Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2012.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131

Neurologa Argentina
www.elsevier.es/neurolarg

Artculo original

cido valproico y meropenem; una mala asociacin.

Descripcin de dos casos y revisin de la literatura
Alberto Alemn y Lucas Martn Romano
Servicio de Neurologa, Hospital Privado de Comunidad, Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

informacin del artculo

r e s u m e n

Historia del artculo:

En pacientes con patologa neurolgica en Unidades de Cuidados Intensivos, no es infre-

Recibido el 8 de marzo de 2012

cuente la complicacin de estatus epilpticos e infecciones intrahospitalarias, que requieren

Aceptado el 22 de abril de 2012

utilizacin simultnea de frmacos que presentan interacciones entre s y dicultan el

On-line el 15 de junio de 2012

manejo del paciente. Aunque la interaccin entre el cido valproico y el meropenem fue

Palabras clave:

estos suelen ser utilizados simultneamente. Presentamos dos pacientes con estatus epi-

descrita previamente, por falta de informacin o limitacin en las opciones teraputicas

cido valproico

lptico no convulsivo debido a niveles subteraputicos de cido valproico secundarios a la

Meropenem

asociacin con meropenem, y realizamos una revisin de los mecanismos de interaccin

Antibiticos carbapenemes

entre ambos frmacos.

2012 Sociedad Neurolgica Argentina. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los

Interaccin medicamentosa

derechos reservados.

Valproic acid and meropenem, a bad association. Description of two

cases and review of the literature
a b s t r a c t
Keywords:

In patients with neurological disorders in intensive care units, it is not uncommon the asso-

Valproate

ciation of status epilepticus and nosocomial infections that require the simultaneous use

Meropenem

of drugs that have interactions with each other and hinder patient management. Although

Carbapenem antibiotics

the interaction

Drug-drug interaction

between valproic acid and meropenem has been described previously, these drugs are
often used simultaneously because lack of information or limitation in therapeutic options.
We describe two patients with non-convulsive status epilepticus by subtherapeutic levels
of valproic acid secondary to the association with meropenem; and we review the mechanisms of interaction between both drugs.
2012 Sociedad Neurolgica Argentina. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights
reserved.

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: albertoaleman81@hotmail.com (A. Alemn).
1853-0028/$ see front matter 2012 Sociedad Neurolgica Argentina. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.neuarg.2012.04.002

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2012. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131

Introduccin
El cido valproico (AVP) y los carbapenemes son frmacos
utilizados frecuentemente para el tratamiento de las crisis
epilpticas y para el tratamiento de las infecciones respiratorias en Unidades de Cuidados Intensivos. Es sabido que la
administracin conjunta produce un descenso de los niveles
plasmticos de AVP, y en la literatura mdica hay publicados
numerosos casos y estudios de interaccin entre los carbapenemes (especialmente el meropenem y el imipenem) con el
AVP127 .
Los primeros casos fueron publicados por Nagai et al. en el
19971 , quienes informaron sobre el descenso de los niveles
ano
plasmticos de AVP en tres pacientes durante el tratamiento
con panipenem/betamipron.
La eliminacin del meropenem se realiza prcticamente
por completo sin metabolizar a travs de la orina despus
de 12 horass de la administracin endovenosa, tiene una vida
media de una hora y el porcentaje de unin a las protenas
plasmticas es del 2%. Por su parte, el AVP se metaboliza casi
exclusivamente por medio del metabolismo heptico. Existen diferentes vas metablicas, el 70% del metabolismo se
realiza a travs de la glucoronidacin, y el resto a travs de
oxidacin e hidroxilacin. Tras la excrecin en la bilis del AVPglucurnico (45-55%) los metabolitos presentan una amplia
recirculacin enteroheptica, la unin a protenas plasmticas es de aproximadamente el 90% y la vida media vara
entre 5 y 20 horass. Los posibles mecanismos de interaccin
se estudiaron en modelos de ratas24 ; entre las diferentes hiptesis propuestas se describen mecanismos de inhibicin de la
hidrlisis por medio de la eliminacin de la ora intestinal
causada por el antibitico, una accin directa sobre la enzima
encargada de la hidrlisis del AVP-glucurnico y el incremento
del aclaramiento renal del AVP por aumento de su fraccin de
excrecin.
El objetivo de la publicacin de estos casos clnicos fue
informar y realizar una revisin breve de los mecanismos y de
otros casos publicados de interaccin entre ambos frmacos,
para evitar el uso emprico de esta asociacin en las Unidades
de Cuidados Intensivos.

