin de las siguientes pruebas complementarias adems del hemograma y
el frotis sanguneo: estudio de coagulacin, batera de auto-anticuerpos (descartar colagenosis), serologa vrica (VIH,
virus de la hepatitis B [VHB] y C [VHC],

virus de Epstein-Barr [VEB], citomegaloirus, parvovirus B19), test de Coombs
directo, ecografa abdominal (descartar
existencia de esplenomegalia), funcin
tiroidea y en casos particulares estudio
de funcin plaquetar. El aspirado medular debe limitarse a pacientes > de 65
aos, si existen alteraciones en el frotis
de sangre perifrica, o antes de la esplenectoma. No se recomienda la realizacin de anticuerpos antiplaquetarios.
Dada la posibilidad de remisin
espontnea y los efectos secundarios
del tratamiento, los pacientes asintomticos con cifras de plaquetas mayor,
de 30 X 109/l precisan slo vigilancia
peridica.
Tratamiento
La finalidad del tratamiento es
mantener recuentos plaquetares seguros, capaces de evitar complicaciones
hemorrgicas graves, ms que conseguir recuentos de plaquetas dentro de
valores normales. Por ello debe tenerse
en cuenta la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente y la toxicidad
de los frmacos. En lneas generales, se
admite que el tratamiento slo debe
iniciarse si existen sntomas clnicos.
La primera lnea de tratamiento se
realiza con glucocorticoides en dosis
de 1 mg/kg de peso al da durante al
menos 15 das, disminuyendo luego
gradualmente la dosis de esteroides
hasta su retirada. El efecto beneficioso
de la administracin de esteroides no
se cie slo al aumento de la cifra de
plaquetas sino tambin a la capacidad
estabilizadora de la pared vascular.
La tasa de respuestas con esteroides
es alta pero con frecuencia transitoria.
En estos casos la esplenectoma preferentemente por laparoscopia ha sido
durante muchos aos el tratamiento
Fig. 6. Prpura petequial.
de rescate ms extendido en pacientes

con PTI crnica y con recuentos plaquetares inferiores a 30 X 109/l, sobre todo
si existe sintomatologa hemorrgica.
Con este tratamiento se consigue una
remisin completa de la trombocitopenia en el 69% de los casos. Por tanto, la
esplenectoma debe considerarse como
una segunda lnea de tratamiento y
est indicada ante:
Falta de respuesta al tratamiento
esteroideo.
Recadas de la enfermedad en
plazos inferiores a 6 meses.
Recuentos plaquetares persistentemente inferiores a 30 X 109/l.
De optarse por esta medida teraputica, deben tomarse las medidas adecuadas de vacunacin contra el neumococo,
Haemophilus y meningococo, y el tratamiento profilctico con penicilina. En la
mayora de las ocasiones, la infusin de
altas dosis de gammaglobulina (400
mg/kg/da) durante 5 das ocasiona un
aumento transitorio de plaquetas que
facilita la realizacin de la intervencin
quirrgica sin riesgos hemorrgicos.
569
Debido a que la esplenectoma no

est exenta de riesgo, a que la morbilidad relacionada con la ciruga se estima
en un 12% y que las complicaciones
posquirrgicas, entre las que se encuentran las infecciones, pueden alcanzar el
30%, se estn evaluando otras alternativas teraputicas.
Los agonistas del receptor de la
trombopoyetina, romiplostin y eltrombopag, actan estimulando a los megacariocitos de la mdula sea. La administracin de estos productos a pacientes que no han respondido a esteroides
o esplenectoma induce un incremento
de los recuentos plaquetares que persiste en el 61-88% de los casos mientras se
mantiene el tratamiento.
El anticuerpo monoclonal antiCD20 (rituximab) es un agente inmunosupresor desarrollado para el tratamiento de pacientes con linfomas de
clulas B CD20+. Estudios recientes en
pacientes con PTI crnica candidatos a
esplenectoma han demostrado respuestas satisfactorias en el 40% de los
casos durante el primer ao de seguimiento y en el 33,3% a los 2 aos. De
acuerdo con estos resultados, se sugiere que el rituximab puede ser una
alternativa a la esplenectoma en algunos pacientes.
primaria crnica refractaria
El tratamiento de pacientes adultos con PTI que no responden a los
glucocorticoides ni a la esplenectoma o en los que est contraindicada
la esplenectoma o el rituximab contina siendo controvertido. En pacientes con trombocitopenia grave sintomtica debe utilizarse inmunosupresin intensiva con regmenes en los
que se combina la ciclofosfamida, con
vincristina y metilprednisolona. Otras
570
terapias utilizadas son la azatioprina,

los anabolizantes (danazol), la colchicina, las plasmafresis, la globulina
anti-D, la vitamina C, la erradicacin
de Helicobacter pylori y el interfern
alfa. Los grados de eficacia con estas
opciones teraputicas son variables, y
con frecuencia el tratamiento debe
mantenerse durante varios meses.
Dado que pueden producirse efectos
adversos a los diferentes frmacos, se
requiere una estrecha vigilancia de
los pacientes. Ms recientemente se
han empleado los agonistas del
receptor de la trombopoyetina, con
resultados esperanzadores en un porcentaje sustancial de pacientes.
TROMBOCITOPENIAS
COMPLEJAS
La PTT y el SHU son diferentes manifestaciones de una misma enfermedad,
caracterizada por una microangiopata
trombtica que ocasiona una oclusin
difusa de la microvasculatura arteriolar,
produciendo disfuncin isqumica de
mltiples rganos. Los microtrombos
estn compuestos principalmente por
plaquetas y se considera que estas
enfermedades se deben a dao de las
clulas endoteliales y a una agregacin
plaquetaria aumentada (tabla V).
Prpura trombtica
trombocitopnica
La PTT se debe al dficit de la proteasa encargada de la fragmentacin
del FvW, conocida como ADAMTS
13. Puede ser de origen familiar como
consecuencia de mutaciones en el gen
que codifica el ADAMTS 13, que determina deficiencias graves de la proteasa, o ser debida a autoanticuerpos que
inhiben la funcin del ADAMTS 13.
La forma congnita o sndrome de

Upshaw-Schulman es un trastorno
autosmico recesivo. Hasta el momento se han descrito ms de 12 mutaciones diferentes. La forma adquirida
puede ser idioptica o producirse en el
contexto de un TMO, cncer, enfermedades autoinmunes o administracin
de frmacos (quinina, ticlopidina,
mitomicina C, ciclosporina, tracrolims). Cuando se presenta durante el
embarazo, puede confundirse con preeclampsia-eclampsia grave.
El defecto hereditario o adquirido
de la proteasa imposibilita o reduce la
degradacin del FvW, lo que se traduce
en un incremento del FvW circulante,

con multmeros de mayor peso molecular capaces de unirse y aglutinar plaquetas, sobre todo en zonas en las que la
sangre circula a alta velocidad. La agregacin plaquetaria desmesurada da
lugar a la aparicin de microtrombos en
arteriolas y capilares de distintas partes
del organismo. El paso de la sangre por
arteriolas parcialmente ocluidas causa
hemlisis microangioptica con fragmentacin de eritrocitos y la aparicin
de esquistocitos.
Entre las manifestaciones clnicas se
encuentran la fiebre, alteraciones neurolgicas y de la funcin renal, y con
Tabla V. Trombocitopenias complejas

Prpura trombtica trombocitopnica
Rasgos comunes
Sndrome hemoltico urmico
Alteraciones caracterizadas por oclusiones difusas de la microvasculatura que

produce una disfuncin isqumica de mltiples rganos
Comienzo y curso Pico de incidencia en la tercera dcada

Mujeres > varones
Prdromos
poco frecuentes
Recadas frecuentes
Generalmente en nios < 3 aos

Varones = mujeres
Prdromos frecuentes
(infecciones diarrea sanguinolenta)
Recadas raras
Diagnstico
Pentada:
Alteraciones del
sistema nervioso central
Alteraciones renales
Fiebre
Trombocitopenia
Microangiopata
(es poco frecuente el fallo
renal agudo)
Trada:
Fallo renal agudo
Trombocitopenia
Microangiopata
(son poco frecuentes las alteraciones
del sistema nervioso central y la fiebre)
Etiologa
Desconocida en la mayora
de los casos
Secundaria: embarazo, enfermedad
autoinmune, neoplasias, frmacos
(sulfamidas, anticonceptivos,
ciclosporina cisplatino),
trasplante medular
Frecuente por infecciones:

E. coli, neumoccica, gastroenteritis
por Shigella
Formas raras familiares y recurrentes
Otras: posparto, mitomicina A,
ciclosporina
571
Tabla V. Trombocitopenias complejas (cont.)

Tratamiento
Plasmafresis y transfusin de plasma

Corticoides (no beneficio claro)
Antiagregantes plaquetarios
Esplenectoma
Vincristina
Rituximab (experimental)
Evitar transfusiones de plaquetas
(peligro de trombosis)
Hemodilisis en fallo renal agudo

Los esteroides no son tiles
Heparina si hay coagulacin
intravascular asociada
Pronstico
90% de remisiones completas

plasmafresis
Mortalidad del 9-15%
Recuperacin con medidas de

soporte en el 90% de los casos
Raramente se produce la muerte
menos frecuencia astenia, molestias

abdominales difusas y ditesis hemorrgica. Entre las caractersticas observadas en el laboratorio se cuentan:
trombocitopenia, test de coagulacin
normal (TP, TTPA, fibringeno sin alteraciones), anemia hemoltica grave con
esquistocitosis mayor del 4%, haptoglobina baja y lactatodeshidrogenasa
muy elevada (1.200-1.400 U/l), una
prueba de Coombs negativa, y la presencia de FvW con multmeros de
mayor peso molecular y el defecto del
ADAMTS 13. En los estudios histolgicos se objetivan microagregados plaquetarios, localizados principalmente
en el rin, el sistema nervioso central
y, ocasionalmente, en la piel y las
extremidades. Las biopsias de mdula
sea y gingival son de ayuda, al mostrar los microtrombos hialinos en
pequeos vasos. El curso clnico puede
mostrar un carcter agudo (nico episodio) o intermitente, aunque suele
tener una tendencia a la recada.
El plasma fresco congelado sigue
siendo el tratamiento de eleccin en la
forma hereditaria. El recambio plasmtico con reposicin de plasma fresco es
572
actualmente el tratamiento de eleccin en la PTT adquirida, ya que permite retirar el agente proagregante plaquetario. La mortalidad, si no se efectan los recambios plasmticos, puede
alcanzar el 80%. El tiempo medio
hasta alcanzar respuesta a las plasmafresis diarias es de 7 a 9 das. En otras
circunstancias, como las asociadas a
ciertos frmacos, como la ciclosporina,
no existe en el momento actual ninguna estrategia teraputica salvo la retirada inmediata del frmaco. En el tipo
de PTT crnica con recadas (20-30%),
la infusin de plasma slo puede prevenir las recadas. Ocasionalmente
pueden ser de utilidad las gammaglobulinas intravenosas y los esteroides.
Ms recientemente se ha confirmado
la utilidad del rituximab en los casos
recurrentes, en los que se obtiene una
alta tasa de respuestas; tambin se han
mostrado tiles otros agentes inmunosupresores.
Sndrome hemoltico urmico

El SHU suele presentarse en nios
menores de 5 aos y suele asociarse a
una diarrea sanguinolenta por Echericha coli u otra bacteria productora de

la toxina Shiga. Tambin se ha documentado este sndrome en otras infecciones, como virus, neumococos y
Mycoplasma.
La alteracin clnica predominante
es la insuficiencia renal. La anemia y la
trombocitopenia son menos acusadas
que en la PTT y no suelen haber manifestaciones neurolgicas. En adultos, el
cuadro presenta manifestaciones clnicas mixtas, entre PTT y SHU, haciendo
que el diagnstico sea ms complejo.
Se observa tambin leucocitosis y un
aumento de los productos de degradacin del fibringeno, niveles de fibringeno, factor VIII y FvW. Habitualmente el TTPA, el TP y el tiempo de
trombina son normales.
El abordaje del SHU y del fallo
renal agudo consiste en un tratamiento de soporte intensivo, que
incluye la transfusin de hemates si
la hemoglobina es inferior a 7 g/dl,
correccin de las alteraciones hidroelectrolticas, y control de la hipertensin arterial y de la infeccin, si existe. El 75% de los pacientes requieren
hemodilisis. En caso de sangrado
persistente o hematomas en zonas
vitales, se transfundirn concentrados
de plaquetas. No se utiliza tratamiento farmacolgico especfico (esteroides, agentes antiplaquetarios), por-
que no se ha demostrado beneficio.

La mayora de los pacientes se recuperan clnicamente en 1-2 semanas,
pero precisan control a largo plazo
de la funcin renal. En las formas que
debutan con manifestaciones clnicas
intermedias entre la PTT y el SHU, el
tratamiento requiere simultneamente dilisis y recambio plasmtico.
Sndrome de HELLP
La preeclampsia es un desorden sistmico que se manifiesta por la presencia de hipertensin y proteinuria
durante el segundo y tercer trimestres
del embarazo. La etiologa de la trombocitopenia no est clara, pero se cree
que se debe a la activacin plaquetar
y a un incremento de su aclaramiento
debido a alteraciones vasculares. Las
formas graves de preeclampsia se
conocen como sndrome de HELLP
(acrnimo del ingls hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets),
que se manifiesta con hemlisis,
esquistocitos, trombocitopenia, hipertensin arterial y alteracin de las
pruebas de funcin heptica y trombocitopenia. El cuadro se asocia a una
alta morbimortalidad maternofetal. El
tratamiento consiste en estabilizar a la
embarazada, transfundir plaquetas si
fuera necesario e inducir el parto lo
antes posible.
573
28
ENFERMEDADES CONGNITAS
DE LA COAGULACIN
*Por el Dr. F. Garca,
Dr. J. Batlle
Introduccin. Trastornos que cursan con un alargamiento de la prueba de la estabilizacin de la fibrina.

Trastornos que cursan con tiempos de trombina, protrombina y tromboplastina parcial activado
alargados. Enfermedades que cursan con un tiempo de tromboplastina parcial activado alargado y con
normalidad en las otras pruebas. Trastornos que cursan con tiempo de protrombina alargado y
normalidad en las otras pruebas. Trastornos que cursan con tiempos de tromboplastina parcial activado
y protrombina alargados y con normalidad en las otras pruebas. Trastornos que cursan con acortamiento
del tiempo de lisis del cogulo de sangre total.
INTRODUCCIN
Las enfermedades congnitas de la
coagulacin cursan con ditesis hemorrgica y son producidas por alteraciones cuantitativas o cualitativas de protenas plasmticas de la hemostasia
primaria (factor von Willebrand), de la
coagulacin o de la fibrinlisis. Su incidencia vara ostensiblemente segn el
tipo de alteracin, siendo la enfermedad de von Willebrand (EvW) el desorden hemorrgico hereditario ms prevalente seguido de la hemofilias A y B.
Los dficits congnitos de los restantes
factores son muy poco frecuentes. La
EvW se expone en el captulo 27. A
diferencia de las deficiencias congnitas de la mayora de protenas implicadas en la fase de contacto (factor XII,
ciningeno de alto peso molecular
[HMWK], precalicrena) y un buen
nmero de hipofibrinogenemias y dis-
fibrinogenemias que cursan sin manifestaciones clnicas, el signo que define

al resto de estos cuadros es la hemorragia de localizacin en el territorio
muscular o articular. En las tablas I y II
se resumen el tipo de herencia y las
alteraciones de laboratorio ms relevantes en estos procesos.
TRASTORNOS QUE CURSAN

CON UN ALARGAMIENTO DE LA
PRUEBA DE LA ESTABILIZACIN
DE LA FIBRINA
Son sndromes raros, caracterizados
por la normalidad de todas las pruebas
convencionales de coagulacin, excepto
la de la solubilidad del cogulo en urea
o monocloroactico. Esta anomala
refleja una deficiencia hereditaria del
factor XIII o la existencia de anticuerpos
contra el mismo. Puede tambin ser
575
Tabla I. Coagulopatas congnitas

Deficiencia
Fibringeno
Afibrinogenemia
Hipofibrinogenemia
Disfibrinogenemia
Protrombina (factor II)
Proacelerina (factor V)
Factor VII
Factor VIII
Factor IX
Factor X
Factor XI
Factor XII
Factor XIII
Enfermedad de von Willebrand
Precalicrena
Ciningenos de alto y
bajo peso molecular
Deficiencias combinadas
Factor V + factor VIII
Factor II + factor VII +
Factor IX + factor X
Tipo de herencia
Autosmica recesiva/intermedia
<0,5
Autosmica recesiva/dominante
0,5
Autosmica dominante/rara recesiva
~1
Autosmica recesiva incompleta
<0,5
<0,5
Autosmica intermedia
<0,5
Recesivo ligada al cromosoma X
60-100
Recesivo ligada al cromosoma X
10-20
<0,5
~1
Autosmica recesiva
?
Autosmica recesiva/recesiva incompleta
<0,5
Autosmica dominante/recesiva
10.000-30.000
Autosmica dominante/recesiva
?
Autosmica recesiva
?
Autosmica recesiva
secundario a un trastorno en la estructura molecular del fibringeno.

La deficiencia del factor XIII es un
trastorno autosmico recesivo caracterizado por hemorragias de diversa gravedad y de aparicin tarda despus de
traumatismos o ciruga o al desprenderse el cordn umbilical, y por mala
cicatrizacin de las heridas y hemorragias. Se deben a la inestabilidad de la
fibrina formada. En la mujer suele
haber historia de abortos de repeticin. Se corrige mediante administracin preferentemente de concentrados
de factor XIII (Fibrogammin ) pero
tambin de plasma fresco o crioprecipitados. Dado que la vida media del
576
Prevalencia (X 106)
<0,5
<0,5
factor XIII es de 11-14 das, una sola

administracin de plasma previene la
posibilidad de hemorragias en caso de
intervenciones quirrgicas.

CON TIEMPOS DE TROMBINA,
PROTROMBINA Y
TROMBOPLASTINA PARCIAL
ACTIVADO ALARGADOS
Este conjunto de anomalas suelen
ser secundarias a trastornos en la conversin del fibringeno o fibrina y/o su
consiguiente polimerizacin. Las causas pueden ser varias.
Enfermedades congnitas de la coagulacin
Tabla II. Expresin biolgica de las coagulopatas congnitas

Deficiencia
TH
TP
TTPA
TT
Trombopatas
Hemofilia A
P
N
N
N
N
P
N
N
P
N
N
N
N
N
N
NoP
N
N
NoP
N
P*
P*
P
P
P
P
NoP
P
P
P
N
P
P
P
P
N
N
N
N
N
N
N
P
P
Enfermedad de
von Willebrand
Hemofilia B
Factor XI
Factor X
Factor VII
Factor V
Factor II
Factor I
Disfibrinogenemia
Factor XIII
Caracterstica
Factor VIII:P
FvW:N
Factor VIII: N o P
Factor vW:P
Factor IX:P
Factor XI:P
Factor X:P
Factor VII:P
Factor V:P
Factor II:P
Factor I:P
Discrepancia valor
coagulativo antignico
Solubilidad
del cogulo en urea
N: normal; P: patolgico; TH: tiempo de hemorragia; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de
tromboplastina parcial activado; TT: tiempo de trombina.
*Diferente comportamiento dependiendo del tipo de tromboplastina usada.
Presencia en el plasma de
sustancias que interfieren en
el fibringeno
Presencia de heparina en el plasma.
Presencia de productos de degradacin del fibringeno (PDF) circulantes.
Alteraciones cuantitativas del

fibringeno
La deficiencia hereditaria del fibringeno es tambin autosmico recesiva e
infrecuente, ya sea por disminucin
(hipofibrinogenemia, en heterocigotos)
o por ausencia (afibrinogenemia, en
homocigotos o doble heterocigotos). La
afibrinogenemia familiar suele cursar
tambin con un alargamiento del tiem-
po de hemorragia, debido a la disminucin del fibringeno plaquetario, y presenta graves complicaciones hemorrgicas. El tratamiento actual de eleccin de
estas anomalas es el concentrado de
fibringeno sometido a inactivacin
viral (Haemocomplettan HS ) o en
menor medida el crioprecipitado (la
vida media del fibringeno es 3-4 das).
No obstante, la causa ms frecuente de disminucin del fibringeno se
debe a un aumento de su consumo,
generalmente secundario a una coagulacin intravascular diseminada.
Algunos casos de hiperfibrinogenemia secundarios a embarazo o infeccin, entre otras causas, pueden cursar
con un alargamiento del tiempo de
trombina (TT) porque el exceso
de fibringeno secuestra a la fibrina
circulante, impidiendo as la formacin
577
del cogulo de fibrina. Esta anomala

slo ocurre in vitro y no tiene significado clnico.
Alteraciones cualitativas
del fibringeno
(disfibrinogenemia)
El mayor nmero de anomalas congnitas de esta molcula son cualitativas, habindose descrito ms de 150
mutaciones diferentes en las secuencias
de los tres genes que codifican cada una
de sus cadenas (alfa, beta, gamma). La
mitad de los casos son asintomticos,
mientras que del 50% restante, el 10%
cursa con complicaciones trombticas y
el 90% presentan manifestaciones
hemorrgicas muy moderadas. El diagnstico se realiza al comprobar resultados contradictorios entre la actividad
coagulativa y la antignica del plasma.
ENFERMEDADES QUE CURSAN

CON UN TIEMPO DE
ACTIVADO ALARGADO Y CON
NORMALIDAD EN LAS OTRAS
PRUEBAS
La prolongacin del tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPA)
refleja una anomala de la va intrnseca
de la coagulacin. Los trastornos que
cursan con esta alteracin de laboratorio pueden dividirse en los dos grupos
que se citan a continuacin.
Trastornos que no presentan

manifestaciones hemorrgicas
Son trastornos relativamente
raros. A este grupo pertenecen las
deficiencias del factor XII, precalicre578
na (factor Fletcher) y HMWK, que

junto con el inhibidor del C1 son las
protenas activadoras o inhibidora,
respectivamente, de la fase de contacto de la coagulacin.
La deficiencia del factor XII, o enfermedad de Hageman, cursa en algunos
de los pacientes con manifestaciones clnicas de enfermedad tromboemblica y
no de ditesis hemorrgica.
Las deficiencias de los factores Fletcher (precalicrena) y ciningeno de
alto peso molecular (HMWK) son trastornos sumamente raros que no suelen
cursar con manifestaciones clnicas.
Ninguna de estas protenas es esencial en la hemostasia y paradjicamente
varias de ellas puede ejercer una funcin antitrombtica, cuyo papel ms
importante se centra en la produccin
de cininas y en la fibrinlisis ms que en
la propia coagulacin sangunea.
Trastornos que presentan

problemas hemorrgicos
Son trastornos relativamente frecuentes, cuya incidencia es aproximadamente de 1 por cada 10.000 habitantes.
A este grupo pertenecen las deficiencias de factores VIII, IX y XI, as como
algunos subtipos de la EvW.
Deficiencia del factor VIII

(hemofilia A)
La hemofilia A es una enfermedad
que se hereda ligada al cromosoma X,
caracterizada por la disminucin de la
actividad procoagulante del factor
VIII. Su incidencia es de 1 caso por
cada 5.000-10.000 varones, siendo el
trastorno de la coagulacin ms
comn. El 100% de las hijas de los
varones hemoflicos son portadoras de
la enfermedad, mientras que la pade-
cen el 50% de los hijos varones de las

mujeres portadoras (fig. 1). El gen que
codifica el factor VIII situado en el cromosoma X es grande (consta de 26
exones y 3 dominios estructurales), y
las anomalas ms frecuentes encontradas en la hemofilia A son las mutaciones en los diferentes exones (7, 14,
22, 26, etc.) y las inversiones de material gentico (por ejemplo, la inversin
del intrn 22).
La hemofilia A puede ser secundaria a un defecto cuantitativo en la sntesis del factor VIII o a un defecto cualitativo de esta protena. En el 90% de
los casos existe una disminucin, tanto
de los niveles de actividad procoagulante (VIII: C) como antignica (VIII:
Ag), mientras que en el 10% restante
la actividad antignica es superior a la
procoagulante, lo que sugiere la existencia de una protena anmala.
La frecuencia y la intensidad de las

manifestaciones hemorrgicas generalmente guardan correlacin con los
niveles de factor VIII (tabla III). Se
denominan casos graves a aqullos
con niveles de factor VIII inferiores al
1%. Estos casos suelen presentar episodios hemorrgicos en la infancia, sobre
todo mltiples hemorragias articulares
(hemartrosis) que dejan secuelas y que
pueden llegar a dificultar la movilidad
(fig. 2). Los recin nacidos pueden presentar cefalohematomas. El primer episodio hemorrgico grave en este tipo
de pacientes suele aparecer precozmente, antes de los 18 meses de vida.
Los individuos con niveles moderados
(niveles de factor VIII entre el 1% y el
5%) tienen hemartrosis ocasionales y
rara vez presentan secuelas articulares,
siendo las manifestaciones ms graves
la hemorragia tras intervenciones qui-
Fig. 1. Patrn de
herencia de la
hemofilia (ligada al
cromosoma X).
579
Tabla III. Manifestaciones clnicas de los diferentes

grados de hemofilia A
Actividad
<1%
Enfermedad grave. Hemorragias frecuentes desde edades

tempranas (antes de los 6 meses de vida). Deformidades
articulares si no se tratan adecuadamente
1-5%
Enfermedad moderada. Hemorragias postraumticas y

espontneas ocasionales
5-25%
Enfermedad leve. Hemorragia postraumtica
rrgicas. Los casos leves (niveles superiores al 5%) generalmente no tienen

problemas hemorrgicos, y suelen ser
diagnosticados a raz de una extraccin
dentaria o una intervencin quirrgica.
Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia, por las secuelas, son
las hemartrosis (75% de las complicaciones hemorrgicas), sobre todo en
las rodillas, los tobillos, el codo y los
hombros. Pueden aparecer hematomas
superficiales en relacin con pequeos
traumas; si stos se localizan en la cavidad retroperitoneal, pueden producirse complicaciones graves por compresin de estructuras adyacentes. El
hematoma del psoas iliaco asemeja el
cuadro de una apendicitis aguda (fig.

3). La manifestacin hemorrgica ms
grave en la hemofilia es la del sistema
nervioso central, con una prevalencia
entre el 2,5% y el 8% (fig. 4), aunque
en la actualidad ha disminuido considerablemente gracias a los programas
de profilaxis. La aparicin repentina de
cefaleas intensas debe hacer considerar esta posibilidad, y, en caso de sospecha, debe iniciarse inmediatamente
terapia sustitutiva.
El diagnstico de hemoflia A es sencillo y viene marcado por la historia clnica y el alargamiento del TTPA (tabla
IV). En el diagnstico diferencial debe
descartarse la posibilidad de que se
E Fig. 2. Intensa hemartrosis
en la rodilla de un paciente
con hemofilia A grave con
inhibidor del factor VIII de
alta respuesta.
580
Fig. 3. Tomografa computarizada

abdominoplvica.
Gran hematoma del psoas
iliaco en un paciente con
hemofilia A grave.
trate de una EvW, por lo que siempre

hay que cuantificar esta protena
mediante enzimoinmunoanlisis. La
existencia de historia hemorrgica slo
en varones y una prolongacin exclusiva
del TTPA, con pruebas de hemostasia
primaria normal, orienta a la existencia
de hemofilia (tabla IV). Sin embargo,
existe una forma de EvW, autosmica
recesiva, que puede confundirse con
una hemofilia (EvW de tipo 2N) por
manifestarse selectivamente como una
deficiencia del factor VIII.
Actualmente, el diagnstico de
portadoras de hemofilia se basa en el
anlisis de los fragmentos de restriccin polimrficos conseguidos tras la
digestin del cido desoxirribonucleico
(ADN) (mtodos indirectos), o empleando mtodos directos (investigacin
de la mutacin familiar conocida).
Estos mtodos sirven tambin para el
diagnstico prenatal.
El tratamiento de la hemofilia A
depende de la gravedad de la enfermedad y de la circunstancia clnica. Para ser
eficaces en el tratamiento de los sujetos
hemoflicos, hay que tener presentes
tres reglas de oro ante la sospecha de
una complicacin hemorrgica:
Hay que tratar lo ms precozmente posible (antes de las 4 h los

resultados son mucho mejores),
En caso de duda hay que tratar.
Un tratamiento precoz limita la
lesin residual.
Fig. 4. Tomografa computarizada craneal.

