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Absorcin intestinal de los Lpidos

Composicin de los Complejos de Lipoprotenas


Valores del Perfil Lipdico
Clasificacin de las Apoprotenas
Apolipoprotena A-IV y el Control de los Comportamientos de Alimentacin
Quilomicrones
Lipoprotenas de Muy Baja Densidad, VLDLs
Lipoprotenas de Densidad Intermedia, IDLs
Lipoprotenas de Baja Densidad, LDLs
Lipoprotenas de Alta Densidad, HDLs
Anti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de las HDL
Beneficios Teraputicos de Elevacin de HDL
Receptores de Lipoprotenas
Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoprotenas- (Lp-PLA2)
Importancia Clnica del Metabolismo de las Lipoprotenas
Lipoprotena(a) y la Aterognesis
Hiperlipidemias
Hipolipidemias
Intervencin Farmacolgica

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Absorcin Intestinal de los Lpidos


A fin de que el cuerpo para hacer uso de lpidos de la dieta, que
primero debe ser absorbida desde el intestino delgado. La forma
predominante de lpidos de la dieta en la dieta humana son los
triglicridos. Puesto que estas molculas son los aceites, que son
esencialmente insoluble en el medio acuoso del intestino. La
solubilizacin (o emulsin) de los lpidos se lleva a cabo principalmente
en el interstine pequea por medio de los cidos biliares. Los cidos
biliares se sintetizan a partir colesterol en el hgado y se almacena en
la vescula biliar. Despus de la ingestin de alimentos, los cidos
biliares estn Autorizaciones y secretada en el intestino. Algunos

lpidos emulsificacin se produce en el estmago debido a la accin


agitadora en este rgano que hace que algunos de los lpidos accesible
a la lipasa gstrica.

La emulsificacin de grasas de la dieta los hace accesibles a las


lipasas pancreticas diferentes en el intestino delgado. Estas lipasas,
lipasa pancretica y la fosfolipasa pancretica 2 (siglas en Ingls: PLA 2)
generan cidos grasos libres y una mezcla de mono-y diacilgliceroles
de triacilglicridos diettica. La lipasa pancretica degrada
triacilglicridos en la sn-1 y sn-3 posiciones secuencialmente para
generar 1,2-diacilglicerol y 2 acilglicerol. Los fosfolpidos son
degradados a el sn-2 posicin de pncreas PLA2 liberando un cido
graso libre y lisofosfolpido. Los productos de las lipasas pancreticas
luego entrar en las clulas epiteliales intestinales a travs de la accin
de los transportadores de diversos as como por simple diffusio. Dentro
del enterocito los lpidos se utilizan para la re-sntesis de
triacyglycerides.
Diettica de triacilglicridos y colesterol, as como de
triacilglicridos y colesterol sintetizado por el hgado, se solubilizan en
los complejos lpido-protena. Estos complejos contienen triacilglicrido
gotitas de lpidos y steres de colesterol rodeados por los fosfolpidos
polares y protenas identificadas como apolipoprotenas. Estos
complejos de lpidos y protenas varan en su contenido de lpidos y
protenas.

Estructura de un quilomicrn como una estructura representativa de


una partcula de lipoprotena tpico. Imagen muestra la capa de
fosfolpidos y colesterol libre exterior con steres de colesterol sobre
todo internamente. Cada tipo de lipoprotenas, quilomicrones, LDL y

HDL, contienen apolipoprotenas. La apolipoprotena B-48 (apoB-48)


es especfico para los quilomicrones como apoB-100 es especfico
para las LDL.
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Composicin de los Principales Complejos de


Lipoprotenas
Complej
o

Origen

Quilo
micrn

Intestino

<0.95

12

85
88

VLDL

Hgado

0.95
1.006

710

50
55

18
20

12
15

8
10

IDL

VLDL

1.006
1.019

1012

25
30

25
27

32
35

8
10

LDL

VLDL

1.019
1.063

2022

10
15

20
28

37
48

8
10

*HDL2

Intestino,
hgado
(quilomicrone
s y VLDL)

1.063
1.125

3335

515

32
43

20
30

5
10

*HDL3

Intestino,
hgado
(quilomicrone
s y VLDLs)

1.125
1.21

5557

313

26
46

15
26
30

AlbminaFFA

Tejido
adiposo

>1.281

99

Densida %Proten %TG %PL %CE %C %FFA


a
b
c
d
e
d (g/ml)
a

Triglicridos, bFosfolpidos, cEsteres


Libre, eAcidos grasos libres

de

100

Colesterol, dColesterol

*HDL2 y HDL3 derivados de HDL naciente, como resultado de la


adquisicin de apoprotenas y steres de colesterol
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Valores del Perfil Lipdico


Las pruebas de sangre estndar en ayunas para el perfil lipdico
incluirn valores para colesterol total, HDL-colesterol (llamado;
colesterol bueno), LDL-colesterol (llamado; colesterol malo), y
triglicridos. Factores como antecedentes familiares y estilo de vida,
presin arterial independientemente de si fuma o no, determinan lo qu
se consideraran valores ideales versus valores no-ideales para los
perfiles de lpidos de sangre en ayunas. Se incluyen aqu los valores
para varios lpidos que indican riesgo bajo o elevado para la
enfermedad coronaria.
Colesterol total en suero
< 200mg/dL = valores deseados
200239mg/dL = limite de riesgo elevado
240mg/dL y sobre = alto riesgo
Colesterol - HDL
Con el colesterol-HDL mientras ms alto es mejor.
< 40mg/dL para hombres y < 50mg/dL para mujeres = un riesgo
alto
4050mg/dL para hombres y 50-60mg/dL para mujeres = valores
normales
> 60mg/dL se asocia a un cierto nivel de proteccin contra
enfermedad cardiaca
Colesterol - LDL
Con el colesterol-LDL mientras ms bajo es mejor.
< 100mg/dL = valores ptimos
100mg/dL129mg/dL = ptimo a casi ptimo
130mg/dL159mg/dL = limite de alto riesgo
160mg/dL189mg/dL = alto riesgo
190mg/dL y ms arriba = riesgo muy alto
Triglicridos
Con los triglicridos mientras ms bajo es mejor.

< 150mg/dL = normal


150mg/dL199mg/dL = limite de alto riesgo
200mg/dL499mg/dL = alto riesgo
> 500mg/dL = riesgo muy alto
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Clasificacin de las Apoprotenas


Apoproteina MW Asociacin con
(Da)
Lipoprotenas

Funciones y Comentarios

apoA-I 29.016

quilomicrones,
HDL

protenico de las HDL, se une ABCA1


en los macrfagos, crticos antioxidante la protena del HDL, activa la
lecitina: colesterol aciltransferasa
LCAT

apoA-II 17.400

quilomicrones,
HDL

principalmente en HDL, incrementa la


actividad de la lipasa heptica

apoA-II 46.400

quilomicrones,
HDL

presente en lipoprotenas ricas en


triglicridos

quilomicrones

exclusivamente en quilomicrones,
derivada del gen apoB-100 por
edicin del RNA en el epitelio
intestinal; no tiene el dominio de
unin del receptor del LDL de la
apoB-100

apoB-48 241.000

apoB-100 513.000

protena principal del LDL, se une al


VLDL, IDL, y LDL receptor del LDL; una de las
protenas mas grandes en humanos

apoC-I 7.600

quilomicrones,
puede tambin activar a la LCAT
VLDL, IDL, y HDL

apoC-II 8.916

quilomicrones,
activar a la lipoproten lipasa
VLDL, IDL, y HDL

apoC-III 8.750

quilomicrones,
inhibe a la lipoproten lipasa
VLDL, IDL, y HDL

apoD, 33.000
protena de
transferencia del
colesterol, CETP

HDL

asociada estrechamente con LCAT

HDL

glicoprotena secretada plasma


principalmente en el hgado y se
asocia con la transferencia de steres

de colesterol LDL de HDL y VLDL a


cambio de los triglicridos
apoE 34.000 (al
se une al receptor del LDL, la
menos 3 alelos [E2,
remanentes de
amplificacin del alelo apoE4 se
E3, E4]) cada uno de quilomicrones,
asocia con la instauracin tarda de la
los cuales tiene varias VLDL, IDL, y HDL
enfermedad de Alzheimer
isoformas
apoH 50.000
superficies
(tambin conocida
cargadas
como -2-glicoprotena
negativamente
I)

inhibe la liberacin de serotonina de


las plaquetas, altera mediada por
ADP de plaquetas agregacin

Apo(a) al menos 19
alelos diferentes; la
protena varia de
tamao entre 300.000
800.000

unida por puentes disulfuro a la apoB100, forma un complejo con el LDL


que se llama lipoprotena(a), Lp(a); es
muy parecida al plasmingeno; puede
llevar colesterol a los sitios de dao
vascular, asociacin de alto riesgo
con enfermedad arterial coronaria e
infarto cerebra

LDL

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Apolipoprotena A-IV y el Control de los Comportamientos de


Alimentacin
Apolipoprotena A-IV (apoA-IV) se sintetiza exclusivamente en el
intestino delgado y el hipotlamo. El gen de apoA-IV (gen smbolo =
APOA4) se encuentra en el cromosoma 11q23 y est estrechamente
vinculada a los genes de apoA-I y apoC-III. La gen se compone de slo
dos exones y codifica una protena de 46 kDa. La utilizacin de
isoelectroenfoque se ha determinado que dos isoformas de la apoA-IV,
designadas como A-IV-1 y A-IV-2, pueden ser identificados en el
plasma. sntesis intestinal de apoA-IV aumenta en respuesta a la
ingestin y la absorcin de grasa y es posteriormente incorporada a los
quilomicrones y entregado a la circulacin a travs de el sistema
linftico. Sistmico apoA-IV se ha demostrado que tiene efectos en el
SNC participacin de la sensacin de saciedad.
Intestinal apoA-IV
Tras el consumo de grasas, la absorcin intestinal del contenido de
lpidos estimula la sntesis y secrecin de apoA-IV. El aumento de la
produccin de apoA-IV por el pequeo intestino en respuesta a la