127

carga de AVP a 15 mg/kg y continuar con una dosis de mantenimiento de 1 mg/kg/h. La fenitona se mantuvo en la misma
dosis.
La primera dosis de AVP se realiz a las 72 horas y fue de
95,20 ug/ml (valor de referencia: 50-100 ug/ml) y el tratamiento
antibitico emprico se rot a ceftriaxona, gentamicina, vancomicina y metronidazol.
En la RMN de cerebro se observaron mltiples imgenes
inespeccas, redondeadas, hiperintensas en las secuencias
de T2 y FLAIR a nivel de la sustancia blanca subcortical bilaterales y en los pednculos cerebrales derechos, sin edema
perilesional y con un realce perifrico leve a nivel bifrontal
luego de la administracin de gadolinio endovenoso. La anatoma patolgica de la biopsia estereotxica de tejido nervioso
conrm el diagnstico de lesiones desmielinizantes, por lo
que se interpret el cuadro de la paciente como una encefalomielitis diseminada aguda y se realizaron pulsos endovenosos
de metilprednisolona seguidos de 5 ciclos de plasmafresis.
Despus de 21 de tratamiento antibitico la paciente present registros febriles persistentes, y en la radiografa de
trax se observ progresin de un inltrado en la base pulmonar derecha, por lo que se cambi de esquema antibitico
a meropenem y vancomicina.
Present nuevamente deterioro del sensorio y en la monitorizacin electroencefalogrca se registr actividad delta
rtmica lateralizada a hemisferio izquierdo (g. 1 C), y en una
nueva dosis de AVP se observ un descenso de los niveles
plasmticos del mismo (24,7 ug/ml), por lo que se realiz una
nueva carga de forma endovenosa. En las dosis de AVP realizadas a las 24 y a las 48 horas siguientes se evidenci un
descenso continuo de sus niveles plasmticos a 15,4 y 9 ug/ml
respectivamente (g. 1), por lo que se suspendieron el AVP y la
fenitona, y se inici tratamiento con fenobarbital y levetiracetam. En un nuevo EEG se observ desaparicin de la actividad
delta rtmica lateralizada previamente descrita (g. 1 C y D).
La paciente evolucion clnicamente de manera desfavorable, con parmetros de sepsis, requerimiento de frmacos
inotrpicos, vasopresores y hemodilisis. Tras ms de 2 meses
de ingreso la paciente falleci debido a un fallo multiorgnico
secundario a sepsis.

Caso 1

Caso 2

Presentamos el caso de una paciente de 56 anos

que ingres
en el Servicio de Neurologa por un primer episodio de epilepsia tnico-clnica generalizada, secundaria a mltiples
lesiones de etiologa desconocida observadas en la resonancia magntica nuclear (RMN). La paciente ingres despus de
48 horas de hospitalizacin en otro centro, sedada, con asistencia respiratoria mecnica, medicada con fenitona en dosis
de 100 mg/6 horas y cobertura antibitica emprica con imipenem, uconazol y metronidazol, por sospecha de embolias
spticas.
A las 24 horas del ingreso en terapia intensiva persista con
deterioro del sensorio, por lo que se realiz un electroencefalograma (EEG), en el cual se observ actividad paroxstica
semi-peridica continua (g. 1 A y B). Se interpret el cuadro
neurolgico como estatus epilptico no convulsivo y se decidi realizar tratamiento con midazolam seguido de dosis de

