14 Ottobre

2014
Ore 14.0016.00
Prof. Tassone

I tumori ereditari
I tumori ereditari costituiscono una piccola popolazione che non supera il 5%. Di fatto, la
stragrande maggioranza dei tumori rappresentata da quelli sporadici che costituiscono l80% dei
casi. Il 15% poi rappresentato dai tumori familiari.
Quello che si verifica una condizione di aumentata suscettibilit individuale allo sviluppo delle
neoplasie (es. tra i forti fumatori ci sar una percentuale di essi particolarmente suscettibile allo
sviluppo di una carcinoma polmonare).
In generale sia fattori genetici che ambientali condizionano la patogenesi di una neoplasia. Nei
tumori ereditari in particolare i fattori genetici pesano particolarmente e lo sviluppo del tumore
facilitato (nel momento in cui intervengono dei fattori ambientali).
Definizioni
Tumori sporadici: neoplasie in cui non vi alcuna evidenza di familiarit neoplastica o di
ereditariet. Sono attribuirsi prevalentemente alleffetto di fattori ambientali, capaci di indurre
unalterazione del DNA.
Tumori familiari: neoplasie caratterizzate dallaggregazione di numerosi casi di cancro in una
determinata famiglia, senza che si intravedano meccanismi di trasmissione di tipo mendeliano
(quindi si osservano dei casi per non connessi a meccanismi di ereditariet). Questa aggregazione
pu essere conseguente allesposizione da parte dei vari componenti della famiglia a cancerogeni
ambientali oppure pu esservi alla base un legame genetico non ancora chiarito.
Osservare laggregazione di casi in una data famiglia importante perch, anche se non si
conosce il gene implicato e il suo peso, consideriamo quella famiglia a rischio e dunque meritevole
di particolare attenzione.
Tumori ereditari: neoplasie legate ad una suscettibilit che viene ereditata con modalit
mendeliana (per lo pi in maniera autosomico dominante1). Generalmente coinvolto un gene
mutato ad elevata penetranza (N.B. la penetranza di un gene la sua capacit di esprimersi
fenotipicamente).
I meccanismi di ereditariet mendeliana sono principalmente quello autosomico recessivo o
dominante (pi spesso).- A.D.: pattern di ereditariet mendeliana in cui un allele di un gene
mutato e laltro normale. La probabilit di trasmettere lallele mutato (e quindi in questo caso la
suscettibilit) alla progenie del 50%.
- A.R.: pattern di ereditariet in cui il soggetto affetto ha due alleli mutati.
N.B. perch una mutazione venga ereditata deve essere germinale!
1

Sebbene costituiscano solo il 5% di tutti i tumori nelladulto, rappresentano invece il 30% di tutti i
tumori pediatrici.

Modello di cancerogenesi
Nei modelli classici di cancerogenesi si ha una cascata di eventi molecolari che portano:
Tessuto normale tessuto displastico ca. in situ ca. invasivo
Mutazioni genetiche
Le mutazioni2 possono essere a carico di 3 classi di geni:
- Oncogeni
- Oncosoppressori
- Geni riparatori (in questo caso la cellula pi facilmente accumula alterazioni a carico del
proprio DNA e c una condizione di instabilit maggiore)
Le mutazioni, se germinali, possono essere ereditate ed essere responsabili di una maggiore
suscettibilit allo sviluppo di neoplasie (nei tumori ereditari dunque la mutazione germinale).
Questo li differenzia dai tumori sporadici, in cui le mutazioni non sono germline, non cadono sulla
linea germinale!
Inoltre, se germinali, nella progenie tutte le cellule somatiche presenteranno lalterazione. In caso
invece di alterazioni somatiche queste non sono ereditate e sono limitate ad un determinato
distretto, dove pu svilupparsi poi la neoplasia.