absorcin de lpidos es el resultado de una mayor transcripcin del gen


de apoA-IV en los enterocitos intestinales. La seal precisa de este
aumento en la transcripcin intestinal es la formacin y la secrecin de
quilomicrones. Se ha demostrado que ni la digestin, la absorcin o la
reesterificacin de monoacilgliceroles absorbido y grasos cidos para
formar triacilglicridos es la seal para la induccin de apoA-IV de la
transcripcin. Esto fue demostrado de forma concluyente en los
experimentos que muestran que la absorcin intestinal de slo mirstico
cido o de cadena larga de cidos grasos es suficiente para estimular
el sistema linftico transporte de los quilomicrones y apoA-IV. Sin
embargo, todava no est claro si las diferentes tipos de triglicridos
(los que contienen ya sea saturados, monoinsaturados, o cidos
grasos poliinsaturados) son igualmente eficaces en la estimulacin de
la secrecin de apoA-IV. Aunque se sabe que los quilomicrones servir
como la seal para la induccin de apoA-IV y la secrecin de la
transcripcin, la mecanismo exacto por el que se lleva a cabo la mejora
de la transcripcin no es en la actualidad an por determinar. Lo que se
sabe es que una inervacin vagal intacta desde el SNC en el estmago
no es necesario ya que la vagotoma no afecta intestinal apoA-IV
sntesis, en respuesta a la absorcin de lpidos.
Leptina es un pptido sintetizado y secretado por adipocitos, cuyo
principio se logran efectos de disminuir la ingesta y mayor gasto de
energa. Los niveles circulantes de leptina aumentan en respuesta al
consumo de una dieta alta en grasas y se relaciona directamente con
la cantidad de grasa almacenada en el tejido adiposo. El nivel de apoAIV la transcripcin Se ha demostrado que se reduce a los 90 minutos
de ingerir una comida rica en grasas y esta reduccin es el resultado
de aumento de la secrecin de leptina. A pesar de numerosas Los
estudios han demostrado una correlacin negativa entre los niveles de
leptina y la apoA-IV expresin, el mecanismo por el cual se ejerce este
efecto no es totalmente entiende. Hay receptores de leptina en el
intestino y, por tanto, la leptina de unin a estos receptores podra dar
lugar a efectos directos sobre los enterocitos intestinales. Por otra
parte, la leptina podra tener efectos indirectos sobre las clulas
intestinales por la oxidacin de cidos grasos aumentando a travs de
la induccin de enzimas que cambian el metabolismo energtico a
favor de -oxidacin de los cidos grasos. Dado que los niveles
circulantes de leptina aumentan como un individuo se vuelve ms
obesa, es probable que la leptina est involucrada en la atenuacin de
la apoA-IV intestinal respuesta a la ingestin de lpidos. Aunque la
respuesta inicial al consumo de una dieta alta en grasas se incrementa

el plasma los niveles de apoA-IV, este aumento desaparece con el


tiempo. Este hallazgo hace que sea tentador especulan que la
autorregulacin de la apo AIV en respuesta a crnica de alimentacin
alta en grasas est relacionado con la elevacin de leptina circulante.
Infusin directa de los lpidos en los resultados del leon en
aumento expresin de yeyuno ileal y apoA-IV, mientras que, la infusin
de lpidos en la duodeno slo se traduce en un aumento del yeyuno
apoA-IV la expresin. Estos resultados sugieren fuertemente que una
seal es liberada por el intestino distal durante la absorcin de lpidos
activo que es capaz de estimular la apoA-IV sntesis en el intestino
proximal. Un fuerte candidato para esta seal es el leon pptido PYY.
Para determinar si es realmente involucrados PYY en un aumento de
los experimentos de expresin de apoA-IV fueron realizados en ratas
por va intravenosa la participacin inyecciones de dosis fisiolgicas de
PYY. Estos experimentos mostraron que la PYY infusin en efecto, dar
lugar a una estimulacin significativa de yeyuno apoA-IV la sntesis y el
transporte linftico en los animales en ayunas. adicional experimentos
demostraron que la estimulacin yeyunal de apoA-IV la sntesis de PYY
es el resultado de los efectos de la conversin de el ARNm en lugar de
aumento de la transcripcin del gen ya que los niveles de el ARNm se
alteraron pero la sntesis de la protena fue estimulado notablemente.
mientras que la grasa mediadas por la absorcin de los aumentos en la
expresin de apoA-IV no requieren vagal inervacin, las respuestas
que hacer PYY implican el nervio vago.
Hipotlamo apoA-IV y la saciedad
Slo recientemente se determin que tanto el ARNm y protenas
apoA-IV estn presentes en el hipotlamo, principalmente en la ARC.
La presencia de apoA-IV en el hipotlamo, un sitio ntimamente
involucrado en la regulacin de la energa homeostasis, sugiere que los
efectos ejercidos sobre el apetito por la apoA-IV puede ser debido para
dirigir la sntesis y la secrecin del hipotlamo. Los experimentos en
roedores, el fin de determinar el papel de la apoA-IV en funciones del
hipotlamo, claramente demostrado un papel para esta apolipoprotena
en la alimentacin de los comportamientos. El bloqueo de apoA-IV
acciones por inyeccin central de anticuerpos a la protena de mayor el
consumo de alimentos, incluso durante la fase de luz cuando los
roedores que normalmente no comen. Estudios adicionales han
demostrado que la apoA-IV est implicada en la inhibicin de la ingesta
de alimentos despus de la ingestin de grasa. La infusin de lquido
linftico que contiene los resultados de los quilomicrones notablemente

reprimida la ingesta de alimentos durante los primeros 30 min de la


administracin. Sin embargo, no es el contenido de lpidos en los
quilomicrones que se encarga de la supresin de la ingesta de
alimentos ya que la infusin de una mezcla de triglicridos y
fosfolpidos no ejerce el mismo efecto. Si apoA-IV se elimina de
quilomicrones antes de la infusin, a travs del uso de anticuerpos
especficos, no hay efecto observado sobre la ingesta de alimentos. Si
se apoA-IV se infunde, el nivel de la supresin de la ingesta de
alimentos es la misma que la observada con la infusin de lquido
linftico grasos que contienen quilomicrones
Los niveles plasmticos de apoA-IV en los seres humanos
adaptarse en respuesta al consumo prolongado de grasa. El consumo
crnico de una dieta alta en grasas en un principio los resultados
significativamente elevados en plasma los niveles de apoA-IV. Sin
embargo, el aumento del nivel desaparece con el tiempo. Por el
contrario, una dieta baja en grasa, intestinal apoA-IV la expresin del
gen es muy sensible a la alimentacin de los lpidos en ayunas y, de
ser baja durante el ayuno y la alta absorcin de los lpidos durante. El
consumo de una dieta rica en resultados en grasa en un lento y
progresivo reduccin de la hipotlamo apoA-IV de ARNm en el tiempo.
La respuesta de la expresin hipotalmica del gen de apoA-IV que el
consumo crnico de una dieta alta en grasa es slo parcialmente
similar a la respuesta observada en el intestino delgado. En los
animales que son crnicamente alimentados con una dieta alta en
grasas no hay un aumento observable en el hipotlamo apoA-IV
expresin en respuesta a la infusin intragstrica de lpidos despus de
una perodo de ayuno. En contraste, la infusin intragstrica de lpidos
en ayunas animales que han estado consumiendo comida normal,
resulta en la estimulacin significativa de los niveles de ARNm
hipotlamo apoA-IV. Estos resultados demuestran que consumo
crnico de una dieta alta en grasas reduce significativamente apoA-IV
los niveles de ARNm y la respuesta de hipotlamo apoA-IV de la
expresin gnica de lpidos de la dieta. Por lo tanto, es muy probable
que la desregulacin del eje hipotalmico apoA-IV podra contribuir a la
obesidad inducida por dieta.
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Quilomicrones

Los quilomicrones son ensamblados en la mucosa intestinal, como


medio para transportar el colesterol diettico y triglicridos en el resto
del cuerpo. Los quilomicrones son, por lo tanto, las molculas formadas
a movilizar a la dieta (exgeno) de lpidos. Los lpidos predominantes
son los triglicridos de los quilomicrones (ver cuadro anterior). Las
apolipoprotenas que predominan antes de que los quilomicrones
entran en la circulacin incluyen la apoB-48 y apoA-I, apoA-II y apoAIV. ApoB-48 combina slo con los quilomicrones.
Los quilomicrones salga del intestino a travs del sistema linftico y
entran a la circulacin a la izquierda la vena subclavia. En el torrente
sanguneo, los quilomicrones adquieren apoC-II y apoE de las HDL en
plasma. En los capilares del tejido adiposo y el msculo, los cidos
grasos de los quilomicrones son eliminados a partir de los triglicridos
por la accin de la lipoprotena lipasa (LPL), que se encuentra en el
superficie de las clulas endoteliales de los capilares. El apoC-II en los
quilomicrones activa LPL en la presencia de fosfolpidos. Los cidos
grasos libres son absorbidos por los tejidos y el esqueleto de glicerol
de los triglicridos se devuelve, a travs de la sangre, el hgado y los
riones. El glicerol se convierte a la dihidroxiacetona fosfato glicoltica
intermedio (siglas en Ingls: DHAP). Durante el eliminacin de los
cidos grasos, una porcin sustancial de fosfolpido, apoA y apoC se
transfiere a las HDL. La prdida de apoC-II evita LPL de los restos de
la quilomicrones ms degradantes.
Los remanentes de quilomicrones, que contienen steres de
colesterol principalmente, apoE y apoB-48, se entregan a, y es captada
por el hgado. La partcula remanente debe ser de un tamao lo
suficientemente pequeo de tal manera que puede pasar a travs de
las clulas endoteliales que recubren el fenestrados heptica
sinusoides y entrar en el espacio de Disse. Los remanentes de
quilomicrones puede ser tomado por los hepatocitos a travs de
interaccin con el receptor de LDL que requiere apoE. Adems,
mientras que en el espacio de los quilomicrones Disse restos pueden
acumular apoE adicional que es secretado en el espacio libre. Este
ltimo proceso permite el remanente se recogi a travs del receptor
quilomicrn remanente, que es un miembro de la LDL receptor de la
protena relacionada con (siglas en Ingls: LRP) de la familia. El
reconocimiento de los restos de quilomicrones por la heptica receptor
de remanente tambin requiere apoE. Los remanentes de
quilomicrones tambin puede permanecer secuestrado en el espacio
de Disse por la unin de apoE a los proteoglicanos de heparn sulfato
y / o vinculantes de la apoB-48 de la lipasa heptica. Si bien

secuestrado, los remanentes de quilomicrones puede ser metabolizado


a que aumenta la apoE y lisofosfolpido de contenidos que permite la
transferencia a los receptores de LDL o LRP de la captacin heptica.

Detalle de la absorcin de los restos de quilomicrones por el


hgado. Diagrama representa la interaccin de la vasculatura de los
sinusoides hepticos con hepatocitos. El espacio entre el endotelio
sinusoidal heptica y en los hepatocitos se llama el espacio de Disse.
Los remanentes de quilomicrones que contienen steres de colesterol,
principalmente apoE y apoB-48 son rpidamente absorbidos por el
hgado. Los restos pasan a travs del revestimiento endotelial de la
sinusoide heptica y en el espacio de Disse interactan con receptores
especficos as como heparina proteoglicanos sulfatados (siglas en
Ingls: HSPG). La captacin de los hepatocitos de los restos se inicia
con el secuestro de las partculas en HSPG seguido por endocitosis
mediada por receptor de los restos. El mediada por el receptor proceso
de endocitosis puede ser mediado por los receptores de LDL (LDLR) y /
o LDL relacionada con el receptor de protena (LRP). La interaccin de
restos con HSPG implica apoB-48 y la interaccin con LDLR o LRP
implica apoE.