Hemorragias intracraneales en un paciente con
hemofilia A grave. (Imagen cedida por M. F.
Lpez. Fondo de Imagen, Asociacin Espaola de
Hematologa y Hemoterapia [AEHH]).
581
Tabla IV. Diagnstico diferencial entre hemofilia A, hemofilia B

y enfermedad de von Willebrand
Hemofilia A
Herencia
Zonas de hemorragia
Tiempo de hemorragia
TP
TTPA
Factor VIII: coagulante
Factor de von Willebrand
Factor IX
Agregacin por ristocetina
Ligada cromosoma X
Msculos
Articulaciones
Normal
Normal
Alargado
Bajo
Normal
Normal
Normal
Hemofilia B
Ligado cromosoma X
Msculos
Articulaciones
Normal
Normal
Alargado
Normal
Normal
Bajo
Normal
Enfermedad de
von Willebrand
Autosmica
Mucosas
Membranas
Alargado/normal
Normal
Normal/alargado
Bajo
Bajo
Normal
Disminuida
TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado.
Las opciones teraputicas disponibles

para la hemofilia A son las siguientes:
Concentrados de factor VIII recombinante, obtenido por ingeniera
gentica: son eficaces e inocuos en
cuanto al desarrollo de enfermedades transmisibles, por lo que en la
actualidad son considerados por
muchos grupos como el tratamiento de eleccin.
Concentrados plasmticos de factor
VIII: se preparan mediante la mezcla de plasma obtenido de entre
2.000 a 5.000 donantes. Estos productos son purificados por cromatografa de alta afinidad o de intercambio inico y sometidos a procesos de inactivacin viral, y, en este
sentido, muestran un elevado nivel
de seguridad. A finales del siglo
pasado, ms del 60% de hemoflicos graves politrasfundidos con
concentrados que no haban sido
sometidos a inactivacin vrica eran
seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana y en mayor
582
proporcin al de la hepatitis C.
Pese a la significativa reduccin de
la capacidad infectiva de los concentrados, debe vacunarse contra
la hepatitis B a todo hemoflico
recin diagnosticado.
Crioprecipitados: actualmente en
desuso en el tratamiento de las
coagulopatas congnitas. Cada
unidad de crioprecipitado obtenida de un nico donante contiene
ms de 80 U de factor VIII (una
unidad es la cantidad de factor
VIII que existe en 1 ml de plasma
normal).
Cada unidad de factor VIII perfundida por kilogramo de peso corporal
es capaz de elevar un 2% la concentracin plasmtica del mismo. Por tanto,
para calcular el nmero de unidades a
transfundir se puede emplear la
siguiente frmula:
(% del factor a conseguir) X
(peso del paciente/2) =
unidades a perfundir
(As, para elevar al 50% el nivel de factor

VIII en un paciente con menos del 1%, que
pese 80 kg, la cantidad a transfundir ser:
50 X (80/2) = 2.000 U
Adems de los concentrados de factor VIII, existen otros frmacos adyuvantes, muy tiles en el tratamiento esta
enfermedad:
1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) o desmopresina. Es
un derivado de la vasopresina, que
estimula la liberacin de factor VIII
por el endotelio. El DDAVP, en
dosis de 0,3 g/kg por va intravenosa, es capaz de duplicar la concentracin del factor VIII, manteniendo estos niveles unas 12 h.
Actualmente se dispone de DDAVP
intranasal de alta concentracin,
que se emplea en forma de pulverizaciones (si <50 kg de peso, una
sola pulverizacin; y dos pulverizaciones, una por cada fosa nasal, si
>50 kg).
Antifibrinolticos, como el cido
epsiln-aminocaproico o el tranexmico, que impiden la disolucin
del cogulo una vez formado. Por
este motivo estn contraindicados
en los pacientes con hematuria.
Las recomendaciones actuales de
profilaxis son:
Pacientes con hemofilia A leve o
moderada: pueden tratarse con
DDAVP antes de ir al dentista o de
someterse a una ciruga menor.
Pacientes con hemofilia A grave,
que se vayan a someter a extracciones dentarias o ciruga menor:
deben aumentarse los niveles del
factor hasta un 50%. Ante situaciones que requieren ciruga
mayor, se suelen elevar los niveles

del factor VIII hasta el 100%,
manteniendo niveles de un 50%
durante la semana posterior a la
intervencin. Esto se denomina
profilaxis quirrgica.
A los pacientes con hemofilia A
grave tambin se les puede ofrecer
programas de profilaxis continuada.
Consisten en la administracin continuada de factor VIII (por ejemplo,
50 UI/kg, tres veces a la semana) con el
objetivo de convertir al hemoflico
grave en moderado. Suele hacerse en
nios para cubrir la poca de mayor
riesgo traumtico. Esta profilaxis puede
ser primaria (antes de que se produzca
la primera hemartrosis) y secundaria (si
la hemartrosis ya se ha producido). La
generalizacin de los programas de
profilaxis en hemofilia, especialmente
en nios, ha reducido considerablemente la artropata hemoflica y sus
secuelas.
En el tratamiento de las hemorragias leves, particularmente de los
pacientes hemoflicos leves o moderados, se puede emplear DDAVP y antifibrinolticos. Las hemorragias graves
requiren tratamiento sustitutivo con
factor VIII, que, como hemos comentado, debe realizarse precozmente. En la
tabla V se expone una orientacin
genrica de terapia sustitutiva en diferentes circunstancias. El objetivo es
aumentar los niveles del factor VIII
entre el 30% y el 100%.
El 15-25% de los pacientes con
hemofilia A desarrollan en el transcurso de su vida inhibidores del factor VIII,
es decir, aloanticuerpos de tipo inmunoglobulina (Ig) G antifactor, que aparecen tras repetidas transfusiones del
factor. La presencia del inhibidor se
sospecha cuando el TTPA no se acorta
al mezclar el plasma del paciente con
583
Tabla V. Tratamiento sustitutivo en la hemofilia A grave*

Tipo de hemorragia
Hemartros agudo
Hematoma intramuscular
Sistema nervioso central
Retrofarngea
Gastrointestinal
Hematuria
Cutneo-mucosas
Retroperitoneal
Traumatismo o ciruga
Dosis de factor VIII (UI/kg)
Nivel hemosttico
deseado (%)
30-40 Bolos intravenosos, 1-2 dosis

30-40 Bolos intravenosos, 1-2 dosis
50 Bolos intravenosos cada 12 h o infusin continua
50 Bolos intravenosos cada 12 h x 4 das
50 Bolos intravenosos cada 12-24 h
40 Bolos intravenosos cada 24 h
20-30 Bolos intravenosos
50 Bolos intravenosos 12 h o infusin continua
50 Bolos intravenosos 12 h o infusin continua
30 - 50%
40 - 50%
100%
50 - 70%
50 - 100%
50%
30 - 40%
100%
100%
*Las dosis indicadas de factor VIII y la frecuencia de su administracin son orientativas.
otro normal. Los inhibidores se han clasificado en dos tipos: de baja y de alta
respuesta. Los primeros no exceden de
un ttulo de 5 unidades Bethesda
(UB)/ml; los segundos son superiores a
5 UB/ml. En los pacientes con inhibidor
de baja respuesta que presenten
hemorragias, la accin del inhibidor se
contrarresta aumentando la dosis de
concentrado de factor VIII. Sin embargo, en los pacientes con inhibidores de
alta respuesta esto no se logra y, adems, el tratamiento con factor VIII
aumentar los niveles del inhibidor
que lo hace ineficaz, por lo que se hace
necesario utilizar teraputicas alternativas, como los complejos protrombnicos activados (FEIBA) o el factor VIIa
recombinante (NovoSeven). Una vez
resuelto el problema hemorrgico, se
debe suprimir el inhibidor mediante un
programa de inmunotolerancia, empleando dosis altas o bajas de concentrado de factor VIII, que se mantendrn
hasta la desaparicin del inhibidor.
Finalmente, conviene recordar que
en los pacientes hemoflicos se debe evi584
tar la administracin de cido acetilsaliclico y antiinflamatorios no esteroideos.

Para el tratamiento del dolor o de los
procesos inflamatorios, se usar paracetamol y sus derivados o medidas locales.
Asimismo, debe evitarse la utilizacin de
inyecciones intramusculares.
Deficiencia del factor IX

(hemofilia B)
La hemofilia B es tambin una
enfermedad hereditaria de carcter
recesivo ligada al sexo. Es similar a la
hemofilia A en cuanto al modo de
transmisin y a sus manifestaciones clnicas, pero su incidencia es menor
(1/30.000 varones). El trastorno puede
ser debido a una disminucin de los
niveles antignicos del factor IX o, en
un tercio de los casos, a la existencia
de una protena inactiva.
La tipificacin del defecto exige no
slo la determinacin de la actividad
coagulante del factor IX sino tambin
su cuantificacin inmunolgica. La utilizacin de sondas de ADN facilita la
identificacin de portadores y el diagnstico prenatal de la enfermedad.

Las manifestaciones clnicas de la
hemofilia B son indistinguibles de las
descritas para la A.
La administracin de DDAVP no
tiene ningn valor. El tratamiento de
eleccin de la hemofilia B se basa en
la administracin preferentemente de
factor IX recombinante (Benefix), o,
si no se dispone de l, de concentrados de factor IX plasmtico previamente inactivados para virus. El uso
de 25-50 unidades/kg de peso es suficiente para alcanzar niveles hemostticos teraputicos. En caso de hemofilias B graves, deben administrarse 2550 unidades/kg de factor IX dos veces
por semana para prevenir el sangrado
espontneo. Otra opcin teraputica,
en ausencia de los recursos anteriores,
consiste en la administracin de concentrados que contienen los factores
II, VII, IX y X, denominados concentrados del complejo protrombnico.
Dado que la administracin de altas
dosis de estos concentrados puede
provocar fenmenos tromboemblicos, nunca se debe intentar elevar los
niveles de este factor por encima del
60%. La prevalencia de inhibidores
contra el factor IX en pacientes con
hemofilia B politrasfundidos es slo
del 5%.
Deficiencia del factor XI

Es un trastorno que se hereda con
carcter autosmico recesivo, siendo
muy frecuente entre los judos askenazes procedentes del este de Europa. Es
el tercer trastorno hemorrgico en
orden de frecuencia.
La deficiencia del factor XI se asocia
generalmente a niveles disminuidos de
la protena y rara vez a la presencia
de una protena inactiva. Los episodios
hemorrgicos no suelen ser graves y

suelen producirse tras intervenciones
quirrgicas o extracciones dentarias.
El tratamiento de este trastorno consiste en la administracin de plasma
fresco y tratamiento antifibrinoltico, si
bien en la actualidad se dispone de concentrados de factor XI (Hemoleven).
Enfermedad de von Willebrand

La deficiencia del factor de von
Willebrand, que se hereda con carcter
autosmico, se puede traducir en una
deficiencia secundaria del factor VIII, a
pesar de ser dos protenas codificadas
por genes diferentes. Cuando es as, se
manifiesta tambin con un TTPA prolongado y con un TP normal, pudiendo
ser el tiempo de hemorragia tambin
normal (por ejemplo, en el tipo 2N) o
prolongado (en otros tipos).

CON TIEMPO DE PROTROMBINA
ALARGADO Y NORMALIDAD
EN LAS OTRAS PRUEBAS
Estos trastornos estn asociados a
anomalas de las protenas de la va
extrnseca. No se han descrito anomalas asociadas a carencia de factor
tisular, por lo que la nica causa de
este trastorno es la deficiencia del
factor VII.
La deficiencia congnita del factor
VII es poco frecuente, ya que afecta a
1 de cada 500.000 habitantes y se
transmite con carcter autosmico
recesivo, siendo asintomticos los
heterocigotos. En el caso de los
homocigotos, las manifestaciones clnicas suelen ser episodios hemorrgicos en territorios musculoesquelticos
o metrorragias, aunque se han descrito casos de tromboembolismo. Otras
585
posibles causas de deficiencia (adquirida) de este factor son las alteraciones hepticas y la ingesta de dicumarnicos. El tratamiento de eleccin en
los casos que presentan clnica hemorrgica importante es el factor VII a
recombinante, si bien tambin se dispone de concentrados plasmticos de
factor VII.
de la coagulacin, como deficiencia

de vitamina K, enfermedad heptica,
etc.

CON TIEMPOS DE
ACTIVADO Y PROTROMBINA
ALARGADOS Y CON
NORMALIDAD EN LAS OTRAS
PRUEBAS
La alfa-2-antiplasmina (2-AP) es el
principal inhibidor de la plasmina. Su
dficit hereditario (autosmico recesivo
y de prevalencia muy escasa) causa
hiperfibrinlisis, de forma que el tapn
hemosttico se lisa prematuramente. Se
ha descrito algn caso de dficit funcional de 2-AP asociado a ditesis hemorrgica grave. Con la deficiencia del factor XIII tiene en comn la hemorragia
por el cordn umbilical. Los heterocigotos pueden ser asintomticos o mostrar
una tendencia hemorrgica leve. La clnica hemorrgica en los homocigotos es
intensa y muy similar a la de la hemofilia. El diagnstico se efecta por presentar un acortamiento del tiempo de lisis
del cogulo de sangre total, as como
del de las euglobulinas, adems de su
disminucin demostrada por la cuantificacin funcional y antignica de la 2AP mediante sustratos cromognicos y
enzimoinmunoanlisis.
Esta anomala aparece en las raras

deficiencias de los factores II, V y X, y se
deben generalmente a la sntesis de
protenas inactivas. Se transmiten
de forma autosmica recesiva y su diagnstico se realiza mediante la dosificacin de factores. Su tratamiento se basa
en la administracin de plasma fresco
congelado o de concentrado de complejo protrombnico en el caso de las deficiencias de los factores II o X.
La presencia de estas alteraciones
en los estudios de coagulacin puede
ser secundaria a defectos adquiridos
586

CON ACORTAMIENTO DEL
TIEMPO DE LISIS DEL COGULO
DE SANGRE TOTAL
29
TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE
LA COAGULACIN
*Por la Dra. V. Roldn,
Dr. V. Vicente
Introduccin. Trastornos del metabolismo de la vitamina K. Enfermedad heptica. Coagulacin

intravascular diseminada. Anticoagulantes circulantes.
INTRODUCCIN
Las coagulopatas adquiridas son
mucho ms frecuentes que las congnitas. Clnicamente, se suelen manifestar por equimosis y hematomas musculares, dependiendo de la intensidad de
la gravedad de la coagulopata. Habitualmente el tratamiento de la enfermedad de base mejora la situacin
hemosttica. Los tres mecanismos responsables en los trastornos adquiridos
de la coagulacin son: un trastorno en
la sntesis de factores de coagulacin,
la aparicin de un anticoagulante circulante o el consumo de factores.
TRASTORNOS DEL
METABOLISMO DE
LA VITAMINA K
La vitamina K es liposoluble y
juega un papel fundamental en la
hemostasia. Existen dos vas fundamentales de adquisicin de vitamina
K: exgena, por la dieta, principalmente los vegetales (vitamina K1), y
endgena, a travs de la sntesis por

parte de las bacterias intestinales
(vitamina K2). Los requerimientos en
un adulto de vitamina K son de 1
g/kg/da.
La vitamina K es necesaria para la
carboxilacin de los residuos glutmicos de los llamados factores dependientes de vitamina K (factores II, VII,
IX y X) gracias a la gamma-glutamil
carboxilasa. Tras la carboxilacin, estas
protenas ganan en afinidad por los
fosfolpidos cargados negativamente
en la superficie celular, especialmente
plaquetaria, lo que facilita las fases de
iniciacin y amplificacin del sistema
de la coagulacin sangunea (vase
fig. 6, captulo 25). El dficit de vitamina K afecta tambin la sntesis de
anticoagulantes naturales, como son
las protenas C y S. Cuando existe una
deficiencia de vitamina K, se producen
factores inactivos agammacarboxilados, que no fijan calcio y actan, en
cierto modo, como antagonistas de los
factores normales. Estos productos se
denominan PIVKA (del ingls pro587
tein induced by vitamin K absence,

protenas inducidas por ausencia de
vitamina K).
As, el dficit de vitamina K tiene
como consecuencia:
Disminucin de los depsitos
hepticos de fitoquinona (vitamina K1).
Aparicin de protenas no carboxiladas o PIVKA.
Descenso de los niveles circulantes de factores de coagulacin
funcionales dependientes de vitamina K.
Prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)
y del tiempo de protrombina (TP).
Las causas de deficiencia de vitamina K son debidas principalmente a tres
motivos:
Ingesta inadecuada: una dieta
equilibrada aporta los requerimientos necesarios de vitamina K,
ya que las necesidades son muy
pequeas. As, los alimentos ms
ricos en vitamina K son los vegetales de hoja verde (col, lechuga,
espinacas) que contienen ms de
100 g/100 mg. Normalmente,
para que exista un aporte deficitario de vitamina K, suelen coexistir otras situaciones como son
cuadros psiquitricos, edad avanzada, trastornos de la alimentacin, alcoholismo, etc. En estos
casos, las manifestaciones hemorrgicas aparecen al cabo de unos
7-10 das, debido a que los depsitos tisulares son limitados.
A este grupo tambin pertenecen
los pacientes que estn en unidades de cuidados intensivos, cuya
alimentacin es fundamentalmente parenteral, con lo que no ingie588
ren vitamina K con la dieta y, adems, suelen estar en tratamiento

con antibiticos de amplio espectro que destruyen la flora bacteriana intestinal. Actualmente, las
soluciones utilizadas para la nutricin parenteral suelen suplementarse con vitamina K.
Los recin nacidos pueden presentar un cuadro denominado
enfermedad hemorrgica del
recin nacido debido a que las
bacterias tardan varios das en
colonizar el intestino y a la
pequea cantidad de vitamina K
presente en la leche. Se caracteriza por hemorragias persistentes
por el cordn umbilical y en el
tracto gastrointestinal, lesiones
del parto y, en ocasiones, hemorragias cerebrales. Los factores
dependientes de vitamina K suelen tener niveles inferiores al
25%. En caso de hemorragia
importante, se debe transfundir
plasma fresco. Existe un mayor
peligro en prematuros o nios de
bajo peso. En ocasiones es difcil
diferenciar esta enfermedad de la
insuficiencia heptica al nacer.
La enfermedad hemorrgica del
recin nacido temprana aparece a
las 0-24 h del parto y ocurre en
nios cuyas madres han estado
en tratamiento con anticonvulsivantes (fenitona, fenobarbital,
cido valproico, carbamacepina),
antibiticos o anticoagulantes. El
tratamiento debe ser profilctico,
administrando vitamina K en la
madre 2 semanas antes del parto.
La enfermedad clsica aparece 17 das tras el parto, y se previene
administrado al recin nacido 1
mg de vitamina K por va intramuscular o 2 mg por va oral tras
el parto.
Trastornos de la absorcin de vitamina K: la vitamina K es liposoluble por tanto; precisa de las sales
biliares para su absorcin. As, la
existencia de fstulas biliares, la
ictericia obstructiva, la colestasis
intraheptica (cirrosis biliar primaria) y el tratamiento con colestiramina (frmaco que fija las sales
biliares) llevan a la reduccin de
sales biliares y favorecen una
absorcin deficiente de las vitaminas liposolubles, entre ellas la vitamina K. En los sndromes de
malabsorcin, cualquiera que sea
la causa, se puede observar deficiencia de vitamina K. As, se observa en casos de dficit de alfa-antitripsina, abetalipoproteinemia,
celiaqua, fibrosis qustica, diarrea
crnica, etc. Finalmente, la ingesta
prolongada de antibiticos puede
alterar la flora intestinal y reducir
la absorcin de vitamina K, adems
de su produccin endgena.
Inhibicin de la vitamina K: generalmente es debida a problemas
yatrgenos. Los frmacos anticoagulantes orales son los principales
antagonistas de la vitamina K. Se
trata de derivados cumarnicos y
en Espaa hay comercializados
dos: el acenocumarol y la warfarina. Por otra parte, ciertos antibiticos como las cefalosporinas pueden reducir la gammacarboxilacin heptica de los factores de
coagulacin, ya que inhiben el
reciclado de la vitamina K.
Clnica y diagnstico
Estos cuadros son poco sintomticos. En las situaciones ms graves, pueden aparecer equimosis y hematomas
subcutneos y musculares junto con
hemorragias mucosas, siendo ms fre-
cuentes en los tractos gastrointestinal

y genitourinario.
Dado que la vida media del factor
VII es de slo 6 h aproximadamente, el
alargamiento del TP es la primera
manifestacin de la carencia de vitamina K. El tiempo de trombina es normal
en estos casos debido a la inexistencia
de alteraciones en el fibringeno. El
TTPA, inicialmente normal, acaba alargndose por deficiencia de los factores
IX y X.
Tratamiento
La vitamina K es liposoluble, pero los
anlogos sintticos son hidrosolubles y
menos eficientes para corregir la deficiencia de protenas procoagulantes.
Cuando el sangrado es de escasa
cuanta, se administra vitamina K por
va oral o parenteral (intramuscular o
intravenosa). Generalmente 10 mg/da
durante 3 das suele ser necesario para
paliar el dficit. En caso de hemorragias
graves que comprometan la vida del
paciente puede ser necesaria la administracin de plasma fresco o concentrados
de complejo protrombnico activado.
ENFERMEDAD HEPTICA
El hgado juega un papel muy
importante para que se mantenga el
equilibrio hemosttico, ya que participa activamente en la sntesis de protenas procoagulantes (fibringeno, factores II, V, VII, etc.), as como de otras
con funcin inhibidora o reguladora
de la coagulacin (antitrombina, protenas C y S, etc.). La buena funcin
heptica no slo influye en la cantidad
de esas protenas circulantes, sino que
puede afectar a su estructura o composicin bioqumica. As, el dao heptico causa trastornos de la hemostasia
por varios motivos:
589
Disminucin de capacidad de sntesis de factores de coagulacin

por dao parenquimatoso, lo que
ocasiona un estado de hipocoagulabilidad. Los factores especialmente afectados en su sntesis
sern el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII y X.
En el dao heptico puede coexistir una dismininucin de la
gammacarboxilacin, una disminucin de la ingesta de vitamina
K por malnutricin y, finalmente,
una disminucin de la absorcin
de vitamina K (cuando se asocia
colestasis).
El fibringeno se puede ver afectado cuantitativa y cualitativamente.
El descenso intenso y grave inferior
a 100 mg/dl se comprueba habitualmente en el fallo fulminante
agudo del hgado o en situaciones
de una descompensacin grave
heptica. Aproximadamente el
50% de los pacientes con cirrosis
heptica avanzada y cerca del
100% de aqullos con insuficiencia
heptica aguda presentan una disfibrinogenemia adquirida, al mostrar esta protena un contenido
incrementado de cido silico que
induce a un comportamiento biolgicamente alterado.
Hiperfibrinlisis, por la reduccin
en la sntesis de antifibrinolticos
como es la alfa-2 antiplasmina, y
por disminucin del aclaramiento
de activadores como el activador
tisular del plasmingeno (tPA).
Determinados casos se presentan
como situaciones complejas, ya que
a veces es difcil distinguir entre las
modificaciones secundarias de las
propias de la insuficiencia heptica
o a la existencia de una coagulacin intravascular diseminada (CID)
o un estado de hiperfibrinlisis.
590
Trombocitopenia, generalmente
debida a secuestro esplnico por
hiperesplenismo. Adems, las
hepatitis vricas o el alcohol pueden inhibir directamente la
megacariocitopoyesis.
Se ha preconizado que la dosificacin de los factores V y VII es un buen
indicador de la sntesis proteica heptica y, por tanto, como predictor del
fallo heptico. El TP, mucho ms sencillo y barato, muestra una buena correlacin con la gravedad del dao hepatocelular y es un predictor tan eficaz
como el factor V del pronstico del
riesgo hemorrgico.
El manejo de sangrado en el hepatpata vara en funcin del defecto:
En caso de dficit de vitamina K,
sta se administrar por va oral o
intravenosa. La va intramuscular
est contraindicada porque puede
producir hematomas. La dosis es
de 10 mg/da durante 3 das para
reestablecer los niveles, aunque en
casos concretos (por ejemplo, con
colestiramina) el tratamiento debe
ser de por vida.
Las infusiones de plasma fresco
congelado se vienen usando para
corregir el TP prolongado de los
pacientes con hepatopatas crnicas avanzadas e impedir la complicacin hemorrgica. El principal
inconveniente que tiene su uso es
la sobrecarga hemodinmica que
puede ocasionar la infusin de
varias unidades de plasma, la coexistencia de hipertensin portal y
la dudosa efectividad hemosttica.
En este sentido, para que en un
adulto con insuficiencia heptica y
volemia normal se eleven sus niveles circulantes de factores de coagulacin y puedan ser hemostti-
cos, sera necesario infundir una

cantidad importante de plasma.
Defectos de la funcin plaquetaria: se indican transfusiones de
plaquetas si existe sangrado activo y el recuento es inferior a
50.000/l. La desmopresina o
1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP; administrada por
va subcutnea o intravenosa)
puede acortar de forma transitoria el tiempo de hemorragia en
pacientes cirrticos.
Antifibrinolticos: cido tranexmico y aminocaproico. Aunque
no existen estudios prospectivos
en estos pacientes, su uso parece
recomendable en caso de extracciones dentarias y como hemosttico local en caso de gingivorragias o epixtasis.
Complejo protrombnico: nicamente se emplea en casos de
emergencia vital por su potencial
efecto trombognico, aunque con
los nuevos preparados, carentes de
factores activados, este riesgo ha
disminuido notablemente. El uso
de factor VII recombinante activo

posiblemente tendr un papel
teraputico ante episodios hemorrgicos graves, como es el sangrado incontrolado de varices esofgicas o la infrecuente situacin de
una grave hemorragia tras una
extraccin dentaria. Por el contrario, actualmente no existe informacin suficiente que avale su uso
como medida profilctica.
Las principales medidas teraputicas estn resumidas en la tabla I.
COAGULACIN INTRAVASCULAR
DISEMINADA
La CID es un trastorno debido a la
activacin del sistema hemosttico en
respuesta a una lesin. Dicha activacin da lugar a la produccin de trombina, lo que provoca la aparicin del
cogulo de fibrina, el consumo de plaquetas y microtrombosis, y la activacin del sistema fibrinoltico con la
generacin de plasmina, lo que puede
originar trastornos hemorrgicos.
Tabla I. Medidas teraputicas habitualmente utilizadas en la

prevencin y tratamiento de las ditesis hemorrgicas de la hepatopata
Vitamina K
Hemoderivados:
Plasma
Concentrados plasmticos de factores de coagulacin
Hemostticos de uso tpico
Antifibrinolticos:
cido e-aminocaproico
cido tranexmico
Aprotinina
Desmopresina 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP)
Complejo protrombnico y factor VII activado recombinante
Modificadores del tono vascular
591
Patogenia
La fisiopatologa de la CID es compleja. La formacin de fibrina es consecuencia directa de un exceso de
generacin de trombina, junto con
una depresin de los sistemas anticoagulantes naturales y un defecto en
la retirada de la fibrina por alteracin
de la fibrinlisis. Paralelamente, el
consumo de anticoagulantes naturales (protenas C y S y antitrombina)
exacerba todava ms el proceso coagulativo. La activacin de la fibrinlisis con liberacin del t PA intenta eliminar la fibrina que se est generando, pero sta se ve contrarrestada por
el aumento en la secrecin de inhibidor del t PA (PAI-1) (fig. 1).
Factores desencadenantes
Las principales mecanismos que
dan lugar a un cuadro de coagulopata
de consumo son:
Aumento en la expresin de factor tisular (FT) a nivel de mono-
citos y clulas endoteliales. Este

aumento de FT est inducido
principalmente por la interleucina (IL) 6 y el factor de necrosis
tisular alfa (TNF-) originado
por una respuesta inflamatoria
sistmica. Ocurre en los casos de
sepsis o en su forma ms grave,
que es el shock sptico. Tanto las
infecciones por grmenes gramnegativos, gracias a las endotoxinas, como las de grmenes
grampositivos por los mucopolisacridos de su membrana pueden desencadenar una respuesta
inflamatoria generalizada que,
como hemos visto, es capaz de
activar a travs del TNF- y de la
IL-6 el sistema de la coagulacin.
Es la causa ms frecuente.
Exposicin de FT, ya sea por traumatismos (sobre todo a nivel
enceflico), grandes quemados o
patologa obsttrica (preeclampsia, eclampsia, retencin fetal,
embolia de lquido amnitico,
desprendimiento prematuro de
placenta).
Fig. 1. Fisiopatologa de
la coagulacin intravascular diseminada.
592
Neoplasias: muchos tumores slidos expresan FT, adems de inducir la expresin del mismo a nivel
monocitario. Otros tumores (de
mama, de pulmn, colorrectal)
producen sustancias procoagulantes que activan directamente el
factor X. El cuadro mejor caracterizado es el de la leucemia aguda
promieloctica, en la que coexiste
una activacin de la coagulacin
junto con una hiperfibrinlisis
por liberacin de t PA y de activador del plasmingeno urocinasa
(u-PA) por parte de las clulas
leucmicas.
Formas localizadas: hemangiomas
gigantes o sndrome de Kassabach-Merritt, grandes aneurismas
a nivel artico, etc.
tes presentan hemorragias mucosas y

cutneas de localizaciones variadas
(generalmente en los lugares de puncin venosa, incisiones quirrgicas, etc.)
(fig. 2). Con menos frecuencia presentan
sintomatologa trombtica, como acrocianosis o incluso gangrena en los
dedos, los genitales y la nariz, zonas en
las que existe una reduccin del flujo
sanguneo secundaria a vasoespasmo o
microtrombosis.
Trastornos asociados
Entre los trastornos que se asocian
a CID debemos sealar:
Adems de las manifestaciones clnicas propias de la enfermedad responsable, la principal manifestacin clnica
que acompaa a la CID es, paradjicamente, la hemorragia, debida al consumo de los factores que intervienen en la
coagulacin. La mayora de los pacien-
Infecciones: sobre todo las de grmenes gramnegativos, debido a la

liberacin de endotoxinas que
daan el endotelio vascular y
aumentan la expresin de FT en
clulas endoteliales y monocitos.
Una forma grave de CID se observa
en las sepsis meningoccicas con
hemorragias diseminadas, incluso
en las glndulas suprarrenales, que
produce shock y, generalmente,
muerte. A esta entidad se la conoce como sndrome de Waterhouse-Friederichsen. El tratamiento
Clnica
E Fig. 2. Coagulacin intravascular diseminada. A. Se aprecia prpura petequial y equimosis. B. Gran hematoma espontneo.
593
de la CID en las infecciones consiste

en la administracin del antibitico
adecuado y en la correccin de los
desequilibrios cido-base e hidroelectrolticos.
Neoplasias: fundamentalmente los
carcinomas secretores (pncreas,
prstata, estmago, etc.) y la leucemia de promielocitos. La patogenia es compleja, pero parece desempear un importante papel la
liberacin de material tromboplastnico por parte de las clulas neoplsicas. El sndrome de Trousseau
es una enfermedad paraneoplsica
de origen desconocido, caracterizada por la aparicin de tromboflebitis asociada a neoplasia de
pulmn o pncreas.
Trastornos obsttricos: las complicaciones obsttricas asociadas con
ms frecuencia a CID son el desprendimiento prematuro de placenta, la placenta previa, el embolismo de lquido amnitico, la
retencin de feto muerto y los
trastornos hipertensivos, tales
como preeclampsia y eclampsia.
Adems, los abortos provocados
por infusin de suero salino hipertnico y los spticos pueden acompaarse de CID. La causa parece
ser debida a liberacin de material
tromboplastnico en el torrente
circulatorio.
Shock y traumatismos: el origen
es complejo, asocindose hipoxia, hipertensin, acidosis y, en el
caso de shock traumtico, la liberacin de material tromboplastnico por los tejidos daados.
Veneno de serpiente: la mayora
de las serpientes venenosas tienen actividad procoagulante en
sus venenos.
Sndrome hemoltico urmico y
prpura trombtica trombocito594
pnica: ya hemos hecho referencia anteriormente a estos cuadros

