Neurotransmissores

Aminocidos transmissores:
Aminocidos excitatrios:
glutamato e aspartato
Aminocidos inibitrios:
cido gama-aminobutrico (GABA) e glicina
Biossntese:
se:
De onde vem a glutamina?
O glutamato liberado do terminal nervoso
para a fenda sinptica por exocitose
dependente de Ca2+ transportado por um
transportador
de
receptao
de
glutamato para a glia, onde convertido
em glutamina pela enzima glutamina
sintetase. A glutamina se difunde de volta
para o terminal nervoso, onde hidrolisada a
glutamato pela enzima glutaminase.
Obs: o transportador de receptao de
glutamato tambm podem recaptar o
glutamato diretamente para o terminal
nervoso, sendo o glutamato novamente
armazenado em vesculas.

GLUTAMATO:
o principal transmissor excitatrio no encfalo e na medula espinhal,
sendo responsvel por cerca de 75% da transmisso excitatria no SNC. Est
distribudo de forma ampla e uniforme, mas principalmente na vias sensrias
aferentes. O glutamato armazenado em vesculas sinpticas e liberado por
exocitose dependente de Ca2+. Os receptores de glutamato so mais
abundantes no crtex, nos ncleos da base e nas vias sensitivas. Desempenha
um papel importante na transmisso rpida, cognio, memria, movimento e
sensao. O glutamato tambm est envolvido no processo de suicdio celular,
uma vez que o excesso de glutamato neurotxico e mata a clula por
excesso de influxo de clcio.

Receptores do glutamato:
Receptores ionotrpicos: canais de ctions dependentes de ligantes.
Os principais receptores desta categoria so: NMDA, AMPA e Cainato.
Medeiam as respostas sinpticas excitatrias rpidas.
NMDA:
- so expressos primariamente no hipocampo, no crtex cerebral e na
medula espinal.

- altamente permeveis ao Ca2+, assim a ativao desses receptores

particularmente efetiva na promoo da entrada de Ca 2+. (canais de Na+
tambm atuam)
- so bloqueados por Mg2+. Este bloqueio do poro do canal dependente de
voltagem. Ocorre em concentrao fisiolgica de Mg 2+ quando a clula est
polarizada (em repouso) mas desaparece quando est despolarizada.
- a ativao de receptores NMDA exige glicina, alm do glutamato. O local
de ocupao da glicina diferente do glutamato e ambos precisam estar
ocupados para o canal abrir. (Obs: os antagonistas competitivos no stio da
glicina inibem indiretamente a ao do glutamato). Portanto, a ativao do
receptor NMDA exige a ligao simultnea de glutamato e glicina, e abre um
canal que permite o efluxo de K+ , bem como o influxo de Na+ e Ca2+.
AMPA:
- os receptores de AMPA so encontrados em todo o SNC e localizam-se
particularmente no hipocampo e no crtex cerebral.
- a ativao do receptor de AMPA resulta primariamente no influxo de Na +
(bem como em certo efluxo de K+ ), permitindo que esses receptores
regulem a despolarizao ps-sinptica excitatria rpida nas sinapses
glutamatrgicas. Embora a maioria dos receptores de AMPA no SNC tenha
uma baixa permeabilidade para o Ca 2+, a ausncia de certas subunidades
(como GluR2) no complexo do receptor aumenta a permeabilidade do canal
ao Ca2+. A entrada de clcio atravs dos receptores de AMPA pode
desempenhar um papel na leso neuronal.
Cainato:
- os receptores de cainato so expressos em todo o SNC, sendo encontrados
particularmente no hipocampo e no cerebelo.
- a exemplo dos receptores de AMPA, os receptores de cainato permitem o
influxo de Na+ e o efluxo de K+ atravs de canais que possuem uma cintica
rpida de ativao e desativao. A combinao das subunidades no
complexo do receptor de cainato tambm determina a permeabilidade do
canal ao Ca2+. Experimentos utilizando agentes seletivos para o receptor
levaram ao estabelecimento de funes especficas para os receptores de
cainato. Assim, por exemplo, na medula espinal, os receptores de cainato
participam na transmisso da dor.

