PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de trombofilia

N. Martnez-Calle y J.A. Pramo Fernndez
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Trombofilia

La trombofilia, una predisposicin gentica o adquirida a la trombosis, se considera una enfermedad multifactorial resultado de la combinacin de factores genticos y adquiridos. A pesar de
su baja prevalencia en la poblacin general, puede encontrarse en hasta en un 10-50% de los
pacientes con eventos tromboemblicos espontneos y/o mujeres con complicaciones obsttricas. La trombosis idioptica recurrente, en pacientes menores de 50 aos con historia familiar o
de localizacin inusual, as como mujeres con abortos recurrentes debe elevar la sospecha clnica y realizar estudios complementarios con pruebas especiales de hipercoagulabilidad: antitrombina, protenas C y S, factor V Leiden, mutacin de la protrombina, anticoagulante lpico,
anticuerpos antifosfolpidos y otras adicionales. Los resultados anormales de las pruebas de
trombofilia se deben confirmar siempre, y un hallazgo positivo aconseja estudiar a familiares de
primer grado para establecer profilaxis primaria si es pertinente y determinar la conducta teraputica de cara a la anticoagulacin en sujetos con trombosis.

- Tromboembolismo venoso
- Trombosis arterial
- Hipercoagulabilidad

Keywords:
- Thrombophilia

Abstract

- Venous thromboembolism

Protocol diagnosis of thrombophilia

- Arterial thrombosis
- Hypercoagulability

Thrombophilia is a complex condition with an abnormal propensity for thrombosis. It is a

multifactorial disease due to gene-gene and gene-environment interactions. Although there is a
low prevalence of thrombophilic defects in the general population, studies have demonstrated that
in 10-50% of unprovoked venous thrombosis and spontaneous abortions a thrombophilic factor can
be identified. Testing for heritable thrombophilia is recommended in selected situations, such as
the presence of thrombosis in patients below 50 years old, strong family history of recurrent
thrombosis and women with early and late pregnancy losses. Studies include determination of
antithrombin, proteins C and S, factor V Leiden, prothrombin mutation, lupus anticoagulant and
antiphospholipid antibodies, among others abnormal results during screening procedures should
always be confirmed. Testing for thrombophilia in first-degree relatives may assist in counselling
regarding prophylactic measures and determining the anticoagulation strategy in patients with
thrombosis

Introduccin
La trombofilia se define como la tendencia a desarrollar tromboembolia venosa o arterial, con un sustrato de hipercoagulabilidad o alteraciones de la fibrinolisis que puede ser gentica,

adquirida o mixta. Desde la descripcin inicial realizada por

Jordan y Nandorff en 1956, se han descubierto sucesivamente
los dficits de antitrombina, protenas C y S, as como las mutaciones en el factor V Leiden y en la protrombina, que se
consideran los estados tromboflicos congnitos ms relevantes. Dichos estados confieren una susceptibilidad variable a la
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 1

Factores de riesgo hereditario y adquirido de tromboembolismo venoso

Hereditarios

eventos tromboemblicos espontneos y/o mujeres con

complicaciones obsttricas puede identificarse un factor
tromboflico.

Factor V Leiden

A quin solicitar estudios

de trombofilia?

Mutacin G20210A de la protrombina

Dficit de Protena C
Dficit de Protena S
Dficit de antitrombina
Otros
Hiperhomocisteinemia debida a mutacin MTHFR
Disfibrinogenemia
Aumento de factor VIII
Protrombina Yukuhashi
Factor IX Padua
Adquiridos
Sndrome antifosfolpido
Resistencia adquirida a la PC activada
Hiperhomocisteinemia
Embarazo y puerperio
Uso de contraceptivos orales
Cncer
Ciruga, trauma o inmovilizacin
Trombosis previa

TABLA 2

Prevalencia de entidades asociadas a trombofilia

Causas genticas
Alteracin

Poblacin
general (%)

Pacientes no
seleccionados
con TEV (%)