(vase captulo 27).
Diagnstico de laboratorio
El diagnstico de CID es consecuencia directa de su fisiopatologa:
Consumo de los factores de la
coagulacin, lo cual da lugar a un
alargamiento de los tiempos de
coagulacin (TP y TTPA).
Trombocitopenia secundaria al
consumo plaquetario.
Fibringeno: se encuentra elevado al inicio, ya que acta como
reactante de fase aguda para,
finalmente, si el cuadro se prolonga en el tiempo, ver reducidos sus
niveles.
Aumento del dmero D, como
consecuencia de la generacin y
lisis de la fibrina.
Descenso de antirombina, y de las
protena C y S.
Aumento del PAI-1.
Tratamiento
La principal maniobra teraputica
consiste en corregir la causa que est
originando la CID. En segundo lugar,
es necesario hacer un tratamiento de
soporte para paliar los dos sntomas
principales: la hemorragia y la trombosis. Principalmente, se realiza un tratamiento sustitutivo con plasma fresco
congelado para reponer los factores
de la coagulacin y concentrados de
plaquetas. En ciertos ensayos, el uso
de protena C recombinante ha mostrado una reduccin de la mortalidad
en pacientes con sepsis grave, pero los
mecanismos de actuacin an no estn
totalmente aclarados. Por otra parte,
el uso de heparina para paliar los

fenmenos trombticos es ms que
controvertido, ya que paralelamente
aumenta los fenmenos hemorrgicos.
ANTICOAGULANTES
CIRCULANTES
Son anticuerpos dirigidos contra
determinados factores de la coagulacin. Los ms comunes se dirigen contra
los factores VIII, IX, V y XIII. A diferencia
de lo que ocurre cuando se produce un
dficit de factor, cuando existe un inhibidor plasmtico, las pruebas de coagulacin que se hallan alteradas no se
corrigen al mezclar plasma del paciente
con otro normal.
Inhibidores del factor VIII

Se observan en el 20-35% de los
hemoflicos que han recibido tratamiento. El inhibidor se dirige contra la parte
coagulable del factor VIII, aunque tambin se han descrito contra el factor de
von Willebrand. El anticuerpo suele pertenecer a la subclase inmunoglobulina
(Ig) G (vase captulo 28).
En otras ocasiones, estos anticuerpos pueden aparecer en pacientes sin
hemofilia. Es una enfermedad grave
pero afortunadamente poco frecuente, que afecta a 1/10 6 habitantes.
Aparece en torno a los 50 aos y
afecta a ambos sexos por igual, aunque en el 13% de los casos es secundario al embarazo. En ms de un tercio de los casos es idioptico. El anticuerpo o inhibidor es de tipo IgG y se
dirige contra los dominios A2 y C2 del
factor VIII. La causa ms frecuente es
la asociacin de enfermedades
autoinmunes (lupus eritematoso sistmico (LES), enfermedad inflamatoria intestinal), que corresponde al
50% de los casos. Otras causas son

enfermedad obsttrica, frmacos
como la penicilina, las sulfamidas,
etc.
El curso clnico es variable, pero no
suele asociarse a hemorragias graves.
Hasta en un tercio de las casos, el cuadro remite de forma espontnea
(sobre todo en aqullos asociados al
embarazo o a frmacos). El tratamiento consiste, en primer lugar, en detener la hemorragia y, en segundo lugar,
inhibir la sntesis del anticuerpo. Para
el primer objetivo se puede administrar factor VIII, factor VII recombinante
activo o complejo protrombnico. Para
la erradicacin del inhibidor se utiliza
tratamiento inmunosupresor.
En otras ocasiones, puede aparecer una enfermedad de von Willebrand adquirida, la cual se asocia a
trastornos linfoproliferativos o mieloproliferativos, o a neoplasias. Desde
el punto de vista analtico, es muy
similar a la congnita.
Anticuerpos antifosfolpidos
En determinadas situaciones clnicas se ha descrito la presencia de anticuerpos con actividad antifosfolpido
que suelen cursar con prolongacin
del TTPA, y que curiosamente no presenta una tendencia hemorrgica, sino
que ms bien se asocia a un mayor
riesgo trombtico. Este tipo de anticuerpos se han descrito preferentemente en pacientes con LES y en otras
conectivopatas, pero tambin se ha
encontrado tras exposicin a frmacos,
despus de infecciones, especialmente
vricas, en el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), sndromes linfoproliferativos y en individuos aparentemente sanos.
El anticoagulante lpico engloba
una serie de Ig caracterizadas por la
595
capacidad de prolongar los test de

coagulacin dependientes de fosfolpidos, que no se corrigen al aadir plasma normal pero s con el aporte de un
exceso de fosfolpidos. Los anticuerpos
antifosfolpidos son una heterognea
categora de Ig, capaces de unirse a
complejos protena-fosfolpido inmovilizados en superficies en fase slida y
que se detectan mediante tcnicas de
enzimo inmunoensayo. Entre los anticuerpos antifosfolpidos se encuentran
los anticuerpos anticardiolipina, anti2-glicoprotena I, antifosfatidilserina
y antiprotrombina.
El sndrome antifosfolpido es un
trastorno autoinmune caracterizado
por trombopenia y por la presencia de
anticuerpos antifosfolpido que cursa

con trombosis vascular y abortos de
repeticin (tabla II).
Los pacientes con sndrome antifosfolpido y manifestaciones trombticas habitualmente son tratados
con anticoagulantes orales (acenocumarol o warfarina), para conseguir
un cociente internacional normalizado (INR) entre 2 y 3, rango que se
mantendr en caso de recidivas con
carcter indefinido. En el caso de la
enfermedad gestacional, actualmente el embarazo de estas pacientes se
maneja con dosis profilcticas de
heparina de bajo peso molecular y
cido acetilsaliclico en dosis bajas
(80-100 mg/da).
Tabla II. Resumen de los criterios diagnsticos

de sndrome antifosfolpido*
Criterios clnicos
Trombosis vascular:
Uno o ms episodios de trombosis venosa, arterial o de pequeos vasos (sin vasculitis)
Enfermedad gestacional:
Una o ms muertes fetales (>10. semana) con morfologa fetal normal (ecografia o
examen directo)
Uno o ms prematuros (<34. semana) por eclampsia, preeclampsia o insuficiencia
placentaria
Tres o ms abortos espontneos (<10. semana) consecutivos con exclusin de otras
causas
Criterios biolgicos
Anticoagulante lpico:
En dos o ms ocasiones, separadas 12 semanas
Anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina (Ig) G o IgM
Ttulos altos/medios en ms de dos determinaciones separadas al menos 12 semanas
con ELISA estandarizado
Anti-2-glicoprotena I IgG o IgM en ms de dos determinaciones separadas
12 semanas con ELISA estandarizado
ELISA: anlisis de inmunoabsorcin ligada a las enzimas.
* Para realizar el diagnstico se necesita la existencia de un criterio clnico y un criterio biolgico.
596
30
ENFERMEDAD TROMBOEMBLICA
*Por el Dr. R. Lecumberri,

Dr. E. Rocha
Introduccin. Patogenia. Trombosis arterial. Trombosis venosa. Estado pretrombtico. Tratamiento

antitrombtico. Tratamiento tromboltico.
INTRODUCCIN
Las trombosis constituyen la causa
principal de morbimortalidad en los
pases occidentales. Desde un punto de
vista anatomopatolgico, el trombo
puede ser considerado como una masa
slida o semislida, localizada en el
interior del sistema vascular y constituida por los diferentes componentes
de la sangre. Los trombos pueden localizarse en arterias (trombos arteriales),
venas (trombos venosos), en el corazn
(trombos cardiacos) o en la microcirculacin (microtrombos), observndose
diferencias en su estructura y composicin segn la localizacin.
PATOGENIA
Tras ser inicialmente interpretado
como un episodio puramente local, Virchow fue el primero en proponer en
1856 la existencia de un conjunto de
factores que predisponan al desarrollo
de los episodios trombticos, aal sealar la clsica trada causal: anomalas de
la pared vascular, modificaciones del
flujo sanguneo y alteraciones de los

componentes de la sangre. Estas tres
vertientes continan vigentes hoy en
da y sirven como base para el estudio
de la trombognesis.
Alteracin del endotelio: es uno
de los mecanismos fisiolgicos
inductores de la agregabilidad plaquetaria y de la activacin de la
coagulacin. En nuestro medio, la
causa ms frecuente de lesin
endotelial es la arteriosclerosis,
enfermedad bajo la que subyacen
varios factores predisponentes
como el tabaco, la hipertensin,
las dislipemias, la obesidad, la diabetes, etc.
Enlentecimiento de la circulacin:
el enlentecimiento de la circulacin, o estasis sanguneo, es, junto
con la hipercoagulabilidad, ms
propio de la trombosis venosa que
de la arterial. Origina una disminucin de la solubilidad de determinadas protenas, lo que favorece su
activacin y la consiguiente formacin de fibrina.
597
Alteraciones de los componentes

de la sangre: las alteraciones cuantitativas y/o cualitativas de las protenas de la coagulacin y de la
fibrinlisis pueden favorecer
la aparicin de episodios trombticos. Los inhibidores de la coagulacin son los factores implicados
ms directamente en el desarrollo
de trombosis, de tal manera que
una disminucin de su actividad es
responsable de buena parte de los
casos de trombofilia hereditaria.
TROMBOSIS ARTERIAL
La trombosis arterial consiste en la
presencia de trombos en el interior de
una arteria a que ocluyen de forma
total o parcial la luz del vaso. Las manifestaciones clnicas de la trombosis arterial son consecuencia de la isquemia
producida en la regin anatmica irrigada por la arteria obstruida, y su intensidad depende del grado de obstruccin
arterial y de su velocidad de instauracin. La liberacin de fragmentos del
trombo puede dar lugar a episodios de
embolias distales (fig. 1).
E Fig. 1. Embolia cerebral (tomografa computarizada).

598
Existe una amplia gama de factores predisponentes a trombosis arterial, entre los que figuran: ateromatosis, traumatismos, conectivopatas,
hipertensin arterial, ingesta de anticonceptivos orales y otros tratamientos hormonales, hipercolesterolemia,
tabaquismo, obesidad, sexo masculino y edad avanzada. De todas ellas,
la ms importante actualmente es la
ateromatosis, ya que, aparte de ser
un trastorno muy frecuente, existe
una marcada relacin entre la gravedad del ateroma y la incidencia de
trombosis.
La placa de ateroma constituye una
lesin de la capa ntima de la pared
vascular que ocasiona una protrusin
de la misma hacia la luz del vaso, con
la consiguiente modificacin del flujo
sanguneo. sta favorece la aparicin
de una lesin endotelial que pone en
contacto el subendotelio con el torrente sanguneo, lo que provoca la adhesin de las plaquetas al colgeno
subendotelial y, en consecuencia, favorece la activacin y agregacin plaquetarias. Paralelamente a este proceso de
activacin plaquetaria, debido a la
exposicin de factor tisular, se activa
la cascada de la coagulacin, con la
consiguiente formacin de una malla
de fibrina que atrapa los elementos
formes de la sangre y activa nuevas
plaquetas, dando lugar a la aparicin
del agregado plaquetario.
El trombo arterial, tambin llamado trombo blanco, es de pequeo
tamao, de color blanquecino y se
encuentra adherido al endotelio. Histolgicamente, se observa la existencia
de una lesin endotelial, que deja al
descubierto fibras del colgeno subendotelial, al que se han agregado plaquetas, dando lugar a la aparicin del
llamado clavo plaquetario. El depsito alternante de placas rojas (hemat-
Enfermedad tromboemblica
es englobados en la red de fibrina) y

blancas (agregados plaquetarios) hace
que este cogulo reciba tambin el
nombre de trombo mixto.
TROMBOSIS VENOSA
La enfermedad tromboemblica
venosa (ETEV) es una entidad episdica de carcter multifactorial que
surge por la concurrencia en un individuo de uno o ms factores precipitantes, no siempre evidentes. Hoy en
da conocemos numerosos factores
que influyen en el riesgo de trombosis venosa, entre los que destacan la
edad avanzada, la inmovilizacin, el
cncer, el embarazo y puerperio, la
obesidad, los trastornos varicosos, el
consumo de anticonceptivos orales o
terapia hormonal sustitutiva, intervenciones quirrgicas, traumatismos,
viajes de larga distancia, etc.
El trombo venoso, al contrario que
el arterial, es de color rojizo. Su aparicin no es secundaria a una lesin
endotelial sino ms bien al enlentecimiento de la circulacin, fundamentalmente en la zona de las cpulas de las
vlvulas venosas. Este estasis venoso
desencadena una disminucin de la
solubilidad de factores procoagulantes,
lo que permite la formacin del cogulo de fibrina. El depsito inicial de fibrina favorece la agregacin plaquetaria
y su consiguiente activacin. Histolgicamente, presenta una estructura laminar en la que los elementos formes se
van agregando de forma progresiva.
Esta acumulacin de elementos formes
justifica el gran tamao que pueden
llegar a alcanzar, as como su color rojizo, debido fundamentalmente al depsito de hemates. El trombo venoso no
se adhiere al endotelio y est formado
por una cabeza, un cuerpo y una cola
que flota en el torrente circulatorio,
con el consiguiente riesgo de soltarse y

producir una embolia.
La ETEV presenta dos posibles manifestaciones clnicas: la trombosis venosa
profunda (TVP), lo ms frecuente afectando a las extremidades inferiores, y la
embolia pulmonar (EP). Los pacientes
con TVP presentan una clnica poco
especfica, caracterizada por dolor y
empastamiento a la palpacin en la
extremidad afectada. La liberacin de
parte del cogulo en el torrente circulatorio puede dar lugar a episodios de EP,
que pueden llegar a comprometer la
vida de los pacientes. Las manifestaciones clnicas de la EP tambin son inespecficas, incluyendo disnea (tpicamente
de origen brusco), dolor costal o esputos
hemoptoicos.
Debido a la escasa especificidad de
los signos y sntomas de la ETEV, sta
siempre se debe confirmar mediante
pruebas objetivas. Hoy en da las pruebas de primera eleccin para el diagnstico de la TVP y la EP son la ecografa Doppler y la angiografa por tomografa computarizada, respectivamente (fig. 2).
Fig. 2. Angiografa por tomografa computarizada

torcica que muestra una embolia pulmonar
bilateral en ambos troncos principales (flechas).
599
ESTADO PRETROMBTICO
Un estado de hipercoagulabilidad
se define como aquella situacin
anormal de la sangre circulante en la
que se requiere, en comparacin con
el estado normal, un menor estmulo
para provocar la aparicin de trombosis.
Una forma sencilla de clasificar los
estados tromboflicos (tabla I) es la
divisin en primarios (hereditarios o
adquiridos), producidos por anomalas
en el propio sistema hemosttico, y
secundarios, los asociados a diversos
procesos clnicos en los que se sabe
que la interaccin de mecanismos
patognicos complejos da lugar a una
situacin en la que existe riesgo evidente de que se produzcan complicaciones trombticas (por ejemplo,
embarazo y puerperio, intervenciones
quirrgicas, sndrome nefrtico, sndromes mieloproliferativos, hiperviscosidad plasmtica, etc.).
Estados de hipercoagulabilidad
primaria. Trombofilia
hereditaria
El trmino trombofilia hereditaria se aplica cuando la tendencia a
padecer episodios tromboemblicos
est determinada por causas genticas.
En el campo de la gentica molecular
de la trombofilia se han conseguido
notables avances en los ltimos aos,
con la identificacin y caracterizacin
de mutaciones u otras alteraciones de
distintos genes implicados en la generacin de un estado pretrombtico
(tabla II). Hoy en da, la trombofilia se
considera un trastorno de carcter multignico en la que la expresin clnica
depende de las interacciones que se
establezcan entre mltiples genes.
Adems, las alteraciones genticas en
uno o ms genes en muchas ocasiones
no son suficientes por s mismas para
provocar un episodio trombtico, y la
Tabla I. Clasificacin de los estados de hipercoagulabilidad

Trombofilia primaria
Hereditaria
Dficit de antitrombina
Dficit de protena C
Dficit de protena S
Factor V Leiden
Mutacin G20210A de la protrombina
Adquirida
Anticuerpos antifosfolpido
Origen mixto
Hiperhomocisteinemia
Niveles plasmticos elevados de factores VIII, IX y XI
Resistencia a la protena C activada no asociada a factor V Leiden
Trombofilia secundaria: cncer, embarazo/puerperio, procesos mdicos agudos, cirugas, etc.
600
Tabla II. Prevalencia de trombofilia hereditaria en pacientes

con episodios tromboemblicos
Alteracin
Prevalencia (%)
Dficiencia de antitrombina
Deficiencia de protena C
Deficiencia de protena S
Resistencia de protena C activada (factor V Leiden)
Mutacin G20210A protrombina
0,5-1
1,5-3
1-2
11-20
6-10
TOTAL
20-36
aparicin de trombosis est vinculada a

un estmulo trombognico ambiental
concomitante (fig. 3). Un ejemplo de
especial interaccin entre gen y
ambiente en esta enfermedad es el
sinergismo entre consumo de anticonceptivos orales y algunas alteraciones
tromboflicas, como el factor V Leiden,
que aumenta de 30 a 50 veces el riesgo
de trombosis.
Clnicamente, los estados de hipercoagulabilidad primaria vienen definidos por la localizacin trombtica, preferentemente en el territorio venoso
de las extremidades inferiores, aunque

tambin puedan aparecer en otras
reas poco frecuentes como la regin
portomesentrica o los senos venosos
cerebrales. En ms de la mitad de los
casos de trombofilia primaria, la aparicin del primer episodio trombtico se
produce antes de los 45 aos de edad.
Otras caractersticas clnicas de la trombofilia primaria son el aumento en la
incidencia de recurrencias trombticas,
as como la existencia de una historia
familiar relevante de episodios trombticos (tabla III).
Fig. 3. Patogenia de la trombofilia primaria.
601
Tabla III. Caractersticas clnicas de la trombofilia hereditaria

Edad joven (<45 aos)
Presentacin en reas infrecuentes (mesentrica, senos venosos cerebrales, etc.)
Alta frecuencia de episodios recurrentes
Historia familiar de enfermedad tromboemblica venosa
Necrosis cutnea al iniciar tratamiento con dicumarnicos (dficit de protena C o S)
Trombosis o prpura fulminante neonatal (dficit de protena C o S)
El tratamiento de algunos pacientes con trombofilia primaria puede

resultar controvertido. En general, se
acepta que el individuo afecto de
trombofilia, sin factores de riesgo adicionales que presente su primer episodio trombtico, debe seguir una pauta
temporal de tratamiento anticoagulante convencional. En aqullos con
hipercoagulabilidad primaria que han
padecido ms de un episodio trombtico debe considerarse la anticoagulacin indefinida. Los pacientes portadores asintomticos de una alteracin no
necesitan tratamiento, salvo que concurran situaciones clnicas de riesgo
como ciruga, embarazo y puerperio,
en cuyo caso deben instaurarse las
oportunas medidas (mecnicas y/o farmacolgicas) de profilaxis antitrombtica (tabla IV).
Deficiencia de protenas
inhibidoras de la coagulacin:
antitrombina, y protenas C y S
Deficiencia de antitrombina
La antitrombina (AT) es una alfa-2globulina de sntesis heptica, que
ejerce una importante funcin como
regulador fisiolgico de la formacin
de fibrina, mediante la inactivacin de
los factores XIIa, XIa, IXa, Xa y IIa y plas602
mina (fig. 4). Dicha funcin inhibitoria

se ve especialmente potenciada en
presencia de proteoglicanos de la
pared vascular y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congnita de
AT en la poblacin general es baja,
oscilando en diversos estudios entre el
0,02% y el 0,4%, mientras que se aproxima al 1% en pacientes no seleccionados con ETEV. La transmisin de la
deficiencia de AT es generalmente
autosmica dominante y la mayora de
los afectados son heterocigotos, con
niveles de AT entre el 40% y el 70%,
siendo muy raros los casos homocigotos. La existencia de una deficiencia de
AT multiplica hasta por 50 veces el riesgo de ETEV frente a los individuos sin
esta deficiencia, aunque la expresividad clnica es heterognea en funcin
del defecto molecular.
Se distinguen dos tipos de deficiencia de AT. El tipo 1 se caracteriza por un
descenso tanto de la actividad funcional como de los niveles antignicos,
como consecuencia de una disminucin
en la sntesis de la protena, y se asocia
a un mayor riesgo trombtico. El tipo
2, menos frecuente, se caracteriza por
una reduccin en la actividad funcional
con normalidad de los niveles antignicos. El tipo 2 se subdivide a su vez en
tres subtipos en funcin de la localizacin del defecto: lugar de unin de la
heparina, sitio reactivo o ambos.
Fig. 4. Factores inhibidos por la accin de la antitrombina (AT).
El tratamiento de estos sujetos con

anticoagulacin es similar al de cualquier otro estado tromboflico
(tabla IV). En las deficiencias de tipo 2
se han descrito casos de resistencia a la
heparina, teniendo que controlarse la
actividad funcional de la AT. En caso
de resistencia a heparina, en situaciones clnicas como el parto y procedimientos quirrgicos, la administracin
de concentrados de AT puede ser
beneficiosa, siendo una pauta orientativa de tratamiento la aplicacin de
50 unidades/kg.
Deficiencia de protena C
La protena C (PC) es una glicoprotena dependiente de vitamina K de sn-
tesis heptica. La PC es activada por el

complejo trombina-trombomodulina en
la superficie endotelial. La PC activada
(PCa) degrada proteolticamente los factores Va y VIIIa, precisando la presencia
de la protena S (PS) como cofactor. La
prevalencia del dficit de PC en la
poblacin general oscila entre 1:200 y
1:700, y en pacientes con trombosis
venosa no seleccionados es del 3%. El
dficit de PC se asocia a una elevacin
del riesgo de trombosis de entre 2 y 6
veces. La incidencia de homocigosidad
es de 1 por cada 500.000 individuos. En
este ltimo caso, se desarrolla un cuadro
grave a la pocas horas del nacimiento,
conocido como prpura neonatal fulminante, que cursa con trombosis en la
microcirculacin y coagulacin intravas-
Tabla IV. Normas generales de profilaxis y tratamiento

de la trombofilia
Primer episodio de ETEV: tratamiento convencional (heparina y anticoagulantes orales)
Episodio recidivante o primer episodio de localizacin atpica (mesentrica o
cerebrovascular): debe plantearse la anticoagulacin permanente
Situacin de riesgo (embarazo, ciruga): realizar siempre profilaxis antitrombtica
(heparina), independientemente de los antecedentes de ETEV
Contraindicacin de ingesta de anticonceptivos orales
ETEV: enfermedad tromboemblica venosa.
603
cular diseminada (CID). El tratamiento

urgente con concentrados de PC o plasma es crtico tras el diagnstico.
Desde el punto de vista fenotpico,
se pueden distinguir dos tipos de deficiencia de PC: el tipo 1, caracterizado
por un descenso tanto en la actividad
funcional como en los niveles antignicos, y el tipo 2, en el que la baja actividad funcional contrasta con niveles
antignicos normales, como expresin
de la existencia de una molcula anormal. La deficiencia de PC se transmite
generalmente de modo autosmico
dominante, si bien algunos estudios en
homocigotos sugieren que algunos
defectos pueden transmitirse con un
patrn autosmico recesivo.
Un dato relevante en estos pacientes es la posibilidad de desarrollar episodios de necrosis cutnea al comenzar
la terapia anticoagulante con dicumarnicos, debido a una mayor disminucin de los niveles de PC (fig. 5). En
estos casos, debe interrumpirse el tratamiento anticoagulante oral, administrar vitamina K e iniciar anticoagulacin con dosis teraputicas de heparina. La clnica y las recomendaciones
teraputicas son superponibles a las
definidas previamente para los estados
de trombofilia.
Deficiencia de protena S
La PS es una glicoprotena dependiente de la vitamina K, cuya funcin
es actuar como cofactor de la PC en la
degradacin de los factores Va y VIIIa.
La PS circula en forma libre en un 40%,
y el resto, unida a la fraccin C4b del
complemento, la cual es inactiva como
cofactor de la PC. La prevalencia de la
deficiencia de PS en la poblacin general no se conoce con exactitud, mientras que en pacientes con trombosis no
seleccionados es del 1-2%. La evidencia sobre el riesgo trombtico inherente a la deficiencia de PS parece menor
que para la PC, si bien este riesgo no
est claramente cuantificado. El dficit
de PS es considerado como un defecto
hereditario con un patrn autosmico
dominante.
Se distinguen tres tipos distintos de
dficit de PS: el tipo 1, caracterizado
por una disminucin de la concentracin antignica de PS total y libre y de
la actividad funcional; el tipo 2, con
niveles antignicos normales de PS
total y libre, y caracterizado por una
reduccin de la actividad funcional; y
el tipo 3, caracterizado por niveles normales de PS antignica total y una dis-
E Fig. 5. Fenmenos de necrosis drmica
en un paciente con deficiencia de

protena C en tratamiento con
dicumarnicos.
604
minucin tanto de la PS libre como de

la actividad funcional.
La clnica trombtica asociada a la
deficiencia de PS presenta caractersticas similares a las ya descritas de la
de PC.
Las recomendaciones profilcticas y
teraputicas son coincidentes con el
dficit de PC, pero hay que tener presente la no disponibilidad de concentrados de PS. En caso de deficiencia
grave o de aparicin de necrosis drmica o prpura fulminante puede utilizarse plasma fresco.
Resistencia a la protena C
activada/factor V Leiden
Mediante el estudio de los inhibidores naturales de la coagulacin (AT,
PC, PS) es posible encontrar un factor
de riesgo gentico en un nmero
reducido (aproximadamente el 5-6%)
de pacientes con ETEV. En 1993 se describi el fenmeno de la resistencia a
la PCa (RPCa) estudiando el plasma de
pacientes con historia de ETEV. En
algunos de estos casos, la prolongacin del tiempo de tromboplastina
parcial activado (TTPA) tras la adicin
de PCa era menor que en sujetos normales sin trombosis.
Un ao ms tarde, se demostr que
la alteracin responsable de ms del
90% de los casos de RPCa es una sustitucin del aminocido 506 de la molcula del factor V (glutamina en lugar de
arginina). Esta sustitucin es consecuencia de una mutacin puntual (guanina
por adenina) en el nucletido 1691 del
gen del factor V, mutacin que fue
denominada factor V Leiden.
El factor V Leiden es la causa ms
frecuente de trombofilia hereditaria en
la raza caucsica. La PCa inactiva al factor V activado mediante una protelisis
ordenada. La sustitucin de arginina

por glutamina en la posicin 506 del
factor V condiciona una resistencia a la
accin proteoltica de la PCa. La transmisin del factor V Leiden es de carcter
autosmico dominante y su prevalencia
vara considerablemente en funcin de
la raza, frecuente en la caucsica (27%), y prcticamente ausente en la
negra africana o en Extremo Oriente. En
Espaa, la prevalencia en la poblacin
general es aproximadamente del 3%, y
en pacientes con ETEV supera el 15%.
La presencia del factor V Leiden aumenta el riesgo de padecer trombosis venosa de tres a cinco veces en portadores
heterocigotos, y es mucho mayor en el
caso de portadores homocigotos de la
mutacin. Resulta especialmente evidente en el caso del factor V Leiden la
importancia de las interacciones gengen y gen-ambiente. Se ha observado
un efecto sinrgico sobre el riesgo de
trombosis en el caso de la asociacin del
factor V Leiden con otros factores de
riesgo congnitos, como la mutacin
G20210A de la protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticonceptivos orales. Esta ltima asociacin
aumenta el riesgo de TEV hasta 50 veces
con respecto a la poblacin general.
Las manifestaciones clnicas, la profilaxis y el tratamiento de la RPCa son
las mismas que para el resto de estados de trombofilia primaria.
Aunque la causa ms frecuente de
RPCa es la presencia del factor V Leiden, en ocasiones es posible encontrarnos ante un paciente con RPCa en
ausencia de dicha mutacin. Esta RPCa
no causada por el factor V Leiden
puede ser de origen gentico o adquirido. Entre las causas adquiridas de
RPCa, las mejor conocidas son el embarazo, el consumo de anticonceptivos
orales o algunos tumores como, por
ejemplo, el mieloma mltiple.
605
Mutacin G20210A de
la protrombina
Otros factores de riesgo de

posible origen gentico
Esta mutacin, descrita por primera

vez en 1996, consiste en una sustitucin
(guanina por adenina) del nucletido
20210, que se encuentra en la regin 3'
no traducida del gen de la protrombina.
La variante 20210A se ha asociado a la
presencia de mayores niveles de protrombina en plasma, que pueden ser
responsables de un aumento del riesgo
trombtico, aunque el mecanismo exacto an no ha sido completamente aclarado. En cualquier caso, los portadores
heterocigotos de la mutacin tienen un
riesgo de padecer un episodio de ETEV
tres veces mayor que los no portadores.
La prevalencia de la mutacin vara nuevamente en funcin de la raza y del origen geogrfico, oscilando entre el 0,5%
y el 4% (en Espaa la prevalencia en la
poblacin general es del 3,5%), mientras que en los pacientes con ETEV es
del 5% al 15%.
El diagnstico del factor V Leiden y
la mutacin 20210A de la protrombina
se realiza mediante tcnicas de reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR), que
permiten saber si un paciente es portador de dichas mutaciones en pocas
horas (fig. 6).
Hiperhomocisteinemia
La homocistena es un producto
intermedio del metabolismo de la
metionina, y se ha demostrado que
incrementos leves-moderados en sus
niveles plasmticos constituyen un factor de riesgo trombtico (tanto en el
territorio venoso como en el arterial). El
mecanismo por el que la hiperhomocisteinemia contribuye al riesgo trombtico no ha sido del todo aclarado, aunque se ha descrito una accin citotxica
sobre el endotelio vascular. Es posible
encontrar niveles plasmticos elevados
de homocistena en aproximadamente
el 5% de la poblacin general. Dichos
niveles estn influenciados por factores
tanto ambientales como genticos.
Dentro de los ambientales el ms
importante es la deficiencia de folatos y
vitaminas B6 o B12 (cofactores en el
metabolismo de homocistena). Entre
los factores genticos destaca un polimorfismo gentico en una enzima que
participa en el metabolismo de la
metionina: la metilentetrahidrofolato
reductasa (MTHFR). Una mutacin puntual (citosina por timina) en el nucleti-
Fig. 6. Tcnica de reaccin en cadena

de la polimerasa (PCR), que
demuestra la anomala molecular del
factor V Leiden.
(Por cortesa del profesor Javier Corral.
Departamento de Medicina.
Universidad de Murcia.)
606
do 677 del gen de la MTHFR condiciona

una termolabilidad de la enzima, de
forma que a 37 C su actividad es un
50% menor que la de la variante normal. Sin embargo, la posible asociacin
de este polimorfismo de la MTHFR con
el riesgo de ETEV es ms que dudoso,
limitndose en todo caso a los portadores homocigotos del mismo, especialmente en casos de deficiencia vitamnica concomitante.
vos estudios que confirmen el papel

de estos factores en el desarrollo de
ETEV. Tambin se ha descrito cierto
incremento de la incidencia de episodios tromboemblicos en pacientes
con deficiencia del factor XII, as
como en algunos casos de disfibrinogenemia congnita, en los que la
anomala de la molcula de fibringeno favorecera el desarrollo de episodios trombticos en lugar de ditesis
hemorrgica.
Niveles plasmticos de factores

de la coagulacin
Anticuerpos antifosfolpido
Los niveles elevados de factor VIII

coagulante constituyen un factor de
riesgo de ETEV recientemente identificado. Los niveles plasmticos elevados
estn presentes en el 10% de la poblacin general y en el 25% de los pacientes con trombosis venosa. Adems, los
niveles elevados de factor VIII son tambin un factor de riesgo de recurrencia
trombtica. El principal determinante
de los niveles plasmticos de factor VIII
es el grupo sanguneo (ms elevados
en personas con grupo distinto al 0).
Sin embargo, la agregacin familiar
persiste despus de ajustar el efecto
del grupo sanguneo, por lo que
deben existir otros factores genticos,
an no identificados, implicados en la
regulacin de la concentracin plasmtica del factor VIII que expliquen la
tendencia familiar a presentar niveles
plasmticos elevados de dicho factor.
Por otra parte, tambin los niveles
elevados de otros factores de la coagulacin como el fibringeno, los factores IX o XI, o el inhibidor de la fibrinlisis activado por trombina (TAFI)
parecen asociarse a un aumento del
riesgo de ETEV, si bien los resultados
en diversos estudios no han sido uniformes. Por tanto, se requieren nue-
Los anticuerpos antifosfolpido