El segundo caso que presentamos es el de una paciente de 37

con antecedentes de hipotiroidismo congnito, a quien

anos,
se le realiz una reseccin de un astrocitoma piloctico localizado en el piso del cuarto ventrculo. Como complicaciones
tempranas de la ciruga la paciente present un hematoma
subdural frontal derecho, secundario a la colocacin de un
drenaje ventricular externo, y present una fstula dural en
la regin quirrgica.
A los 9 das de la ciruga tuvo una crisis epilptica tnicoclnica generalizada que cedi con la administracin de una
ampolla de diazepam va endovenosa. Luego se realiz una
dosis de carga de fenitona endovenosa (20 mg/kg peso). En
el EEG realizado posteriormente se evidenci la presencia de
actividad peridica de punta onda generalizada, que cedi tras
la administracin de midazolam endovenoso. Debido a la persistencia de estatus epilptico no convulsivo, se decidi iniciar

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2012. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

128

n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131

100
90

Inicio
Meropenem
Meropenem

80

ug/ml

70

Dosaje
Dosaje
plasmtico
plasmtico
de AVP
AVP
de

60
50
40
30
20

A -B
-B

10

0
0

15

21

23

Carga EV
de AVP

Deterioro
clnico-EEG

24

25

Rota
FB+LVT

Tiempo (das)

Figura 1 interaccin entre meropenen, dosis de cido valproico y correlacin clnica-EEG (caso clnico 1). A y B. EEG de
ingreso con presencia de actividad paroxstica semi-peridica en regiones derechas, y despus de la administracin de
midazolam EV. Posteriormente se realiz carga y mantenimiento con AVP EV. C. EEG con actividad delta rtmica en
hemisferio izquierdo, al da 23, con deterioro neurolgico y niveles de 24,7 ug/ml de VPA. D. EEG sin actividad peridica ni
rtmica, posterior al uso de fenobarbital y levetiracetam.
AVP: cido valproico; EEG: electroencefalograma; FB: fenobarbital; LEV: levetiracetam.

tratamiento con AVP (dosis de carga 20 mg/kg) con mejora del

EEG; se continu con dosis de 1.000 mg al da de AVP y 300 mg
al da de fenitona.
Al da siguiente la paciente present varios registros febriles, por lo que se realiz una puncin lumbar. En el examen

directo del lquido cefalorraqudeo (LCR) se aislaron bacilos gram negativos y se inici de forma emprica cobertura
antibitica con ceftazidima y vancomicina. A las 24 horas se
rot a meropenem y vancomicina por indicacin del Servicio
de Infectologa. Luego de 48 horas la paciente se encontraba

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2012. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

129

n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131

Tabla 1 Revisin de casos presentados en la literatura

Carbapenem

Nmero de casos

Edad en anos
mediana (LI-LS)

Sexo M/F

Descenso promedio de AVP

Publicacin

Panipenem
Meropenem
Panipenem
Imipenem/panipenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Ertapenem
Meropenem
Meropenem/imipenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Meropenem
Total

3
2
3
3
3
2
1
1
1
1
7
2
39
1
72
1
36
26
2
206

10 (8-10)
61
4 (3-22)
28 (24-71)
7 (1-14)
53,5
21
9
80
50
57 (28-80)
57
59 (5-84)
25
47,5
85
59
s/d
46,5 (37-56)

1/2
0/2
1/2
1/2
2/1
2/0
0/1
0/1
0/1
0/1
6/1
1/1
25/14
0/1
s/d
1/0
29/7
14/12
0/2
83/50

94%
74%
66%
80%
74%
59%
87%
84%
49%
85%
80%
65%
66%
100%
74%
77%
s/d
77%
91,06%
81%

19971
19982
19983
20034
20045
20056
20057
20058
20069
200610
200711
200712
200713
200814
200915
200916
200917
201118
Presente trabajo

ug/ml

AVP: cido valproico; F: femenino; LI: lmite inferior; LS: lmite superior; M: masculino; s/d: sin datos.