 Receptores metabotrpicos: acoplados protena G, so encontrado

no hipocampo, neocrtex e cerebelo. Existem 8 subtipos de receptores
metabotrpicos de glutamato. Cada um deles pertence a um de trs
grupos (grupos I, II e III), de acordo com a sua homologia de sequncia,
mecanismo de transduo de sinais e farmacologia. O grupo neuronal I
de receptores est localizado ps-sinapticamente e claramente
excitatrio. Estes receptores ativam a adenilatociclase que promove o
aumento de cAMP, que por sua vez responsvel pela entrada de Na + e
Ca2+ e sada de K+. Ao elevar a concentrao de Ca2+ intracelular, eles
modificam as respostas atravs dos receptores ionotrpicos de
glutamato. Os receptores dos grupos II e III so predominantemente prsinpticos e a sua ativao tende a reduzir a transmisso sinptica e a
excitabilidade neuronal, pois inibem a adenilatociclase e os canais de
Ca2+. Portanto o excesso de glutamato inibe, atravs destes receptores, a
liberao de mais glutamato. Podem funcionar como autorreceptores,
envolvidos na reduo de liberao do glutamato ou heterorreceptores,
por exemplo, quando presentes nos terminais contendo GABA.

* Glutamato e AVE?
Quando uma artria cerebral ocluda, as clulas na rea gravemente
isqumica morrem. As clulas em volta, parcialmente isqumicas, podem
sobreviver, mas perdem sua capacidade de manter o gradiente
transmembrana de sdio. Os nveis elevados de sdio intracelular impedem a
capacidade dos astrcitos de remover o glutamato do lquido extracelular do
SNC. Desse modo, o glutamato se acumula a ponto de ocorrer dano
excitotxico e morte celular na regio de penumbra, a regio em torno da rea
completamente infartada.
* Glutamato e esquizofrenia?
Hipofuno de receptores NMDA.

GABA
o principal mediador inibitrio no encfalo e medeia a inibio pr e
ps-sinptica. Ocorre no tecido cerebral, porm no em outros tecidos dos
mamferos, exceto em quantidades mnimas. abundante no sistema
nigroestriado, porm ocorre em nveis menores em toda a substncia cinzenta.
Os neurnios GABArgicos e os astrocitos capturam GABA atravs de
transportadores especficos, removendo o GABA aps sua liberao, porm a
metabolizao primria do GABA ocorre com sua destruio pela enzima GABA
transaminase. Os frmacos que modulam os receptores de GABA afetam a
reatividade e a ateno, a formao da memria, a ansiedade, o sono e o tnus
muscular.

Receptores do GABA:

Receptores ionotrpicos: GABAA e GABAC consistem em protenas

de membrana de mltiplas subunidades que se ligam ao GABA e que
abrem um canal inico de cloreto intrnseco.

GABAA e GABAC :
- GABAA amplamente distribudos no SNC e GABAC encontrados quase que
exclusivamente na retina.
- os receptores GABAA esto localizados ps-sinapticamente e medeiam a
inibio ps-sinptica rpida, sendo o canal seletivamente permevel ao Cl -. O
aumento da permeabilidade ao Cl- hiperpolariza a clula, reduzindo sua
excitabilidade.

Receptores metabotrpicos: GABAB so receptores heterodimricos

acoplados protena G que afetam as correntes inicas neuronais
atravs de segundos mensageiros.

GABAB:
- amplamente distribudo no SNC, mas so expresso em concentraes mais
baixas que o GABAA, principalmente na medula espinhal.
- esto localizados pr e ps-sinapticamente.
- so receptores acoplados a protena G. Inibem os canais de Ca 2+ operados por
voltagem (reduzindo assim a liberao do transmissor) e abrem os canais de K +
(reduzindo assim a excitabilidade ps-sinptica).
Frmacos que atuam sobre os receptores GABA:
Os agentes farmacolgicos que atuam sobre a neurotransmisso
GABArgica afetam o metabolismo do GABA ou a atividade de seu receptor. Os
agentes farmacolgicos que afetam a neurotransmisso GABArgica atuam,
em sua maioria, sobre o receptor GABAA ionotrpico. Os receptores GABAA so
regulados por diversas classes de frmacos, que interagem com os stios de
ligao do GABA ou com stios alostricos. Os agentes teraputicos que ativam
os receptores GABAA so utilizados para sedao, ansilise, hipnose,

neuroproteo
aps
acidente
vascular
cranioenceflico e controle da epilepsia.

cerebral

ou

traumatismo

Moduladores dos receptores GABAA:

Os benzodiazepnicos e os barbitricos so moduladores dos
receptores GABAA que atuam em stios de ligao alostricos, aumentando a
neurotransmisso GABArgica. Os benzodiazepnicos possuem efeitos
sedativos, hipnticos, miorrelaxantes, amnsicos e ansiolticos. Em altas doses,
os benzodiazepnicos podem causar hipnose e estupor. Entretanto, quando
administrados como nica medicao, esses frmacos raramente provocam
depresso fatal do SNC. Os barbitricos constituem um grande grupo de
frmacos introduzidos pela primeira vez na metade do sculo vinte e que
continuam sendo utilizados para o controle da epilepsia, como agentes
indutores de anestesia geral e para o controle da hipertenso intracraniana.
* Benzodiazepnicos: Os benzodiazepnicos atuam como moduladores
alostricos positivos, potencializando a regulao dos canais na presena de
GABA. Os benzodiazepnicos no ativam diretamente os receptores GABA A
nativos na ausncia de GABA, porm ativam efetivamente certos receptores
mutantes, indicando que atuam como agonistas alostricos fracos. Os
benzodiazepnicos aumentam a freqncia de abertura dos canais na presena
de baixas concentraes de GABA. Em concentraes de GABA semelhantes
quelas observadas nas sinapses, a desativao do receptor prolongada,
indicando aumento da ligao do GABA e/ou probabilidade aumentada de
abertura do canal. O conseqente influxo aumentado de Cl provoca
hiperpolarizao da membrana e diminui a excitabilidade neuronal. Os
benzodiazepnicos so utilizados como ansiolticos, sedativos, antiepilpticos e
relaxantes musculares, bem como para o tratamento dos sintomas de
abstinncia do etanol. Os benzodiazepnicos exercem um efeito ansioltico
atravs da inibio das sinapses no sistema lmbico, uma regio do SNC que
controla o comportamento emocional e que se caracteriza por uma elevada
densidade de receptores GABAA. Os benzodiazepnicos, como o diazepam e o
alprazolam, so utilizados para aliviar a ansiedade grave e crnica, bem como
a ansiedade associada a algumas formas de depresso e esquizofrenia. Devido
ao potencial de desenvolvimento de tolerncia, dependncia e adio, o uso
dos benzodiazepnicos deve ser intermitente. Em situaes de cuidados
agudos, como na preparao do paciente para procedimentos invasivos, o
midazolam freqentemente utilizado como ansioltico/sedativo/amnsico de
incio rpido e ao curta. Os benzodiazepnicos so freqentemente

adequados como sedativos para procedimentos desconfortveis e de curta

durao associados a dor aguda mnima, como endoscopia. Entretanto, quando
associados a opiides, pode ocorrer uma potencializao sinrgica da sedao
e da depresso respiratria. Quando administrados antes de anestesia geral, os
benzodiazepnicos reduzem a necessidade de agentes hipnticos.
* Barbitricos: Os locais do SNC afetados pelos barbitricos so disseminados
e incluem a medula espinal, o tronco enceflico (ncleo cuneiforme, substncia
negra, sistema de ativao reticular) e o crebro (crtex, tlamo, cerebelo). Os
barbitricos reduzem a excitabilidade neuronal basicamente ao aumentar a
inibio mediada pelo GABA atravs dos receptores GABA A. A transmisso
GABArgica intensificada pelos barbitricos no tronco enceflico suprime o
sistema de ativao reticular, causando sedao, amnsia e perda da
conscincia. O aumento da transmisso GABArgica nos neurnios motores da
medula espinal relaxa os msculos e suprime os reflexos. Os barbitricos
anestsicos tiopental, pentobarbital e metoexital atuam como agonistas nos
receptores GABAA e tambm aumentam as respostas dos receptores ao GABA.
Os barbitricos anticonvulsivantes, como o fenobarbital, produzem agonismo
muito menos direto sobre os receptores GABAA nativos. A principal ao dos
barbitricos consiste em intensificar a eficcia do GABA ao aumentar o tempo
de abertura dos canais de Cl, permitindo, assim, um influxo muito maior de
ons Cl para cada canal ativado. Isso leva a um maior grau de hiperpolarizao
e a uma diminuio da excitabilidade da clula-alvo. A ao potencializadora
dos barbitricos para o GABA maior que a dos benzodiazepnicos.
* Baclofen: o nico composto de uso clnico atual cuja ao exercida sobre
os receptores GABAB que atuam como alvo. um agonista seletivo dos
receptores GABAB. utilizado primariamente no tratamento da espasticidade
associada a doenas dos neurnios motores (por exemplo, esclerose mltipla)
ou de leso da medula espinal. O baclofen, ao ativar os receptores
metabotrpicos de GABA na medula espinal, estimula os segundos
mensageiros distais, que atuam sobre os canais de Ca2+ e K+.
Etanol:
O etanol atua como ansioltico e sedativo, uma vez que produz depresso
do SNC, porm com toxicidade potencial significativa. O etanol parece exercer
seus efeitos ao atuar sobre mltiplos alvos, incluindo os receptores GABA A e de
glutamato. O etanol aumenta o influxo de GABAA mediado pelos receptores Cl e
inibe os efeitos excitatrios do glutamato nos receptores NMDA. O etanol
interage de modo sinrgico com outros sedativos, hipnticos, antidepressivos,
ansiolticos, anticonvulsivantes e opiides.
GLICINA:
o principal neurotransmissor inibitrio na medula espinhal. Esse
aminocido encontrado principalmente na substncia cinzenta da ME, onde
regula impulsos de contrao muscular permitindo movimentos mais finos e
precisos. Alm de potencializar os efeitos excitatrios do glutamato.
Substncias que atuam sobre a liberao da glicina ou o receptor de Glicina
(semelhante ao GABAA, canal de cloreto regulado por ligante) so a estricnina