(AAF) estn dirigidos frente al complejo formado por fosfolpidos aninicos
y determinadas protenas. Los de
mayor inters clnico son los anticuepos anticardiolipina, anti-beta-2-glicoprotena y el anticoagulante lpico.
A diferencia de las alteraciones anteriores, de carcter hereditario, los AAF
constituyen una causa de trombofilia
primaria adquirida
El sndrome antifosfolpido (SAF) se
caracteriza por la asociacin de episodios trombticos (tanto arteriales como
venosos), abortos de repeticin, trombopenia y presencia de AAF. Se distingue entre SAF primario y secundario,
este ltimo cuando se asocia a otras
enfermedades, la ms frecuente el lupus
eritematoso sistmico. La presencia de
AAF, independientemente de la existencia o no de enfermedad asociada, supone un aumento del riesgo de trombosis.
Algunos estudios han sugerido que este
riesgo llega a multiplicarse hasta nueve
veces. En nuestro pas, aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados
de trombosis venosa tienen AAF, mientras que slo estn presentes en el 1-2%
de la poblacin sana.
Desde el punto de vista teraputico, clsicamente se ha venido reco607
mendando tratamiento anticoagulante con carcter indefinido en aquellos

pacientes con trombosis venosa o arterial y positividad de AAF a ttulos
moderados o altos.
TRATAMIENTO
ANTITROMBTICO
Agentes antiplaquetarios
(antiagregantes)
Se utilizan primariamente en la
trombosis arterial. La complicacin
ms importante del tratamiento antiagregante es el sangrado, especialmente si se administran en combinacin
con frmacos anticoagulantes. El efecto de los antiagregantes plaquetarios
persiste durante varios das, por lo
que, si aparecen hemorragias, puede
estar indicada la transfusin de plaquetas. Los frmacos ms empleados
son los que se indican a continuacin.
cido acetilsaliclico
Acta inhibiendo la accin de la
ciclooxigenasa plaquetaria sobre el
cido araquidnico y, en consecuencia,
impide la formacin de tromboxano A2.
Este efecto se alcanza utilizando dosis
pequeas (incluso de 100 mg/da) de
cido acetilsaliclico (AAS). ste se utiliza
en las siguientes circunstancias:
En la prevencin del infarto de
miocardio.
En la prevencin de oclusin de
arterias coronarias tras la realizacin de una angioplastia.
Para evitar la formacin de trombos en prtesis valvulares cardiacas
de pacientes que, a pesar del oportuno tratamiento anticoagulante,
siguen produciendo trombos.
608
Para prevenir la aparicin de nuevos episodios y, ms importante,

para evitar el desarrollo de un
accidente cerebrovascular agudo
en pacientes con episodios de
isquemia cerebral transitoria.
Dipiridamol
Acta inhibiendo la fosfodiesterasa
plaquetaria y, al aumentar los niveles de
monofosfato de adenosina cclico de las
plaquetas, disminuye su respuesta a los
estmulos activadores. Potencia el efecto
del AAS, por lo que suele asociarse a
ste.
Tienopiridinas: ticlopidina,
clopidogrel y prasugel
Inhiben selectivamente la agregacin plaquetar inducida por difosfato
de adenosina. Aunque constituye una
complicacin infrecuente, su uso se ha
asociado a una mayor incidencia de prpura trombtica trombocitopnica
(PTT).
Antagonistas del receptor

plaquetar glicoprotena IIb/IIIa
La glicoprotena (GP) IIb/IIIa constituye la va final comn para la agregacin plaquetar, independientemente
del estmulo iniciador. Entre los inhibidores de esta GP se encuentran un
anticuerpo monoclonal (abciximab) e
inhibidores peptdicos y no peptdicos
(por ejemplo, tirofibn o eptifibatida),
que compiten con el fibringeno o el
factor de von Willebrand para unirse a
dicho receptor plaquetar. La principal
indicacin de estos antiagregantes son
las intervenciones coronarias percutneas, si bien hay que ser cauto debido
al riesgo hemorrgico asociado. Tam-
bin se han descrito casos de trombocitopenia grave con su utilizacin.
Frmacos anticoagulantes
Las principales indicaciones del tratamiento anticoagulante son:
Prevencin y tratamiento de
trombosis venosa o de la EP.
Prevencin y tratamiento de
trombos secundarios a trastornos
cardiacos (infarto de miocardio
transmural anterior, cardiomiopatas, etc.) que se acompaan de
fibrilacin auricular.
Prevencin de la trombosis en las
prtesis valvulares.
Heparina no fraccionada y
heparinas de bajo peso
molecular
La heparina es un producto orgnico que pertenece al grupo de los
proteoglicanos, compuestos formados por una protena unida a mltiples cadenas de polisacridos, denominados glicosaminoglicanos. Su
efecto anticoagulante principal es
debido a que potencia la actividad de
la AT al modificar su estructura tridimensional (fig. 7), convirtindola en
un rpido inhibidor de la trombina y
de otros factores de la coagulacin.
Por otra parte, la heparina induce la
liberacin endotelial del inhibidor de
Fig. 7. Accin de la heparina sobre la antitrombina (AT). La heparina produce un cambio conformacional
en la AT III que multiplica su accin cataltica. La neutralizacin de la trombina (IIa) necesita la unin de
las tres molculas, lo que slo puede ser realizado por la heparina de alto peso molecular (heparina no
fraccionada [HNF]). Sin embargo, la neutralizacin del factor Xa requiere slo la unin a la AT modificada, lo que se consigue con ambos tipos de heparina.
609
la va del factor tisular (TFPI), bloqueando la activacin del factor X

por parte del complejo factor tisularfactor VIIa.
La heparina interacciona con los
residuos lisina de la AT a travs de una
secuencia especfica de cinco azcares
(pentasacrido), distribuidos aleatoriamente a lo largo de su molcula. Una
vez ejercida esta accin, la heparina
puede desligarse de la AT y volver a
utilizarse. Algunas protenas del plasma, como el factor plaquetario 4 y la
GP rica en histidina, compiten con la
AT por la heparina y pueden disminuir
su accin. Adems de su efecto anticoagulante, la heparina inhibe la funcin
plaquetaria, aumenta la permeabilidad vascular, inhibe las reacciones de
hipersensibilidad retardada e interviene en la regulacin de la angiognesis.
La heparina no fraccionada (HNF)
est comercializada como sal sdica y
clcica. La primera tiene una liberacin rpida, mientras que la de sal
clcica es ms lenta. Las heparinas
comerciales son una mezcla heterognea de cadenas de polisacridos,
cuyo peso molecular vara entre 3.000
y 30.000 daltons, inhibiendo mejor a
la trombina las heparinas de alto
peso molecular y teniendo una mayor
actividad inhibidora del factor X a
cuanto menor es el peso molecular
(fig. 7). La heparina no es eficaz
cuando se administra por va oral,
por lo que debe administrarse por va
subcutnea o intravenosa (nunca
intramuscular por el riesgo de producir hematomas). La vida media de la
HNF en el plasma es de 90 min. Se
metaboliza en el hgado y es eliminada parcialmente por el rin.
Las consecuencias biolgicas de la
administracin de HNF se reflejan en un
alargamiento del TTPA con ausencia de
aparicin del cogulo en el tiempo de
610
trombina. La administracin teraputica

debe buscar el alargamiento entre 1,52,5 veces del TTPA. El tiempo de trombina es la mejor prueba para detectar
heparina residual en el plasma.
La HNF sdica puede administrarse
profilcticamente en dosis bajas para
evitar la formacin del trombo (5.000
UI/8-12 h), o bien teraputicamente
para evitar el crecimiento de un cogulo ya formado. En el tratamiento de
las trombosis, la heparina sdica debe
administrarse de manera continua
(perfusin). Para ello suele empezarse
con un bolo de 5.000 UI y se contina
con 1.250 UI/h. El TTPA debe controlarse a las 4-6 h, ajustando el ritmo de
infusin en funcin de los resultados
del mismo, y luego al menos diariamente. En un episodio de ETEV el tratamiento con HNF debe mantenerse
durante 7-10 das, tras lo cual se pasa a
tratamiento con anticoagulantes orales. En el caso de TVP no complicada,
el tratamiento con heparina puede
acortarse a 5 das, si se asocian los anticoagulantes orales desde los primeros
das, cuando se haya obtenido un
cociente internacional normalizado
(INR) adecuado.
La HNF se ha visto desplazada por
las heparinas de bajo peso molecular
(HBPM), debido a sus ventajosas propiedades farmacocinticas (tabla V).
Las HBPM estn formadas por fragmentos de 4.000-6.000 daltons de PM,
obtenidos a partir de la HNF por despolimerizacin. La mayora de estos
fragmentos tienen menos de 18 residuos de azcares y no son lo suficientemente grandes para unir simultneamente la trombina y la AT (fig. 7). Sin
embargo, poseen el pentasacrido que
cataliza la unin de la AT y el factor
X a. Por tanto, las HBPM actan ms
selectivamente sobre el factor X a y
producen potencialmente menos
Tabla V. Propiedades de las heparinas de bajo peso molecular en

comparacin con heparinas no fraccionadas
Propiedades
Consecuencias
Menor unin a protenas

plasmticas, clulas
endoteliales y macrfagos
Mayor biodisponibilidad
Respuesta anticoagulante ms predecible
Monitorizacin innecesaria
Aclaramiento por va renal independiente de la dosis
Mayor vida media. Posibilidad de una nica dosis diaria
Menor unin a plaquetas
Menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina
Menor unin a osteoblastos
Menor incidencia de osteoporosis
Menor formacin de
complejos heparinaantitrombina-trombina
Aumento de ratio de actividad anti-Xa/anti-IIa

Menor riesgo hemorrgico?
Mayor liberacin de inhibidor Efecto anticoagulante ms inmediato

de la va del factor tisular
hemorragias. Adems, no requieren
control de laboratorio. Las HBPM han
demostrado su utilidad en mltiples
enfermedades; las dosis son variables
segn el preparado y la administracin
es subcutnea. En la actualidad las
HBPM han sustituido casi totalmente a
la HNF tanto en la prevencin como en
el tratamiento de la ETEV.
Posteriormente a la aparicin de
las HBPM, se ha desarrollado un frmaco compuesto exclusivamente por
el pentasacrido esencial de las heparinas (fondaparinux). Su mecanismo de
accin es la inhibicin mediada por la
AT del factor Xa. La principal indicacin es tambin la profilaxis y el tratamiento de la ETEV.
Las complicaciones del tratamiento
con heparina suelen ser hemorrgicas.
Ocasionalmente, se puede producir
trombopenia, relacionada a veces y de
manera paradjica con la aparicin
de episodios de trombosis, por lo que a
todo paciente al que se le administre
heparina durante ms de 1 semana se
le debe controlar la cifra de plaquetas.

La trombopenia inducida por heparina
es ms frecuente con HNF que con
HBPM, y prcticamente ausente con el
fondaparinux, y se debe a la generacin de anticuerpos frente al complejo
heparina-factor 4 plaquetar, que induce hiperagregabilidad plaquetar y, por
tanto, un consumo de las mismas
(tabla VI).
En caso de sobredosificacin grave
o hemorragia secundaria a la administracin de heparina, debe administrarse su antdoto, sulfato de protamina,
que neutraliza las cargas negativas de
la misma y bloquea su unin a la AT. La
neutralizacin es equimolecular, de
modo que 1 mg de protamina neutraliza 1 mg (100 UI) de heparina. No obstante, su capacidad como antdoto de
las HBPM es ms limitada.
Antagonistas de la vitamina K
Los antagonistas de la vitamina K
(AVK) de mayor uso son derivados de
611
Tabla VI. Efectos secundarios de las heparinas

Hemorragias (relacionadas con dosis, mtodo de administracin, factores relacionados
con el paciente)
Trombocitopenia con o sin trombosis
Osteoporosis
Necrosis cutnea
Alopecia
Reacciones de hipersensibilidad
Hipoaldosteronismo
la cumarina. El acenocumarol es el frmaco ms utilizado actualmente en
nuestro medio, si bien en los pases
anglosajones se emplea ms la warfarina. Ambos actan interfiriendo en la
accin de la vitamina K, al impedir
la gammacarboxilacin de los factores
II, VII, IX y X, y de la PC y PS. Estos residuos son importantes para que estos
factores se unan a los fosfolpidos y a
los iones calcio. Las protenas producidas por efecto de los dicumarnicos se
denominan PIVKA (del ingls protein
induced by vitamin K absense protenas inducidas por ausencia de la vitamina K) y pueden tener tambin cierto
efecto anticoagulante por competir
con los factores de la coagulacin normalmente sintetizados.
El nivel mximo en el plasma se
alcanza a las 12 h de su toma, y su
mayor efecto, a los 4-6 das; la concentracin de los factores va disminuyendo segn su vida media. As, el factor
VII es el primero en desaparecer debido a que su vida media es de slo 5 h,
mientras que la de los otros factores
oscila entre 1 y 3 das. Por dicho motivo, la primera prueba de laboratorio
que se altera al iniciar tratamiento con
anticoagulantes orales es el tiempo de
protrombina (TP). De todas maneras,
la actividad anticoagulante de estos
612
frmacos es debida fundamentalmente a su efecto sobre el factor X. Por

todo ello, el tratamiento con AVK no
protege contra la trombosis hasta 35 das despus de iniciarse el mismo.
Dado que la vida media de la PC es de
8-10 h, existe incluso un periodo
de tiempo en el que hay un estado de
hipercoagulabilidad, por lo que al iniciar un tratamiento anticoagulante en
un paciente con trombosis debe mantenerse la heparina hasta pasados al
menos 3 das desde el inicio del tratamiento con AVK.
La administracin de acenocumarol
se comienza con 2-4 mg/da durante
3 das y posteriormente se ajusta la
dosis, de forma individual. En el caso
de que el paciente est en tratamiento
con heparina, se deben solapar ambos
frmacos durante, al menos, 3 das. La
dosis de acenocumarol debe controlarse estrechamente, ya que existen mltiples factores que interfieren en su
efecto.
El tratamiento dicumarnico prolonga tanto el TP como el TTPA; sin
embargo, se utiliza el INR para un control adecuado de la anticoagulacin:
INR = (TP paciente)c /TP control
El exponencial c representa el ndice de sensibilidad internacional (ISI) de
la tromboplastina empleada en el
laboratorio. Ello permite comparar los
TP, independientemente de la tromboplastina empleada. El TTPA no se utiliza porque el factor VIII, que acta
como reactante de fase aguda, puede
estar elevado en estos pacientes y
enmascara la verdadera disminucin
de los factores del complejo protrombnico. Los niveles de anticoagulacin
adecuados se consiguen con valores de
INR entre 2 y 3,5, en funcin de la
enfermedad que se est tratando.
Los dicumarnicos se absorben por
va intestinal, circulan por el plasma
unidos a la albmina y tienen una
vida media de 35 h. Los frmacos que
compiten por la albmina pueden
desplazar al agente e incrementar su
concentracin plasmtica. Los dicumarnicos pasan al hepatocito, donde
compiten por la vitamina K, de ah
que las lesiones hepticas aumenten
la vida media de estos frmacos. Los
encargados de su metabolismo son

los microsomas hepticos, y todos los
agentes que aumentan la sntesis de
enzimas microsomales hepticas disminuyen la vida media de los dicumarnicos.
Muchos frmacos aumentan los
efectos biolgicos de los AVK (tabla
VII) y, si se administran simultneamente, sin reducir la dosis de los dicumarnicos, pueden favorecer la aparicin de episodios hemorrgicos.
Otros agentes actan disminuyendo el efecto de los dicumarnicos, con
lo que el problema surge con su retirada. A este grupo pertenecen los citados en la tabla VIII.
La principal contraindicacin del tratamiento con AVK es la incapacidad de
llevarlo a cabo de manera correcta, bien
por desconocimiento de la teraputica o
por falta de colaboracin del paciente.
Cualquier circunstancia que favorezca la
aparicin de episodios de hemorragia,
Tabla VII. Frmacos que aumentan el efecto anticoagulante de los

dicumarnicos y su mecanismo de accin
Por desplazar a los dicumarnicos de su unin a la albmina
Fenilbutazona
Por disminuir la velocidad del metabolismo de los dicumarnicos
Cloranfenicol
Cimetidina
Metronidazol
Alopurinol
Fenilbutazona
Cotrimoxazol
Por alterar los receptores hepticos para el frmaco
D-tiroxina
Por disminuir la sntesis de factores dependientes de la vitamina K
Quinidina
Agentes antiplaquetarios
Acido acetilsaliclico
Indometacina
Fenilbutazona
Clofibrato
613
Tabla VIII. Frmacos que disminuyen el efecto anticoagulante

de los dicumarnicos y su mecanismo de accin
Aumento del metabolismo de los dicumarnicos
(por induccin de los microsomas hepticos)
Barbitricos
Rifampicina
Glutetimida
Aumento de la sntesis de factores de la coagulacin
Anticonceptivos orales
como son las intervenciones quirrgicas,

la lcera gstrica o duodenal, un aneurisma cerebral, etc., as como los antecedentes recientes de hemorragias cerebrales o de otra localizacin, deben ser
motivo para no instaurar un tratamiento con AVK. Asimismo, la administracin
de los mismos en pacientes ancianos
debe realizarse con precaucin.
La complicacin ms frecuente de la
administracin de dicumarnicos es
la aparicin de hemorragias. En caso
de que stas sean graves el tratamiento consiste en la administracin de
plasma fresco, en el que se encuentran
todos los factores gammacarboxilados,
o los concentrados de complejo protrombnico o factor VIIa recombinante
en situaciones extremas. La administracin oral o intravenosa de vitamina K1
tiene un efecto inicial a las 3-4 h, y
puede inhibir una hemorragia al cabo
de unas 6-8 h.
Nuevos frmacos
anticoagulantes orales
Recientemente han aparecido en el
mercado nuevos frmacos anticoagulantes orales, con diferentes mecanismos de accin: inhibicin directa de la
trombina, como el dabigatrn, o inhibicin directa del factor X a como el
rivaroxabn o el apixabn (tabla IX).
Los ensayos clnicos en fase III en pre614
vencin de la ETEV tras ciruga ortopdica de cadera y rodilla, as como en la

prevencin del ictus en pacientes con
fibrilacin auricular (o en el tratamiento inicial y a largo plazo de la enfermedad tromboemblica venosa) han
mostrado un perfil de eficacia/seguridad muy favorable, lo que, sumado a
su comodidad de administracin (por
va oral en dosis fijas) y a la ausencia
de necesidad de control de laboratorio, permite prever un prximo cambio
en el campo del tratamiento anticoagulante. En breve, estos frmacos u
otros que se encuentran ya en avanzado estado de desarrollo clnico desplazarn a heparinas y a AVK, y sern
considerados el tratamiento anticoagulante estndar para la mayora de
indicaciones.
TRATAMIENTO TROMBOLTICO
Se utiliza sobre todo en la EP grave
(con inestabilidad hemodinmica) y en
casos de trombosis arterial. Un resumen de sus indicaciones y contraindicaciones se expone en las tablas X y XI.
Los frmacos ms utilizados clsicamente han sido dos activadores del
plasmingeno, como son la estreptocinasa y la urocinasa, si bien en la actualidad la primera ya no se emplea y el
uso de la segunda es cada vez ms
reducido.
Tabla IX. Caractersticas farmacolgicas de los nuevos anticoagulantes orales,

en comparacin con los antagonistas de la vitamina K (AVK)
Caracterstica
Dabigatrn etexilato
Peso molecular (Da)
Rivaroxabn
AVK
628
436
H 1000
Estructura qumica
Bezamidina
Oxazolidinona
Cumarnico
Diana teraputica
Trombina
Factor Xa
VKOR
Tipo de inhibicin
Directa
Directa
Indirecta1
Profrmaco
No
No
Administracin
Oral
Oral
Oral
Biodisponibilidad (%)
Tiempo hasta pico
plasmtico (h)
Tiempo hasta efecto
teraputico (h)
6,5
0,5-2
60-80
2-3
>60
1-3
0,5-2
2-3
36-72
Inductores e inhibidores
de glicoprotena P2
IBP
Inductores e inhibidores
de glicoprotena P2
Inhibidores e inductores
Vitamina K de la dieta
Interacciones
farmacolgicas
de
Unin a protenas (%)
35
Unin a plaquetas
92-95
Numerosas interacciones
farmacolgicas
99
No
No
No
14-17
7-12
8-11 (acenocumarol)
36-42 (warfarina)
Conjugacin con
glucurnido (<10%)
CYP3A4
CYP2C9, 2C19
(acenocumarol)
CYP2c9, 1A2, 3A4
(warfarina)
28
Vida media (h)4

Metabolismo
CYP3A43
Eliminacin
biliar/fecal (%)
85 (no modificada)
66
92
Antdoto
No
No
Vitamina K
Requieren monitorizacin
No
No
S (INR)
Eliminacin renal (%)
1Inhibicin
de la sntesis de factores vitamina-K dependientes (II, VII, IX, X, protena C y protena S); 2Inhibidores
de la glicoprotena P: quinidina, amiodarona, verapamilo, claritromicina, ritonavir, ciclosporina y otros; inductores
de glicoprotena P: rifampicina, hierba de San Juan y otros. La administracin concomitante de dabigatrn y quinidina est contraindicada; 3Inhibidores potentes de CYP3A4: antimicticos azoles e inhibidores de la proteasa del
HIV (iritonavir); inductores potentes de CYP3A4: rifampicina, fenitona, carbamacepina, fenobarbital, hierba de
San Juan; 4El lmite inferior corresponde a voluntarios sanos jvenes, mientras que el superior corresponde a
sujetos ancianos.
IBP: inhibidores de la bomba de protones; VKOR: vitamina K epxido reductasa.
615
Tabla X. Indicaciones del tratamiento tromboltico

Tromboembolismo pulmonar masivo con inestabilidad hemodinmica
Trombosis venosa profunda extensa (leo-cava)
Trombosis de la arteria/vena central de la retina (2-4 h de duracin)
Obstrucciones agudas arteriales no accesibles a la ciruga
Infarto agudo de miocardio (cuando no se realice angioplastia)
Accidente cerebrovascular isqumico de reciente instauracin (3 h de duracin)
Tabla XI. Contraindicaciones del tratamiento tromboltico

Absolutas Hemorragia interna activa
Diseccin artica
Resucitacin cardiopulmonar
Traumatismo craneal reciente (<2 meses) o proceso expasivo intracraneal
Fotocoagulacin retiniana (<2 semanas)
Traumatismo o ciruga reciente (2 semanas)
Presin arterial >220/110 mm Hg no controlada
Accidente cerebrovascular (<2 meses)
Relativas
Embarazo
Traumatismo o ciruga (>2 semanas)
Accidente cerebrovascular (>2 meses)
Ulcus pptico activo
Hipertensin arterial crnica grave no controlada
Ditesis hemorrgica conocida
Disfuncin heptica grave
Retinopata proliferativa u otras enfermedades con riesgo hemorrgico
intraocular
Pericarditis con derrame
Endocarditis bacteriana
La administracin de estreptocinasa puede dar lugar a reacciones febriles, debido a que es una protena bacteriana, extraa al organismo, y puede
interaccionar con anticuerpos naturales antiestreptocinasa. Adems, la aparicin de anticuerpos impide volver a
utilizar el frmaco hasta pasados unos
6-12 meses. Se administra en dosis iniciales de 100.000-250.000 U junto con
prednisona (25 mg) para prevenir posi616
bles reacciones alrgicas. El mantenimiento se realiza con dosis de 100.000150.000 U/h.

La urocinasa es una endopeptidasa extrada de la orina que tiene una
accin selectiva sobre el plasmingeno del cogulo, por lo que es ms
fibrinoltica que fibrinogenoltica, no
provoca reacciones alrgicas ni da
lugar a la aparicin de anticuerpos. El
tratamiento se inicia con 2.000-
4.000 UI/kg de peso y se contina con

la misma dosis cada hora en perfusin.
Sin embargo, en la actualidad el
fibrinoltico ms empleado es el activador del plasmingeno tisular (r-tPA),
obtenido mediante ingeniera gentica recombinante. La dosificacin
depende de la indicacin. En el caso de
EP, se administra un bolo de 10 mg
seguido de 90 mg en perfusin de 2 h.
El control de la terapia tromboltica
se lleva a cabo vigilando los niveles de
fibringeno, as como controlando los

TTPA o TT. Tras su finalizacin, ha de
continuarse con tratamiento anticoagulante con heparina.
La aparicin de una hemorragia
aguda durante el tratamiento fibrinoltico debe ser tratada mediante la
administracin de frmacos antifibrinolticos como el cido psilon-aminocaproico u otro antifibrinoltico
sinttico, adems de transfusin de
hemates y plasma o concentrados de
fibringeno.
617
31
TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
*Por la Dra. M. Corral,

Dra. L. Lpez
Introduccin. Donacin de sangre y componentes sanguneos. Pruebas de compatibilidad pretransfusional.