Modello di Knudson dei two hits (per i tumori sporadici)

Secondo questo modello, affinch si sviluppi un tumore sporadico, sono necessarie 2 mutazioni,
ognuna a carico di un allele di un gene. Con la seconda mutazione si ha la perdita di eterozigosi.
Nei tumori ereditari, invece, si parte gi da unalterazione, da una mutazione germline a carico di
un allele, a livello di tutte le cellule dellorganismo, e quindi sufficiente solo un ulteriore evento
(una mutazione stavolta somatica) a carico dellallele sano perch si sviluppi la neoplasia, la quale
sar quindi una condizione pi facile da realizzarsi ( pi facile avere un solo evento sfortunato che
due consecutivi): ecco perch i tumori ereditari sono precoci!
Inoltre i tumori ereditari sono multipli, perch tutte le cellule somatiche (oltre che le germinali)
hanno la mutazione e quindi il solo evento sfortunato sufficiente a causare la malattia in una
qualunque di queste cellule in cui si verifica.
In particolare, caratteristiche dei tumori ereditari sono:
- Insorgono in giovane et;
- Multipli;
- Tessuto atipico (es. per quel sesso);
- Manifestazioni caratteristiche;
- Forte aggregazione familiare
2 Le mutazioni possono essere di vari tipi: puntiformi (missenso, nonsenso, frameshift) o pi

grossolane (delezioni, duplicazioni, inversioni,)

Mentre, nei tumori sporadici:

- Et in genere pi avanzata;
- Nessun caso in famiglia

SINDROMI EREDITARIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

1)
2)
-

Le pi comuni:
Sindrome del carcinoma della mammella e/o dellovaio ereditari
Carcinoma ereditario del colon-retto non poliposico (HNPCC)
Melanoma ereditario
Meno comuni:
Neoplasie endocrine multiple di tipo 1 o di tipo 2 (MEN1 e MEN2)
FAP (poliposi adenomatosa familiare) si caratterizza per una penetranza altissima, piena
del gene alterato
- Retinoblastoma
- Malattia di Von Hippel Lindau
3) Rare:
- Sindrome di Li-Fraumeni
- Carcinoma gastrico CDH1
- Neurofibromatosi 1-2
- Sindrome di Peutz-Jeghers
- Sindrome di Cowden
- Tumore di Wilms
- Sclerosi tuberosa
Mentre sui carcinomi della mammella e del colon-retto esistono degli interventi di prevenzione,
purtroppo, pur conoscendo lalterazione alla base, in molti di questi tumori non si ha ancora la
capacit di incidere con una strategia preventiva, non ci sono ancora dei percorsi chiari, per cui
identificare queste alterazioni in una famiglia comunque utile ma limpatto limitato: a differenza
di quanto accade per il ca. della mammella e del colon sar solo una sorveglianza genetica.
Il concetto fondamentale che acquisire uninformazione utile ma se non si ha un programma
chiaro di sorveglianza, di prevenzione, riscontrare lalterazione non si traduce in qualcosa di utile
dal punto di vista pratico, clinico, che quello che poi conta.
Per es. siamo estremamente in difficolt di fronte ad una sindrome di Li-Fraumeni, in cui si pu
prevenire il ca. mammario ma non le altre neoplasie potenzialmente associate (diverso avere una
mutazione di BRCA1 o BRCA2 in cui con estrema rarit avremo altri tumori associati e dunque si
pu intervenire con pi facilit).