Pacientes
selecionados
con TEV* (%)

Dficit antitrombina

0,02

1,9

4,3

Dficit protena C

0,2-0,4

3,7

4,8

Dficit protena S

2,3

Factor V Leiden

4,8

18,8

40

2,7

7,1

16

Mutacin G20210A protrombina

Mutacin C677T MTHFR

13,7

4,3

13,9

Causas adquiridas
Anticoagulante lpico

Anticardiolipina (aCL)

6,5-9,4

Anti

glucoprotena (B2GPI)

14-20
14-20
5,3-7,9

MTHFR: metilen-tetrahidrofolato reductasa; TEV: tromboembolismo venoso.

*Menores de 50 aos, con historia familiar o de eventos recurrentes, en ausencia de
factores de riesgo adquiridos.

trombosis, generalmente asociada a situaciones de riesgo adquiridas, tales como ciruga, infecciones, inmovilizacin prolongada, procedimientos intravasculares, terapia hormonal,
etc. (tabla 1).
Hoy se considera el tromboembolismo venoso (TEV)
como una enfermedad multicausal, en la que factores genticos sumados a diversas circunstancias clnicas tienen como
resultado la generacin de un fenmeno trombtico clnicamente relevante.
La prevalencia de los estados tromboflicos, tanto en la
poblacin general como en pacientes seleccionados, se
muestra en la tabla 2. A pesar de su baja prevalencia en la
poblacin general, hasta en un 10-50% de los pacientes con

La sospecha clnica es el punto de partida para el diagnstico

de la trombofilia. Las situaciones clnicas ms evidentes son
trombosis en paciente joven, sujetos con antecedentes familiares de trombosis (ms de un familiar en primer grado), o
fenmenos tromboemblicos que no se explican totalmente
por la situacin clnica del paciente y/o que son desproporcionados para el tiempo y magnitud de la exposicin al riesgo
trombtico (por ejemplo, trombosis venosa profunda masiva
en las extremidades inferiores en el postoperatorio de una
ciruga menor, como la correccin de hallux valgus).
Otra situacin que aconseja el estudio de trombofilia son
las complicaciones obsttricas. Hasta un 38% de las mujeres
con abortos precoces y tardos recurrentes pueden tener un
estado tromboflico adquirido, generalmente por la presencia de anticuerpos antifosfolpidos (AAF) positivos, por lo
que el estudio de estas pacientes es altamente recomendado
y coste-efectivo de cara a la prevencin primaria.
Los eventos trombticos arteriales se consideran de forma independiente, ya que la mayora de ellos estn ligados a
procesos ateroesclerticos y otros factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, se destaca dentro de stos el ictus y
accidentes isqumicos transitorios (AIT) idiopticos, en pacientes jvenes y sin factores de riesgo. Algunos autores implican la trombofilia como posible causa de migraa y, por
tanto, sugieren la deteccin de trombofilia como parte de la
valoracin integral de estos pacientes; sin embargo, esta asociacin es, por ahora, controvertida, y no se recomienda la
realizacin de estudios a pacientes con migraa de forma
rutinaria.
En la tabla 3 se resumen las situaciones clnicas en las que
existe probabilidad de presentar un estado tromboflico. El
estudio slo estara indicado en casos seleccionados con sospecha alta. En los casos de baja probabilidad se debe individualizar el estudio, y siempre sospechar trombofilia ante fenmenos recurrentes de trombosis en el mismo paciente.

Qu pruebas diagnsticas
solicitar?
Una vez establecido que un paciente es candidato a estudio
de trombofilia, se debe solicitar el panel de pruebas que involucre las causas ms frecuentes, tanto hereditarias como
adquiridas (tabla 4). En general, la recomendacin es solicitar todas las pruebas del mencionado panel, principalmente
las funcionales y el anlisis molecular, ya que es relativamente frecuente que los rasgos tromboflicos se acumulen en un
individuo, multiplicando el riesgo trombtico. El hallazgo de
ms de un rasgo tromboflico es de importancia clnica, pues
genera una modificacin de la estrategia de profilaxis.