Indicaciones del tratamiento transfusional. Uso de concentrados de hemates. Uso de concentrados de
plaquetas. Uso de plasma fresco congelado cuarentenado o plasma inactivado. Uso de concentrados de
granulocitos. Crioprecipitados. Componentes sanguneos irradiados: definicin, propiedades e indicacin.
Protenas plasmticas. Afresis teraputicas. Efectos adversos de la transfusin.
INTRODUCCIN
En las dos ltimas dcadas ha habido
un avance extraordinario tanto en la
seleccin de donantes de sangre y el
estudio de las donaciones, como en la
produccin de los componentes sanguneos (CS) de alta calidad y seguridad, de
forma que en el momento actual el uso
teraputico de CS es uno de los tratamientos ms seguros y eficaces. Sin
embargo, an persisten efectos adversos asociados a la transfusin, por lo
que la decisin de transfundir debe
tomarse tras haber sopesado cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos.
DONACIN DE SANGRE Y
COMPONENTES SANGUNEOS
En nuestro pas, tanto la donacin
de sangre total como la de CS especficos mediante tcnicas de afresis procede de donantes voluntarios altruistas.
Los donantes son seleccionados de
acuerdo con los criterios establecidos
en el Real Decreto 1088/2005. En todas

las donaciones es preceptivo el estudio
especificado en la tabla I, lo que garantiza tanto la seguridad del donante
como la de los potenciales receptores
de los CS.
La donacin de 450 ml de sangre
total fue el estndar de donacin
hasta los aos setenta, y constituy la
base del tratamiento transfusional.
En la actualidad, todas las donaciones de 450 ml de sangre total son
fraccionadas en sus componentes esenciales: hemates, plaquetas y plasma,
utilizando sistemas de bolsas mltiples
que, tras su centrifugacin a una determinada velocidad, permite en una primera fase obtener concentrados de
hemates (CH) y plasma rico en plaquetas (PRP) o hemates, capa leucoplaquetar (en ingls buffy coat) y plasma
pobre en plaquetas (PPP), para en una
segunda fase de centrifugacin obtener
las plaquetas a partir del PRP o de la
capa leucoplaquetar. Los dos tipos de
fraccionamiento estn representados
grficamente en la figura 1.
619
Tabla I. Estudio preceptivo en las donaciones de sangre y

componentes sanguneos
Grupo ABO
Grupo Rh (antgeno RhD)
Escrutinio de anticuerpos irregulares (debe incluir prueba de antiglobulina o test de
sensibilidad equivalente)
Estudio de marcadores de enfermedades infecciosas transmisibles por transfusin:
hepatitis B, hepatitis C, sida, serologa de sfilis
La mayora de los centros de hemodonacin preparan todos los CS leucorreducidos usando filtros especficos,
por lo que cada unidad de hemocomponente, siguiendo los estndares del
Consejo de Europa, contiene menos de
1 milln de leucocitos.
Donacin de componentes
sanguneos por afresis
La disponibilidad de separadores
de clulas, muy seguros y fciles de
manejar, permite que un nmero cada
vez mayor de donaciones sean de com-
A
CH
SANGRE
TOTAL
CP
1. centrifugacin
2. centrifugacin
PRP
PPP
B
CH
SANGRE
TOTAL
1. centrifugacin
PPP
CP
2. centrifugacin
BUFFY
COAT
620
RESIDUO
BUFFY COAT
Fig. 1. A. Preparacin de
concentrado de hemates (CH),
concentrado de plaquetas (CP)
a partir de plasma rico
en plaquetas (PRP).
B. Preparacin de CH, plasma
pobre en plaquetas (PPP) y
CP a partir de buffy coat.
Fig. 2. Donacin mediante

afresis.
ponentes selectivos (plaquetas, hemates, plasma o combinaciones de dos

componentes ya individualizados); es
lo que conocemos como donaciones
de afresis (fig. 2).
La obtencin y el tratamiento con
CS optimiza un recurso tan necesario
como escaso, proporcionando a los
pacientes el componente(s) especfico(s) en el (los) que son deficitarios, en
la dosis apropiada, reduciendo as los
riesgos asociados a los componentes
innecesarios que recibiran si el tratamiento se hiciese con sangre total.
Autodonacin
La sangre autloga obtenida por
diferentes tcnicas (autodonacin preoperatoria, hemodilucin aguda normovolmica o recuperacin intraoperatoria y/o postoperatoria) ha sido la
alternativa a la transfusin alognica
ms aceptada desde los aos setenta
en el contexto quirrgico. Dada la

extraordinaria seguridad de la sangre
obtenida de donantes altruistas en el
momento actual y teniendo en cuenta
los problemas que los programas de
autodonacin implican, la autodonacin prequirrgica y la hemodilucin
aguda normovolmica se realizan slo
en situaciones clnicas muy seleccionadas; ms comn es el uso de tcnicas
de recuperacin de sangre intraoperatoria y postoperatoria.
La transfusin de sangre autloga
no est exenta de riesgos, aunque sus
ventajas, recogidas en la tabla II,
deben tenerse presentes en casos
seleccionados.
PRUEBAS DE COMPATIBILIDAD
PRETRANSFUSIONAL
Las pruebas pretransfusionales
(tabla III) tienen como objetivo suministrar al paciente CS seguros, eficaces y
621
Tabla II. Ventajas de la transfusin de sangre autloga

Seguridad respecto a enfermedades infecciosas transmisibles por transfusin
Eliminacin de los efectos inmunolgicos asociados: aloinmunizacin, inmunomodulacin
Contribucin a aumentar la disponibilidad de sangre
Tabla III. Pruebas pretransfusionales

En todos los componentes sanguneos
Grupo ABO y Rh (antgeno RhD): del componente y del receptor
En transfusin de concentrados de hemates (CH)
Grupo ABO y Rh (antgeno RhD): del componente y del receptor
Escrutinio de anticuerpos irregulares (prueba de antiglobulina o test de sensibilidad
equiparable)
Prueba cruzada mayor: garantiza que los hemates del CH seleccionado sean
compatibles con los del receptor
que no produzcan hemlisis de sus

hemates. Deben garantizar:
La deteccin de incompatibilidad
ABO.
La deteccin de anticuerpos antieritrocitarios clnicamente importantes.
La prueba cruzada mayor garantiza
que el receptor carezca de anticuerpos
frente a los antgenos que poseen los
hemates que van a ser transfundidos.
En una primera etapa, los hemates del
CH y el suero del receptor son incubados a 37 C para facilitar la adsorcin
de los posibles anticuerpos del receptor sobre los hemates seleccionados;
en una segunda etapa, la adicin de
suero de Coombs producira aglutinacin de los hemates en caso de que
hubiese anticuerpos adsorbidos en su
membrana (vase fig. 1, captulo 7).
622
INDICACIONES DEL
TRATAMIENTO
TRANSFUSIONAL
La tabla IV enumera los dos objetivos bsicos del tratamiento transfusional.
El uso selectivo de los componentes
celulares, plasma o derivados plasmticos tiene enormes ventajas sobre el
uso de la sangre total, al evitar la infusin innecesaria en el paciente de
otros componentes en los que no es
deficitario, que podran seguirse de
efectos adversos injustificables. Tiene,
adems, la ventaja de concentrar las
clulas en pequeos volmenes, al evitar sobrecargas de volumen en sujetos
con compromiso hemodinmico y optimizar as un recurso escaso, dado que
una unidad de sangre total fraccionada permite el tratamiento de varios
pacientes.
Tabla IV. Objetivos del tratamiento transfusional

Mantener o restaurar el volumen sanguneo circulante para prevenir o combatir el shock
hemorrgico
Reponer el componente especfico de la sangre que precise el paciente para:
Incrementar el transporte de oxgeno a los tejidos
Corregir las hemorragias
Normalizar los trastornos de la coagulacin
Otros (protenas: albmina, inmunoglobulinas, factores de coagulacin)
USO DE CONCENTRADOS DE
HEMATES
Definicin y propiedades de los
concentrados de hemates en
solucin aditiva y
leucorreducidos (filtrados)
Es la suspensin de hemates obtenida a partir de la sangre total mediante
centrifugacin y separacin del plasma
o del plasma y de la capa leucoplaquetar (figs. 1 y 3), y la subsiguiente adicin
de 100 ml de una solucin conservadora
que contiene glucosa y adenina (SAGM), y filtrada para reducir leucocitos.
Cada unidad debe tener un mnimo

de 40 g de hemoglobina (Hb) y el contenido de leucocitos por unidad debe
ser inferior a 1 X 106. Deben almacenarse a 4 C, hasta un mximo aceptado para su uso de 42 das.
Indicaciones
La indicacin de CH se basa en la
necesidad de mantener o restablecer
en el paciente una oxigenacin tisular
adecuada cuando la misma est comprometida por anemia:
En la anemia aguda por hemorragia: el umbral transfusional en
Fig. 3. Obtencin del concentrado

de hemates mediante separacin
del plasma de la sangre total tras
su centrifugacin.
623
situacin de normovolemia, si no
existen factores de riesgo cardiovascular o respiratorio, es de
8 g/dl. En pacientes con enfermedad pulmonar y/o cardiovascular
se considera adecuado transfundir con 9-10 g/dl. Con frecuencia
se asocia la transfusin de CH a
sustitutos plasmticos y/o a otros
componentes celulares si fueran
necesarios.
En la anemia crnica normovolmica, para la que no existe un tratamiento etiolgico: la indicacin
de transfusin de CH se basa en las
manifestaciones clnicas asociadas
a la misma. Los sntomas en la anemia crnica son infrecuentes con
Hb mayor de 7 g/dl.
La edad, el estado cardiovascular y
respiratorio del paciente, y la velocidad de inicio de la anemia y su progresin son determinantes de la concentracin de Hb a la cual se compromete
la oxigenacin tisular y que, por tanto,
justifica la transfusin de CH. La gua
de uso de CH en la anemia crnica se
recoge en la tabla V. El buen juicio
mdico sobre las necesidades del
paciente es esencial.
La dosis de CH debe establecerse
en funcin de la situacin clnica que
estemos tratando, teniendo en cuenta
que un CH leucorreducido aumentar
la Hb de un adulto de unos 65 kg
aproximadamente 1 g/dl o un 3% el
valor del hematocrito.
PLAQUETAS
Definicin y propiedades
Plaquetas convencionales: es un
componente obtenido de la sangre total antes de las 18 h poscolecta, que contiene la mayor parte
de las plaquetas originales. El contenido de plaquetas por unidad
vara dependiendo del mtodo de
preparacin y oscila entre 4,5-8,5 X
10 10 en 50-60 ml de plasma;
actualmente es usual sustituir el
plasma por solucin aditiva de plaquetas. stas se deben almacenar
a 22 C (+/-2 C) en agitacin continua, para garantizar la conservacin ptima de su viabilidad y actividad hemosttica hasta un mximo de 7 das. La dosis teraputica
de plaquetas para un adulto se
estima convencionalmente en 3 X
1011, por lo que se preparan mezclas de 4-5 unidades de plaquetas
para el tratamiento de cada
paciente. El contenido en leucocitos tras filtracin debe ser inferior
a 1 X 106.
Plaquetas de donante nico (afresis): es el concentrado de plaquetas
Tabla V. Indicaciones de la transfusin de concentrados

de hemates en la anemia crnica
Hb >10 g/dl: la transfusin casi nunca est indicada
Hb 8-10 g/dl: la transfusin est indicada si existe una clara relacin anemia-sntomas del
paciente. Con frecuencia no est indicada
Hb 5-8 g/dl: el juicio clnico es fundamental en la decisin de transfundir
Hb <5 g: prcticamente siempre se debe transfundir
Hb: hemoglobina.
624
obtenido de un solo donante, utilizando un separador celular automtico (fig. 2).

Dependiendo del mtodo de separacin, de las plaquetas del donante y
del volumen procesado, y de la
mquina utilizada, el contenido vara
de 2 a 8 X 1011 plaquetas por unidad.
En el momento actual todos los separadores incorporan dispositivos o sistemas para que el producto final
tenga una contaminacin de leucocitos inferior a 1 X 10 6 . Este mtodo
permite reducir el riesgo de aloinmunizacin a antgenos leucocitarios
humanos (HLA), al exponer al receptor a un menor nmero de donantes,
y seleccionar donantes HLA compatibles para el tratamiento efectivo de
pacientes ya aloinmunizados. Al reducir la exposicin del receptor a un elevado nmero de donantes, el riesgo
de transmisin viral o de infecciones
bacterianas tambin disminuye.
Los sistemas cerrados y el uso cada

vez ms frecuente de sistemas de inactivacin de patgenos del producto
permiten un almacenamiento de hasta
7 das a 22 C y en agitacin continua.
Indicaciones de los
concentrados de plaquetas
El uso transfusional de los concentrados de plaquetas se basa en su
capacidad para prevenir o controlar la
hemorragia en pacientes trombopnicos o con trombopatas (tabla VI):
El uso teraputico de plaquetas
est indicado en los pacientes con
trombopenia o trombopata que
tengan una hemorragia.
El uso profilctico de plaquetas,
con el objetivo de mantener las
plaquetas por encima de un determinado umbral para evitar el sangrado, es ms discutido, y casi
Tabla VI. Indicaciones de la transfusin de plaquetas

Defecto en la produccin de plaquetas por la mdula sea
Infiltracin neoplsica de la mdula sea
Anemia aplsica
Aplasia medular posquimioterapia o irradiacin
Trombopenia perifrica no inmune con funcin medular normal
Transfusin masiva (>10 unidades de concentrado de hemates y solucin de coloides/
cristaloides)
Coagulacin intravascular diseminada (CID)
Disfunciones plaquetarias
Congnitas
Trombastenia de Glanzmann
Sndrome de Bernard-Soulier
Adquiridas
Reversibles (uremia, CID, escorbuto, tratamiento con frmacos)
Irreversibles (sndromes mieloproliferativos)
625
siempre se establece en pacientes

con trombopenias por aplasias asociadas a hemopatas malignas y/o
tratamiento con quimioterapia.
En general se acepta un umbral de
plaquetas de 10.000/l para la prescripcin de plaquetas profilcticas. En
pacientes con un aumento del riesgo
hemorrgico por fiebre, infeccin,
descenso rpido de plaquetas, disminucin concomitante de factores de
coagulacin, heridas abiertas o en tratamiento con frmacos que potencian
el sangrado, es razonable transfundir
profilcticamente plaquetas cuando el
recuento es inferior a 20.000/l.
En sujetos que van a someterse a
procedimientos invasivos, se aconseja la
transfusin de plaquetas para mantener
un recuento de plaquetas menor de
50.000/l.
La dosis de plaquetas debe ser la
necesaria o para obtener el cese de
la hemorragia si la indicacin es teraputica, o para alcanzar el umbral de
plaquetas considerado seguro en uso
profilctico; la frecuencia del tratamiento con plaquetas la marcar la
evolucin clnica del pacientes.
USO DEL PLASMA FRESCO

CONGELADO CUARENTENADO
O PLASMA INACTIVADO
En el momento actual, por imperativo legal, el plasma para uso en transfusin debe haber sido inactivado.
Alternativamente, se debe haber mantenido en cuarentena durante un
periodo mnimo de 4 meses, hasta que
un nuevo estudio del donante para
virus verifique su idoneidad como
donante y permita usar su plasma
almacenado.
626
El plasma fresco congelado cuarentenado (PFCC) es el componente
preparado a partir de una unidad
de 450 ml de sangre total (fig. 4), o
un volumen variable de plasma
recogido mediante afresis (fig. 5),
y congelado dentro de un periodo
de 18 h poscolecta, que no ser
liberado para uso transfusional
hasta que, en una nueva donacin,
se verifique que el donante sigue
teniendo negativos todos los marcadores serolgicos de enfermedades infecciosas transmisibles por
transfusin. Contiene niveles normales de factores de coagulacin
estables, albmina e inmunoglobulinas (Ig), y un mnimo del 70% del
factor VIII original y, por lo menos,
cantidades similares de los otros
factores de coagulacin lbiles e
inhibidores que se dan naturalmente. La estabilidad en el almacenamiento depende de la temperatura. Una temperatura ptima de
almacenamiento es de -30 C o
inferior, que permite el almacenamiento durante 12 meses.
El plasma inactivado (PIN) es el
plasma fresco congelado (PFC)
que ha sido sometido a un tratamiento fotodinmico (por ejemplo, azul de metileno y exposicin
a luz ultravioleta) para la eliminanacin de los virus con envoltura
lipdica. Este tratamiento supone
la prdida del 25-30% del factor
VIII y del fibringeno presentes en
la bolsa original.
Indicaciones
Las indicaciones de plasma son
actualmente muy limitadas, ya que la
Fig. 4. Fraccionamiento de los diferentes componentes sanguneos.
Fig. 5. Plasmafresis.
627
mayora de las situaciones clnicas en las

que se usaba tradicionalmente ahora
pueden tratarse con concentrados de
factores plasmticos purificados.
Su eficacia est demostrada en:
Prpura trombtica trombocitopnica (PTT): como solucin de intercambio en el recambio plasmtico
teraputico para aportar la metaloproteasa en la que el paciente es
deficiente (ADAMTS13).
Hemorragia activa de pacientes
con dficits de factores no identificados que precisen un procedimiento invasivo.
Dficit congnito o adquirido de
factores de coagulacin, si no se
dispone del (de los) concentrado(s) especfico(s) de los factores
de coagulacin deficitarios.
Tambin puede estar justificado su
uso en el fallo heptico agudo, en la
coagulacin intravascular diseminada
(CID) o en la transfusin masiva.
La dosis estndar es de 10ml/kg, y
la frecuencia de la transfusin se establece en funcin de la evolucin del
cuadro clnico que lo indic.
GRANULOCITOS
El concentrado de granulocitos es
un componente obtenido de un nico
donante usando separadores celulares

automticos. Contiene aproximadamente granulocitos superiores a 1 X
1010, 20-50 ml de hemates, plaquetas
en dosis teraputica y 200-300 ml de
plasma. La temperatura de almacenamiento es de 20-24 C, y debe administrarse lo antes posible tras su colecta y
siempre en las primeras 24 h de almacenamiento.
Indicaciones
El tratamiento del donante con factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF) hace posible obtener
grandes dosis de granulocitos usando
separadores de clulas.
Este CS se indica en pacientes muy
seleccionados en los que se contemple
como probable su recuperacin a corto
plazo, en las indicaciones que recoge
la tabla VII.
Antes de iniciar un tratamiento con
granulocitos, debe estar garantizada la
disponibilidad de donantes durante
la duracin previsible del programa.
El paciente debe ser transfundido
al menos cada 24 h, e idealmente cada
12 h, hasta la resolucin de la situacin
que motiv la indicacin.
CRIOPRECIPITADOS
El crioprecipitado humano es la
fraccin de las protenas plasmticas
Tabla VII. Indicaciones de la transfusin de granulocitos

Neutropenia <0,5 X 109/l (500/l)
Infeccin grave documentada que no responde al tratamiento antibitico apropiado
despus de 48 h
Deficiencia funcional de los neutrfilos
628
que permanecen insolubles cuando el

PFC es descongelado en condiciones
apropiadas de temperatura, separado
mediante centrifugacin intensa y concentrado a un volumen final de 10 a
20 ml libre de clulas (fig. 4).
Contiene una fraccin importante
de factor VIII (>80 UI), factor de von
Willebrand (40-70%), fibringeno
(>150 mg), factor XIII (20-30%) y fibronectina (50-60 mg), presentes en el
plasma recin extrado y separado.
Actualmente debe obtenerse a partir de plasma cuarentenado (idealmente grupo AB).
Las condiciones de almacenamiento son las mismas que para el PFCC.
Indicaciones del crioprecipitado

Est indicado en el tratamiento de
los dficits heredados o adquiridos
de fibringeno y factor XIII, aunque
existe la alternativa de realizarlo con
concentrados purificados de estos factores. Su uso ms frecuente es en la hipofibrinogenemia adquirida en la CID.
Su uso como fuente de fibronectina en los dficits posquirrgicos o en
la correccin de defectos plaquetarios
asociados a la uremia est en estudio.
La dosis y la frecuencia de la transfusin se determinan por el cuadro clnico y la gravedad de la hemorragia.
COMPONENTES SANGUNEOS
IRRADIADOS: DEFINICIN,
PROPIEDADES E INDICACIN
Cualquier componente que se
expone a radiacin gamma en dosis de
25 a 40 Gy es considerado un componente irradiado. La irradiacin inactiva los linfocitos T, que son los mediadores de la reaccin del injerto contra
el husped asociada a la transfusin.
Los receptores con inmunosupresin

profunda, o los que reciben hemocomponentes de familiares con los que
comparten un haplotipo HLA para el
que el donante es homocigoto, tienen
el riesgo de desarrollar enfermedad del
injerto contra el husped asociada a
transfusin (EICH-AT), que es mortal
hasta en el 90% de los casos y, por
tanto, deben recibir todos los hemocomponentes irradiados.
La irradiacin acorta el periodo de
almacenamiento de los CH a 28 das
desde la colecta.
PROTENAS PLASMTICAS
Albmina y fraccin proteica
plasmtica
Se obtiene a partir del PFC o del
plasma de recuperacin (sobrenadante
del crioprecipitado o plasma separado
despus de 24 h de la extraccin), realizndose un pool que se somete a un
proceso de fraccionamiento industrial
que en ambos preparados conlleva la
inactivacin de virus (fig. 4). La albmina contiene un 96% de albmina y un
4% de globulinas y otras protenas.
Existe en soluciones al 5% (isoosmtica
con el plasma), 10% y 20%.
La fraccin proteica plasmtica
(FPP) es un producto menos purificado
que contiene un 83% de albmina y
un 17% de globulinas; se expende en
solucin al 5%.
Las indicaciones de la albmina y
de la FPP la mayora de las veces son
intercambiables (tabla VIII). Sus dosis
son las necesarias para mantener la
concentracin de protenas plasmticas por encima de 5,2 g/dl, pero no
debe usarse como tratamiento a largo
plazo porque no corregir la hipoalbuminemia crnica.
629
Tabla VIII. Indicaciones de la albmina

Enfermedad hemoltica del recin nacido
Neuropata/enteropata-pierde protena
Quemaduras
Fallo heptico agudo/crnico
Ascitis
Shock
Recambio plasmtico teraputico
Como quelante de la bilirrubina indirecta

Inductor de diuresis combinado con diurticos
Despus de 24 h en caso de hipoproteinemia
Inductor de diuresis asociado a diurticos
Si protenas totales <5,2 g/dl
Si hay hipotensin tras la paracentesis
Para elevar la presin arterial en caso de
hipotensin aguda
Como solucin de intercambio con el plasma
Uso clnico de las

inmunoglobulinas
Concentrados de factores de la
coagulacin
La disponibilidad de Ig de origen
humano, que pueden usarse por va
intravenosa en altas dosis, ha producido un aumento importante en el
nmero de indicaciones clnicas de este
derivado plasmtico.
La tabla IX describe las indicaciones
clnicas y los objetivos del uso de Ig.
Los concentrados de factores de la

coagulacin se obtienen a partir del
fraccionamiento del PFC, se presentan
como productos liofilizados y estn
indicados en pacientes con deficiencias
congnitas de factores de la coagulacin. No deben ser utilizados en deficiencias adquiridas de factores, por el
Tabla IX. Uso teraputico de las inmunoglobulinas humanas

Sustitucin de anticuerpos
En pacientes inmunocomprometidos:
Hipogammaglobulinemia congnita y adquirida
Inmunosupresin vrica o inducida por frmacos
En pacientes inmunocompetentes:
Profilaxis de enfermedades virales y bacterianas
Deficiencia aguda de anticuerpos por consumo
Inflamacin crnica
Modulacin del sistema inmune
Prevencin de la isoinmunizacin Rh
Tratamiento de citopenias inmunes
630
elevado riesgo de transmisin de enfermedades vricas.

Actualmente, gracia a las tcnicas de
biologa molecular, es posible obtener la
mayora de los factores de la coagulacin con metodologa recombinante; en
concreto, disponemos de los factores
VIII, IX y factor VII activado, entre otros.
Con estos productos se evita la transmisin de enfermedades, por lo que en
muchos pases desarrollados es el tratamiento de eleccin. Sin embargo, an
quedan problemas por resolver (generacin de anticuerpos, coste), por lo que
persiste el debate sobre la mejor estrategia teraputica:
Concentrado de factor VIII: preparado a partir del fraccionamiento
de la mezcla de PFC de miles de
donantes. El tratamiento por calor
o soluciones qumicas inactiva el
virus de la hepatitis B y el de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
La conservacin se realiza a 4 oC y
estindicado en el tratamiento de
la hemofilia A. Como hemos
comentado, actualmente tambin
se utilizan concentrados de alta
pureza y factor VIII recombinante
(vase captulo 28).
Concentrados de complejo protrombnico: se obtiene, al igual
que el factor VIII, por fraccionamiento a partir de mezclas de
plasma y tratamiento por calor.
Contiene factores II, VII, IX y X. Su
indicacin bsica es el tratamiento
de la hemofilia B, aunque para
esta enfermedad tambin existe
el factor IX recombinante. El concentrado de complejo protrombnico se puede usar en deficiencias
congnitas de factores VII y X, as
como en el tratamiento de
pacientes con inhibidores adquiridos de factor VIII (actividad de
derivacin sobre dicho factor).

Est contraindicado en deficiencias adquiridas del complejo de la
protrombina asociadas a hepatopata, en las que su uso se ha relacionado con el desarrollo de trombosis y CID, debido a los bajos
niveles de antitrombina III (AT-III)
circulante en estos pacientes.
Concentrado de AT-III: indicado en
el tratamiento de la deficiencia
hereditaria de AT-III en pacientes
que padecen trombosis y, profilcticamente, cuando son sometidos a
ciruga. Su uso en las deficiencias
adquiridas es controvertido.
AFRESIS TERAPUTICAS
La exanguinotransfusin (cuyo uso
ms frecuente es el tratamiento de la
enfermedad hemoltica fetal y del
recin nacido [EHFRN]), las citafresis
teraputicas (en el tratamiento de sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos) o las plasmafresis teraputicas tambin forman parte de la
medicina transfusional. Todos estos
procedimientos eliminan componentes celulares o plasmticos anmalos,
en nmero o concentraciones anormales, o aportan al paciente componentes en los que es deficitarios.
Plasmafresis teraputicas
Su objetivo y sus indicaciones se
resumen en las tablas X y XI.
Exanguinotransfusin
A travs de este procedimiento eliminamos grandes cantidades de hemates de un paciente (>80% de la masa
de eritrocitos) y hacemos reposicin
con hemates normales de un donante.
631
Tabla X. Objetivo del tratamiento con plasmafresis

Reducir/eliminar:
Anticuerpos
Complejos inmunes
Protenas/paraprotenas
Txicos
Aportar algn componente plasmtico en el que el paciente sea deficitario: su indicacin
es la prpura trombocitopnica trombtica, para aportar la metaloproteasa (ADAMTS13)
Tabla XI. Indicaciones de las plasmafresis teraputicas

Enfermedades neurolgicas:
Sndrome de Guillain-Barr agudo
Polirradiculoneuropata inflamatoria desmielinizante aguda/crnica
Enfermedad desmielinizante inflamatoria aguda del sistema nervioso central
Miastenia grave
Enfermedades renales:
Sndrome de Goodpasture
Enfermedades metablicas:
Hipercolesterolemia familiar (adsorcin selectiva)
Sndrome de Refsum
Enfermedades autoinmunes y reumticas:
Crioglobulinemia
Prpura trombocitopnica idioptica (inmunoadsorcin)
Artritis reumatoide (inmunoadsorcin; linfoplasmafresis)
Crisis agudas de lupus eritematoso sistmico
Enfermedades hematolgicas:
Hiperviscosidad por paraproteinemia
Fallo renal agudo en el mieloma mltiple
Prpura tombocitopnica trombtica
Hemlisis inmune por aglutininas A/B en:
- Trasplante de progenitores hematopoyticos ABO incompatibles
- Trasplante de rganos slidos ABO incompatibles
Prpura postransfusin
Hemorragia asociada a inhibidores de la coagulacin circulantes
Linfoma de clulas T cutneo (fotofresis)
632
Aunque asociamos la exanguinotransfusin al tratamiento de la EHFRN,

puede estar indicada en el adulto en:
Anemia de clulas falciformes y
otras hemoglobinopatas.
Intoxicaciones: hemoglobinemia,
metahemoglobinemia, intoxicacin por dixido de carbono.
Hemlisis fulminante.
Otras: malaria, babebiosis.
Citafrsis teraputicas
Trombocitoafresis: indicada en
pacientes con trombocitosis esencial hemorrgica. nicamente si
al elevado nmero de plaquetas
(>1.000.000/l) se asocian sntomas de trombosis y/o hemorragia.
La eficacia del tratamiento es
transitoria.
Leucitoafresis teraputica: est
indicada para el tratamiento y/o
prevencin del sndrome hiperleucocitsico en leucemias mieloides y linfoides, evitando as la
morbimortalidad precoz asociada
a la obstruccin de vasos a nivel
cerebral y pulmonar, y las complicaciones renales y metablicas
asociadas a la lisis tumoral en el
inicio del tratamiento.
Eritrocitoafresis teraputicas: el
uso de separadores para eliminar
hemates normales (eritrofresis)
es frecuente en el momento
actual en dos entidades:
Policitemia vera: como alternativa a la sangra convencional. El
objetivo es evitar los efectos de
la hiperviscosidad y de la hipervolemia asociadas al aumento de
la masa total de eritrocitos.
Hemocromatosis: para reducir
el depsito de hierro al estimular la eritropoyesis.
EFECTOS ADVERSOS DE LA
TRANSFUSIN
Aunque la transfusin de CS es uno
de los tratamientos mdicos ms seguros, persisten riesgos residuales, tanto
asociados al acto transfusional como a
largo plazo, los cuales se enumeran en
las tablas XII y XIII.
Dado que en la ltima dcada, en
los sistemas de hemovigilancia de
todos los pases, las reacciones hemolticas agudas, la infeccin bacteriana y
el dao pulmonar agudo son la causa
de morbimortalidad asociada a la
transfusin ms frecuente, los consideramos especficamente a continuacin.
Reacciones hemolticas agudas