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Lipoprotenas de Muy Baja Densidad, VLDLs


La ingestin de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las
necesidades del organismo, llevan a su conversin en triglicridos en el
hgado. Estos triglicridos se empaquetan en las VLDLs y se liberan a
la circulacin para su entrega a los diferentes tejidos (sobre todo
msculo y tejido adiposo) para su almacenamiento o para la
produccin de energa mediante su oxidacin. Las VLDLs son, por lo
tanto, molculas formadas para transportar los triglicridos endgenos
a los tejidos extra-hepticos. Adems de los triglicridos, las VLDLs
contienen algo de colesterol, steres de colesterol y las apoprotenas,
apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Al igual que los
quilomicrones nacientes, las VLDLs recientemente formadas adquieren
apoCs y el apoE de las HDLs circulantes.
Los cidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al
msculo de la misma forma que para los quilomicrones, con la accin
de la lipoproten lipasa. La accin de la lipoproten lipasa acoplada con
la prdida de ciertas apoprotenas (las apoCs) convierten las VLDLs en
lipoprotenas de densidad intermedia (IDLS), tambin llamadas
remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las
protenas predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La prdida
adicional de triglicridos convierte las IDLS en LDLs.
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Lipoprotenas de Densidad Intermedia, IDLS


Las IDLs se forman mientras los triglicridos de las VLDLs se van
eliminando. El destino de las IDLs es la conversin a LDLs o su
absorcin directa en el hgado. El hgado toma las IDLs despus que
estas hayan interactuado con el receptor del LDL para formar un
complejo, que es subsecuentemente es ingresado a la clula por
endocitosis. Para que los receptores de LDL en el hgado reconozcan a
las IDLS se requiere la presencia de apoB-100 y de apoE (el receptor
del LDL tambin se llama el receptor de apoB-100/apoE). La
importancia de la apoE en la absorcin del colesterol por los receptores
del LDL se ha demostrado en los ratones transgnicos que no tienen

genes funcionales de apoE. Estos ratones desarrollan lesiones


aterosclerticas severas a las 10 semanas de la edad.
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Lipoprotenas de Baja Densidad, LDLs


El requerimiento de colesterol de la clula para formar su
membrana se satisface de una de las dos maneras siguientes: o es
sintetizado de novo dentro de la clula, o se suministra de fuentes
extracelulares, a saber, a partir de los quilomicrones y de las LDLs.
Segn lo indicado arriba, el colesterol diettico que entra en los
quilomicrones es suministrado al hgado por la interaccin de los
remanentes de quilomicrones con su receptor. Adems, el colesterol
sintetizado por el hgado se puede transportar a los tejidos extrahepticos en las VLDLs. En la circulacin las VLDLs se convierten a
LDLs por accin de la lipoprotena lipasa. Las LDLs son las portadoras
de colesterol ms importantes del plasma para su entrega a todos los
tejidos.
La apolipoprotena exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs
son tomadas por las clulas por endocitosis mediada por el receptor de
las LDL, como se describi anteriormente para la absorcin de las
IDLs. La absorcin de las LDLs ocurre predominante en el hgado (el
75%), glndulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las
IDLs, la interaccin de LDLs con sus receptores requiere la presencia
de la apoB-100. Las vesculas de membrana, endosomas se funden
con los lisosomas, en los cuales se degradan las apoprotenas y los
steres del colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El
colesterol entonces se incorpora en las membranas de la clula de
acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se
esterifica por accin de la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT),
para su almacenamiento dentro de la clula. La actividad de la ACAT
se incrementa por la presencia de colesterol en el interior de la clula.
La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unin de las LDLs
a las clulas hepticas, mientras que los glucocorticoides (e.g.,
dexametasona) tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para
estos efectos no esta claramente establecido pero podra estar
mediado por la degradacin de la apoB. Los efectos de la insulina y de
la T3 en reconocimiento heptico de las LDL pueden explicar la
hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis que se han

demostrado estn asociados con la diabetes no controlada o el


hipotiroidismo.
Una forma anormal de LDL, identificada como lipoprotena-X (LpX), predomina en la circulacin de los pacientes que sufren de
deficiencia de LCAT, (ver la discusin sobre HDL para revisar la funcin
de LCAT) o padecen de enfermedad colesttica del hgado. En ambos
casos hay una elevacin en el nivel circulante de colesterol libre y
fosfolpidos.
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Lipoprotenas de Alta Densidad, HDLs


HDL constituyen una poblacin heterognea de lipoprotenas en
que existen como funcionalmente diferentes partculas que poseen
diferentes tamaos, el contenido de protenas, y lpidos composicin.
Una de las principales funciones de las HDL es el colesterol de la
adquisicin de perifricos tejidos y transportar este nuevo colesterol en
el hgado, donde en ltima instancia, puede se excreta despus de la
conversin de cidos biliares. Esta funcin se denomina como el
transporte de colesterol inverso (ECA). El papel de HDL en ECA
representa a la gran ateroprotector (prevencin del desarrollo de las
lesiones aterosclerticas en la vasculatura) funcin de esta clase de
lipoprotenas. Adems de ECA, HDL ejercer anti-inflamatorio,
antioxidante, y efectos vasodilatadores que en conjunto representan las
funciones de adicin ateroprotectoras de las HDL. Las pruebas tambin
se ha generado que demuestra que poseen las HDL anti-apoptticos,
anti-trombticos y anti-infecciosos propiedades. Con respecto a estas
diversas funciones ateroprotectoras de HDL, que es el pequeo densa
partculas (conocido como HDL3) que son los ms beneficiosos.
HDL se sintetizan ded novo en el intestino del hgado y pequeas,
principalmente ricos en protenas en forma de disco partculas. Estas
HDL recin formado son casi desprovisto de cualquier steres de
colesterol y colesterol. Las principales apoprotenas de las HDL son la
apoA-I, Apoc-I, apoC-II y apoE. De hecho, una de las principales
funciones de las HDL es actuar como almacenes de circulacin apoC-I,
Apoc-II y apoE. ApoA-I es la protena ms abundante en el HDL
constituyen ms del 70% del total protena en masa. Adems de las
apoprotenas, HDL transportan numerosas enzimas que participar en
las actividades anti-oxidantes. Estas enzimas incluyen glutatin

peroxidasa 1 (GPx), la paraoxonasa 1 (PON1) y el factor activador de


plaquetas acetilhidrolasa (PAF-AH, tambin llamada lipoprotena
asociada a fosfolipasa A2, Lp-PLA2: ver ms abajo para las funciones
de la Lp-PLA2). adicional Segunda funcionalmente las enzimas
importantes que se encuentran la lecitina asociada con HDL son:
colesterol aciltransferasa (LCAT, ver siguiente prrafo) y la
transferencia de steres de colesterol de protenas (CETP, ver ms
abajo y la seccin siguiente). Otro componente importante de HDL es el
compuesto esfingosina-1-fosfato (S1P; detalles de S1P las actividades
se pueden encontrar en la Esfingolpidos Page). Dependiendo de la
subclase de HDL caracteriza, tantos como 75 diferentes protenas han
demostrado que se asocia con circulacin de HDL.
El principal mecanismo por el cual el colesterol HDL adquieren los
tejidos perifricos es a travs de una interaccin con derivados de
monocitos macrfagos en el espacios subendoteliales de los tejidos.
Los macrfagos se unen las HDL nacientes, que contienen
principalmente apoA-I, a travs de la interaccin con el ATP-binding
cassette de transporte de protenas A1 (ABCA1). La transferencia de
colesterol a partir de macrfagos a travs de la accin de ABCA1,
implica apoA-I y los resultados en el formacin de partculas de
lipoprotenas nacientes discoidales denomina pre- HDL. El colesterol
libre transferido de este modo se esterifica por HDL asociada a la
LCAT. LCAT se sintetiza en el hgado y llamada as porque se transfiere
un cido graso de la posicin C-2 de lecitina a la C-3-OH de colesterol,
generando un ster de colesterilo y lisolecitina. La actividad de la LCAT
requiere interaccin con Apo AI, que se encuentra en la superficie de
las HDL. Los steres de colesterol forma a travs de la actividad de la
LCAT se internalicen en el ncleo hidrofbico de la pre- HDL partcula.
Como pre- HDL aumentar de tamao con la absorcin progresiva de
colesterol que se hacen ms grandes y esfricas generar el HDL2 y
HDL3 partculas como se indic anteriormente. La importancia de
ABCA1 en el transporte inverso de colesterol es evidente en individuos
albergar defectos en ABCA1 gen. Estos individuos padecen de una
trastorno llamado La enfermedad de Tangier que se caracteriza por dos
rasgos distintivos clnicos, agrandamiento de las amgdalas cargados
de lpidos en suero y HDL bajo.

Detalle de las interacciones entre el HDL y el LDL dentro de la


vasculatura. Como se indica en el texto HDL se inicia en forma de
protenas ricas en estructuras discoidales, compuestas principalmente
de apoA-I, producida por el hgado y los intestinos. Dentro de la
vasculatura apoA-I interacta con el casete de unin a ATP
transportador, ABCA1 (tal como se esquematiza para la interaccin con
los macrfagos) y extrae el colesterol de las clulas. A travs de la
accin de la LCAT el colesterol apoA-I-asociado es esterificados
formadores de steres de colesterol. este El proceso resulta en la
generacin de HDL3 partculas. A medida que el HDL3partculas
continan a travs de la circulacin que recoger ms colesterol y
mediante la accin de la LCAT, generar ms steres de colesterol.
Como HDL migra a travs de la vasculatura que existe una interaccin

entre ellos y el IDL y LDL. Esta interaccin se produce a travs de la


accin de la CETP que intercambia los steres de colesterol en la HDL
para los triglicridos de LDL. este interaccin se traduce en la
conversin de HDL3partculas de HDL2. Las diferencias entre estos dos
tipos de partculas HDL se detallan en la Tabla al comienzo de esta
pgina. HDL tambin pueden eliminar el colesterol de las clulas a
travs de la interaccin con el ABCG1 ATP vinculante cassette
transportista. Aproximadamente el 20% de la absorcin de colesterol
HDL del colesterol celular se produce a travs ABCG1. HDL se retira
entonces de la circulacin por el hgado travs de la unin del receptor
de HDL heptica scavanger SR-B1. El colesterol ster-rico IDL y LDL
puede volver al hgado y se recogi mediante la interaccin con el
receptor de LDL (LDLR). Dentro de la vasculatura la generacin de
resultados de ROS en la oxidacin de los componentes lipdicos
generadora de LDL oxidado LDL (LDLox) que ha sido tomado por los
macrfagos a travs del receptor scavenger, FAT/CD36.
HDL colesterol tambin adquirir extrayndolo de las membranas de
la superficie celular. Este proceso tiene el efecto de bajar el nivel de
colesterol intracelular, puesto que el colesterol almacenado dentro de
las clulas como steres de colesterol se movilizaron para reemplazar
el colesterol retirado de la membrana plasmtica. La transferencia de
colesterol a partir de clulas de los tejidos perifricos a HDL de esta
manera implica la accin delATP-binding cassette de la protena G1
(ABCG1). Aproximadamente el 20% de la absorcin de colesterol HDL
tejido perifrico se produce a travs del ABCG1 mediada por la va.
El colesterol HDL ricas en volver al hgado, donde se unen a un
receptor que es un miembro de la familia de receptores scavenger,
especficamente el captador receptor de BI: SR-BI (ver ms abajo).
Cuando se une a colesterol HDL SR-BI que no se internaliza como es
el caso de las LDL despus de su unin al receptor de LDL, pero el
steres de colesterol de HDL son tomados por los hepatocitos a travs
de caveolae mientras que la HDL y SR-BI permanecer en la membrana
plasmtica. Caveolas (del Latn pequeas cuevas) son especializados
"balsas lipdicas" presente en forma de matraz muescas en las
membranas plasmticas de tipos de clulas que llevan a cabo muchos
un nmero de sealizacin funciones.
Las partculas de HDL presentan rollos complejas, ya veces
contradictorias en el tipo vascular la biologa. Dependiendo del
contexto vasculares, as como la composicin de las HDL de las