TUMORI EREDITARI DELLA MAMMELLA

Rappresentano il 5-10% di tutti i tumori della mammella, che sono per lo pi sporadici (60-80% dei
casi). Le forme familiari costituiscono il 10-20% dei casi.
Presentazione clinica
estremamente eterogenea:
- Forme sede-specifiche: prevalenza del tumore della mammella e raramente anche di altri
organi;
- Forme mammella-ovaio: i tumori si sviluppano a carico di questi organi;
- Sindrome di Li-Fraumeni (in cui il ca. mammario si associa a leucemia, tumori cerebrali,
sarcomi);
- Sindrome di Lynch;
- Sindrome di Cowden (dove si associa a tumori amartomatosi della cute, fibromi, neoplasie
della tiroide, ecc.)
- Atassia-teleangectasia
A questa eterogeneit clinica corrisponde unaltrettanta eterogeneit molecolare (presentazione
genetica):
- BRCA1 e 2 (i geni pi frequentemente interessati nei ca. mammari ereditari!): forme sedespecifiche e mammella-ovaio, che sono infatti le forme cliniche in assoluto pi frequenti
(mentre la presenza di un ca. mammario associato alle altre sindromi pi rara);
- p53 e CHEK2: s. di Li-Fraumeni;
- hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2: sindrome di Lynch;
- PTEN: s. di Cowden;
- ATM: atassia-teleangectasia
Nel 54% dei casi i geni associati al rischio sono sconosciuti (lesame genetico risulta inconclusivo,
ma questo non ci consente di escludere la presenza di un gene mutato ad alta penetranza che giochi
un ruolo nella patogenesi del tumore. Semplicemente non siamo ancora in grado di identificarlo).
20%: BRCA1 (cromosoma 17)
20%: BRCA2 (cromosoma 13)
Il gene BRCA1 un gene di grandi dimensioni (costituito da 100.000 paia di basi), scoperto agli
inizi degli anni 90 insieme a BRCA2, sul cromosoma 17. Codifica per una proteina, anchessa di
grandi dimensioni (1863 aminoacidi).
stato a lungo considerato un gene oncosoppressore, ma pi recentemente si compreso che
questo gene gioca un ruolo essenziale nel mantenimento dellintegrit della doppia elica, quindi
nella sua riparazione.
Ad oggi si conoscono oltre 500 diverse mutazioni a carico di questo gene, di cui la maggior parte
(oltre l80%) sono da considerarsi private, cio che ricadono in famiglie specifiche e alcune
hanno a che fare con tutta levoluzione genealogica di quella famiglia (mutazioni ancestrali o
founder mutations che si mantengono nel corso delle generazioni, caratterizzandole), riscontrabili
in determinati territori, quindi pi a rischio: la prima mutazione italiana stata individuata nella
nostra universit e in particolare relativa alle regioni settentrionali, nonch, guarda caso, riscontrata
sullEast Coast degli Stati Uniti.
Nella stragrande maggioranza di queste mutazioni si ha una proteina non funzionante perch
strutturalmente troncata. Quale funzione non viene cos ad essere estrinsecata?

Quella di attivazione della riparazione della doppia elica. Questa proteina, infatti, se funzionante, va
a localizzarsi (insieme ad altre proteine come BARD1) in prossimit dellinterruzione della doppia
elica, dove pure queste proteine si trovano, consentendone la riparazione.
Copiato dalle slides:

RAD51 interaction domain

CtIP

fosforilazione

danno genotossico

BARD1

RAD51

Questo, nel corso degli anni, ha consentito di ideare alcuni approcci sperimentali che, oggi, si
stanno in maniera pi chiara definendo: circa 15 anni fa si pens che, se BRCA coinvolta nel
meccanismo di riparazione della doppia elica e quindi una mutazione inattivante a suo carico
compromette la riparazione del DNA, in un contesto del genere, un farmaco in grado di danneggiare
il DNA dovrebbe funzionare meglio. In particolare il nostro gruppo di ricerca ha elaborato uno
studio, pubblicato nel 2003, in cui dimostravamo che un farmaco alchilante, come il Cisplatino, in
grado di rompere la doppia elica, usato come neoadiuvante in un contesto BRCA1 defected, era
responsabile di remissioni complete. stato il primo lavoro a dimostrare che i tumori della
mammella mutati in BRCA1 vanno trattati diversamente.
Manca invece una chiara evidenza come trattamento adiuvante.
A partire comunque da questo studio le esperienze si sono moltiplicate: si scoperto che i Pump
Inhibitors (molecole innovative a differenza del Cisplatino, che un vecchio farmaco che costa
poco) giocano un ruolo in questo sistema.
BRCA1 cancer risk
Nelle donne, una mutazione di BRCA1 si associa ad un rischio di:
- ca. della mammella: 87% lifetime (33-50% <50anni; 56-87% >70anni => quindi vero che
il rischio aumenta con let ma il dato rilevante il fatto che incida comunque in maniera
importante nella fascia giovanile) o, meglio, rischio variabile (range di rischio) a seconda
delle popolazioni: negli ebrei Ashkenaziti il rischio davvero molto alto, massimo!
- ca. dellovaio: 40-60% (quindi il rischio leggermente inferiore)
BRCA2 cancer risk
Una sua mutazione:
- nelle donne, come prima, si associa ad aumentato rischio di ca. mammario e di ca.
dellovaio, pur non sapendo quanto pesi sullo sviluppo di questultimo;
- nelluomo si associa ad un rischio del 6% di ca. mammario maschile.