Causa
La mayora son causadas por transfusin de CH ABO incompatibles: por
ejemplo, la transfusin de sangre A, B
o AB a un paciente O. Los anticuerpos
anti-A y/o anti-B pueden activar la
secuencia completa del complemento,
lo que, adems de producir la hemlisis
intravascular aguda, implica la activacin del sistema de la coagulacin y la
liberacin de aminas vasoactivas. Todo
ello puede llevar al desarrollo de CID,
trastornos vasomotores y fracaso renal,
y puede conducir a la muerte. Generalmente se deben a errores humanos en
el etiquetado de las muestras pretransfusionales o de la identificacin del
paciente en el momento de la administracin. Constituyen la causa de muerte evitable asociada a transfusin ms
frecuente.
La hemlisis aguda de causa no
inmune puede producirse por calentamiento inapropiado del CH, por la
administracin en la misma va de
633
Tabla XII. Reacciones adversas inmediatas de la transfusin

Inmunolgicas:
Febril, no hemoltica
Alrgica/anafilctica
Reaccin transfusional hemoltica
Dao pulmonar agudo asociado a transfusin
No imunolgicas:
Fallo cardiaco congestivo
Contaminacin bacteriana: sepsis
Hemlisis: calentamiento inadecuado, congelacin, lquidos hipotnicos, dao
mecnico
Embolia
Tabla XIII. Efectos adversos retardados de la transfusin

Hemlisis retardada
Aloinmunizacin
Enfermedad del injerto contra el husped asociada a la transfusin
Efectos inmunomoduladores
Hemosiderosis
Transmisin de enfermedades infecciosas: virus, protozoos, priones
soluciones hipertnicas o hipotnicas, o su paso a la circulacin en

grandes volmenes a partir de lavados vesicales.
Clnica
La clnica consiste en escalofros, fiebre, dolor a lo largo de la vena por la
que se est realizando la transfusin,
dolor lumbar o torcico, disnea, hipotensin, orina oscura y hemorragia
incontrolada por CID.
Tratamiento
Consiste en la supresin inmediata de la transfusin y su notificacin
634
a l Ser vic io de Tr ans f us in. Es t os

pacientes generalmente requieren
ser ingresados en unidades de cuidados intensivos para el tratamiento de
la hipotensin y el abordaje apropiado para evitar el fracaso renal y la
CID, que habitualmente requiere
mantener un flujo urinario superior a
100 ml/h perfundiendo suero fisiolgico, manitol y diurticos, aminas
vasoactivas si existe hipotensin y
dilisis si acontece insuficiencia renal.
Prevencin
Es el aspecto fundamental. Es preciso realizar el seguimiento de los proce-
dimientos a lo largo de todo el proceso transfusional, con identificacin

apropiada de muestras, CS y del
paciente en la cabecera de la cama, de
forma rigurosa.
Contaminacin bacteriana/sepsis
Causa
Las bacterias, tanto grampositivas
como gramnegativas, pueden contaminar los CS en el momento de la colecta
y multiplicarse durante el almacenamiento. El CS implicado con mayor frecuencia en esta complicacin es el concentrado de plaquetas.
Clnica
Consiste en fiebre muy alta durante la transfusin o en las horas inmediatamente posteriores, escalofros,
hipotensin grave, nuseas y/o diarrea.
Tratamiento
Se debe suspender la transfusin y
notificarlo al Servicio de Transfusin,
e iniciar el tratamiento de soporte y
la antibioterapia de amplio espectro.
Asimismo, ha de realizarse hemocultivo del paciente y cultivo del CS implicado.
Prevencin
Se debe proceder a la inspeccin
del mismo antes de la transfusin;
algunas bacterias modifican el aspecto
del mismo (color anormal, cogulos,
agregados, hemlisis). No se ha de
prolongar la infusin del CS ms tiempo del especificado en los procedimientos de administracin.
Lesin pulmonar aguda

relacionada con la transfusin
Esta lesin, denominada en ingls
transfusion related acute lung injury
(TRALI), es poco frecuente pero muy
grave. La sospecha clnica debe hacerse
en pacientes que 2 a 8 h despus de la
transfusin desarrollan dificultad respiratoria con edema pulmonar bilateral e hipoxemia, sin que exista causa
cardiognica o pulmonar para la
misma. La radiografa de trax muestra infiltrados intersticiales o alveolares bilaterales
Etiopatogenia
Presencia de anticuerpos antileucocito en plasma del donante
frente a antgenos de neutrfilos,
antgenos HLA I, II, etc.
Liberacin de sustancias biolgicamente activas durante el almacenamiento: citocinas, lpidos que
activan el complemento y conducen al secuestro de leucocitos en
el pulmn, produciendo dao del
endotelio vascular.
Paso de agua desde el intersticio
pulmonar al alveolo: edema
agudo de pulmn.
Tratamiento
Consiste en dar soporte respiratorio a los pacientes (pueden necesitar
ventilacin mecnica).
En la tabla XIV se recoge un resumen de las reacciones inmediatas,
clasificadas por su gravedad y la actitud que debemos adoptar cuando se
producen.
635
Tabla XIV. Efectos adversos inmediatos de la transfusin y su tratamiento

Signos
Sntomas
Posible causa
Tratamiento
Prurito
Alrgica
Parar la transfusin
Valorar al paciente
Antihistamnico
Restablecer la transfusin si
no hay otros sntomas
Alrgica
(gravedad moderada)
Reaccin alrgica
febril transfusional
no hemoltica: anticuerpos
a leucocitos o plaquetas,
anticuerpos a protenas
incluyendo IgA,
posible contaminacin
con pirgenos y/o
bacterias
Parar la transfusin y
mantener va i.v. con solucin salina
Avisar al mdico
Hemlisis aguda
intravascular
(error transfusional?)
Contaminacin
bacteriana/shock
sptico
Sobrecarga
de lquidos
Reaccin anafilctica
Lesin pulmonar
aguda asociada a
la transfusin
Parar la transfusin y mantener

la va i.v., con solucin salina
Segn las necesidades
del paciente:
Infusin de lquidos
para evitar la hipotensin
Oxigenoterapia en
dificultad respiratoria
Adrenalina y esteroides en
reaccin anafilctica
Diurticos en sobrecarga
de volumen
Registrar el problema en el
impreso apropiado y enviarlo a
ST con el CS implicado y
muestras de sangre postransfusionales
Tratamiento posterior de acuerdo
segn la causa
Reacciones leves
Urticaria/
exantema
Reacciones moderadas
Enrojecimiento
Ansiedad
Urticaria
Prurito
Escalofros
Fiebre
Palpitaciones
Disnea leve
Cefalea
Inquietud
Taquicardia
Antihistamnico,
paracetamol
Investigacin de la reaccin:
enviar el CS muestras del
paciente
Reacciones graves
Escalofros
Fiebre
Desasosiego
Hipotensin
Taquicardia
Orina oscura
Hemorragia
inexplicable (CID)
Ansiedad
Dolor torcico
Dolor en el punto
de infusin
Dificultad
respiratoria
Dolor lumbar/
dorsal
Cefalea
Disnea
CID: coagulacin intravascular diseminada; CS: componente sanguneo; i.v. intravenosa; IgA: inmunoglobulina A;
ST: servicio de Tranfusin.
636
32
CITOGENTICA EN HEMATOLOGA
*Por el Dr. J. M.a Hernndez
Introduccin. Tcnicas de anlisis gentico. Aplicaciones de la citogentica molecular. Conclusiones.
INTRODUCCIN
La posibilidad de estudiar el ncleo
celular ha ofrecido, desde ya hace
muchos aos, un conocimiento fundamental de los cambios genticos responsables de los procesos que suceden
durante la transformacin maligna de
las clulas. Adems de su aplicacin en
las hemopatas malignas, el estudio
cromosmico es indispensable en otras
enfermedades hematolgicas como la
anemia de Fanconi y en el seguimiento
del injerto en los pacientes trasplantados siempre que el receptor y el
donante sean de distinto sexo. A las
tcnicas de citogentica convencional
se ha aadido la metodologa de hibridacin fluorescente in situ (FISH, del
ingls fluorescent in situ hybridization),
que permite la visualizacin dentro del
ncleo (en interfase o en metafase) de
las sondas marcadas con fluorocromos
y que reconocen secuencias gnicas
especficas. La incorporacin de nuevos
fluorocromos ha permitido, adems,
que las posibilidades de hibridacin se
multipliquen y sea posible marcar cada
cromosoma en un color, lo que se

denomina cariotipo en colores o SKY
(del ingls spectral kariotyping). En la
ltima dcada, a estas metodologas se
ha unido la posibilidad de analizar, en
un solo experimento, la expresin de la
mayora de los genes o de sus polimorfismos, mediante la aplicacin de los
biochips. Incluso ms recientemente ha
sido posible secuenciar todo el genoma
humano y ya se dispone de los primeros datos de la secuenciacin de genomas completos de algunas neoplasias.
Por tanto, el estudio del genoma y del
trascriptoma celular es un campo en
continua evolucin que permite avanzar de manera notable en el conocimiento de las alteraciones genticas de
las clulas tumorales.
La aplicacin de estas metodologas al estudio de las hemopatas
malignas ha ayudado en su clasificacin y, en muchas ocasiones, la presencia de estas aberraciones citogenticas
ha contribuido a establecer el pronstico de la enfermedad e incluso indicar
tratamientos especficos. Por todo ello,
muchas decisiones teraputicas estn
basadas en estos hallazgos genticos.
637
TCNICAS DE ANLISIS
GENTICO
Citogentica convencional
A pesar de que las tcnicas de citogentica convencional cuentan con
casi medio siglo de existencia, siguen
proporcionando una valiosa informacin clnica, por lo que son uno de los
pilares en los que se sustenta el diagnstico de las hemopatas. En la
actualidad el anlisis de los cromosomas es obligado en el estudio de la
sangre, en el caso de las cromosomopatas y de la medula sea (MO) en
las hemopatas malignas. En algunas
ocasiones, se dispone de sondas especficas que complementan los hallazgos obtenidos por citogentica. En
otras, el diagnstico se basa exclusivamente en el cariotipo de los pacientes, como en el caso de la determinacin de roturas cromosmicas, hallazgo caracterstico de los pacientes con
anemia de Fanconi. La muestra que se
cultiva en los estudios citogenticos
puede proceder de cualquier tejido:
sangre, MO, lquido amnitico, ganglio, bazo, masas o derrames tumorales. Es imprescindible que la muestra
no est contaminada en el momento
de su cultivo y que el transporte hasta
el laboratorio de citogentica sea lo
ms rpido posible. Las condiciones
de cultivo varan en relacin con el
tipo de tejido que se pretende analizar y con el diagnstico de sospecha
de la enfermedad. Una vez cultivada,
se procede a la recoleccin de los cromosomas y, posteriormente, stos se
tien adoptando el patrn caracterstico de bandeo cromosmico.
Tanto la definicin de clonalidad
como la nomenclatura citogentica son
revisadas peridicamente por un comi638
t internacional de expertos, el International Standing Committee on Human

Cytogenetic Nomenclature (ISCN). La
nomenclatura del ISCN es el idioma que
permite la comprensin de las alteraciones citogenticas. stas se ordenan
de manera numrica, comenzando por
el primer cromosoma afectado en una
alteracin. En el caso de las alteraciones
numricas, el cromosoma afectado va
precedido de un signo que indica su
ganancia o su prdida (por ejemplo, +8
en caso de un cromosoma 8 adicional, o -5
en caso de prdida del cromosoma 5).
Las alteraciones estructurales son ms
difciles de anotar, pero siguen los mismos principios. As, la presencia de una
t(9;22)(q34;q11) significa que hay intercambio recproco de material entre los
cromosomas 9 y 22, y ms en concreto
entre la banda q34 del cromosoma 9 y
la banda q11 del cromosoma 22.
Para que un hallazgo citogentico
sea considerado clonal y, por tanto,
patolgico, es preciso que, al menos,
dos mitosis tengan una ganancia del
mismo cromosoma o presenten la
misma alteracin estructural. En el
caso de las prdidas, denominadas
monosomas, es necesario que tres
metafases o ms presenten la prdida
del mismo cromosoma.
Los principales tipos de alteraciones citogneticas, tanto numricas
como estructurales, y su significado
se recogen en la tabla I. Cuando hay
varias alteraciones citogenticas, el
cariotipo se denomina complejo, si
bien el nmero de cromosomas necesarios para que un cariotipo se considere complejo difiere entre los grupos de investigadores (ms de tres o
ms de cinco). La presencia de un
cariotipo complejo se asocia a mal
pronstico, pues supone la existencia
de un dao cromosmico muy importante en el tumor analizado.
Citogentica en Hematologa
Tabla I. Principales tipos de alteraciones citogenticas

Abreviatura
Significado
Concepto
Ejemplo
Trisoma
Ganancia de un cromosoma
+8
Monosoma
Prdida de un cromosoma
-7
Traslocacin
Intercambio recproco de
material gentico entre dos o
ms cromosomas
t(9;22)
der
Cromosoma
derivado
Intercambio no recproco de
material gentico entre dos o
ms cromosomas
der(9)t(9;22)
del
Delecin
Prdida de material gentico

dentro de un brazo de un
cromosoma
del(5)
Intercambio recproco de
material gentico dentro del
mismo cromosoma
inv(16)
Prdida completa de un brazo

de un cromosoma acompaada de
la duplicacin del otro brazo
i(17)(q10)
inv
Inversin
Isocromosoma
Hibridacin fluorescente
in situ
La FISH utiliza sondas especficas
de centrmeros o de regiones especficas de cromosomas marcadas con un
fluorocromo. Tras la hibridacin con
ncleos en interfase o en metafase, es
posible observar la presencia de
ganancias, prdidas o fusiones entre
genes. Esta metodologa se usa cada
vez ms para confirmar el diagnstico
de las hemopatas que tienen una
alteracin caracterstica, como la
t(9;22) en la leucemia mieloide crnica
(LMC) (fusin BCR/ABL) o la t(15;17)
en la leucemia aguda promieloctica
(fusin PML/RARA). Como hemos visto
a lo largo de los captulos previos, su

uso ha contribuido a un mejor seguimiento de la enfermedad en los
pacientes con alteraciones especficas,
numricas o estructurales en el
La FISH consiste en la deteccin de
secuencias de cido desoxirribonucleico (ADN) previamente marcadas con
fluorescencia sobre cromosomas o
ncleos celulares fijados sobre un portaobjetos, usando para ello un microscopio de fluorescencia, acoplado, en
ocasiones, a un sistema de captura y
procesamiento de las imgenes. A diferencia de la citogentica convencional, la mayora de las tcnicas de FISH
no precisan de clulas tumorales en
639
divisin, por lo que es de gran ayuda

en el estudio de muestras en las que
no se han obtenido metafases. Adems puede aplicarse directamente
sobre clulas extendidas de sangre
perifrica o MO, improntas de tejido
en fresco o congelado, y tejido seccionado y parafinado.
Sondas para hibridacin

fluorescente in situ
Se dispone de un gran nmero de
sondas para el estudio de las alteraciones genticas frecuentes en las neoplasias. Estas sondas estn marcadas
directamente con fluorocromos, lo que
facilita su uso, y permite una deteccin
rpida y eficaz de las alteraciones numricas, de las prdidas y de los reordenamientos tanto en metafase como en
interfase celular. Las sondas usadas en la
FISH se pueden clasificar en:
Sondas centromricas. Son especficas de cada centrmero, por lo
que sirven para diferenciar los cromosomas entre s. Los centrmeros
contienen secuencias repetitivas
de ADN, especficas de cada uno
de ellos (con la excepcin, en los
humanos, de los centrmeros de
los cromosomas 13 y 21, que contienen muchas homologas). Por
ello, son el tipo de sondas indicado para estudiar las alteraciones
numricas, como las trisomas y las
monosomas.
Sondas que hibridan simultneamente con mltiples secuencias
del cromosoma. Se denominan
sondas de pintado cromosmico a aquellos fragmentos de
ADN que se obtienen mediante
separacin cromosmica por
citometra de flujo y se marcan
640
directamente mediante preparado DOP-PCR. Slo pueden utilizarse en metafase y sirven para
detectar alteraciones estructurales (traslocaciones, cromosomas
marcadores, derivativos, etc.)
difciles de identificar con la
citogentica convencional, como
la t(12;21) en la leucemia aguda
linfoblstica (LAL) B del nio
(fig. 1).
Sondas que hibridan con una
nica secuencia de ADN. Estas
sondas permiten sobre todo
detectar reordenamientos estructurales de genes o de regiones
cromosmicas concretas. Para
poder utilizarlas es necesario
conocer a priori la regin candidata a estudio en cada enfermedad.
Sus aplicaciones son: 1) la deteccin de traslocaciones cromosmicas tales como la t(9;22)(q34;q11),
con fusin de los genes BCR y
ABL, en la LMC (fig. 2), o la
t(11;14)(q13;q32), donde BCL-1 se
trasloca a la regin de la cadena
pesada de las Ig, en el linfoma del
manto (fig. 3); 2) el estudio de
prdidas de genes concretos,
como el gen p53 o el ATM, y 3) el
estudio de genes que se amplifican, es decir, se multiplican de
manera considerable en el ncleo
de la clula tumoral, como C-MYC
en el linfoma de Burkitt o en
algunas leucemias agudas.
Otras tcnicas de hibridacin

fluorescente in itu
Hibridacin genmica
comparada
En la hibridacin genmica comparada (HGC) se produce la hibridacin
Fig. 1. Paciente con leucemia aguda linfoblstica B. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ
(FISH). t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 ETV6-CBFA2. Esta traslocacin no se observa mediante
citogentica convencional.
Fig. 2. Paciente con leucemia mieloide crnica. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).
t(9;22)(q34;q11). Fusin BCR/ABL.
Fig. 3. Paciente con linfoma de clulas del manto. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).
t(11;14)(q13;q32).
641
de ADN tumoral y normal frente a cromosomas normales. Esta tcnica presenta la ventaja de no necesitar material en fresco, ya que el ADN se puede
obtener de tejido en parafina. Con ella
se pueden conocer alteraciones numricas (prdidas o ganancias de material
genmico), pero no la presencia de
traslocaciones recprocas. Su aplicacin
al estudio de los tumores ha puesto de
manifiesto que en la mayora de las
neoplasias hay alteraciones genticas.
La HGC se ha aplicado en las hemopatas malignas en las que las ganancias y prdidas de material genmico
constituyen un factor pronstico (por
ejemplo, las LAL o el mieloma mltiple
[MM]) y ha demostrado la presencia de
cariotipos hiperdiploides o hipodiploides en estas enfermedades.
Hibridacin in situ multicolor

En la hibridacin in situ multicolor
se usa una combinacin de fluorocromos
para visualizar varias regiones cromosmicas. Con esta tcnica es posible pintar
cada cromosoma en un color e, incluso,
marcar de manera distinta cada una de
las bandas cromosmicas. Se usa para
determinar qu cromosomas estn
implicados en el caso de los cariotipos
complejos o cuando los cromosomas
afectados no estn bien definidos.
Biochips
Un biochip o microarray permite el
anlisis de grandes cantidades de genes
o de secuencias genticas en un solo
experimento. En esencia, los biochips
son colecciones ordenadas de oligonucletidos fijados a un soporte slido,
aunque sobre ste pueden fijarse otras
estructuras como cADN, BAC (cromosomas artificiales de bacterias), etc. Tras el
642
marcaje del ADN o del cido ribonucleico (ARN) de la muestra que se quiere
analizar y su posterior hibridacin al
biochip, es posible analizar, en un solo
experimento, la mayora de las secuencias gnicas o de los ARN de un conjunto de clulas. Los biochips se han aplicado al estudio de las leucemias y de los
linfomas. EL anlisis del perfil de expresin gnica (ARN) ha demostrado que
cada tipo molecular de leucemia aguda,
LAL o mieloblstica (LAM), tiene unas
caractersticas propias y distintivas. Es
decir, que la expresin de los genes de
la LAM con t(8;21) no tiene nada que
ver con la expresin gnica de la LAM
con inv(16) o con la leucemia aguda
promieloctica con (15;17). Su aplicacin
al estudio de los linfomas no Hodgkin
(LNH) ha definido nuevos tipos dentro
del grupo de los linfomas difusos de
clulas grandes, que presentan pronsticos diferenciados. Los estudios de
ADN mediante biochips han definido
nuevas regiones cromosmicas alteradas en las hemopatas malignas y representan una herramienta complementaria a la citogentica molecular.
Secuenciacin del genoma

tumoral
El creciente desarrollo de todas las
metodologas de estudio del ADN debido a la secuenciacin completa del
genoma humano junto con los avances
en el campo de la qumica, robtica e
informtica ha permitido que la
secuenciacin completa del genoma
tumoral sea una realidad. Despus de la
obtencin de la secuencia completa de
nuestro genoma, los esfuerzos se centran en definir las alteraciones ms frecuentes y comunes en el genoma de los
distintos tipos de cncer. Ya se conoce
la secuencia completa de algunas LAM
y LLC. Aunque este campo est an en

fase de investigacin, es presumible
que se produzcan avances sustanciales
en un plazo breve de tiempo.
APLICACIONES DE LA
CITOGENTICA MOLECULAR
Estudios en sangre perifrica
La citogentica es an la tcnica de
eleccin en el estudio de las cromosomopatas. En Hematologa es importante el estudio de los linfocitos normales de la sangre perifrica en las
siguientes situaciones:
Seguimiento del injerto tras el
trasplante de progenitores de
donante de distinto sexo. Aunque
los estudios de microsatlites son
muy tiles en la monitorizacin
del injerto en el trasplante de progenitores hematopoyticos, los
estudios de citogentica molecular
permiten efectuar el seguimiento
del injerto de manera cuantitativa
cuando hay disparidad de sexo
entre donante y el receptor.
Anemia de Fanconi. Esta anemia
congnita se produce por un
defecto en la reparacin del ADN.
En consecuencia, los estudios citogenticos ponen de manifiesto la
presencia de roturas en las cromtides. Dado que hay varios genes
implicados en esta enfermedad, el
cribado mediante el estudio citogentico es indispensable como
primer paso en el diagnstico de la
anemia de Fanconi.
Estudios en mdula sea

La mayora de los anlisis cromosmicos de las hemopatas malignas se lle-
van a cabo en la MO. El estudio citogentico es indispensable en cualquier leucemia (aguda o crnica) y en los sndromes mielodisplsicos (SMD). Tambin es
recomendable en los sndromes mieloproliferativos (SMP), aunque en aquellos
que presenten la mutacin de JAK2 no
sera indispensable. En algunas enfermedades, como en los SMD y en la LMC, la
citogentica es la base del diagnstico,
mientras que en las leucemias agudas su
principal aplicacin es con fines pronsticos. En las tablas II y III se muestran las
alteraciones citogenticas encontradas
con ms frecuencia en las hemopatas
malignas, en relacin con traslocaciones
y con ganancias o prdidas de material
gentico, respectivamente. Por su gran
inters prctico, en las tablas IV y V se
exponen por separado las alteraciones
citogenticas que definen el diagnstico
y el pronstico de estas enfermedades,
que pasamos a discutir con detalle.
Leucemias agudas
mieloblsticas
Junto con la edad, los hallazgos
citogenticos son el factor pronstico
ms importante en las LAM. La presencia de una t(15;17), t(8;21) o de una inv(16),
es decir, de una leucemia aguda promieloctica o de una leucemia de los
genes core binding factor se asocia a un
pronstico favorable (fig. 4). Por el contrario, la presencia de un cariotipo complejo, de reordenamientos del cromosoma 3, alteraciones del cromosoma 5, el
cariotipo hipodiploide (menos de 46
cromosomas) y las prdidas del cromosoma 7, condicionan un pronstico muy
desfavorable. El resto de las alteraciones, tales como la presencia de una trisoma 8, de reordenamientos del gen
MLL o un cariotipo normal suelen asociarse a pronstico intermedio (tabla II).
643
Tabla II. Alteraciones citogenticas con intercambio de material

gentico ms caractersticas de las hemopatas malignas
Traslocacin
Genes fusionados
Enfermedad
t(9;22)(q34;q11)
t(8;21)(q21;q22)
inv(16)(p13q22)
t(15;17)(q22;q12)
t(9;11)(p22;q23)2
t(6;9)(p23;q34)
inv(3)(q21q26)
t(1;22)(p13;q13)
BCR/ABL
RUNX1/RUNX1T11
CBFB/MYH11
PML/RARA
MLLT3/MLL
DEK/NUP214
RPN1/EVI1
RBM15/MKL1
LMC, LAL-B
LAM
LAM M4 Eo
Leucemia promieloctica
LAM
LAM
LAM
LAM megacarioblstica
t(5;12)(q31;p13)
PDGFRBeta/ETV
LMMC Eo
t(4;11)(q21;q23)2
t(12;21)(p13;q22)
t(1;19)(q23;p13)
AF4/MLL
ETV6/RUNX13
TCF3/PBX14
LAL
LAL-B
LAL-B
t(11;14)(q13;q32)
t(14;18)(q32;q21)
t(11;18)(q21;q21)
t(8;14)(q24;q32)
CCND1/IGH
IGH/CCND2
API2/MALT1
C-MYC/IGH
LCM, MM
Linfoma folicular
Linfoma MALT extranodal
Linfoma de Burkitt
t(4;14)(p16;q32)
t(14;16)(q23;q23)
FGFR3,MMSET/IGH
IGH/CMAF
MM
MM
1Tambin llamados AML1/ETO. 2El gen MLL puede reordenarse con muchos otros genes. 3Tambin
denominada TEL/AML1. 4Tambin denominada E2A/PBX1
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LAM: leucemia aguda mieloblstica; LCM: linfoma de clulas
del manto; LMC: leucemia mieloide crnica; LMMC Eo: leucemia mielomonoctica crnica con
eosinofilia; MALT: tejido linfoide asociado a mucosas. MM: mieloma mltiple.
Leucemias agudas
linfoblsticas
Al igual que en las LAM, la edad y la
presencia de alteraciones citogenticas
son los determinantes del pronstico en
las LAL-B. As, el hallazgo de un cariotipo hiperdiploide (con ms de 50 cromosomas) o la presencia de una t(12;21) se
644
asocian a buen pronstico (fig 1), mientras que la t(9;22), los reordenamientos
del gen MLL y la existencia de un cariotipo hipodiploide se asocian a peor pronstico. En las LAL-T no ha sido posible
definir qu alteraciones condicionan el
pronstico, pero los perfiles de expresin gnica han determinado que la
expresin de los genes de la familia
HOX puede influir en ste.
Tabla III. Alteraciones citogenticas con ganancia o prdida

de material gentico observadas con ms frecuencia
en las hemopatas malignas
Alteracin
Genes implicados
+8
-7
5q7q20q-
?
?
RPS14/CTNNA1
?
?
13q11q17p+12
6q+3
i(17)(q10)
?
ATM
p53
?
?
?
p53
Enfermedad
LAM, SMD, SMP
LAM, SMD, SMP
SMD, LAM
SMD, LAM, SMP, LEZM
SMD, SMP
LLC, MM
LLC
LLC, MM
LLC, LNH
SLP, LNH
Linfomas marginales
LMC en crisis blstica
LAM: leucemia aguda mieloblstica; LEZM: linfoma esplnico de la zona marginal; LLC: leucemia
linftica crnica; LMC: leucemia mieloide crnica; LNH: linfomas no hodgkinianos; MM: mieloma
mltiple; SLP: sndromes linfoproliferativos; SMD: sndromes mielodisplsicos; SMP: sndromes
mieloproliferativos.
El diagnstico de LMC se basa en la
presencia de la t(9;22), el cromosoma
Filadelfia (Ph), aunque en el 10% de los
casos esta alteracin slo es visible por
tcnicas de FISH o reaccin en cadena
de la polimerasa (PCR) (fig. 2). En la crisis blstica de la LMC es frecuente observar otras alteraciones aadidas, como la
presencia de un doble cromosoma Ph,
+8, +19, -Y o isocromosoma del 17q. Las
alteraciones citogenticas son infrecuentes en el resto de los SMP, por lo
que no es preciso realizar esta metodologa en los casos con mutacin de
JAK2. Sin embargo, es importante realizar estudios de citogentica y de FISH
en las LMC-Ph negativas, sobre todo
porque algunas de ellas tienen reorde-
namientos de los genes PDGFRalfa o

PDGFRbeta y estos pacientes responden
bien a los inhibidores de la tirosina-cinasa (vase captulo 12).
Este grupo de enfermedades son,
en ocasiones, difciles de diagnosticar y
la presencia de alteraciones citogenticas define la clonalidad del proceso.
Por consiguiente, el estudio mediante
citogentica molecular es una pieza
indispensable en el diagnstico de
estos procesos. La alteracin ms frecuente es la prdida de un fragmento
en el brazo largo del cromosoma 5
(5q-), la +8 y las alteraciones del cromosoma 7 (7q- y -7). En los SMD, la
citogentica no es slo una herramien645
Tabla IV. Alteraciones citogenticas que definen el diagnstico

de las enfermedades hematolgicas
Citogentica
t(9;22)(q34;q11)
t(9;22)(q34;q11)
t(15;17)(q22;q12)
inv(16)(p13q22)
del(5)(q13q31)
t(5;12)(q31;p13)
t(11;14)(q13;q32)
t(14;18)(q32;q21)
t(11;18)(q21;q21)
t(8;14)(q24;q32)
t(8;13)(p11 ;q12)
Normal
Genes implicados
M-BCR/ABL
mBCR/ABL
PML/RARA
CBFB/MYH11
RPS14/CTNNA1
PDGFRBeta/ETV6
CCND1/IGH
IGH/CCND2
API2/MALT1
C-MYC/IGH
ZNF198/FGFR1
PDGFRalfa/FIP1L1
Enfermedad
LMC
LAL-B Ph positiva
LAM M4 Eo
SMD 5q-/sndrome 5qLMMC Eo
LCM
Linfoma folicular
Linfoma MALT extranodal
Linfoma de Burkitt
EMP con reordenamiento de FGFR1
EMP: enfermedad mieloproliferativa; LAL: leucemia aguda linfoblstica; LCM: linfoma de clulas
del manto; LMC: leucemia mieloide crnica; LMMC Eo: leucemia mielomonoctica crnica con eosinofilia; MALT: tejido linfoide asociado a mucosas; SMD: sndrome mielodisplsico.
ta diagnstica, sino que adems constituye un factor pronstico de primer

orden y tiene un peso importante en
todos los sistemas de estratificacin
pronstica de los SMD (vase captulo
15). Los pacientes con 5q- como alteracin aislada, 20q- o -Y tienen buen
pronstico (fig. 5). Por el contrario,
aqullos con cariotipos complejos,
alteraciones del cromosoma 7 o isocromosoma 17q presentan un pronstico
desfavorable. El resto de las alteraciones citogenticas se consideran de pronstico intermedio.
Leucemia linftica crnica y

sndromes linfoproliferativos
pero es un importante factor pronstico (vase captulo 16). Las alteraciones ms frecuentes son la prdida de
un fragmento del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) y la trisoma del 12.
Las LLC con prdida en 13q o sin alteraciones genticas tienen un pronstico favorable, mientras que los casos
con prdida de 17p (gen P53) o de
11q (gen ATM) tienen pronstico
adverso. Los casos con trisoma del
cromosoma 12 presentan un pronstico intermedio o adverso. El resto de
los sndromes linfoproliferativos no
presentan alteraciones citogenticas
recurrentes.
Mieloma mltiple
En la LLC es difcil obtener metafases analizables y es preferible estudiar
estos casos por FISH. El estudio gentico no tiene valor en el diagnstico,
646
Al igual que ocurre en las LLC, en el

MM no son frecuentes los casos con
alteraciones citogenticas y es preferi-
Tabla V. Alteraciones citogenticas que definen el pronstico

en las hemopatas malignas
Citogentica
Enfermedad
Pronstico
t(9;22)(q34;q11)
t(9;22)(q34;q11)
t(15;17)(q22;q12)
inv(16)(p13q22)
t(8;21)(q21;q22)
Alteracin/Del 5
-7/7qAlteracin 3
Cariotipo complejo
LMC
LAL-B Ph positiva
LAM M4 Eo
LAM
LAM
LAM
LAM
LAM
Bueno
Malo
Bueno
Bueno
Bueno
Malo
Malo
Malo
Malo
t(4;11)(q21;q23)
Hipodiploide
Hiperdiploide
t(12;21)(p13;q22)
t(1;19)(q23;p13)
t(8;14)(q24;q32)
LAL
LAL
LAL
LAL-B
LAL-B
LAL-B
Malo
Malo
Bueno
Bueno
Intermedio
Bueno
del(5)(q13q31)
del(20(q12)
-Y
-7/7qCariotipo complejo
SMD 5q- / sndrome 5qSMD

SMD
SMD
SMD
Bueno
Bueno
Bueno
Malo
Malo
LAL: leucemia aguda linfoblstica; LAM: leucemia aguda mieloblstica; LAMM4Eo: leucemia aguda
mieloblstica M4 con eosinofilia; LMC: leucemia mieloide crnica; SMD: sndromes mielodisplsicos.
ble analizar estos pacientes mediante

FISH. La alteracin ms frecuente, al
igual que ocurre en la LLC, es la prdida de 13q, seguida de los reordenamientos del gen de la cadena pesada
de las Ig (IGH), localizado en 14q32. La
presencia de una t(11;14) o la ausencia
de alteraciones citogenticas se asocia
a buen pronstico, mientras que la
t(4;14), la t(14;16) y la prdida de 13q,
especialmente cuando se relaciona con
estas alteraciones, as como la prdida
de 17p, condicionan un pronstico
adverso (vase captulo 19).
Estudios en el ganglio o en el
bazo
El estudio citogentico de los
pacientes con LNH se suele realizar en
el ganglio o en el bazo, aunque cuando hay infiltracin de la MO o de la
sangre perifrica es posible realizarlo
en estos tejidos. En la clasificacin de
la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) de los LNH-B, la mayora de
estas neoplasias tienen una alteracin
citogentica caracterstica, que casi
647
E Fig. 4. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).