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Dosaje
plasmtico
de AVP

Re-inicio
Meropenem

Suspensin
Meropenem

15

30

Primer dosaje
(48 hs. de iniciado el meropenem)

31

40

Rota
LVT

Tiempo (das)

AVP: cido valproico; LEV: levetiracetam

Figura 2 interaccin entre meropenen y dosis de cido valproico (caso clnico 2).

somnolienta e hiporreactiva, se realiz tomografa sin evidencia de hidrocefalia u otra alteracin estructural; en la primera
dosis de AVP se constat niveles plasmticos subteraputicos
(14 ug/ml) (g. 2). Debido al aislamiento en cultivo de LCR de
Enterobacter sensible a cefalosporinas de tercera generacin, se
suspendi esquema de meropenem asociado a vancomicina y
se continu el tratamiento solo con ceftazidime.
La paciente se mantuvo clnicamente estable, al igual que
los controles posteriores de AVP en plasma en los das 15, 30,
31 y 40 (37,8; 67,7; 54,4 y 49 ug/ml, respectivamente) (g. 2).
Dos semanas despus de nalizado el tratamiento de 28
das con ceftazidima, inicia tratamiento nuevamente con
meropenem por infeccin respiratoria asociada a la asistencia ventilatoria; posteriormente deterior el sensorio y en la
dosis del da 51 present una cada del 91,63% con respecto
al ltimo valor (g. 2), por lo que se inici tratamiento con
levetiracetam con mejora del estado neurolgico.
Durante los das siguientes la paciente tuvo una evolucin clnicamente desfavorable con parmetros de sepsis,

requerimiento de inotrpicos y falleci en la UCI dos meses

despus de la ciruga.

Comentarios
Desde el primer reporte de casos de interaccin entre el AVP
19971 , diferentes
y los antibiticos carbapenemes en el ano
publicaciones describieron descensos de los niveles del AVP
que varan desde un 49 hasta un 100%, observados en un total
de 204 pacientes (tabla 1).
Los mecanismos de interaccin entre al AVP y los carbapenemes se produciran a nivel intestinal, durante el
metabolismo heptico, en la distribucin en plasma y en la
excrecin renal (tabla 2).
A nivel intestinal los posibles mecanismos de interaccin
son la inhibicin del transportador del AVP en la membrana
basolateral de las clulas intestinales por los antibiticos
carbapenemes20,21 ; y la disminucin de la -glucoronidasa,

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2012. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

130

n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131

producida por las bacterias intestinales debido al efecto bactericida del antibitico19 . Esto produce una reduccin de la
circulacin enteroheptica probablemente asociada a una disminucin de la hidrlisis del AVP-glucornido y un descenso
de la concentracin plasmtica del AVP.
Por otra parte, se observ que en ratas hepatectomizadas no se produca un descenso de los niveles plasmticos
del AVP. Los mecanismos propuestos fueron una disminucin
del UDP-cido glucornico (cofactor de la glucoronosiltransferasa [UGT], enzima que interviene en la glucoronidacin del
AVP)22 , la activacin directa de la UGT24 y la inhibicin de
la -glucuronidasa en el hgado, producida por los antibiticos carbapenemes, con disminucin en los niveles del AVP
generados a partir del AVP-glucurnico23 .
En cuanto a la distribucin en plasma los carbapenemes
inhiben el transportador Mrp4 en la membrana de los eritrocitos, el cual interviene en el eujo del AVP hacia el plasma25 .
Y por ltimo, el aumento de la excrecin renal del AVP como
AVP-glucurnico depende del aumento en los niveles del AVPglucurnico producido por la UGT27 .
En conclusin, tanto el desarrollo de infecciones como
la presencia de crisis y/o estatus epilpticos son dos condiciones frecuentes en pacientes con patologa neurolgica
internados en Unidades de Cuidados Intensivos. Los mecanismos de interaccin propuestos entre el AVP y los antibiticos
carbapenemes son diferentes, pero es importante mencionar que el descenso de los niveles plasmticos del AVP
se produce rpidamente una vez iniciado el tratamiento
con meropenem. En el primer caso, si bien observamos
un notable descenso de los niveles plasmticos del AVP al
administrarse en conjunto con el meropenem, no observamos