N.B. Bisogna sempre ricordare che ad essere ereditata la suscettibilit al cancro e non il tumore!
Si ha una leggera prevalenza dei BRCA1 rispetto ai BRCA2, secondo recenti studi.
STRATEGIE GENERALI DI APPROCCIO
Come ci comportiamo di fronte a queste situazioni?
In linea generale, si hanno dei percorsi ben chiari, a partire sempre da un sospetto clinico di tumore
ereditario (sulla base del racconto anamnestico).
A questo punto si costruisce un pedigree, lalbero genealogico, per capire come le varie relazioni
sono agganciate tra di loro. Questo ci serve poi per definire la reale rappresentanza di soggetti
malati nella famiglia e calcolare cos il rischio, attraverso una definizione probabilistica.
Oggi esistono vari approcci matematici3 per la valutazione del rischio, conditio sine qua non per
accedere alla seconda fase, quella del test genetico, che quindi non facciamo a tutti indistintamente,
solo sulla base del nostro sospetto (la definizione dellalterazione genetica infatti ha delle
implicazioni psicologiche importanti e inoltre un lavoro gravoso: in passato si impiegavano 6
mesi, oggi circa 4 settimane, un tempo ancora non proprio percorribile nel nostro Paese), ma solo se
il rischio elevato.
Quindi:
Diagnosi molecolare e counseling del tumore ereditario (dalle slides)
Sospetto clinico di tumore ereditario Pedigree analysis
Definizione probabilistica di trasmissione ereditaria della mutazione
SE IL RISCHIO E ELEVATO e
Previo consenso informato
Test genetico
-

(ricerca della mutazione germline nel probando)

se positivo: ricerca della stessa mutazione nei familiari (se negativo nei familiari: comunque
sorveglianza)
se negativo: comunque sorveglianza

n.b. Il consenso informato deve essere parte integrante del pre-test counseling!
Il test genetico deve essere sempre preceduto dal consenso informato.
Il consenso informato nellambito di un test genetico fondamentale perch il test fornisce al
paziente una predizione di un evento di un certo peso che, con molta probabilit, si verificher, con
La valutazione del rischio segue modelli molto complessi, cio algoritmi che consentono di
calcolare il rischio, fondamentali per accedere al testing. Per es.:- modello di Gail
- BOADICEA: modello di calcolo del rischio per carcinoma familiare della mammella e dellovaio.
stato sviluppato sulla base di analisi di segregazione ed estrapolato partendo dallidentificazione
di famiglie con pi individui affetti, sottoposti a screening per la ricerca di mutazioni di BRCA1 e
BRCA2.
Accanto al Gail in grado di potenziare la nostra capacit di predire la presenza della mutazione
in un soggetto, quindi di predire che si tratti di un portatore di quella mutazione.
3

ripercussioni notevoli, sui suoi rapporti con la famiglia, col consorte; sul datore di lavoro; sul
profilo assicurativo; ecc. Gli stessi membri della famiglia, quali i figli, a loro volta potranno essere
coinvolti.
Come si esegue il test?
Si fa un prelievo di sangue, perch la mutazione germline, quindi riscontrabile in tutte le cellule.
Dal sangue periferico si separano i linfociti e si estrae il DNA per il suo sequenziamento diretto. Il
protein truncation test e il single strand conformational polimorfism fanno parte del passato, rimane
il sequenziamento del DNA, ma oggi ci sono sempre pi nuove tecnologie che consentono di
accelerare lanalisi.
Da chi si parte, cio a chi per primo facciamo questo prelievo? Si parte sempre dal soggetto
AFFETTO che abbiamo individuato, cio dalla/dal probanda/o, e non dal soggetto sano che ha
qualche caso in famiglia, perch potrebbe non avere ereditato la mutazione. Se poi rileviamo la
presenza di una mutazione nel probando (TEST POSITIVO), allora estendiamo la ricerca anche agli
altri componenti della famiglia, in cui il lavoro sar facilitato perch andremo a ricercare
direttamente solo quella mutazione.
Se, invece, il TEST NEGATIVO, quindi non si individua alcuna mutazione, si attua comunque
una sorveglianza, perch siamo di fronte ad una familiarit tale che ha fatto superare il filtro
rappresentato dagli algoritmi. Quindi, come dicevamo, non si esclude una condizione di familiarit
e di rischio.
Eleggibilit al test genetico (quando fare il test):
Criteri basati solo sul numero di familiari affetti da tumore sono insufficienti. Oltre alla frequenza
del tumore in famiglia, bisogna anche considerare:
- il tipo di cancro e la sua presentazione clinica;
- let del probando alla diagnosi e dei suoi familiari;
- il legame tra i familiari affetti;
- eventuali fattori di tipo ormonale (es. stato menopausale).
Questi sono i fattori poi che sostanzialmente vengono tenuti in considerazione dagli algoritmi per
calcolare il rischio di essere portatori di una determinata mutazione, quindi quantizzarne la
probabilit per valutare la possibilit di accedere al test o meno.
Quello che eventualmente, quindi, si propone il Counseling genetico oncologico, che include
lattuazione di modalit preventive, tenendo conto degli aspetti psicorelazionali, sociali, ecc.
Strategie di PREVENZIONE
Dopo la ricerca della mutazione germline nel probando e nei familiari si possono attuare:
- Sorveglianza
- Chirurgia profilattica
- Chemioprevenzione
Sia nel probando ma soprattutto nei familiari. Perch anche nel probando? Perch, per es. nel ca.
della mammella, c comunque il rischio che si sviluppi anche nella mammella controlaterale.