Leucemia aguda mieloblstica con t(8;21)(q21;q22)
AML1-ETO.
siempre es una traslocacin (vase

captulo 18). Los linfomas foliculares se
caracterizan por presentar la t(14;18),
los linfomas de las clulas del manto
presentan la t(11;14) y en los linfomas
difusos de clulas grandes (LDCG) es
frecuente observar reordenamientos
del gen BCL6, situado en 3q27, y ms
raramente la t(14;18). Los LDCG con
reordenamientos de BCL6 presentan
una mayor respuesta al tratamiento,
mientras que los casos con t(14;18) tienen peor pronstico. Los linfomas de
Burkitt presentan reordenamiento del
gen C-MYC, situado en 8q24 y que
puede reordenarse con IGH, t(8;14), o
con los genes de las cadenas ligeras de
las Ig (kappa o lambda), t(2;8) y t(8;22),
respectivamente (tabla IV). En los linfomas de clulas marginales extranodales de bajo grado se observa la
t(11;18), y esta alteracin es la nica
que es exclusiva de un tipo de linfomas. Suele condicionar la ausencia de
respuesta al tratamiento antibitico
erradicador del Helicobacter pylori. La
alteracin citogentica ms frecuente
de los linfomas esplnicos de la zona
E Fig. 5. Paciente con sndrome mielodisplsico. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH). del(5)(q13q31).
648
marginal es la prdida del brazo largo

del cromosoma 7. Otro tipo de LNH
como el anaplsico con expresin de
Ki-1 se asocia a la presencia de una
t(2;5).
En los LNH-T puede haber alteraciones de los cromosomas 1, 7, 11 y 14,
pero la presencia de alteraciones citogneticas no es especfica de ninguno
de los tipos definidos en la clasificacin de la OMS, y estas alteraciones no
conllevan cambios en el pronstico de
estos pacientes. La rara enfermedad
conocida como neoplasia de la clula
madre, en la que se combinan un
LNH-T y un SMP, suele presentar una
t(8;13). Por ltimo, cabe resear que
en la enfermedad de Hodgkin no es
preciso hacer estudios citogenticos
porque no presenta alteraciones caractersticas.
CONCLUSIONES
De todo lo expuesto se puede concluir que las tcnicas de anlisis cromosmico son fundamentales en el
correcto estudio de las cromosomopatas y del cncer. La FISH es un complemento ideal de los clsicos estudios de citogentica convencional y,
en conjunto, se denominan citogentica molecular porque sirven para
analizar los genes dentro del ncleo,
bien en interfase o en metafase. Estos
estudios son indispensables en el
momento del diagnstico, condicionan el pronstico de las hemopatas y
ayudan en la monitorizacin de la
enfermedad residual tras el tratamiento, por lo que en la actualidad se
aplican de manera sistemtica en el
estudio de los pacientes con hemopatas malignas (tablas II a V). En un
futro prximo estas tcnicas se complementarn con los estudios de biochips, que estn comenzando a aplicarse en clnica, y con los de secuenciacin del genoma completo, con lo
que ser posible conocer, en un solo
experimento, el genoma y el trascriptoma de la clula tumoral, si bien su
aplicacin al diagnstico est an por
desarrollarse.
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DE WALDENSTRM Y OTRAS
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NDICE ndice
DE MATERIAS
Aborto intramedular, 75, 84, 117, 283, 304.

Abscesos de Pautrier, 376.
cido
acetilsaliclico, 147, 149, 263, 275, 280, 407, 538, 542, 557, 584, 596, 608, 613.
transretinoico, 205, 206, 220.
Acrocianosis, 145, 593.
Activador tisular del plasmingeno, 498, 533, 535.
Afresis, 619, 620, 621, 624, 626, 631.
Agentes
alquilantes, 140, 201, 231, 247, 264, 279, 282, 300, 327, 386, 406, 407, 416, 418, 421, 459, 460,
462, 464, 466, 513.
antiplaquetarios, 573, 608, 613.
Agranulocitosis, 21, 180, 181, 191-194.
de Kostmann, 168, 180, 200, 488.
Alfa talasemias, 112, 114, 117, 123-125, 129, 131-133.
Amiloidosis, 91, 296, 399, 401-403, 411, 412, 415, 419-421, 440.
Anlogos de las purinas, 321, 323, 325, 327, 382, 385, 386, 416.
Anemia
de Blackfan-Diamond, 488.
de Cooley, 123, 125.
de Fanconi, 167, 168, 171-173, 176, 178, 191, 282, 488, 507, 637, 638, 643.
diseritropoytica congnita tipo Hempas, 304.
ferropnica,45, 46, 53, 60, 64, 68, 124, 550.
hemoltica autoinmune por autoanticuerpos fros (IgM), 94, 144.
hemoltica autoinmune por autoanticuerpos IgG, 141.
hemoltica inmune inducida por frmacos, 146.
perniciosa, 38, 39, 76, 87, 88.
refractaria con exceso de blastos (AREB), 284, 285, 286, 287, 288, 295-297 302.
en transformacin (AREB-t), 284, 286.
refractaria con sideroblastos en anillo (ARS), 70, 73, 284, 285, 287-291, 294, 295, 297.
refractaria simple (AR), 284, 285, 288, 296.
sideroblstica, 46, 47, 51, 53, 64, 69, 70.
Anisocitosis, 41-43, 63, 75, 84.
Anomala de Pelger-Hut, 187.
Antibiticos antitumorales, 460, -462, 466.
Anticuerpo(s)
de Donath Landsteiner, 138-140, 146
antifosfolpidos, 595, 596.
eritrocitarios, 163.
Antimetabolitos, 231, 459, 460, 462, 466.
Antitrombina, 525, 531, 589, 592, 600-603, 609, 611, 631.
Aplasia medular, 45-47, 91, 107, 110, 167, 168, 170, 172, 173-177, 191, 227, 302, 463, 487, 488, 492,
494, 497, 506, 507, 513, 553, 562, 565, 625.
Apoyo nutricional, 476.
Basofilia, 24, 182, 192, 209, 243-246, 270, 276, 303.
Beta-talasemias, 112, 114, 117, 119, 122-126, 128, 129, 133.
Burkitt
endmico, 354, 355, 375.
Busulfn, 460, 464-467, 492, 493, 497, 508.
Campos de irradiacin, 346, 347.
Clula(s)
de Hodgkin, 335, 336, 340.
de Reed-Sternberg, 333, 380, 331, 332.
661
ndice de materias
lacunares, 335.
Celularidad mixta, 332, 335, 338.
Ciclosporina A, 175, 176, 197, 180, 328, 432, 433, 502, 506.
Clasificacin
de Ann Arbor635.
de Binet, 320.
de Rai, 320.
de la Organizacin Mundial de la Salud, 208, 222, 223, 238, 260, 276, 284-286, 289, 294, 333,
334, 360.
Coagulacin intravascular diseminada, 21, 43, 94, 150, 214, 215, 220, 224, 226, 228, 235, 236, 346,
452, 539, 540, 541, 545, 547, 562-564, 577, 590-594, 604, 624, 625, 628, 629, 633, 634 636.
Concentrados
de hemates (CH), 70, 89, 105, 105, 145, 164, 230 273, 297, 298, 409, 468, 619, 620, 622-624, 629
633.
de plaquetas (CP),468, 555, 557, 573, 594, 619, 625, 403, 620.
de factor VIII, 583.
del complejo protrombnico, 534, 584, 585, 586, 589, 591, 595, 613, 614, 631.
Crioaglutinina, , 144, 412.
Crioglobulina, 412, 413.
Crioglobulinemia, 371, 402, 411, 413, 415, 418, 632.
Crioprecipitados, 576, 582, 619, 628.
Criopreservacin, 490, 491.
Crisis
aplsica, 93, 97, 101, 102.
blstica, 204, 229, 239, 242, 244, 24-248, 250, 507, 645.
vasooclusivas, 116, 117, 121, 508.
Cromosoma Filadelfia (Ph1), 202, 204, 210, 232, 239, 240, 246, 248, 251, 254, 303, 645, 241, 242,
244, 247, 249, 253, 304.
Cuerpos
de Heinz, 31, 44, 98, 104, 106, 116, 445, 446.
de Howell-Jolly, 44, 121, 446, 452.
Dacriocitos, 43, 47, 63, 245, 270, 302.
Deficiencia
congnita de factor VII, 585.
de antitrombina III, 631.
de factor XI, 529.
de factor XIII, 545.
de protena C, 600-604.
de protena S, 600, 601, 604.
Dficit
de glucosa-6 deshidrogenasa, 94, 96, 106.
de mieloperoxidasa, 188, 189.
de pirimidn-5-nucleotidasa, 105.
de piruvatocinasa, 49, 94, 99, 105.
Delta-beta talasemia, 117, 123, 124, 133.
Dipiridamol, 608.
Diseritropoyesis, 43, 51, 128, 215, 270, 277, 285, 287, 290, 291, 294, 304.
Disgranulopoyesis, 277, 285, 286, 290-292, 294.
Dishematopoyesis, 271, 281, 286, 289, 291-293.
Distrombopoyesis, 285, 288, 290, 291.
Donacin de sangre, 65, 619.
Drepanocitosis o anemia de clulas falciformes, 111, 117.
Efecto injerto contra leucemia, 485, 503.
662
ndice de materias
Eliptocitosis hereditaria, 43, 94, 98, 102, 103.

Enfermedad
de aglutininas fras, 144.
de Bernard Soulier, 540, 555, 625.
de cadenas pesadas alfa, 418.
de cadenas pesadas gamma,417.
de cadenas pesadas mu, 418.
de Castleman, 341, 361, 364, 365.
de Gaucher, 45, 431, 439, 440, 448, 451, 563.
de Hand-Schller, Christian, 436.
de hemoglobina H, 112, 117, 123, 129, 131-133.
de Letterer-Siwe, 434, 437.
de Rendu-Osler, 550.
de Rosai-Dorfman, 365, 433.
de von Willebrand (EvW), 279, 538, 540-542, 546, 547, 549, 550, 555, 558-560.
del injerto contra el husped aguda, 494, 498, 500, 501.
del injerto contra el husped crnica, 251, 494, 503.
granulomatosa crnica, 187, 188, 190, 488.
hemoltica del recin nacido, 94,136, 630.
hemorrgica del recin nacido, 588.
inmunoproliferativa del intestino delgado, 418.
mnima residual, 207, 208, 288, 234, 316.
venooclusiva heptica (EVO), 494, 497.
Eosinofilia, 192, 197, 213, 216, 242, 245, 254-256, 270, 339, 380, 434, 644, 646, 647.
Eritromelalgia, 259, 275, 279.
Eritropoyesis ineficaz, 14, 69, 70,84, 117, 123, 127, 272, 293, 364.
Eritropoyetina recombinante, 52.
Esclerosis nodular, 332, 335, 337, 338.
Esferocitos, 43, 98-101, 106, 139, 141, 150, 314.
Esferocitosis hereditaria, 43, 94, 98, 99, 100, 101, 448, 453.
Esplenectoma funcional, 120, 121.
Esplenomegalia gigante, 272, 273, 324, 451.
Esquistocitos, 43, 98, 99, 102, 150, 151, 571, 573.
Estado de hipercoagulabilidad, 545, 532, 600, 612.
Exanguinotransfusin, 105, 122, 164, 165, 564, 631, 633.
Factor
V Leiden, 532, 600, 601, 605, 606.
von Willebrand, 279, 518-520, 522, 526, 527, 538, 540-542, 546, 547, 549, 550, 555, 557561,575-577, 582, 595, 608, 629.
dependientes de la vitamina K,543, 613.
estimuladores del crecimiento de colonias, 15, 20.
Frmacos anticoagulantes, 407, 589, 608, 609, 614.
Fascitis eosinoflica, 168.
Fase
acelerada. Crisis blstica, 244.
crnica, 239, 241-248, 251, 252, 507, 508.
Fenotipo inmunolgico, 311, 315, 324, 326, 329.
Ferritina, 44, 53-55, 58, 60, 62-66, 68-70, 85, 125, 128, 130, 171, 260, 277, 293, 294, 299, 339, 430.
Fibrinlisis, 108, 428, 517, 518, 526, 533-535, 546, 575, 578, 592, 598, 607.
Fiebre de Pel-Ebstein, 338.
Fragilidad osmtica de los hemates, 98, 102, 106.
Frotis de sangre perifrica, 41, 43, 63, 69, 70, 98, 121, 123, 124, 127, 132, 142, 182, 208, 270, 314,
315, 397, 520, 540, 556, 563, 568.
663
ndice de materias
Gammapata(s)
monoclonales, 45, 294, 389, 392, 402, 403, 411, 416.
monoclonal de significado incierto, 389
Genes supresores, 203, 204, 282, 295, 312, 356, 387.
Globulina antitimoctica, 174, 175, 299, 301, 354, 492, 493.
Granuloma eosinfilo, 434-437.
Granulopoyesis, 75, 85, 181-185, 277.
Grnulos
azurfilos primarios, 185.
secundarios o especficos, 185.
Grupos sanguneos, 27, 28, 153-156, 160, 559.
Hemartrosis, 538-9, 560, 579-80, 583.
Hematopoyesis extramedular, 16, 237, 265, 267, 270, 446-448.
Hemofilia, 538, 547, 558, 560, 561, 579, 580, 581, 583, 586, 595.
A, 540, 541, 543, 575, 577-584, 631.
B, 543, 575, 582, 584, 585, 631.
Hemoglobina
Constant Spring, 123, 133.
fetal, 112, 113, 117, 119, 121-124, 126, 127, 129, 131-134, 171, 178.
Kln, 116.
Lepore, 117, 123, 129, 133.
Hemoglobinuria, 95-98, 108, 145, 146, 149, 150.
de la marcha, 94, 150.
paroxstica a frigore, 94, 136, 145.
paroxstica nocturna, 48, 51, 60, 61, 93, 94, 96, 105, 107-110, 135, 136, 171-175, 201, 288, 293,
488, 507.
Hemlisis
extravascular, 95-97, 140.
intravascular, 60, 61, 95, 96, 97, 104, 105, 107, 108, 110, 140, 142, 144, 146, 149-151, 157, 633.
Hemostasia
primaria. Plaquetas, 517, 522, 538, 539, 546 549, 552, 558, 575, 581.
secundaria o coagulacin, 517, 524, 555.
Heparina, 21, 198, 498, 531, 533, 538, 540, 541, 543, 544, 546, 565, 572, 577, 595, 596, 602-604,
609-612, 614, 617.
Hidroxiurea, 76, 122, 130, 247, 252, 253, 255, 263-265, 273, 278, 279, 303, 460, 461,
Hiperdiploidas, 210.
Hiperesplenismo, 21, 35, 51, 67, 94, 129, 130, 136, 150, 171, 191, 243, 270, 323, 364, 436, 443, 452,
453, 590.
Hiperviscosidad, 35, 39, 259, 371, 396, 401, 402, 409, 413, 415, 416, 600, 632, 633.
Hipodiploidas, 210.
Hipoesplenismo, 120, 443, 452, 453.
Hipofibrinogenemia: 430, 541, 544, 575-577, 629.
Histiocitosis, 188, 341, 364, 365, 431-433, 438, 439, 449, 452.
de clulas de Langerhans, 431, 434-437, 449.
linfohistiocitosis hemofagoctica familiar: 430.
maligna, .449, 452
Hydrops fetalis, 105.
Ictericia obstructiva, 273, 589.
ndice reticulocitario, 70, 289.
Inhibidores
del factor VIII, 583.
de la coagulacin, 518, 545, 598, 632.
Interfern alfa recombinante, 264.
664
ndice de materias
Interleucina, 19, 20, 67-8, 393, 399, 404, 429, 432, 499, 592.
Kernicterus, 104, 163, 165.
Leucemia(s)
agudas linfoblsticas, 207-212, 224, 228, 230-233, 241, 357, 369, 374, 386, 451, 462, 507, 509,
640, 642, 644, 646-648.
de estirpe B, 209, 231, 641.
de estirpe T, 209.
agudas mieloblsticas, 174, 175, 193, 196, 199, 206-208, 211-216, 218-223, 227, 233-236, 254,
287, 295, 297, 352, 461, 507, 509, 642-645, 647.
bifenotpicas, 207, 217-219, 228, 232.
crnicas, 199, 341, 449, 468.
de clulas plasmticas, 410.
de linfocitos grandes granulares, 325, 328, 360.
linftica crnica, 140, 173, 197, 305-307, 311, 312, 314-317, 319, 320, 322, 323, 358, 365, 371,
411, 415, 417, 449, 451, 459, 479, 488, 503, 511, 516, 566, 645, 646.
-linfoma T del adulto, 325, 329, 354, 360, 376, 379.
mieloide crnica, 21, 80, 229, 237-240, 242, 245, 246, 248, 249, 251, 252, 277, 303, 439, 449,
451, 461, 467, 503, 507, 508, 639, 641, 644-647.
mielomonoctica crnica, 196, 241, 255, 284, 286, 303, 644, 646.
prolinfoctica, 319, 324-326, 360, 379, 449, 451.
hiperleucocticas, 225.
Leucostasis, 224, 225, 242.
Linfoadenopata angioinmunoblstica, 380, 448.
Linfocitosis, 196, 197, 312, 315, 318, 320, 327, 328, 414.
absoluta, 314.
Linfoma
de Burkitt, 231, 354-357, 359, 361, 362, 366, 368, 374, 375, 376, 381, 382, 385, 386, 475, 640,
644, 646, 648.
de clulas del manto, 317, 327, 351, 356, 360, 373, 374, 385, 386, 641, 644, 646, 648.
difuso de clula grande, 307, 319, 343, 360, 361, 371, 373, 385, 418, 648.
de Hodgkin, 196, 197, 319, 331-341, 343-348, 351-353, 363, 364, 365, 379, 380, 449, 451, 452,
467, 488, 512.
del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), 308, 343, 357, 360, 371, 372, 418, 644, 646.
foliculares, 356, 364, 648.
Folicular, 327, 360, 361, 363, 367, 370, 371, 383, 385, 386, 644, 646.
histioctico, 382, 438.
linfoblstico, 360, 365, 369, 370, 386.
linfoctico pequeo, 307, 318, 371.
no Hodgkin, 139, 140, 173, 319, 335, 341, 343, 351, 353, 356, 357, 362-365, 367, 369, 370, 373,
376, 380, 382, 387, 449, 478, 479, 488, 511, 512, 642, 645, 647, 649.
Linfopoyesis, 305.
Lisozima srica, 213, 215, 226, 294.
Macroglobulinemia de Waldenstrm, 39, 45, 139, 341, 371, 402, 403, 411, 412, 414-416, 418, 449.
Metahemoglobina, 29, 30, 116, 117.
Metaplasia mieloide agnognica, 267.
Micosis fungoide, 306, 360, 376, 377, 383.
Mielofibrosis primaria, 43, 238, 245, 267-270, 272-274, 277, 278, 302, 446.
Mieloma
Bence-Jones, 394.
mltiple, 45, 91, 173, 253, 389, 393, 395, 400-408, 410, 411, 415, 416, 420, 467, 470, 488, 507,
510, 605, 632, 642, 644-646.
no secretor, 410.
quiescente, 409.
665
ndice de materias
Monocitosis, 192, 194-196, 241, 243, 286, 289, 302-304.

Monoclonalidad, 238, 316.
Mononucleosis infecciosa, 139, 144, 146, 197, 331, 341, 448, 451, 566.
Mucositis, 351, 460, 466, 467, 469, 476, 494-496.
Nuseas y vmitos, 466, 474,502.
Neumona intersticial, 498.
Neutrofilia, 194, 195, 253, 254, 276, 339.
Neutropenia
cclica, 191.
crnica idioptica, 191.
Osteomielosclerosis, 267.
Pancitopenia perifrica, 171, 364, 394, 398, 399, 463.
Paraprotena monoclonal, 317, 364, 394, 398, 399, 402, 411, 415.
Parvovirus (B19), 97, 101, 120, 168, 179, 180, 569.
Plasma fresco congelado, 572, 586, 590, 594, 616, 626.
Plasmafresis teraputica, 631, 632.
Plasmocitoma extramedular, 394.
Plasmocitoma solitario del hueso, 394, 403, 409, 410.
Poiquilocitosis, 42, 43, 47, 63, 75, 84, 98, 102, 127, 128, 289, 290.
Policitemia vera, 9, 21, 80, 201, 238, 245, 257, 261-263, 268, 449, 451, 633.
Poliglobulia, 116, 257, 260-262.
Predominio linfoctico, 331, 333-336.
Productos de degradacin de fibringeno (PDF), 541, 544, 545, 547.
Profilaxis y tratamiento
de la infeccin, 469.
de las hemorragias, 468.
Proteasas sernicas, 531.
Protena(s)
C, 399, 414, 428, 519, 524-526, 531, 532, 535, 587, 589, 592, 594, 600-605, 615.
Inducidas por antagonistas de la vitamina K (PIVKA), 588, 612.
S, 434, 520, 524-526, 531, 532, 587, 589, 592, 594, 600-604, 615.
Proteinuria de Bence-Jones, 394, 399, 404, 414, 417.
Protooncogn, 203, 205, 240, 284, 312, 356.
Punteado basfilo, 44, 64, 71, 84, 105, 107, 121, 124, 127, 289, 290, 291.
Prpura
anafilactoide de Schnlein-Henoch, 551.
postransfusional, 564, 632.
trombocitopnica idioptica, 142, 494, 551, 562, 566, 632.
trombtica trombocitopnica, 21, 43, 94, 150, 562, 563, 570, 571, 594, 608, 628, 632.
Quimiotaxis, 186, 188, 189, 428.
Rasgo
drepanoctico, 114, 118.
talasmico, 64, 84, 123-125.
Reaccin(es)
leucemoide, 195, 196, 227, 244, 245.
leucoeritroblstica, 270, 272, 302.
transfusional, 136, 160, 471, 634.
Rgimen de acondicionamiento, 492, 493, 497, 498, 503, 506, 513.
Remisin completa, 228-236, 325, 346-348, 350, 351, 383, 406, 408, 467, 483, 506, 507, 509, 510,
512, 568, 569.
Resistencia a la protena C, 600, 605.
Rouleaux, 44, 98, 121, 396, 397, 414.
Sarcoma granuloctico, 220.
666
ndice de materias
Seleccin positiva de clulas CD34+.