partculas, estas lipoprotenas pueden servir antiaterognico o proaterognico funciones. En ausencia de inflamacin sistmica muchas
de las enzimas y apolipoprotenas asociadas con HDL juegan un papel
importante en la reduccin de la cantidad de lpidos oxidados a que los
tejidos perifricos estn expuestos. Algunos de estos protenas
importantes son la apoA-I, PON1, GPx (una importante enzima
antioxidante), y PAF-AH (ver ms abajo la seccin para la discusin de
esta importante actividad). Sin embargo, cuando un individuo un curso
ha estado inflamatorio sistmico, estas protenas anti-oxidantes pueden
ser disociarse de la HDL o convertirse inactivada resultante en el
aumento generacin de lpidos oxidados y peroxidado que son
proaterognica. Las placas aterosclerticas tambin producen
mieloperoxidasa, que modifica qumicamente HDL asociado Apo AI
hacindola menos capaz de interactuar con clulas superficies tales
como los macrfagos. Esto da como resultado ltimo efecto en una
capacidad reducida para la eliminacin del colesterol de macrfagos
cargados de lpidos (clulas espumosas), dejando el clulas
espumosas de una manera ms pro-inflamatorias del estado.
Transporte reverso del colesterol tambin puede implicar la
transferencia de colesterol steres de colesterol HDL a VLDL y LDL.
Esta transferencia requiere la actividad de la glicoprotena plasmtica
de colesterol ster de la protena de transferencia (CETP). La
transferencia de steres de colesterol HDL a partir de las VLDL a travs
de la actividad de CETP tambin implica un intercambio de triglicridos
de las VLDL a las HDL. VLDL son con el tiempo convierten a LDL y el
colesterol HDL adquirido puede ser devuelve al hgado a travs de la
interaccin de las LDL con el receptor de LDL heptica. este accin de
la CETP HDL tiene el efecto adicional de permitir el exceso celular
colesterol para ser devueltos al hgado a travs del Receptor de LDL.
Sin embargo, algunas de las LDL se oxida en la periferia (generando
LDLox) que le permita participar en la aterognesis. Adems, cuando el
HDL las partculas se enriquecen con los triglicridos que son mejores
objetivos para la la accin de la lipasa heptica. Como la lipasa
heptica acta sobre las HDL ricas en triglicridos se vuelven
progresivamente ms pequeo e inestable que resulta en el la
liberacin de apoA-I. La prdida de apoA-I hace que la partcula HDL
incapaz participar en el transporte reverso del colesterol. El bloqueo de
la actividad de la CETP mantiene las partculas de HDL menos
triglicridos enriquecido al mismo tiempo reducir el colesterol transferir
a las VLDL resulta en la reduccin de los niveles circulantes de
proaterognica LDLox. Esta ltima observacin sugiere que la

inhibicin de CETP puede ser una alternativa viable enfoque


teraputico para elevar los niveles circulantes de HDL. es discutido en
la seccin de abajo.
Regreso al inicio

Anti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de


HDL
Utilizando toda una gama de in vitro y in vivo los ensayos se ha sido
posible cuantificar las propiedades anti- y pro-inflamatorios, as como
las funciones de anti-oxidante de HDL. Libre de clulas ensayos se han
utilizado para medir la capacidad de HDL para prevenir la formacin de
fosfolpidos oxidados en las LDL, as como para determinar la
capacidad de HDL para degradar los fosfolpidos oxidados que se ya
formados. En la celda de ensayos de cultivo de HDL se ha demostrado
que inhiben los monocitos quimiotaxis en respuesta a las LDL oxidadas
o para evitar la sobrerregulacin de la clula las molculas de adhesin
en las clulas endoteliales. Estos dos ltimos efectos son fuertemente
anti-inflamatorios ya los monocitos necesidad de migrar a un sitio de
inflamacin a travs de un gradiente quimiotctico y luego se adhieren
al endotelio en el sitio de la lesin o evento inflamatorio. El papel de las
HDL en la promocin de eflujo de colesterol de las clulas,
especialmente de los macrfagos, (el proceso de transporte inverso del
colesterol) reduce la activacin de respuestas inflamatorias en estas
clulas. El anlisis de las funciones de HDL en oxidativo e inflamatorio
eventos ha identificado el papel de las apolipoprotenas diversos
relacionados con HDL en estos procesos que se describen en las
secciones siguientes.
Apolipoprotena A-I: Numerosas lneas de evidencia demuestran
que apoA-I es uno de los principales anti-aterognico y anti-oxidante
factor en el HDL, debido a su papel fundamental en el HDL mediada
por proceso de transporte inverso del colesterol. Adems de colesterol
inverso el transporte, la apoA-I se puede quitar fosfolpidos oxidados de
las LDL oxidadas (oxLDLs) y de las clulas. especfico los residuos de
metionina (Met112 y Met148) de la apoA-I se ha demostrado que
reducir directamente de steres de colesterol hidroperxidos y
hidroperxidos de fosfatidilcolina.
Apolipoprotena A-II: Los experimentos en ratones transgnicos
demostrado que la apoA-II humana enriquecida con colesterol HDL

sirve para proteger de la oxidacin de VLDL ms eficiente que Las HDL


de los animales control. La apoA-II humana enriquecida con colesterol
HDL ayuda inverso del colesterol altamente eficaz el transporte de los
macrfagos. A pesar de que es un beneficio demostrado de apoA-II en
el transporte inverso del colesterol y reduce la oxidacin del LDL, los
transgnicos ratones expuestos desplazamiento cada vez mayor de
PON1 y PAF-AH de las HDL. El desplazamiento de estos dos
beneficioso HDL asociados protenas (ver ms abajo) probablemente
explica el aumento de la aterosclerosis observado en los ratones que
sobreexpresan o dislipmicos humanos o murino apoA-II. Sin embargo,
recientes estudios clnicos en pacientes humanos muestran que la
mayor concentracin del plasma de apoA-II de la menor es el riesgo de
desarrollar la arteria coronaria enfermedad (siglas en Ingls: CAD).
Apolipoprotena A-IV: La apolipoprotena A-IV tiene mltiples
actividades relacionadas con el metabolismo de los lpidos y las
lipoprotenas, as como el control de comportamientos de alimentacin
(vase la seccin anterior en relacin con esta protena). ApoA-IV
participa en transporte inverso de colesterol mediante la promocin de
la salida del colesterol, as como a travs de la activacin de LCAT.
ApoA-IV tambin se ha demostrado que tienen efectos anti-oxidantes,
acciones anti-inflamatorias y anti-ateroesclertica. ApoA-IV slo es
secretada por el intestino delgado de los seres humanos (a pesar de
que se expresa en el hipotlamo) y su sntesis en el intestino es
estimulada por la absorcin de lpidos activos. Intestinal apoA-IV
sntesis se ve reforzada por el pptido tirosina-tirosina (PYY) secretada
por el leon. Intestinal apoA-IV, presente en la ingestin de grasa
despus de la circulacin, as como hipotlamo apoA-IV es un pptido
anorexgeno que media, en parte, los efectos de suprimir el apetito de
una comida rica en lpidos.
Apolipoprotena E: La actividad anti-aterosclertico asociados con
apoE es bien conocida. Este efecto beneficioso de la apoE se debe
principalmente a su papel en el proceso de captacin mediada por los
receptores de LDL por el hgado. Aunque apoE mediada heptica
aprovechamiento de los resultados LDL en una reduccin de la
hipercolesterolemia, la apoE tambin se ha demostrado que inhibe la
aterosclerosis, sin ningn efecto significativo en la hipercolesterolemia.
Adems, diferentes alelos apoE han demostrado actividades. por
ejemplo apoE2 estimula el xido ntrico endotelial (NO) y tiene
propiedades antiinflamatorias actividades, mientras que apoE4 es proinflamatorias.

Paraoxonasa 1 and 3: Paraoxonases son una familia de enzimas


organofosfatos que se hidrolizan. Paraoxonasa 1 (PON1) es sintetizada
en el hgado y se realiza en el suero de HDL. PON1 posee propiedades
anti-oxidantes, en particular, que previene la oxidacin de las LDL. La
evidencia sugiere que la directa efecto antioxidante de las HDL, en la
oxidacin de LDL, est mediado por la PON1. PON1 Se ha demostrado
que mejorar la salida del colesterol de los macrfagos mediante la
promocin de HDL mediada vinculante por ABCA1, que a su vez se
traduce en una reduccin de la pro-inflamatorias de sealizacin. Esta
accin anti-inflamatoria de PON1 sirve un anti-ateroesclertica funcin
de la protena. PON1 que es realmente importante en la prevencin de
la aterosclerosis se ha demostrado en ratones deficientes en la
protena. Las lesiones aterosclerticas que se desarrollan en estos
ratones, cuando dio una dieta alta en grasa son el doble del tamao
que se desarrollan en el control de ratones alimentados de manera
similar. en humanos estudios clnicos, un mayor nivel de actividad de la
PON1 se asocia con una menor incidencia de eventos
cardiovasculares mayores. De otras patologas, en los seres humanos
que estn asociados con el estrs oxidativo, como la artritis reumatoide
y la enfermedad de Alzheimer, se asocia con frecuencia con
disminucin de la actividad de PON1.
PON3, que es otra paraoxonasa-HDL asociados, tambin se ha
demostrado que previene la oxidacin de las LDL. Ratones
transgnicos que expresan PON3 humanos han demostrado ser
protegidos de la desarrollo de la aterosclerosis, sin cambios
significativos en el plasma las lipoprotenas de colesterol, triglicridos o
niveles de glucosa.
Factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (siglas en Ingls:
PAF-AH): Hay son dos formas principales de PAF-AH, citoslica y
plasma asociada a lipoprotena. la forma de plasma de PAF-AH circula
unido a las HDL. Teniendo en cuenta que el PAF-AH es un miembro de
la PLA2 de la familia y que tambin circula unido a lipoprotenas de que
es ms comnmente conocida como la asociada a lipoprotena
PLA2 (Lp-PLA2 seccin de abajo). Los datos experimentales sugieren
que la Lp-PLA2, en lugar de PON1, es el principal HDL-asociados
hidrolasa que es responsable de la hidrlisis de los fosfolpidos
oxidados. lipoprotenas que estn aislados de ratones transgnicos que
expresan humanos Lp-PLA2 son ms resistentes al estrs oxidativo.
Adems, estos ratones se ha demostrado que han reducido los niveles
de espuma de celda (ricos en lpidos macrfagos) la formacin y
aumento de las tasas de salida del colesterol de los macrfagos. En la