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE TROMBOFILIA

TABLA 3

Probabilidad de trombofilia en funcin de la situacin clnica

Tromboembolismo venoso (TEV)
Alta probabilidad

Baja probabilidad

Menores de 50 aos

Mayor de 50 aos

Primer evento no provocado

Relacionado con viajes prolongados

Trombosis recurrente

Uso de contraceptivos orales o terapia

hormonal sustitutiva

TEV en paciente con historia familiar

de trombofilia (primer grado)

Cncer

TEV intracraneal o visceral

TEV asociada a ciruga ortopdica o

abdominal mayor
Complicaciones obsttricas

Alta probabilidad

Baja probabilidad

Aborto tardo o muerte neonatal

TEV durante el embarazo o el puerperio

Abortos tempranos recurrentes (> 3)

RCIU
Preeclampsia

Trombosis arterial
Alta probabilidad
Ictus idioptico en paciente joven

Baja probabilidad
Trombosis arterial post-manipulacin
(procedimientos endovasculares)
Infarto agudo de miocardio
Migraa

RCIU: retraso en el crecimiento intrauterino.

TABLA 4

Pruebas de cribado para el estudio de trombofilia

Antitrombina (funcional y antignica)
Protena C (funcional y antignica)
Protena S (funcional)
Protena S libre (antignica)
Resistencia a la protena C activada (coagulativa)
Factor V Leiden (reaccin en cadena de la polimerasa)
Mutacin G20210A de la protrombina (reaccin en cadena de la polimerasa)
Perfil antifosfolipdico: anticoagulante lpico, anticuerpos antifosfolpidos
Otras: homocistena, factor VIII

Cundo solicitar las pruebas de

trombofilia?
La fase inicial del diagnstico del evento tromboemblico, la
necesidad de inicio urgente de tratamiento y la disponibilidad de un laboratorio de coagulacin y biologa molecular
marcan el momento de solicitar las pruebas de trombofilia.
En prcticamente todas las circunstancias de TEV hay
indicacin de anticoagulacin plena durante un mnimo 3-6
meses, en funcin de la localizacin de la trombosis y el riesgo de recidiva trombtica. Por tal motivo, la realizacin de
las pruebas de trombofilia no va a cambiar el manejo agudo
del evento trombtico, y no es recomendable realizarlas antes del inicio del tratamiento, o demorar el inicio de la anticoagulacin esperando los resultados. Por otra parte, existe
la posibilidad de artefactos laboratorio por el fenmeno
trombtico en s mismo, siendo recomendable retrasar el estudio de trombofilia al menos 2 meses desde el episodio agudo (exceptuando los estudios genticos) o al finalizar la anticoagulacin.

Una vez iniciada la anticoagulacin, las pruebas de trombofilia debern posponerse hasta que sea suspendida completamente al menos un mes, ya que tanto las heparinas como
los antagonistas de la vitamina K pueden alterar los resultados de las mediciones coagulomtricas, de la actividad de los
anticoagulantes naturales y del anticoagulante lpico.
En la mayora de los pacientes, es posible retirar el tratamiento anticoagulante una vez se ha completado el tiempo
de anticoagulacin establecido por las guas de manejo, para
realizar las pruebas y as poder determinar la conducta de
profilaxis secundaria.
En caso de alto riesgo de recidiva trombtica que impida
retirar la anticoagulacin (episodio potencialmente letal, ictus o segunda recidiva) se debern realizar los estudios genticos (factor V de Leiden y mutacin de protrombina) junto
con la medicin de la antitrombina durante el tratamiento
con anticoagulantes orales, y realizar terapia puente con heparina de bajo peso molecular durante un mes, para as completar el panel de pruebas.
Adicionalmente se deben tener en cuenta otras situaciones que puedan alterar las pruebas de trombofilia, como el
tratamiento con L-asparaginasa (reduccin de PC, PS y antitrombina) o la aparicin de resistencia a la PC activada por
tratamiento hormonal. Desde el punto de vista de las comorbilidades, hay que tener en cuenta de forma importante las
enfermedades hepticas crnicas, que pueden reducir los
niveles de anticoagulantes naturales, especialmente antitrombina, as como el embarazo y o la presencia de AAF, que
pueden generar resistencia a la PC activada o modificar los
niveles de protena S.