Tabla 2 Mecanismos propuestos de interaccin

farmacolgica
Mecanismo implicado
Intestino
Disminucin de la
-glucoronidasa debido al efecto
bactericida del antibitico
Inhibicin del transportador del
AVP en la membrana basolateral
de las clulas intestinales
Hgado
Disminucin del UDPGA
Aumento de la sntesis e
inhibicin de la hidrlisis del
AVP-glucurnico
Activacin directa de la UGT
Sangre
Acumulacin del AVP en
eritrocitos
Inhibicin del eujo desde los
eritrocitos a travs del
transportador Mrp4

Rinn
Aumento de la excrecin del
AVP-glucurnico.

Autor

Kojima et al., 199819

Torii et al., 200120,21

Yamamura et al., 200022

Nakajima et al., 200423

Mori et al., 200724

Omoda et al., 200525
Ogawa et al., 200626

Yokogawa et al., 200127

UDPGA: UDP-cido glucornico; UGT = glucoronosiltransferasa.

Adaptada y modicada de Mori et al24 .

el mismo efecto al administrar en conjunto con imipenem. En

los dos casos el descenso de los niveles de AVP se produjo entre
2 y 15 das posteriores al inicio del antibitico, y se asoci a la
presencia de estatus epilptico no convulsivo. Por lo tanto, se
debe tener en cuenta que esta asociacin puede dicultar el
manejo de pacientes neurolgicos crticos en las Unidades de
Cuidados Intensivos; se sugiere estar alerta para modicar los
esquemas teraputicos en caso de ser necesario y evitar, en lo
posible, la asociacin entre ambos frmacos.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conicto de intereses.

bibliograf a

1. Nagai K, Shimizu T, Togo A, Takeya M, Yokomizo Y, Sakata Y,

et al. Decrease in serum levels of valproic acid during
treatment with a new carbapenem, panipenem/betamipron. J
Antimicrob Chemother. 1997;39:2956.
2. De Turck BJG, Diltoer MW, Cornelis PJ, Maes V, Spapen HD,
Camu F, et al. Lowering of plasma valproic acid
concentrations during concomitant therapy with meropenem
and amikacin. J Antimicrob Chemother. 1998;42:5634.
3. Yamagata T, Momoi M, Murai K, Ikematsu K, Suwa K,
Sakamoto K, et al. Penipenem-betamipron and decreases in
serum valproic acid concentration. Ther Drug Monit.
1998;20:396400.
4. Llinares F, Bosacoma N, Hernandez C, Climent E, Selva J,
Ordovas JP. Pharmacokinetic interaction between valproic
acid and carbapenem-like antibiotics. A discussion of three
cases. Farm Hosp. 2003;27:25863.
5. Nacarkucuk E, Saglam H, Okan M. Meropenem decreases
serum level of valproic acid. Pediatric Neurol. 2004;31:2324.
6. Clause D, Decleire P, Vanbinst R, Soyer A, Hantson P.
Pharmacokinetic interaction between valproic acid and
meropenem. Intens Care Med. 2005;31:12934.
7. Coves Orts FJ, Borras-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Murcia-Lopez
A, Palacios-Ortega F. Acute seizures due to a probable
interaction between valproic acid and meropenem. Ann
Pharmacother. 2005;39:5337.
8. Santucci M, Parmeggiani A, Riva R. Seizure worsening caused
by decreased serum valproate during meropenem therapy. J
Child Neur. 2005;20:4567.
9. Cabanes-Mariscal MA, Sanchez-Lopez P, Herranz-Alvarez P,
Merino-Chamorro G. Pharmacokinetic interaction between
valproic acid and ertapenem. Farm Hosp. 2006;30:3135.