aterosclerosis experimental modelos de transferencia de genes de la


LP-PLA2 inhibe la formacin de lesiones aterosclerticas en apoE
deficientes ratones. En los seres humanos, la Lp-PLA2 deficiencia se
asocia con aumentos en enfermedad cardiovascular, mientras que por
el contrario los niveles circulantes de Lp-PLA 2 servir como un marcador
independiente del riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria.
Glutatin peroxidasa 1: Glutatin peroxidasa 1 (GPx-1) se ha
demostrado que reduce los lpidos hidroperxidos de hidrxidos
correspondientes eficaz de desintoxicacin de este tipo de lpidos
anormalmente modificados. muchos estudios clnicos en humanos
indican que la GPx-1 ofrece un papel protector contra el desarrollo de
la aterosclerosis. Estos efectos de la GPx-1 tambin se han mostrado
en ratones deficientes en apoE en la consiguiente prdida de los
resultados de la peroxidasa en aumento de las tasas de formacin de
placa aterosclertica. El papel de la GPx-1 en el proteccin contra el
desarrollo de la aterosclerosis es ms pronunciada en las condiciones
de estrs oxidativo importante.
Esfingosina-1-fosfato (siglas en Ingls: S1P): S1P es un
bioactivos lisofosfolpido involucrado en una serie de vas de
importancia fisiolgica. para informacin ms detallada de las
actividades de S1P, visite laEsfingolpidos. Dentro de la sangre,
colesterol HDL se sabe que son los portadores ms importantes de la
S1P. De hecho, muchos de los efectos biolgicos de las HDL son
mediadas, en parte, a travs de S1P su unin a los receptores de
superficie celular. Efectos de HDL en las clulas endoteliales, tales
como la migracin, proliferacin y la angiognesis, estn mediadas, en
parte, por S1P asociada con HDL. HDL-asociados S1P inhibe las
respuestas pro-inflamatorias, tales como la generacin de reactiva
especies de oxgeno, la activacin de la NAD(P)H oxidasa y la
produccin de monocitos chemoattractant protena-1. Mientras que el
HDL-asociados forma de S1P presentan estos efectos antiinflamatorios, sin plasma S1P puede activar eventos inflamatorios
depende del receptor subtipo al que se une.
Regreso al inicio

Beneficios Teraputicos de Elevacin de HDL


Numerosos epidemiolgicos y clnicos estudios en los ltimos 10
aos han demostrado una correlacin directa entre los niveles

circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un


reduccin en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardaca
coronaria (CHD). Los individuos con los niveles de HDL por encima de
50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de
enfermedad coronaria que los individuos con niveles por debajo de
40mg/dL. Adems, la clnica estudios en los que la apolipoprotena AI
(ApoA-I), el componente de protena predominante de HDL-c), o HDL
reconstituido se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los
niveles y reduce la incidencia de cardiopata coronaria. Por lo tanto, no
es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL
en el tratamiento y la prevencin de la aterosclerosis y las
enfermedades. Desafortunadamente los tratamientos actuales slo
modestamente elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos
slo han demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5%20% y
la niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto,
estrategias alternativas para aumentar los niveles de HDL se
encuentran en evaluacin.
El colesterol ster protena de transferencia (CETP) es secretada
principalmente en el hgado y juega un papel crtico en la HDL
metabolismo facilitando el intercambio de colesterol steres (CE) de
HDL para los triglicridos (TG) en que contienen apoB lipoprotenas,
tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los
niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL
proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa heptica. Por lo
tanto, CETP juega un papel crtico en la regulacin de los niveles
circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. Tambin se ha demostrado que en
ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol
se encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la
aterosclerosis. La potencial para el uso teraputico de los inhibidores
de la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubri
en 1985 que una pequea poblacin de japoneses un error congnito
en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos
niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han
utilizado en ensayos clnicos. Estos compuestos son torcetrapib
anacetrapib, y dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente
inhibidor de la CETP, que el uso ha sido descontinuado, debido a
incremento negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en sujetos
de prueba. El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el
HDL (19%37%) y una disminucin modesta (6%) en los niveles de
LDL. El tratamiento con resultados anacetrapib en una significativa
incremento tanto en el colesterol HDL (130%) y LDL (40%).

Anacetrapib se encuentra actualmente en estudios de fase III de


desarrollo clnico.
Como se describe en la seccin siguiente de la intervencin
teraputica en hiperlipidemias / hipercolesterolemias, los fibratos
(fenofibrato por ejemplo) son un clase de frmacos que ha demostrado
para dar lugar a pequeos aumentos en los niveles de HDL. Los
fibratos funcin mediante la activacin del receptor de peroxisoma
activado por proliferador- (PPAR) clase de co-activadores de la
transcripcin. Sin embargo, el nivel de aumento de HDL con el actual
agonistas PPAR es mnimo, debido principalmente a la falta de
especificidad para PPAR. Por lo tanto, la corriente investigacin se
centra en los agonistas PPAR subtipo especfico-que han aumentado
potencia. Un compuesto en la actualidad se est probando, GFT505,
es un PPAR selectiva agonista con una potencia 100 veces mayor
que el fenofibrato.
Los receptores X del hgado (LXR y LXR) son co-activadores de
la transcripcin que se implicados en la regulacin del metabolismo
lipdico y tambin han sido asociadas con la regulacin de la
inflamacin. agonistas de LXR han demostrado inhibir la progresin de
la aterosclerosis en modelos de ratn de la enfermedad. Aunque el
mecanismo exacto por el cual estos efectos agonistas LXR una
reduccin en el progresin de la aterosclerosis se sabe que los genes
que codifican ABCA1 y ABCG1 contienen sitios de unin LXR. De
hecho, los agonistas de LXR arriba-regular la expresin de ABCA1 y
ABCG1 tanto en los macrfagos que conduce a un aumento de
transporte reverso del colesterol. Menos colesterol en los macrfagos
conduce a una reduccin de la actividad inflamatoria de los macrfagos
que a su vez contribuye probablemente a la atheroslerosis reducida.
Sin embargo, hay una limitacin a la utilidad de agonistas de LXR
como se muestra por los ligandos de la primera generacin LXR
sinttico que activan tanto LXRs y dar lugar a marcados el aumento de
la lipognesis heptica y los niveles plasmticos de triglicridos. Estos
efectos se deben a la funcin de LXRs en la activacin de la
produccin heptica de SREBP-1c y la resultante la activacin de cada
uno de sus genes diana como se describe anteriormente. A pesar de
que podra ser tericamente posible aumentar los efectos reverso del
colesterol de LXRs sin orientacin lipognesis heptica con el uso de
ligandos especficos LXR ya que la mayora de las respuestas
heptica se deben a la activacin de LXR, esto ser un reto difcil, ya
que el bolsillo de unin del ligando en ambas isoformas se ha
demostrado ser casi idnticos. Adems, hay especies especficas

diferencias en las respuestas de LXR en general que deben


considerarse cuidadosamente es decir, el uso de modelos animales
que se parecen ms a los humanos en su las vas metablicas
Regreso al inicio

Receptores de Lipoprotenas
Receptores del LDL
Las LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma
llevando colesterol desde el hgado (por medio de la sntesis heptica
de VLDLs) a los tejidos perifricos, sobre todo a las glndulas
suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs tambin regresan el
colesterol de vuelta al hgado. La absorcin celular del colesterol en las
LDLs ocurre luego de la interaccin de las LDLs con su receptor
(tambin llamado el receptor de apoB-100/apoE). La nica apoprotena
presente en las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la
interaccin con el receptor de LDL.
El receptor de las LDL es un polipptido de 839 aminocidos que
atraviesa la membrana de plasmtica. Un dominio extracelular es
responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio
intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL
en las regiones de la membrana de plasmtica llamada depresin
cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son
rpidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones
dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a
la disociacin del LDL de su receptor. La porcin de las membranas de
los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la
membrana plasmtica y los endosomas que contienen a las LDL se
fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas cidas de los lisosomas
degradan a las apoprotenas y liberan los cidos grasos libres y al
colesterol. Segn lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en
las membranas de la clula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena
en la clula.
El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresin de la
sntesis del receptor colesterol y por la inhibicin de la sntesis de
colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de
colesterol intracelular que resulta de la absorcin de las LDL tiene el
efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo as el
almacenamiento del exceso colesterol dentro de las clulas. Sin

embargo, el efecto de la supresin de la sntesis del receptor de LDL


por el colesterol lleva a una disminucin en la proporcin en las que la
LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede llevar a niveles
circulantes excesivos de colesterol y de steres del colesterol cuando
la ingestin diettica de grasa y de colesterol excede a las necesidades
del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel,
tendones y (ms grave) dentro de las arterias, llevando a la
ateroesclerosis.
Receptor de LDL-protenas Relacionadas (LRPs)
El receptor de LDL-familia de protenas relacionadas representa un
grupo de estructura relacionados con las protenas transmembrana que
participan en una amplia gama de biolgicos actividades, incluido el
metabolismo de los lpidos, el transporte de nutrientes, la proteccin
contra la la aterosclerosis, as como numerosos procesos de
desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente
representa el miembro fundador de esta familia de protenas. El PRL
incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (tambin llamado megalina), LRP4
(tambin llamado MEGF7 de mltiples factores de crecimiento
epidrmico-como los dominios de la protena 7), LRP5/6, LRP8
(tambin llamado receptor 2 de la apolipoprotena E), el receptor de
VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relacin con el 11
repite la unin del ligando, clasificacin de protenas relacionadas con
receptora que contiene una clase LDLR repite).
LRP1 es tambin conocido como CD91 o 2 receptor
macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y
es conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen
el transporte de las lipoprotenas, la modulacin de derivado de
plaquetas del receptor del factor de crecimiento- (PDGFR) de
sealizacin, la regulacin de la la actividad de la clula de la proteasa
de superficie, y el control de la entrada celular de las bacterias y los
virus. Regulacin de la actividad PDFGR media en los efectos
protectores de la LRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se
sintetiza como una 600kDa proteolticamente precursor que se
transforma en una protena transmembrana 85kDa y un 515kDa
protenas extracelulares. La no-covalente de protenas extracelulares
asocia a la protena transmembrana. LRP1 se ha demostrado que
obligar a ms de 40 ligandos diferentes que incluyen las lipoprotenas,
protenas de matriz extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de
la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta

amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1


implicados en numerosos procesos biolgicos y fisiolgicos.
LRP2 fue originalmente identificado como un autoantgeno en un
modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis
Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la
superficie apical de las fronteras epiteliales como as como
intracelularmente en endosomas. En el tbulo contorneado proximal de
la LRP2 rin participa en la reabsorcin de numerosas molculas. Se
une LRP2 lipoprotenas, hormonas, vitaminas, protenas de unin a la
vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa.
La LRP5/6 protenas sirven como co-receptores en la sealizacin
de Wnt.
Receptores Carroero
El miembro fundador de la familia del receptor del carroero fue
identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por
el acumulado con LDL en los macrfagos en las placas de ateroma.
Los macrfagos ingieren una gran variedad de macromolculas con
carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios
llevaron a la identificacin de dos tipos de receptores del carroero
macrfagos identificados como tipo I y tipo II. La investigacin posterior
determin que el carroero familia de receptores consta de varias
familias de que se identifican como de clase A los receptores, los
receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los receptores
endoteliales. Despus de la unin ligando de los receptores del
carroero puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de
internalizacin de los receptores de LDL, o pueden permanecer en el
de la superficie celular y la transferencia de lpidos en la clula a travs
de cavolas o pueden mediar en adhesin.
La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrfagos
del carroero los receptores, as como un receptor de macrfagos
adicional
llamado
MARCO
(en
Ingls macrophage receptor
with collagenous structure).
Los receptores de clase B incluyen CD36 y receptor scavenger
clase B tipo I (SR-BI). El receptor de CD36 es tambin conocida como
translocasa de cidos grasos (siglas en Ingls: FAT, por lo que a
menudo designado FAT/CD36) y es uno de los receptores
responsables de la captacin celular de cidos grasos as como para la
captacin de LDL oxidada (siglas en Ingls: oxLDL) por los
macrfagos. FAT/CD36 y SR-BI se relacionan estrechamente con