Cmo interpretar los resultados

del estudio de trombofilia?
La primera recomendacin es que, por las implicaciones que
conlleva el tratamiento, y por el posible consejo gentico,
todos los estudios de trombofilia deben ser comprobados
con una segunda medicin, para evitar un error de laboratorio que etiquete a un paciente con un riesgo tromboflico
inexistente.
Es particularmente importante repetir las determinaciones de los AAF pues, de acuerdo a los criterios de Sidney,
debe haber dos determinaciones positivas separadas por al
menos 12 semanas para establecer el diagnstico de sndrome antifosfolipdico (SAF).
La segunda mxima de los estudios tromboflicos es que,
ante un resultado positivo, es conveniente estudiar a los familiares en primer grado, para establecer profilaxis primaria
si fuese el caso. Algunos estados tromboflicos tienen un alto
grado de penetrancia, de ah la importancia del estudio familiar.
Con respecto al consejo gentico a portadores de trombofilia hereditaria, existe una alta probabilidad de que los
hijos porten el rasgo tromboflico, al menos de forma heterocigota, dada su alta penetrancia, si bien es impredecible el
porcentaje de dficit que van a tener, ya ste depende de la
funcionalidad del alelo sano; es decir, que estos individuos
tendrn un riesgo tromboflico variable en funcin del dfiMedicine. 2012;11(22):1377-811379

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Evento trombtico con alta probabilidad trombofilia

Tromboembolismo venoso

Evento trombtico en embarazo o puerperio

Evento cerebrovascular idioptico

Tratamiento anticoagulante

Tratamiento anticoagulante (HBPM)

Tratamiento antitrombtico

Pruebas de trombofilia

Positivas

Negativas

Repetir determinaciones
de laboratorio

Seguimiento clnico:
revalorar conducta si
presenta recurrencias

Positiva

Negativa

Profilaxis en
situaciones de riesgo
y/o futuros embarazos

Indicacin de profilaxis secundaria

Trombofilia severa

Trombofilia no severa

Dficit de protena C
Dficit de protena S
Dficit de antitrombina
Dficits de combinados
Sndrome antifosfolpido con trombosis
Factor V Leiden homocigoto

Homocisteinemia
Factor V Leiden heterocigoto
G20210A heterocigoto
Sndrome antifosfolpido con complicacin
obsttrica

Anticoagulacin indefinida
(valorando riesgo hemorrgico)

Profilaxis en situaciones de riesgo,

embarazo y puerperio

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico/teraputico de la trombofilia en funcin del evento clnico.

HPBM: heparina de bajo peso molecular.

cit que presenten y de la acumulacin de otros posibles factores de riesgo adquiridos.

En muchos casos, el riesgo de eventos trombticos relacionado con un rasgo tromboflico especfico es controvertido, as como la prevalencia de recurrencia trombtica
asociada a dichos estados; sin embargo, la situacin clnica
debe predominar sobre la analtica, debiendo considerarse

prevencin primaria ante eventos sospechosos, independientemente de los resultados de las pruebas, siempre sopesando el riesgo aadido de sangrado asociado a la anticoagulacin.
Finalmente, en la figura 1 se presenta un algoritmo de
estudio de trombofilia, considerando el evento clnico y las
posibilidades teraputicas.

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE TROMBOFILIA

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosenda Christiansen

al FR. Thrombophilia, clinical factors and recurrent venous thrombotic
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Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited

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Bibliografa recomendada
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa
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