10. Fudio S, Carcas A, Pinana

E, Ortega R. Epileptic seizures
caused by low valproic acid levels from an interaction with
meropenem. J Clin PharmTher. 2006;31:3936.
11. Lee SG, Kim JH, Joo JY, Kwon OH. Seven Cases of Decreased
Serum Valproic Acid Concentration During Concomitant Use
of Carbapenem Antibiotics. Korean J Lab Med. 2007;27:33843.
12. Spriet I, Meersseman W, De Troy E, Wilmer A, Casteels M,
Willems L. Meropenemvalproic acid interaction in patients
with cefepime-associated status epilepticus. Am J
Health-Syst Pharm. 2007;64:548.
13. Spriet I, Goyens J, Meersseman W, Wilmer A, Willems L, Van
Paesschen W. Interaction Between Valproate and Meropenem:
A Retrospective Study. Ann Pharmacother. 2007;41:11306.
14. Eimil Ortiz M, Aguirre Mollehuanca D, Sierra Limpo A, Fontn
Torado C, Villar Villar ME. Meropenem y cido valproico: una
asociacin peligrosa. Rev Neurol. 2008;46:1245.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 05/09/2012. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

n e u r o l a r g . 2 0 1 2;4(3):126131

15. Borobia A, Fudio S, Carcas Sansun A. Interaccin

valproato-meropenem como ejemplo de las deciencias en la
informacin sobre interacciones farmacolgicas clnicamente
relevantes. Med Clin. 2009;132:8024.
16. Guj J, Huang Y. Effect of Concomitant Administration of
Meropenem and Valproic Acid in an Elderly Chinese Patient.
Am Geriatr Pharmacother. 2009;7:2633.
17. Haroutiunian S, Ratz Y, Rabinovich B, Adam M, Hoffman A.
Following Administration of Meropenem: A Retrospective
Study. J Clin Pharmacol. 2009;49:13639.
18. Vlez-Daz-Pallars M, Delgado Silveira E, Alvarez Daz AM,
Prez Menndez-Conde C, Vicente Oliveros N, Bermejo Vicedo
T. Analysis of the valproic acid-meropenem interaction in
hospitalised patients. Neurologia. 2012;27:34-8.
19. Kojima S, Nadai M, Kitaichi K, Wang LI, Nabeshima T,
Hasegawa T. Possible mechanism by which the carbapenem
antibiotic panipenem decreases the concentration of valproic
acid in plasma in rats. Antimicrob Agents Chemother.
1998;42:313640.
20. Torii M, Takiguchi Y, Saito F, Izumi M, Yokota M. Inhibition by
carbapenem antibiotic imipenem of intestinal absorption of
valproic acid in rats. J Pharm Pharmacol. 2001;53:8239.
21. Torii M, Takiguchi Y, Izumi M, Fukushima T, Yokota M.
Carbapenem antibiotics inhibit valproic acid transport in
Caco-2 cell monolayers. Int J Pharm. 2002;233:2536.

131

22. Yamamura N, Imura-Miyoshi K, Panipenem Naganuma H.

Acarbapenem antibiotic, increases the level of hepatic
UDP-glucuronic acid in rats. Drug Metab Dispos.
2000;28:14846.
23. Nakajima Y, Mizobuchi M, Nakamura M, Takagi H, Inagaki H,
Kominami G, et al. Mechanism of the drug interaction
between valproic acid and carbapenem antibiotics in
monkeys and rats. Drug Metab Dispos. 2004;32:
138391.
24. Mori H, Takahashi K, Mizutani T. Interaction between valproic
acid and carbapenem antibiotics. Drug Metab Rev.
2007;39:64757.
25. Omoda K, Murakami T, Yumoto R, Nagai J, Maeda Y,
Kiribayashi Y, et al. Increased erythrocyte distribution of
valproic acid in pharmacokinetic interaction with
carbapenem antibiotics in rat and human. J Pharm Sci.
2005;94:168593.
26. Ogawa K, Yumoto R, Hamada N, Nagai J, Takano M.
Interaction of valproic acid and carbapenem antibiotics with
multidrug resistance-associated proteins in rat erythrocyte
membranes. Epilepsy Res. 2006;71:7687.
27. Yokogawa K, Iwashita S, Kubota A, Sasaki Y, Ishizaki J,
Kawahara M, et al. Effect of meropenem on disposition
kinetics of valproate and its metabolites in rabbits. Pharm
Res. 2001;18:13206.