varios ligandos receptores y son ms reconocidos por sus papeles en


metabolismo de lpidos y lipoprotenas. El papel de estos receptores en
la funcin plaquetaria ha sido recientemente el foco de numerosos
estudios. varios de los ligandos identificados para FAT/CD36 incluyen
la hormona del intestino grelina, phospatidylserine (PS), -amiloide,
amiloide srico A, lipopptidos bacterianos, y formas especficas de
fosfolpidos oxidados (oxPL) o bien asociado a las LDL (referido a un
oxLDL) o libre que contienen un oxidada cido graso poliinsaturado en
la posicin sn-2 posicin. Estos oxPLs ltimos se les conoce como
oxPC , ya que son PLs predominantemente fosfatidilcolina y que se
unen FAT/CD36. El endotelio receptores que se unen oxLDL y se
llaman los receptores de LOX-1. LOX-1 es un miembro de el C-tipo
lectina superfamilia de protenas de reconocimiento de hidratos de
carbono. el receptor tambin se conoce como el receptor de LDL
oxidada 1 (OLR1) y, como tal, la protena LOX-1 est codificada por el
gen OLR1. Los receptores similares a la mucina incluyen
CD68/macrosialin y la mosca de la fruta receptor scavenger, dSR-CI.
CD36

El SR-BI protena se ha demostrado que el receptor endgena de


colesterol HDL en el el hgado. Adems, el HDL-SR-BI en la interaccin
de las glndulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de
colesterol a lahormona esteroide de sntesis Las clulas de este tejido.
Obligar a las LAD primero a SR-BI y, a continuacin, los steres de
colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la
captacin a travs de cavolas. El importancia del hecho de que el
HDL-SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende
de la observacin de que esta interaccin ligando-receptor es tambin
que participan en la eliminacin del colesterol de HDL en las clulas
por el proceso de la transporte de colesterol inverso.
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Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoprotenas- (Lp-PLA2)


Factor activador de plaquetas (PAF) es un compuesto lipdico de la
plasmalgeno familia de fosfolpidos (fosfolpidos alquil ter) que est
involucrada en numerosos actividades proinflamatorias. La inactivacin
de PAF se atribuy inicialmente a un actividad que se llama FAPacetilhidrolasa (PAF-AH). Despus de su inicial caracterizacin, PAFAH ha demostrado ser un miembro de una gran familia de enzimas que
todos los hidrolizar el sn-2 posicin de glicerofosfolpidos. Esta familia
de enzimas es el PLA2 de la familia. Una discusin detallada de la

PLA2 de la familia de las enzimas puede ser encontrar en la


pgina Lpidos Bioactivos. Hay dos formas principales PAF-AH, que es
citoslica y que es secretada y que se encuentran en el plasma. La
forma de plasma del PAF-AH circula unido a lipoprotenas. Dado que el
PAF-AH es un miembro del PLA2 de la familia y que tambin circula
unido a lipoprotenas de que es ms comnmente conocida como la
asociados lipoprotena-PLA2(Lp-PLA2). Lp-PLA2 se encuentra en el
plasma unida principalmente a las LDL, pero tambin se encuentra
asociada con HDL y lipoprotena (a) [Lp(a)]. De importancia clnica es
el hecho de que la Lp-PLA2 ha ha implicado en la enfermedad de
aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, pero su precisin
papel en estos procesos fisiopatolgicos no se conocen con exactitud.
El ser humano Lp-PLA2 protena est compuesta por 441
aminocidos cidos siguiente divisin del pptido seal. La protena
contiene dos sitios de N-glicosilacin. La actividad enzimtica de la LpPLA2 es especfico para el cortocircuito grupos acilo de cadena (hasta 9
grupos de metileno) en la sn-2 posicin de fosfolpidos. Cuando PAF es
el sustrato de la Lp-PLA2 los productos son liso-FAP y acetato. Cuando
los fosfolpidos de la fosfatidilcolina (PC) de la familia son oxidado por
la actividad de los radicales libres (denominado oxPL) que puede ser
un sustrato de Lp-PLA2, incluso si el cido graso no saturado en el sn-2
posicin es ms de 9 tomos de carbono. La capacidad de LP-PLA 2 de
reconocer como oxPL sustratos se debe a la presencia de restos de
aldehdo o carboxlic en el omega () final de la sn-2 peroxidados acilo
residuos grasos. Los productos de Lp-PLA2actividad en oxPL se oxidan
los cidos grasos libres (oxFFA) y la PC liso-. Numerosos tipos de oxPL
han sido identificados en las LDL oxidadas (LDLox) partculas y
muchos de ellos presentan actividad biolgica y ejercen efectos clave
en aterognesis. Lp-PLA2 Tambin puede hidrolizar los fosfolpidos
grasos de cadena larga acilo hidroperxidos, los fosfolpidos que
contiene isoprostanos esterificados en la posicin sn-2 posicin y
steres de otros lpidos, tales como diacilgliceroles de cadena corta,
triglicridos, y alcanoles acetilado. Adems de su actividad hidroltica
Lp-PLA2 transacetilasa
exposiciones
actividad.
La
funcin
transacetilasa transferencias grasos de cadena corta y el acetato delos cidos de los PAF al ter y lisofosfolpidos vinculados ster. El
transacetilasa funcin es evidente cuando la Lp-PLA2 se asocia con
LDL.
En los seres humanos con niveles normales de lpidos circulantes y
no detectables de Lp (a), prcticamente la totalidad de la Lp-PLA 2 en el
plasma se une a las LDL. La interaccin de Lp-PLA2 con LDL se

produce a travs de la apolipoprotena B-100 (apo B-100). Cuando el


plasma los niveles de Lp(a) aumento de ms de 30mg/dL hay un
enriquecimiento en el asociacin de Lp-PLA2 con esta partcula de
lipoprotena anormal. Cuando se expresa como una masa de enzima,
la Lp(a) lleva a 1,52 veces ms de Lp-PLA 2 que se LDL. Al igual que
en su asociacin con LDL, la Lp-PLA2 interacta con apoB-100 en la
Lp(a) partculas. Las anormalidades en el metabolismo de las
lipoprotenas, tales como las resultantes de la Lp(a) produccin,
afectan de manera significativa los niveles plasmticos de Lp-PLA 2. Por
ejemplo, en hipercolesterolemia familiar el nivel de LDL-LpPLA2 aumenta la actividad en Paralelamente a la gravedad de la
hipercolesterolemia. El nivel de plasma Lp-PLA2 puede ser
positivamente afectados por las dietas bajas en caloras asociadas con
el peso prdida o despus del tratamiento de drogas con las diversas
clases de frmacos hipolipemiantes analiza ms adelante en la
intervencin farmacolgica. En el contexto de la aterosclerosis y las
enfermedades cardiovasculares epidemiolgica numerosos estudios
han demostrado que aumento de los niveles de plasma de LpPLA2 aproximadamente el doble de riesgo de primaria y secundaria de
eventos cardiovasculares. De hecho, se sugiere que la medicin de LpPLA2 niveles es til como marcador de riesgo cardiovascular
independiente y adems de los factores de riesgo tradicionales. Sin
embargo, si la Lp-PLA2 es una novela causales de biomarcadores o en
el desarrollo de las enfermedades aterosclerticas se mantiene
controvertido. Esto se debe a que son actividades anti o proaterognico asociadas a la Lp-PLA2. Las funciones antiaterognicas de
Lp-PLA2 se atribuyen a su papel en la hidrlisis y la inactivacin de los
lpidos proinflamatorios de gran alcance, FAP. Adems, por oxPLs
hidrolizar la Lp-PLA2 efectivamente reduce la los niveles circulantes de
esta clase de mediadores inflamatorios. Por otro lado las acciones
proaterognicos y proinflamatorias asociadas a la Lp-PLA2 en hecho
debido a su hidrlisis de oxPLs. La hidrlisis de oxPLs liberar a las
dos liso-PC y oxFFA los cuales han demostrado tener efectos
proaterognicos.
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Significando Clnico del Metabolismo de las


Lipoprotenas

Afortunadamente, pocos individuos llevan defectos heredados en el


metabolismo
de
las
lipoprotenas
que
llevan
a hipero hipolipoproteinemias (vase las tablas abajo para las breves
descripciones). Las personas que sufren de diabetes mellitus,
hipotiroidismo y enfermedad de renal exhiben a menudo un
metabolismo anormal de las lipoprotenas como resultado de efectos
secundarios de sus desordenes. Por ejemplo, debido a que la sntesis
de la lipoproten lipasa (LPL) es regulada por la insulina, las
deficiencias de LPL que llevan a la hiper-lipoproteinemia tipo I pueden
ocurrir como resultado secundario de la diabetes mellitus. Adems, las
hormonas tiroideas y la insulina afectan positivamente las interacciones
LDL-receptor a nivel heptico; por lo tanto, la hipercolesterolemia y el
riesgo creciente de ateroesclerosis asociados a la diabetes
incontrolada o al hipotiroidismo es probablemente debido a la
absorcin disminuida del LDL por las clulas del hgado.
De los muchos desordenes del metabolismo de las lipoprotenas,
la hipercolesterolemia familiar (FH) puede ser la ms prevalente en la
poblacin en general. La heterocigocidad en el locus de la FH ocurre
en 1:500 individuos, mientras que, la homozigocidad se observa en
1:1,000,000 individuos. La FH es una alteracin heredada que abarca
cuatro diferentes clases de mutaciones del gen del receptor de las LDL.
El defecto de la clase 1 (el ms comn) da lugar a una prdida
completa de la sntesis del receptor. El defecto de clase 2 resulta en la
sntesis de una protena del receptor que no se procesa correctamente
en el aparato de Golgi y por lo tanto no se transporta a la membrana
celular. El defecto de clase 3 resulta en un receptor de LDL que es
incapaz de unirse a las LDLs. El defecto de clase 4 resulta en
receptores que se unen a las LDLs pero no se unen en las depresiones
cubiertas de las membranas celulares y, por lo tanto, no se internan en
la clula.
Las vctimas de la FH pueden ser heterocigotos u homocigotos
para una mutacin particular en el gen del receptor de las LDL. Los
homocigotos exhiben elevaciones muy altas en el colesterol de la
sangre (principalmente LDLs). Los niveles elevados de LDLs dan lugar
a su fagocitosis por los macrfagos. Estas clulas fagocticas cargadas
lpidos tienden a depositarse dentro de la piel y de los tendones,
llevando a la formacin de xantomas. Una mayor complicacin resulta
de la deposicin del colesterol dentro de las arterias, llevando a la
ateroesclerosis, el factor principal que contribuye a casi todas las
enfermedades cardiovasculares.