Seudo-Pelger, 290-292.
Seudotrombocitopenias, 539, 540, 553.
Sideroblastos,
en anillo, 64, 69-71, 73, 284-289, 291, 294.
Sndrome(s)
5q-, 277, 287, 646, 647.
antifosfolpido primario,
de Budd-Chiari, 110, 259, 264, 448.
de Chdiak-Higashi, 187-189, 191, 431, 556.
de Duncan, 354,
de Ehler-Danlos, 550.
de Evans, 142, 313.
de Gainsbck, 262.
de hiperviscosidad, 39, 259, 371, 396, 401, 413, 415, 416.
de Job, 188, 189.
de la plaqueta gris, 556.
de lisis tumoral, 323, 386, 475.
de Mickulicz, 314.
de Richter, 319, 321, 371.
de Szary, 306, 329, 330, 361,376, 377.
de Shwachman-Diamond, 200.
de Waterhouse-Friederichsen, 593.
hemoltico, 31, 93, 96-98.
hemoltico urmico, 21, 43, 94, 150, 562, 563, 571, 572, 594.
mielodisplsico infantil, 301.
mielodisplsicos secundarios, 300.
mieloproliferativos crnicos, 45, 237, 270, 274, 449, 561.
POEMS, 396, 410.
Sntomas B, 172, 322, 337, 342, 344, 345, 363, 366, 367, 373, 379, 381.
Sistema
ABO, 156, 157, 162, 563.
Duffy, 154, 155, 564.
HLA, 311, 481, 486, 499, 563.
I-i, 138.
Kell, 160, 564.
Kidd, 154, 155, 160.
Lewis,28, 154, 155.
P, 154.
Rh, 142, 154, 157- 160, 162.
Sombras de Gmpretch, 14, 315.
Talasemias, 43, 46, 51, 64, 99, 111, 113, 115, 117, 123, 125, 129, 136, 157, 289.
Tapn hemosttico primario, 523.
Teraputica de soporte, 455, 468.
Test de
Coombs directo,45, 98, 101, 102, 137, 138, 140, 142, 146, 148-150, 161, 165, 169.
Ham, 108, 304.
nitroazul de tetrazolio, 189, 190.
Schilling, 85- 89.
Ticlopidina, 168, 571, 608.
Tiempo de
hemorragia, 276, 414, 538, 540- 542, 549, 555-559, 577, 582, 585, 591.
protrombina (TP), 528, 541, 543-547,558, 572, 575, 577, 582, 585, 588, 590, 594, 612, 613.
667
ndice de materias
trombina (TT), 414, 541, 544, 547, 573, 577, 589, 610, 617.
tromboplastina parcial activado (TTPA), 528, 529, 541, 543-547, 559, 575, 577, 578, 580-583,
585, 588, 589, 594, 595, 605, 610, 612.
Timoma, 139, 168, 179, 180.
Tincin de mieloperoxidasa, 213, 214.
Trasplante
de mdula sea (TMO), 110, 122,129, 131, 174-176, 179, 190, 227, 324, 424, 432, 437, 463, 488,
553.
de progenitores hematopoyticos 18, 176, 185, 232-234, 252, 325, 344, 438, 453, 468, 481, 482,
484, 487, 488, 493, 494, 503, 504, 506, 507, 515, 632, 643.
alognico, 251,297.
autlogo, 143, 235, 236, 324, 349, 382, 386, 387, 405, 406, 408, 416, 421, 481, 485, 487,
490, 492, 497, 499, 503, 505, 506, 509-513.
singnico, 485, 503, 511.
Transfusin masiva, 122, 625, 628.
Tricoleucemia, 173, 306, 319, 325, 326, 360, 372, 449, 451.
Trombastenia de Glanzmann, 555, 556, 625.
Trombocitopenia
amegacarioctica congnita, 180, 553.
inducida por frmacos, 564, 567.
neonatal, 564.
Trombofilia, 108, 278, 598, 600-607.
Trombopoyetina, 19, 20, 180, 239, 258, 269, 272, 276, 519, 553, 568, 570.
Trombosis
arterial, 264, 275, 566, 597, 598, 608, 614.
venosa, 259, 264, 275, 407, 596, 597, 599, 603, 605, 607-609, 616.
Vacuna antineumoccica, 121, 454.
Vitamina K1, 587, 588, 614.
Working Formulation, 357.
668
ABREVIATURAS
AAS:
AcMo:
ADE:
ADN:
ADP:
AEC:
Ag:
AH:
AHAI:
AINE:
AIR:
ALA:
ALG:
AR:
Ara-C:
AREB:
AREB-T:
ARS:
AT:
ATG:
ATP:
ATPasa:
AVK:
cido acetilsaliclico
anticuerpo(s) monoclonal(es)
amplitud de la distribucin del tamao eritrocitario (vase RDW)
cido desoxirribonucleico
adenosine diphosphate (difosfato de adenosina)
anemia de las enfermedades crnicas
antgeno(s)
anemia hemoltica
anemia hemoltica autoinmune
antiinflamatorios no esteroideos
acondicionamiento de intensidad reducida
cido aminolevulnico
anti-lymphocyte globulin (globulina antilinfoctica)
anemia refractaria
arabinsido de citosina
anemia refractaria con exceso de blastos
anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin
anemia refractaria sideroblstica
antitrombina
anti-thymocyte globulin (globulina antitimoctica)
adenosine triphosphate (trifosfato de adenosina)
adenosn trifosfatasa
antagonistas de la vitamina K
BFU:
BI:
burst forming unit (unidad formadora de colonias de rpido crecimiento)

bilirrubina indirecta
Ca:
2-CDA:
CD:
CFT:
CFU:
calcio
2-clorodeoxiadenosina
cluster of differentiation (grupos de diferenciacin)
capacidad de fijacin del hierro por parte de la transferrina
colony forming unit = unidad formada de colonias:
- B: de linfocitos B
- Ba: de granulocitos basfilos
- E: de eritrocitos
- Eo: de granulocitos eosinfilos
- G: de granulocitos neutrfilos
- GM: de granulocitos neutrfilos y monocitos
- GEMM: de granulocitos neutrfilos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos
- L: de linfocitos
- M: de monocitos
- Mk: de megacariocitos
- ML: mielolinfoides = clula stem
- T: de linfocitos T
concentrado de hemates
ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona
coagulacin intravascular diseminada
componente monoclonal
coenzima A
concentrado de plaquetas/clula progenitora/cadenas pesadas
citopenia refractaria con displasia multilineal
citopenia refractaria con displasia unilineal
cromosoma/cromatina
CH:
CHOP:
CID:
CM:
CoA:
CP:
CRDM:
CRDU:
Cr:
669
Abreviaturas
CS:
CsA:
componentes sanguneos
ciclosporina A
del:
DDAVP:
delecin
desmopresina = 1-desamino-8-D-arginina-vasopresina
EDTA:
EHFRN:
EICH:
EICL:
EMR:
EP:
EPO:
ETEV:
EvW:
ethylen diamine tetraacetic acid (cido etiln diamino tetraactico)

enfermedad hemoltica del feto y del recin nacido
enfermedad del injerto contra el husped
efecto injerto contra leucemia (efecto injerto contra tumor)
enfermedad mnima residual
embolia pulmonar
eritropoyetina
enfermedad tromboemblica venosa
enfermedad de von Willebrand
F:
FAB:
FAG:
FCDP:
Fe:
FI:
FISH:
FT:
5-FU:
FvW:
factor (de la coagulacin)

grupo Franco-Americano-Britnico
fosfatasa alcalina granuloctica
factor de crecimiento derivado de las plaquetas
hierro
factor intrnseco de Castle
fluorescence in situ hybridization = hibridacin in situ fluorescente
factor tisular
5-fluorouracilo
factor von Willebrand
G+:
G-:
G-CSF:
GEM:
GM:
GM-CSF:
grammpositivo(s)
grammnegativo(s)
granulocyte colony stimulating factor = factor estimulador de colonias
Grupo Espaol de Mieloma
granulocitos y macrfagos/grnulo-macrofgica
granulocyte-monocyte colony stimulating factor (factor estimulador de colonias
granulocticas)
gammapata monoclonal de significado incierto
glucoprotenas
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
GMSI:
GP:
G6PDH:
h:
hora
Hb:
hemoglobina
HBPM:
heparina de bajo peso molecular
hemoglobina corpuscular media
HCM:
HEMPAS: hereditary erythroblast multinuclearity with positive acidified serum test
HLA:
human leukocyte antigens (sistema de antgenos leucocitarios humanos del complejo
mayor de histocompatibilidad)
HMWK:
high molecular weight kininogen (ciningeno de alto peso molecular)
HNF:
heparina no fraccionada
HPN:
hemoglobinuria paroxstica nocturna
5-HT:
5- hidroxitriptamina = serotonina
HTLV:
virus linfotrpico de clulas T humano
Hcto.:
hematocrito
670
Abreviaturas
ICT:
Ig:
IL:
ILD:
INF:
INR:
inv:
IS:
ISI:
i.v.:
irradiacin corporal total

inmunoglobulina
interleucina
infusin de linfocitos del donante
interfern
international normalizad ratio (cociente internacional normalizado)
inversin
ndice de saturacin de la trasferrina
ndice de sensibilidad internacional
intravenoso(a)
K:
Kd:
potasio
kilodalton
LAL:
LCR:
LDH:
LE:
LH:
LL:
LLA:
LLC:
LLGG:
LLTA:
LMA:
LMC:
LMMC:
LNH:
LP:
LTC:
leucemia aguda linfoblstica

lquido cefalorraqudeo
lactatodeshidrogenasa
lupus eritematoso
linfoma de Hodgkin
linfoma linfoblstico
leucemia linfoctica aguda
leucemia linftica crnica
leucemia de linfocitos grandes granulares
leucemia-linfoma T del adulto
leucemia aguda mieloblstica
leucemia mieloide crnica
leucemia mielomonoctica crnica
linfoma no hodgkiniano
leucemia prolinfoctica
long term cultures (cultivos a largo plazo)
MALT:
M-CSF:
MDR:
MFP:
MM:
MO:
6-MP:
MPO:
MTHFR:
Mtx:
MW:
mucosa associated lymphoid tissue (tejido linfoide asociado a mucosas)

monocyte colony stimulating factor (factor estimulador de colonias de monocitos)
multi-drug resistance (resistencia a frmacos)
mielofibrosis primaria
mieloma mltiple
mdula sea
6-mercaptopurina
mieloperoxidasa
metilentetrahidrofolato reductasa
metotrexato
macroglobulinemia de Waldenstrm
Na:
NADPH:
NK:
NO:
sodio
dinucletido de nicotinamida reducido
natural killer
nitric oxide (xido ntrico)
O2:
OMS:
oxgeno
P:
PAAF:
fosfato
puncin aspiracin con aguja fina
671
Abreviaturas
PAI:
PBG:
PC:
PCR:
PDF:
PDGF:
p. ej.:
PET:
PFA:
PFC:
PG:
PH:
PK:
PL:
POEMS:
PPP:
PRP:
PS:
PT:
PTI:
PTT:
PUVA:
PV:
plasminogen activator inhibitor (inhibidor del activador del plasmingeno)

porfobilingeno
protena C
polymerase chain reaction (reaccin en cadena de la polimerasa)
productos de degradacin de la fibrina (y/o del fibringeno)
platelet derived growth factor (factor de crecimiento derivado de las plaquetas)
por ejemplo
positron emision tomography (tomografa por emisin de positrones)
platelet function analizer (analizador de la funcin plaquetar)
plasma fresco congelado
prostaglandina
precalicrena
predominio linfoctico
polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathty and skin
lesions (polineuropata, organomegalia, endocrinopata, gammapata monoclonal y
trastornos en la piel)
plasma pobre en plaquetas
plasma rico en plaquetas
protena S
protrombina
prpura trombocitopnica idioptica
prpura trombtica trombocitopnica
fototerapia con psoraleno con luz ultravioleta
policitemia vera
r:
RC:
RDW:
REAL:
RM:
RN:
RP:
Rx:
recombinante (obtenido por ingeniera gentica)

remisin completa
red cells distribution width (vase ADE)
Revised European-American Lymphoma classification
resonancia magntica
recin nacido
remisin parcial
radiografa simple
SAF:
SCF:
SCU:
SNC:
SHU:
SLP:
SMD:
SMF:
SMP:
SP:
sndrome antifosfolpido
stem cell factor (factor de crecimiento de la clula stem)
sangre de cordn umbilical
sistema nervioso central
sndrome hemoltico urmico
sndrome linfoproliferarivo
sndrome mielodisplsico
sistema mononuclear fagoctico
sndromemieloproliferativo
sangre perifrica
t:
TC:
TAFI:
translocacin
tomografa computarizada
trombin activated fibrinolysis inhibitor (inhibidor de la fibrinlisis activado
por la trombina)
trombocitemia esencial
tissue factor protein inhibitor (inhibidor de la va del factor tisular)
6-tioguanina
TE:
TFPI:
6-TG:
672
Abreviaturas
TGF:
TH:
THF:
TK:
TMO:
TNF:
TP:
TPH:
tPA:
TRALI:
TT:
TTPA:
TVP:
TxA2:
transforming growing factor (factor de crecimiento transformante)

tiempo de hemorragia
tetrahidrofolato
tirosincinasa
trasplante de mdula sea
tumoral necrosis factor (factor de necrosis tumoral)
tiempo de protrombina
trasplante de progenitores hematopoyticos
activador tisular del plasmingeno
transfusion related acute lung injury (lesin pulmonar aguda relacionada con la
transfusin)
tiempo de trombina
tiempo de tromboplastina parcial activado
trombosis venosa profunda
tromboxano A2
U:
UK:
unidad
urocinasa
VCM:
VHB:
VHC:
VEB:
VEGF:
VIH:
VSG:
volumen corpuscular medio

virus de la hepatitis B
virus de la hepatitis C
virus de Epstein-Barr
vascular endotelial growth factor (factor de crecimiento del endotelio vascular)
virus de la inmunodeficiencia humana
velocidad de sedimentacin globular
673
Iconografa color
CAP. 1. Fig. 6. Tincin de azul brillante de Cresilo. Obsrvense

los reticulocitos.
CAP. 1. Fig. 2. Estructura de la mdula sea norma. Imagen
real.
CAP. 2. Fig. 2. Hemograma normal

que se obtiene con un contador
electrnico tipo Coulter.
CAP. 2. Fig. 4. Frotis de sangre perifrica en el que se

aprecian hemates de diferentes tamaos (anisocitosis) y
formas (poiquilocitosis). La flecha indica un eritrocito con
cuerpos de Pappenheimer.
CAP. 3. Fig. 5. Uas en vidrio de reloj (coiloniquia) en

paciente con ferropenia.
Iconografa color
CAP. 3. Fig. 7. Sideroblastos en anillo. Tincin de Perls.
CAP. 4. Fig. 6. Macrocitos ovales y neutrfilo hipersegmentado (pleocariocito) en la sangre perifrica de un

paciente con anemia megaloblstica.
CAP. 4. Fig. 7. Precursores gigantes en la mdula sea. Obsrvese

la inmadurez de la cromatina uclear en relacin con el citoplasma.
CAP. 4. Fig. 9. Paciente con anemia

perniciosa y glositis.
Iconografa color
CAP. 5. Fig. 4. Imagen de extensin de sangre perifrica de

un paciente con esferocitos (hemates sin palidez central y
de menor dimetro que los normales).
CAP. 5. Fig. 5. Eliptocitosis hereditaria. Eliptocitos (flechas).
CAP. 5. Fig. 6. Cuerpos de Heinz en los hemates (vase texto).
CAP. 5. Fig. 7. Tincin del Perls, que muestra hemosiderina

en la orina.
CAP. 5. Fig. 8. Expresin de

protenas ancladas por GPI
(CD55, CD59). A. Expresin
positiva de CD55 y CD59 (pico
rojo) en neutrfilos en un control
sano. B. Expresin negativa de
CD55 y CD59 (pico gris) en la
mayora de neutrfilos de un
paciente con hemoglobinuria
paroxstica nocturna, y slo una
pequea proporcin (pico rojo)
expresan CD55 y CD59.
Iconografa color
CAP. 6. Fig. 4. Hemates en forma de hoz o drepanocitos, en anemia

de clulas falciformes..
CAP. 6. Fig. 5. Electroforesis de hemoglobina (Hb)

en acetato de celulosa a pH alcalino.
Movilidad electrofortica de las HbA, F, S y C. La
letra P indica la electroforesis de dos pacientes.
CAP. 6. Fig. 8. Obsrvese las alteraciones fenotpicas del crneo, de la facies, de la columna y del
abdomen (hepatoesplenomegalia) en este nio con
talasemia.
CAP. 6. Fig. 9. Sangre perifrica de -talasemia mayor. Se observa

anisopoiquilocitosis; dianocitos y eritroblastos circulantes.
Iconografa color
CAP. 7. Fig. 3. Anemia hemoltica microangioptica. Se observan hemates fragmentados (esquistocitos)
CAP. 8. Fig. 6. B. Fototerapia en el tratamiento de la

enfermedad hemoltica fetal y del recin nacido leve.
CAP. 10. Fig. 1. Frotis de sangre perifrica. Diferentes tipos

de leucocitos. De izquierda a derecha y de arriba a abajo: granulocito neutrfilo cayado, eosinfilo, linfocito, granulocito
neutrfilo segmentado, monocito y basfilo.
CAP. 8. Fig. 6. A. Sangre perifrica en el recin nacido con

eritroblastosis fetal.
CAP. 9. Fig. 2. Biopsia sea de paciente con aplasia medular.

Se aprecia sustitucin del tejido hematopoytico por tejido
graso.
CAP. 10. Fig. 3. Obsrvese un granulocito fagocitando bacterias.
Iconografa color
CAP. 10. Fig. 7. lcera en la cavidad oral. Agranulocitosis.
CAP. 10. Fig. 6. Mltiples abscesos en paciente

con enfermedad granulomatosa crnica
CAP. 11. Fig. 2. Traslocacin t(15;17) tpica de la leucemia aguda promieloctica (leucemia aguda mieloide [LAM]
M3), de la que se genera un cido ribonucleico de fusin PML-RAR-.
Iconografa color
CAP. 11. Fig. 4.
Franco-AmericanoBritnico de las
leucemias agudas
linfoides (LAL): L1,
L2 y L3. (Fondo de
imagen de la
Asociacin Espaola
de Hematologa y
CAP. 11. Fig. 5. Leucemia aguda mieloblstica M0 o M1.

(Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa
y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 6. Leucemia aguda mieloblstica M2(LAM-M2), bastones

de Auer y tincin de mieloperoxidasa (MPO). (Fondo de imagen de la
Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
Iconografa color
CAP. 11. Fig. 7. Estudio citogentico de la t(8;21) tpica de
la leucemia aguda mieloblstica
M2 (LAM-M2). Cariotipo,
hibridacin fluorescente in situ
(FISH) y reaccin en cadena de
la polimerasa (PCR). (Fondo de
imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 8. Leucemia aguda mieloblstica M3

(LAM-M3). Promielocitos patolgicos con estacas intracitoplsmicas. CID: coagulacin intravascular diseminada. (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de
Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 9. t(15;17). Cariotipo e hibridacin fluorescente in situ (FISH). (Por cortesa de Eva Arranz,
Citogentica, Hospital de la Princesa.)
Iconografa color
CAP. 11. Fig. 10. Leucemia aguda mieloblstica M4 (LAM-M4) y LAM-M4 con eosinofilia. (Fondo de imagen de la Asociacin
Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 11. Infiltraciones extramedulares de la leucemia aguda mieloblstica M5 (LAM-M5) (monoblstica).
(Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
Iconografa color
CAP. 11. Fig. 12. Leucemia aguda mieloblstica M6

(LAM-M6). (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
CAP. 11. Fig. 13. Leucemia aguda mieloblstica M7 (LAMM7). (Fondo de imagen de la Asociacin Espaola de Hematologa y Hemoterapia [AEHH].)
Iconografa color
CAP. 12. Fig. 3. Morfologa en sangre perifrica. Se observan

abundantes mielocitos, cayados, neutrfilos, eosinfilos y un
blasto.
CAP. 13. Fig. 2. Mdula sea de policitemia vera, en la que se

aprecia una gran hiperplasia celular con acmulos de eritoblastos y megacariocitos.
CAP. 13. Fig. 3. Trombosis de la vena central de la retina.

Obsrvense el edema de la papila, las hemorragias y los
exudados.
CAP. 14. Fig. 2. Mielofibrosis. Frotis de sangre perifrica con

un eritroblasto y hemates en gota de lgrima (dacriocito).
CAP. 14. Fig. 3. Biopsia sea de mielofibrosis. A. Tincin convencional a gran aumento; obsrvese la proliferacin de
megacariocitos. B. Tincin de plata con aumento de la reticulina.
Iconografa color
CAP. 15. Fig. 2. Hallazgos citolgicos en sangre perifrica. A. Anisopoiquilocitosis. B. Howell-Jolly. C. Anillo de
Cabot. D y E. Granulocitos con defectos de segmentacin nuclear. F. Granulocito con ncleo en espejo.
G. Plaqueta con seudpodos. H. Plaqueta parcialmente degranulada.
CAP. 15. Fig. 3. Dishematopoyesis en mdula sea. A. Ncleo con cariorrexis. B. Eritroblasto con mltiples gemaciones nucleares y seudoncleos. C. Eritroblasto con importante defecto de hemoglobinizacin. D. Puente intercitoplasmtico. E. Puente internuclear. F. Eritroblasto multinucleado. G. Disgranulopoyesis: mielocito hipoplsico, hipogranulacin y neutrfilo tipo seudo-Pelger. H. Sideroblastos tipo 4 (en anillo). I. Se observan dos blastos. J. Bastn de Auer.
K. Dismegacariopoyesis: megacariocito bilobulado. L. Megacariocito unilobulado.
Iconografa color
CAP. 16. Fig. 7. Leucemia linftica crnica (LLC). A la izquierda,

frotis de sangre perifrica con linfocitos maduros y sombras de
Gmpretch. A la derecha, inmunofenotipo de LLC con clulas
CD19+/CD5+.
CAP. 16. Fig. 6. Herpes zster intercostal en paciente
con leucemia linftica crnica.
B
CAP. 16. Fig. 8. Biopsia sea en leucemia linftica crnica. CAP. 16. Fig. 8. Biopsia sea en leucemia linftica crnica.
B. Patrn nodular.
A. Patrn difuso.
C
CAP. 16. Fig. 8. Biopsia sea en leucemia linftica crnica.
C. Patrn mixto.
CAP. 16. Fig. 9. Leucemia prolinfoctica. Obsrvense los

prominentes nuclolos.
Iconografa color
CAP. 16. Fig. 10. A la izquierda, tricoleucocito con prolongaciones citoplasmticas. A la derecha, biopsia sea con
marcada fibrosis.
CAP. 16. Fig. 11. Linfocito granular grande. Obsrvense

los grnulos en el amplio citoplasma.
CAP. 16. Fig. 12. Sndrome de Szary. Se aprecian clulas

con ncleo cerebriforme.
CAP. 17. Fig. 1. Histologa ganglionar de un linfoma de

Hodgkin que muestra una clula de Reed-Sternberg
(centro) rodeada de clulas reactivas.
CAP. 17. Fig. 3. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.

Se aprecian ndulos rodeados de bandas de colgena.
CAP. 17. Fig. 4. Linfoma de Hodgkin. Adenopatas en la

regin cervical derecha.
Iconografa color
CAP. 18. Fig. 2. Imagen histolgica de un linfoma folicular.
CAP. 18. Fig. 3. Imagen histolgica de un linfoma folicular.
CAP. 18. Fig. 4. Adenopatas voluminosas axilares.
CAP. 18. Fig. 5. Hipertrofia amigdalar.
CAP. 18. Fig. 9. Imagen histolgica de un linfoma del tejido

linfoide asciado a las mucosas (MALT)
CAP. 18. Fig. 10. Imagen histolgica de un linfoma de

clulas del manto. Obsrvese la expansin tumoral en la
zona del manto folicular.
Iconografa color
CAP. 18. Fig. 11. Imagen histolgica del linfoma de Burkitt

en la que se pueden ver la forma en cielo estrellado y las
frecuentes mitosis.
CAP. 18. Fig. 12. Afectacin mandibular en un linfoma de

Burkitt endmico.
CAP. 18. Fig. 13. Afectacin en placas de una micosis

fungoides.
CAP. 18. Fig. 14. Micosis fungoides en fase tumoral.
CAP. 18. Fig. 15. Imagen de clulas de Szary con microscopio ptico. Obsrvese su aspecto cerebriforme.
CAP. 18. Fig. 16. Imagen de clulas de Szary con microscopio electrnico. Se aprecian las circunvolciones nucleares.
Iconografa color
CAP. 18. Fig. 17. Inflamacin nasal en un linfoma natural

killer (NT)/ T de tipo nasal
CAP. 19. Fig. 3. Frotis de sangre perifrica de paciente con

mieloma, en el que se aprecian hemates en pilas de moneda
(fenmeno de rouleaux).
CAP. 19. Fig. 4. Aspirado de mdula sea que muestra

clulas mielomatosas multinucleadas formando sincitios.
CAP. 19. Fig. 5. Clulas mielomatosas con inclusiones

citoplasmticas constituidas por acmulos de paraprotena.
CAP. 19. Fig. 10. Tomografa por emisin de positrones (PET)/tomografa computarizada (TC) del mismo paciente de la
figura 9.
Iconografa color
CAP. 20. Fig. 2. A y B. Fondo de ojo. Venas engrosadas y tortuosas en un sndrome de hiperviscosidad.
CAP. 20. Fig. 3. Amiloidosis. Macroglosia.
CAP. 21. Fig. 3. Hemofagocitosis. Macrfago con plaquetas

y hemates fagocitados en su citoplasma.
CAP. 21. Fig. 4. Clula de Gaucher. Obsrvense el aspecto

espumoso y el contenido fibrilar de amplio citoplasma.
Iconografa color
CAP. 22. Fig. 3. Esplenomegalia gigante extirpada en

paciente con tricoleucemia. A. En la imagen de tomografa
computarizada el bazo mide 30 cm. B. Histologa donde se
aprecian infartos esplnicos perifricos.
CAP. 23. Fig. 4. Alopecia posquimioterapia.
CAP. 23. Fig. 5. Facies cushingoide tras tratamiento esteroideo.
CAP. 23. Fig. 6. Estras esteroideas.
CAP. 23. Fig. 7. Necrosis cutnea por extravasacin de quimioterapia.
Iconografa color
CAP. 23. Fig. 8. .Mucositis por quimioterapia.
CAP. 23. Fig. 9. Neumona por Aspergillus en paciente neutropnico. En la radiografa (izquierda), se observa un
micetoma. Imagen de lavado broncoalveolar del mismo paciente (derecha), donde se observan hongos filamentosos tabicados.
CAP. 24. Fig. 2. Localizacin y organizacin del complejo HLA en el brazo corto del cromosoma 6. Los genes ms importantes para el trasplante son el A, B y C de clase I y el DR de clase II. La diferencia en cualquiera de ellos entre donante y
receptor aumenta la posibilidad de rechazo y de enfermedad del injerto contra el husped (EICH).
Iconografa color
CAP. 24. Fig. 3. Extraccin (harvest) de progenitores hematopoyticos de mdula sea (MO), sangre
perifrica (SP)movilizada con GCSF y sangre de cordn umbilical
(SCU).
CAP. 24. Fig. 4. Infusin de progenitores hematopoyticos a travs de una va central (catter de
Hickman).
CAP. 24. Fig. 6. Exantema palmoplantar tpico de la enfermedad del

injerto contra el husped aguda.
A
CAP. 25. Fig. 3. Frotis de sangre perifrica en el que se
observan hemates y dos plaquetas.
CAP. 25. Fig. 4. A. Imagen al microscopio electrnico de varias

plaquetas.
Iconografa color
A
CAP. 26. Fig. 1. A. Prpura petequial en piel.
CAP. 26. Fig. 1. B. Equimosis y hematomas.
CAP. 26. Fig. 1. C. Gran hematoma en paciente con coagulacin intravascular diseminada.
CAP. 26. Fig. 3. Tiempo de hemorragia. Ivy.
CAP. 26. Fig. 2. Hemartrosis..
Iconografa color
CAP. 27. Fig. 2. Trombocitopenia con ausencia de radio.

CAP. 27. Fig. 1. Seudotrombocitopenia. Se observan
plaquetas agregadas por el anticoagulante cido etilendiaminotetractico (EDTA).
CAP. 27. Fig. 3. Sndrome de Bernard-Soulier. Se aprecian

plaquetas gigantes.
CAP. 27. Fig. 5. Se observan abundantes megacariocitos en el

aspirado medular de un paciente con PTI.
CAP. 27. Fig. 6. Prpura petequial.
CAP. 28. Fig. 2. Intensa hemartrosis en la rodilla de un paciente con hemofilia A grave con inhibidor del factor VIII de alta
respuesta.
Iconografa color
CAP. 29. Fig. 2. A. Coagulacin intravascular diseminada. A. Se aprecia prpura petequial y equimosis
CAP. 29. Fig. 2. B. Coagulacin intravascular diseminada.

B. Gran hematoma espontneo.
CAP. 30. Fig. 1. Embolia cerebral (tomografa computarizada).
CAP. 30. Fig. 2. Angiografa por tomografa computarizada

torcica que muestra una embolia pulmonar bilateral en
ambos troncos principales (flechas).
CAP. 30. Fig. 5. Fenmenos de necrosis drmica en un

paciente con deficiencia de protena C en tratamiento
con dicumarnicos.
Iconografa color
CAP. 32. Fig. 1. Paciente con leucemia aguda linfoblstica B. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 ETV6-CBFA2. Esta traslocacin no se observa mediante citogentica convencional.
CAP. 32. Fig. 2. Paciente con leucemia mieloide crnica. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).
t(9;22)(q34;q11). Fusin BCR/ABL.
CAP. 32. Fig. 3. Paciente con linfoma de clulas del manto. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).
t(11;14)(q13;q32).
Iconografa color
CAP. 32. Fig. 4. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH). Leucemia aguda mieloblstica con
t(8;21)(q21;q22) AML1-ETO.
CAP. 32. Fig. 5. Paciente con sndrome mielodisplsico. Citogentica e hibridacin fluorescente in situ (FISH).
del(5)(q13q31).
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Ttulo original: Pregrado de Hematologa

Miguel Blanquer Blanquer

Adrin Alegre Amor

Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.

Mara Teresa Cedena Romero

Mercedes Corral Alonso

Eva Arranz Muoz

Reyes Arranz Sez

Ana Batlle Lpez

Javier Batlle Fonrodona

Carles Besses Raebel

Luis Escribano Mora

Evaristo Feli Frasnedo

ngela Figuera lvarez

Consuelo Funes Vera

Jos Luis Fuster Soler

Ramn Lecumberri Villamediana

Faustino Garca Candel

Ana Mara Garca Hernndez

Carmen Garca de Insausti

Luca Lpez Corral

Mara Fernanda Lpez Fernndez

Mara Luisa Lozano Almela

Jefe del Servicio de Hematologa y Hemoterapia.

Joaqun Gmez Espuch

Mara Juliana Majado Martnez

Florinda Gilsanz Rodrguez

Fernando Hernndez Navarro

Jess Mara Hernndez Rivas

Francisca Iniesta Martnez

Jorge Monserrat Coll

Jos Mara Moraleda Jimnez

Javier Moraleda Deleito

Jos Antonio Pramo Fernndez

Jos Francisco Toms Martnez

MD Anderson Cancer Center. Madrid

Vanesa Roldn Schilling

Juan Carlos Vallejo Llamas

Pedro Rosique Cortina

Antonio Rubio Tejero

Eduardo Salido Firrez

Lourdes Vzquez Lpez

Vicente Vicente Garca

Ana Villegas Martnez

Miguel Blanquer Blanquer,

Ana Villegas Martnez,

Eduardo Salido Firrez,

Mercedes Corral Alonso,

Juan Carlos Vallejo Llamas

Jos Mara Moraleda Jimnez

Jos Mara Moraleda Jimnez,

Jos Mara Moraleda Jimnez,

Reyes Arranz Muoz

Jos Mara Moraleda Jimnez,

Mara Fernanda Lpez Fernndez,

Vanesa Roldn Schilling,

Mercedes Corral Alonso,

NDICE DE MATERIAS 661

COLECCIN ICONOGRFICA A COLOR 675

Profesor Dr. Jos Mara Moraleda Jimnez

tmicas a lo largo del desarrollo

Fig. 1. Localizacin de la hematopoyesis en el ser humano.

dad de producir clulas hemticas y, a

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