Possibili opzioni per la prevenzione di neoplasie mammarie

in portatori di alterazioni BRCA
-

Screening intensificato e anticipato per diagnosi precoce:

a) Mammografia +/- Ecografia;
b) II livello: RM approccio pi fine nei casi dubbi.

Chirurgia profilattica: la pi aggressiva (si sceglie in base al rischio)

a) Mastectomia bilaterale per avere un impatto minore da un punto di vista estetico si
potrebbe optare per quella sottocutanea, dove per residua sempre del tessuto
mammario e dunque il rischio viene ridotto ma non abolito del tutto. Tra laltro se il
tumore dovesse insorgere a questo livello, potrebbe non essere facilmente
diagnosticabile per via di aderenze e della presenza della protesi;
b) Ovariectomia poich induce la menopausa, ha effetti avversi sul profilo lipidico, con
maggior rischio di m. cardiovascolari, sul metabolismo osseo (osteoporosi), ha
conseguenze estetiche e, soprattutto, compromette la fertilit, che il primo aspetto da
considerare in una donna giovane.
La scelta non casuale: se per es. c una mutazione per BRCA1 e si ha in famiglia una storia
di ca. ovarico, allora si tiene ben in considerazione una ovariectomia, la quale inducendo uno stato
menopausale ha anche effetto protettivo sulla mammella, pur non proteggendola completamente.
Quindi si ha comunque il rischio di sviluppare un ca. mammario, da considerare separatamente: se
per es. la donna ha un seno piccolo, facilmente monitorabile, si potrebbe anche optare per lo
screening intensificato.
Il professore mostra due studi, in cui si evince il consistente ruolo protettivo (con
conseguente consistente riduzione del rischio) della mastectomia bilaterale, cos come della
ooforectomia, che per non sono prive di complicanze, per cui non si opta sempre per queste
opzioni radicali ma bisogna valutare caso per caso, controbilanciando i vantaggi e gli effetti
negativi:
- Nel caso della mastectomia bilaterale si ha un rischio di complicanze chirurgiche pari a oltre
il 30%.
Studi di psicologia invece non hanno dimostrato un effetto nocivo sullimmagine corporea e
sulla sessualit. Questo laspetto positivo;
- Nel caso della ovariectomia il primo problema, come dicevamo, la compromissione della
fertilit, per cui unopzione che si pu proporre in una donna di oltre 40 anni (non in una
ragazza per es. di 25 anni). Si hanno poi ripercussioni sul metabolismo nella propria
globalit, come dicevamo prima.
Le complicanze chirurgiche in questo caso si verificano con minore probabilit (per la
maggiore esperienza).
-

Chemioprevenzione: non prescinde dallo screening intensificato!

a) Tamoxifene;
b) Raloxifene

Domanda di un collega: perch non si fa come per il ca. del colon-retto, avviando lo screening 10
anni prima rispetto allet di diagnosi del proprio familiare?
Perch qui c una familiarit o ereditariet ben definita, tale da aver superato il controllo degli
algoritmi.