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Lipoprotena(a) y la Aterognesis
Lipoprotena(a) [Lp(a)] fue descrito originalmente como una
lipoprotena nuevo suero partcula por Kare Berg en 1963. Lp(a) se
compone de un ncleo comn de LDL vinculados a una molcula de la
apolipoprotena(a) [apo(a)] por enlaces disulfuro entre un residuo de
cistena en un Kringle-IV (KIV) tipo 9 de dominio en la apo(a) y un
residuo de cistena en apolipoprotena B-100 (apoB-100). Cuando se
acopla a la apoB-100 de la apo(a) protenas rodea la molcula de LDL.
Sntesis de la Lp (a) se produce en el hgado. La vida media de Lp(a)
en el la circulacin es de aproximadamente 34 das. A pesar de Lp(a)
fue descrita hace ms de 40 aos de su fisiolgicas precisas la funcin
no est clara. Sin embargo, numerosos estudios epidemiolgicos han
demostrado que los niveles plasmticos elevados de Lp(a) son un
factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad
aterosclertica.
Los dominios Kringle de apo(a) presentan un 75%85% similitud
con los dominios KIV del plasmingeno. El dominio Kringle es un
altamente dominio glicosilada en numerosas protenas y es llamada as
porque la estructura tridimensional se asemeja a una pastelera danesa
bucle. Cada dominio Kringle se compone de aproximadamente 80
residuos de aminocidos y la estructura est estabilizada por tres
puentes disulfuro internos. Hay 10 distintas sub-clases de KIV dominio
en la apo(a) designado KIV1 travs KIV10. La apo(a) KIV1 y KIV3 a
travs de dominios KIV10 estn presentes como dominios de una sola
copia. El dominio est en KIV2 un nmero variable de copias repetidas,
y constituye la base molecular para el gran tamao variable de la Lp(a)
en individuos diferentes. Apo(a) tambin contiene un V Kringle (KV) de
dominio que se asemeja al dominio cataltico de plasmingeno. De
hecho, la apo(a) gen (smbolo = gen LPA) localizado en el cromosoma
6 es un miembro del plasmingeno superfamilia y dadas las similitudes
entre la apo(a) y del plasmingeno ha la hiptesis de que la apo(a)
influye en los procesos de hemostasia.
Apo(a) protenas presentan una variabilidad en el tamao debido a
un polimorfismo causado por un nmero variable de las repeticiones
KIV. Hasta la fecha, por lo menos siete diferentes isoformas de Lp(a) se
han caracterizado basado en las movilidades electroforticas. Estas
diferentes isoformas son designados F, B, y S1 a S5. Los diferentes

isoformas se agrupan en bajo peso molecular (BPM) y alto peso


molecular (APM) isoformas determinado por el nmero de KIV repite en
la apo(a) de la protena que se encuentran en la Lp(a). El nivel de Lp(a)
que se encuentran en individuos sanos depende si su plasma contiene
el BPM o isoformas de alto peso molecular. Los individuos con el BPM
isoformas de plasma de alta Lp(a) la concentracin mientras que
aquellos con la APM isoformas tienen bajas concentraciones.
Cuando en la circulacin de Lp(a) partculas puede verse afectada
por la oxidacin modificacin similar a la de las partculas de
lipoprotenas plasmticas otros. Lp(a) y oxidado Lp(a) [oxLp(a)]
partculas interactan con los macrfagos a travs del receptor
scavenger la captacin que conduce a la acumulacin de colesterol y la
formacin de clulas espumosas. De hecho, oxLp(a) son fagocitados
ms rpidamente que las partculas de lipoprotenas de otros y por lo
tanto se acumulan en el espacio subendotelial en niveles altos. Este
proceso puede conducir a la progresin de la aterognesis, lo que
explica la directa correlacin entre el nivel plasmtico de Lp(a) y
enfermedad de las arterias coronarias. En Adems de la oxidacin de
Lp(a) que conduce a una mayor produccin de clulas espumosas,
glicacin de las partculas tambin pueden contribuir a la aterognesis.
De hecho, hay una fuerte correlacin en el nivel de Lp(a) glucosilada y
la gravedad de hiperglucemia observada en el tipo 2 diabetes mal
controlada.
Aunque la fisiologa exacta de la Lp(a) es poco conocida, tal como
se indica anteriormente, existe una fuerte correlacin entre la
concentracin plasmtica de Lp(a) y eventos aterognicos que
conducen a la enfermedad de las arterias coronarias. Para una
discusin de la procesos de coagulacin de la sangre y la funcin del
plasmingeno visite el Coagulacin Sangunea pgina. Debido al alto
grado de similitud entre la apo(a) y plasmingeno se sugiere que la
Lp(a) puede contribuir a los aspectos trombticos de la enfermedad
isqumica del corazn. Lp(a) se ha demostrado que inhibe
competitivamente la unin del plasmingeno a su receptor en las
clulas endoteliales, as como a su sitios de unin sobre el fibringeno
y fibrina. Esta interferencia de la unin del plasmingeno conduce a la
activacin reducida superficie que dependen del plasmingeno en
plasmina. La la funcin normal de la plasmina es degradar el cogulo
de fibrina que se forma como resultado de la de lesin vascular. Por lo
tanto, las altas concentraciones plasmticas de Lp(a) puede
representar un fuente de actividad antifibrinolticos. De importancia a la
posibilidad de la aterognesis, el potencial antifibrinoltico de la Lp(a)

partculas est relacionada con su tamao. El bajo peso molecular


isoformas de Lp(a) Se ha demostrado que tienen una mayor la
capacidad de unin a la fibrina que el APM isoformas. Lp(a) tambin
interfiere con otros aspectos de los procesos normales de la
coagulacin, adems de sus efectos sobre la plasmingeno funcin.
Lp(a) estimula la produccin de activador del plasmingeno inhibidor-1
(PAI-1) que conduce a una disminucin de la capacidad de t-PA para
activar el proceso de la disolucin del cogulo. aumento de la
produccin de PAI-1 tambin conduce a una mayor eventos
proinflamatorias a travs de la activacin de la adhesin de los
monocitos a la pared del vaso. Lp(a) tambin se ha demostrado que
modula la activacin plaquetaria interferir con la interaccin de las
plaquetas con las fibras de colgeno expuestas en el vaso lesionado
pared. Adems del papel de la Lp(a) en la inhibicin del plasmingeno
vinculante, la Lp(a) se ha demostrado que inhibe la liberacin del
activador tisular del plasmingeno (t-PA) a partir de clulas
endoteliales. Con la reduccin de liberacin de la enzima (t-PA) que
convierte el plasmingeno en plasmina y la interferencia con el
plasmingeno unin a la fibrina cogulos Lp(a) pueden ejercer una
efecto negativo significativo en la capacidad de disolver cogulos de
sangre.
Adems de las interacciones con el plasmingeno, que conduce a
una mayor la aterognesis, la Lp(a) se ha demostrado para estimular
las clulas musculares lisas (SMC) de crecimiento. Este efecto de la
Lp(a) se ejerce a travs de una inactivacin del factor de crecimiento
transformante- (TGF-). Activado el TGF- inhibe la proliferacin y
migracin de SMC, por lo tanto la inhibicin de este efecto regulador
del TGF- conduce a la acelerada estenosis del vaso sanguneo con la
mejora simultnea del proceso aterognico. oxLp(a) tambin se ha
demostrado que inhibe la vasodilatacin dependiente de xido ntrico
que que tienden a exacerbar el proceso aterognico en pacientes
hipertensos.
Lp(a) tambin interfiere con otros aspectos de los procesos
normales de la coagulacin, adems de sus efectos sobre la funcin
del plasmingeno. Lp(a) estimula la produccin del inhibidor del
activador del plasmingeno-1 (PAI-1) que conduce a una reduccin
capacidad de t-PA para activar el proceso de disolucin de cogulos. El
aumento la produccin de PAI-1 tambin conduce a una mayor
proinflamatorias eventos a travs de la activacin de adhesin de los
monocitos a la pared del vaso. Lp(a) tambin se ha demostrado que
modulan activacin de las plaquetas al interferir con la interaccin de

las plaquetas con expuestos fibras de colgeno en la pared del vaso


lesionado. Todos los efectos observados de Lp(a) el resultado de la
hemostasia en la persistencia de los cogulos que es un importante
contribuye a la aterognesis y aumenta la potencial de anormales
episodios trombticos.
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Hiperlipoproteinemias
Enfermedad
Tipo I
(deficiencia familiar de
LPL,
hiperquilomicronemia
familiar)

Defecto

Comentarios

Aclaramiento de
quilomicrones lento,
(a) deficiencia de LPL;
disminucin en los niveles de
(b) produccin anormal
LDL y HDL; se trata con
de LPL;
dietas bajas en grasa y
(c) deficiencia de apoCcarbohidratos complejos; no
II
tiene riesgo alto de
enfermedad coronaria

Tipo II
(hipercolesterolemia
familiar)

4 tipos de defectos del


receptor de las LDL

El aclaramiento de LDL
disminuido lleva a
hipercolesterolemia, lo que
resulta en ateroesclerosis y
enfermedad coronaria

Tipo III
(disbetalipoproteinemia
familiar, deficiencia de
apoproteina E)

Aclaramiento de
remanentes por el
hgado alterado debido a
anormalidades de apoE;
los pacientes solamente
expresan la isoforma
apoE2 que interacta
pobremente con el
receptor de apoE

Causa xantomas,
hipercolesterolemia y
arteriosclerosis en arterias
perifricas y coronarias
debido a los niveles altos de
quilomicrones y VLDLs

Tipo IV
(hipertrigliceridemia
familiar)

Frecuentemente asociada con


diabetes mellitus tipo-2,
Produccin elevada de obesidad, alcoholismo o con
VLDL asociada con
la administracin de
intolerancia a la glucosa hormonas progestgenas;
e hiper-insulinemia
colesterol elevado como
resultado de VLDLs
aumentadas

Tipo IV familiar

Quilomicrones y VLDLs Hipertrigliceridemia e


elevadas por razones
hipercolesterolemia con

desconocidas
Hiper-alfalipoproteinemia Niveles elevados de
familiar
HDLs
Tipo II
Hiperbetalipoproteinemia
familiar

Produccin de LDL
aumentada y
aclaramiento de los
triglicridos y cidos
grasos retardada

2 mutaciones diferentes:
Gln por Arg (aminocido
3500) o Cys por Arg
Defecto en apoB para su
(aminocido 3531);
unin, familiar
ambas llevan a una
afinidad disminuida de
las LDL por su receptor

disminucin de LDLs y HDLs


Una condicin rara que es
beneficiosa para la salud y la
longevidad
Fuertemente asociada con un
riesgo alto de enfermedad
arterial coronaria
Incrementos dramticos en
los niveles de LDL; sin efecto
en los niveles de HDL, VLDL,
o triglicridos del plasma;
causa significativa de
hipercolesterolemia y
enfermedad arterial coronaria
prematura