(veneno convulsivante, antagonista competitivo da glicina) e a toxina

tetnica (impede a liberao da glicina, causando hiperexcitabilidade reflexa
excessiva e espasmos musculares violentos).
Catecolaminas:
Dopamina
Norepinefrina
Epinefrina
Biossntese:

DOPAMINA:
abundante no corpo estriado, uma parte do sistema motor
extrapiramidal envolvida na coordenao de movimentos. encontrada
tambm no crtex frontal, sistema lmbico e hipotlamo. Aps sua liberao
dos terminais nervosos capturada por um transportador especfico para
dopamina. metabolizada compostos inativos que so conjugados
principalmente sulfatos que so eliminados na urina. A dopamina age tanto
pr como ps-sinapticamente. No SNC, est relacionada doena de
Parkinson, esquizofrenia, distrbios de dficit de ateno, prazer e
dependncia de drogas. No SNP gera vasodilatao renal e aumento da
contratilidade do miocrdio. H 4 vias dopaminrgicas principais no crebro:
1) Via nigroestriada: (da substncia negra para o corpo estriado) relacionada
com a coordenao do controle motor ligada doena de Parkinson
(deficincia de dopamina nesta via) e agentes antipsicticos (antagonistas
competitivos da dopamina) que causam distrbios do movimento.
2) Via mesolmbica: (dos corpos celulares do mesencfalo para o corpo
amigdaloide) relacionada com sentimentos, emoes e memria. A
anfetamina e a cocana ativam ela desempenhando papel na dependncia de
drogas. (recompensa e vcio)
3) Via mesocortical: associada regulao do comportamento social. Excesso
de dopamina nesta via est relacionada com a esquizofrenia.

4) Via tbero-hipofisrio: (hipotlamo hipfise) funo de controle

endcrino. A dopamina exerce efeito inibitrio sobre a liberao de prolactina e
aumenta a liberao de hormnio do crescimento.

Receptores da Dopamina:
- Famlia D1: receptores D1 e D5. So excitatrios.
- Famlia D2: D2, D3 e D4. So inibitrios.

Dopamina X Vmitos: quase todos os agonistas dos receptores de dopamina

e outras substncias que aumentam a liberao de dopamina no crebro
causam nusea e vmitos como efeitos colaterais. Devido receptores de
dopamina no bulbo associados ao reflexo do vmito.
NOREPINEFRINA:

As vias norepinefrnicas partem da tronco enceflico e hipotlamo para

todo crtex, hipocampo e cerebelo. O grupo mais proeminente constitudo
pelo locus ceruleus (LC). No SNC, est associada a reatividade (ateno e
despertar) e humor. No SNP, o principal neurotransmissor do sistema
nervoso simptico e age na regulao da presso, por meio da
vasoconstrio.
ACETILCOLINA
Biossntese:

A acetilcolina est amplamente distribuda no crebro, ocorrendo em

todas as partes do prosencfalo (ncleos magnocelulares do prosencfalo),
mesencfalo e tronco cerebral, embora sua ocorrncia seja menor no cerebelo.
Projees difusas para muitas partes do crtex e para o hipocampo.
Degenerao do ncleo basal de Meynert, que se projeta principalmente
para o crtex, est associado doena de Alzheimer. Funes atribudas s
vias colinrgicas so:
- Despertar
- Aprendizado
- Memria
- Controle motor

Receptores da acetilcolina:

Receptores muscarnicos (acoplados protena G): a ativao

desses receptores pode resultar na excitao atravs do bloqueio dos
canais de K+ (receptores M1, M3 e M5). Mas tambm podem resultar em
inibio atravs dos receptores M2 e M4 pela ativao dos canais de K+ e
inibio de canais de Ca2+. (Obs: no SNC temos receptores M1, M4 e M5)

Receptores nicotnicos (ionotrpicos): so receptores excitatrios

que permitem a entrada de Na+ e a sada de K+.

Via Colinrgica: os neurnios desta via se originam a partir de 3 ncleos:

1) Ncleo tegmental pedunculopontino (a acetilcolina liberada para regies

localizadas principalmente no diencfalo)
2) Ncleo basal (acetilcolina liberada principalmente para toda a regio
cortical)
3) Ncleo septal medial (acetilcolina produzida e liberada no diencfalo)
*** nicotina aumenta acetilcolina no SNC.
SEROTONINA (5-HT):
Biossntese:

Seu precursor o triptofano. Est mais concentrada no trato

gastrointestinal, sendo a vasoconstrio sua resposta no SNP. J no SNC
est relacionada com o humor, sono e vigilncia, transmisso sensorial
(levando informaes do trato digestrio para SNC), comportamento
alimentar (agonista do receptor 5-HT 2a provoca hiperfagia e antagonista
aumentam o apetite, agentes antidepressivos ISRS inibem captao de 5-HT
levando a perda de apetite) e efeitos alucinatrios (LSD antagonista do
receptor
5-HT2a).
Vias da serotonina: corpos celulares so agrupados na ponte e na poro
superior do bulbo (ncleos da rafe) e se dirigem para hipocampo, gnglios da
base, sistema lmbico, hipotlamo, cerebelo.
Vrias classes de frmacos usados clinicamente influenciam a transmisso
mediada pela 5-HT, como os ISRS, agonistas do receptor 5-HT1D (sumatriptana
para enxaqueca), agonista do receptor 5-HT1A (buspirona para ansiedade),
antagonista do receptor 5-HT3 (ondansetrona para vmitos) e Antipsicticos.
Histamina:
Encontrada no crebro em quantidades menores do que na pele e no
pulmo. Os neurnios histaminrgicos limitam-se ao hipotlamo. Sua liberao
segue um padro circadiano (neurnios ativos durante o dia e silenciosos a
noite, pico entre 3h e 5h). Sendo sua resposta no SNC despertar, alerta,
controle de ingesto de alimentos e de gua e termorregulao, j no
SNP est ligada a processos inflamatrios.

Purinas:
Tanto a adenosina quanto o AMP e o ATP atuam como transmissores e/ou
moduladores no SNC. So mais liberados em ambientes escuros, tendo efeito
inibitrio no SNC resultando em sonolncia. As xantinas, como a cafena, que
so antagonistas nos receptores A2 produzem estado de reatividade e de
alerta.
Melatonina:
sintetizada exclusivamente na pineal de acordo com o ciclo
circadiano (elevada noite e baixa durante o dia) esse ritmo controlado por
impulsos da retina, inibindo a secreo de melatonina quando a intensidade
luminosa alta. Sendo sua funo no SNC sonolncia, similar s purinas.
xido Ntrico:
Esse gs no formado e armazenado em vesculas sinpticas,
produzido quase instantaneamente de acordo com a necessidade. Essa
substncia depende da calmodulina e ativada por uma elevao da
concentrao intracelular de Ca++. Desempenha papel nos comportamentos
sociais a longo prazo, na memria e na depresso a longo prazo visto
que esses fenmenos so reduzidos ou impedidos por inibidores. Pode estar
relacionado neurodegenerao na doena de Parkinson, demncia senil e
esclerose lateral amiotrfica, bem como no controle local do fluxo sanguneo
ligado

atividade
neuronal.