La ausencia de LCAT
lleva a una inhabilidad
de las HDLs para tomar
colesterol (transporte
reverso del colesterol)

Niveles disminuidos de
esteres de colesterol y
lisolecitina del plasma; LDLs
anormales (Lp-X) y de VLDLs;
los sntomas tambin estn
asociados con la colestasis

Defecto en la colesterolester hidrolasa en los


Enfermedad de Wolman lisosomas; afecta el
metabolismo de las
LDLs

El aclaramiento disminuido de
las LDL lleva a
hipercolesterolemia,
resultando en arteriosclerosis
y enfermedad arterial
coronaria

Deficiencia de LCAT
familiar

La deficiencia de la
lipasa lleva a la
Deficiencia de la
acumulacin de HDLs
Causa xantomas y
triglicrido-lipasa que se
ricas en triglicridos y de enfermedad arterial coronaria
libera con la heparina
remanentes de VLDL
(IDLs)

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Hipolipoproteinemias
Enfermedad

Defecto

Comentarios

Abetalipoproteinemia
(acantocitosis, sndrome
de Bassen-Kornzweig)

Defecto raro; acumulacin


en el intestino e hgado,
Ausencia de
mala-absorcin de grasa,
quilomicrones, VLDLs, y
retinitis pigmentosa, ataxia
LDLs debido a defecto en
neuroptica, los glbulos
la expresin de apoB
rojos tienen forma de
espinas

Hipobetalipoproteinemia
familiar

Al menos 20 mutaciones
distintas del gen de la
apoB, las
concentraciones de LDL Cambios patolgicos
estn entre el 10-20% de ausentes o ligeros
lo normal, las VLDL estn
ligeramente disminuidas,
HDLs normales

Todos estos sndromes


enfermedad de
relacionados tienen
Tangier(deficiencia familiar
concentraciones de HDL
de alfa-lipoprotena,
disminuidas, no tienen
enfermedad de ojo de
efecto en la produccin
pescado, deficiencias de
de quilomicrones o
apoA-I y C-III)
VLDLs

Tendencia a
hipertrigliceridemia; alguna
elevacin de las VLDLs; la
enfermedad de ojo de
pescado se caracteriza por
una opacidad severa de la
cornea

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Intervencin Farmacolgica
El tratamiento farmacolgico para bajar las lipoprotenas y/o el
colesterol del plasma est dirigido principalmente a reducir el riesgo de
arteriosclerosis y de la subsecuente enfermedad de las arterias
coronarias que existe en pacientes con los lpidos de la circulacin
elevados. La terapia farmacolgica se considera generalmente como
una opcin solamente si las intervenciones no-farmacolgicas (dieta y
ejercicio alterados) no han podido bajar los lpidos del plasma.
Atorvastatin (Lipotor), Simvastatin (Zocor), Lovastatin
(Mevacor): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa
(HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos
denominadosestatinas. El resultado neto del tratamiento es un
aumento de la captacin celular de LDL lo, ya que la sntesis
intracelular de colesterol se inhibe de las clulas y, por tanto, dependen
de fuentes extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate

(el producto de la HMG-CoA reductasa reaccin) es necesaria para la


sntesis de otros compuestos importantes isoprenoid, adems de
colesterol, a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de
toxicidad.
Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de
frmacos capaces de ms farmacolgico beneficios que slo la
reduccin de los niveles de colesterol en la sangre a travs de sus
acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se
refiere a su capacidad para regular la produccin de S-nitrosylated
COX-2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la sntesis
de prostaglandinas y thromboxanes, as como la lipoxins y resolvins.
Las dos ltimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lpidos
Examen en la Aspirina pgina. Las pruebas han demostrado que las
estatinas activar inducibles xido ntrico sintasa (INOS) que conducen
a nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el
compuesto de lpidos 15R-cido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE),
que se convertir, entonces, a travs de la accin de la 5-lipoxygenase
(5-LOX) a la epimrico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este ltimo compuesto es
el mismo que el aspirina-desencaden lipoxin (ATL) que los resultados
de la inducida por la aspirina acetilacin de la COX-2. Por lo tanto,
parte de los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a travs
de las acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lpidos.
Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una
reduccin en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias
moduladores. Prenylation se refiere a la adicin de los 15 el carbono
farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor
protenas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cistena en el
carboxilo terminal de las protenas en un vnculo thioether (S-C-C). Una
secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated protenas ha
sido identificado y se compone de CAAX, donde C es la cistena, es un
aminocido cualquier alifticos (excepto alanina) y X es el C-terminal
de aminocidos. Adems de prenylated numerosas protenas que
contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las
protenas de la familia de RAB relacionados con RAS G-protenas. Hay
al menos 60 protenas de esta familia que estn en prenylated CC o
bien un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de protenas
son que participan en el control de vas de sealizacin intracelular de
la membrana que la trata de personas. El prenylation de protenas que
les permite ser anclado en las membranas celulares. En Adems de la
membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante
para interacciones protena-protena. Por lo tanto, la inhibicin de este

post-traduccionales modificacin introducida por el estatinas interfieren


con las funciones importantes de muchos protenas de sealizacin
que se manifiesta por la inhibicin de las respuestas inflamatorias.
Algunos de los efectos sobre la funcin inmunitaria que se han
atribuido a la estatinas son la atenuacin de la enfermedad
autoinmune, la inhibicin de la proliferacin de clulas T, la inhibicin
de la inflamacin de molculas co-estimuladoras de expresin, la
disminucin de la infiltracin de leucocitos, y la promocin de un
cambio en los perfiles de citoquinas ayudante Tipos de clulas T de
Th2 a Th1. Las clulas Th1 estn involucradas en la inmunidad
mediada por clulas procesos, mientras que las clulas Th2 estn
involucradas
en
humoral
inmunidad
de
proceso.
El citoquinas producido por las clulas Th2 incluyen IL-4, IL-5, IL-10 e
IL-13 y desencadenar estas clulas B para cambiar a la produccin de
IgE y para activar la eosinfilos.
cido nicotnico: El cido nicotnico reduce los niveles
plasmticos de ambos VLDL y LDL por la inhibicin de la secrecin de
VLDL heptica, as como suprimir el flujo de la liberacin de AGL del
tejido adiposo por la inhibicin de la liplisis. Adems, la administracin
nicotnico aumenta fuertemente de los niveles circulantes de HDL. El
cumplimiento del paciente con el cido nicotnico administracin est a
veces en peligro a causa de la parte desagradable efecto de la rubor
(vasodilatacin cutnea fuerte). La evidencia reciente ha demostrado
que se une el cido nicotnico y activa el Grupo de los receptores
acoplados a protenas identificadas como GPR109A (tambin llamado
HM74A o PUMA-G). La identidad de un receptor al que se une el cido
nicotnico permite el desarrollo de nuevas terapias para activar el
receptor de la misma, pero que pueden carecer de los efectos
secundarios negativos de la enrojecimiento asociado con el cido
nicotnico. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en
los niveles circulantes de colesterol, el cido nicotnico se utiliza para
tratar las hiperlipoproteinemias tipo II, III, IV y V.
Gemfibrozilo (Lopid), Fenofibrato (TriCor): Estos compuestos
(llamados fibratos) son derivados de cidos y fibric aunque sean
utilizadas clnicamente desde 1930 se han descubierto muy
recientemente a ejercer algunas de sus efectos de reduccin de lpidos
a travs de la activacin la proliferacin de peroxisoma. En concreto, el
fibratos se encontraron activadores del peroxisoma activado por
proliferador receptor (PPAR-) de la clase protenas que se clasifican
como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR- se

leucotrieno B4(LTB4, ver la sntesis de lpidos) , cidos grasos


insaturados y de componentes oxidados VLDLs y LDLs. PPARs
interactuar con el otro receptor de la llamada familia de receptores X
retinoides (RXRs) que se unen 9-cis-retinoico cido. La activacin de
PPARs resultados en la modulacin de la expresin de los genes que
participan en el metabolismo lipdico. Adems, el PPARs modular de
carbohidratos el metabolismo y la diferenciacin del tejido adiposo.
Fibratos resultado en la activacin del PPAR- en el hgado y el
msculo. En el hgado, esto lleva a una mayor -oxidacin de cidos
grasos, el hgado, disminuyendo la secrecin de triglicridos y
colesterol-ricos VLDLs, as como una mayor chylomicron de liquidacin
de restos, el aumento de los niveles de HDLs y el aumento de
lipoprotena lipasa actividad que a su vez promueve la rpida rotacin
de VLDL.
Colestiramina o colestipol (resinas): Estos compuestos son
resinas no absorbibles que se unen a los cidos biliares que entonces
no pueden ser re-absorbidos por el hgado sino que se excretan. La
disminucin en la reabsorcin heptica de los cidos biliares libera el
mecanismo inhibitorio que haba estado inhibiendo la sntesis de cidos
biliares. Consecuentemente, una mayor cantidad de colesterol se
convierte en cidos biliares para mantener un nivel constante en la
circulacin. Adems, la sntesis de los receptores de las LDLs aumenta
para permitir la absorcin de colesterol para la sntesis de cidos
biliares, y el efecto total es una reduccin en el colesterol del plasma.
(Este tratamiento es ineficaz en pacientes homocigticos de la FH,
puesto que estos son totalmente deficientes en receptores de las
LDLs).
Nuevos Enfoques: Numerosos epidemiolgicos y clnicos estudios
en los ltimos 10 aos han demostrado una correlacin directa entre
los niveles circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c)
y un reduccin en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad
cardaca coronaria (CHD). Las personas con niveles de HDL por
encima de 50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de
enfermedad coronaria que los individuos con niveles por debajo de
40mg/dL. Adems, la clnica estudios en los que la apolipoprotena AI
(ApoA-I), el componente de protena predominante de HDL-c), o HDL
reconstituido se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los
niveles y reduce la incidencia de cardiopata coronaria. Por lo tanto, no
es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL
en el tratamiento y la prevencin de la aterosclerosis y las
enfermedades. Desafortunadamente los tratamientos actuales slo

modestamente elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos


slo han demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 520% y la
niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias
alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en
evaluacin. El colesterol ster protena de transferencia (CETP) es
secretada principalmente en el hgado y juega un papel crtico en la
HDL metabolismo facilitando el intercambio de colesterol steres (CE)
de HDL para los triglicridos (TG) en que contienen apoB lipoprotenas,
tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los
niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL
proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa heptica. Por lo
tanto, CETP juega un papel crtico en la regulacin de los niveles
circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. Tambin se ha demostrado que en
ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol
se encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la
aterosclerosis. La potencial para el uso teraputico de los inhibidores
de la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubri
en 1985 que una pequea poblacin de japoneses un error congnito
en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos
niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han
utilizado en ensayos clnicos. Estos compuestos son torcetrapib
anacetrapib, y dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente
inhibidor de la CETP, su "uso se ha suspendido debido a la incremento
negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba.
El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19
37%) y una disminucin modesta (6%) en los niveles de LDL. El
tratamiento con resultados anacetrapib en una significativa incremento
tanto en el colesterol HDL (130%) y LDL (40%). Anacetrapib se
encuentra actualmente en estudios de fase III de desarrollo clnico.

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