Neuropsicofarmacologia Schatzberg

Captulo 42 Sedantes e hipnticos

Leonardo Espinal G.
INTRODUCCIN

Los medicamentos sedantes moderan el entusiasmo, disminuyen la actividad, e inducen la calma,

mientras que los frmacos hipnticos producen somnolencia y facilitan la aparicin y el
mantenimiento de un estado que se asemeja el sueo normal en sus caractersticas
electroencefalogrficas.
Aunque estos agentes son depresores el sistema nervioso central (CNS), por lo general producen
sus efectos teraputicos a dosis que son mucho ms bajas que los que causan coma.
Algunos medicamentos conservan otros usos teraputicos como relajantes musculares
(especialmente benzodiazepinas), agentes antiepilpticos, o medicamentos pre anestsicas.

HIPNTICOS NO BENZODOACEPINICOS
Hasta 1980 se crea que los medicamentos ansiolticos deban tener la estructura de las
benzodiacepinas, Sin embargo, ms recientemente, tres frmacos qumicamente no relacionados
zolpidem, la zopiclona y el (S-enantimero) esopiclona, y el (pirazolopirimidina) zaleplon han
demostrado ser tiles como sedantes hipnticos con perfiles relacionados con las benzodiacepinas.

Hipnticos no Benzodoacepinicos

Hipnticos no benzodoacepinicos tienen un perfil farmacolgico ligeramente diferente de la de las

benzodiazepinas clsicas. Por ejemplo, zolpidem se une selectivamente a GABA 1 (la concentracin
inhibitoria del 50% [IC50] ratio para media es casi 1:10) y tiene propiedades sedantes-hipnticos
relativos a otras propiedades tales como la actividad ansioltica o relajacin muscular.
Zolpidem y zopiclona tienen una vida media corta (3 horas y 6 horas, respectivamente). Estos
medicamentos se pensaba originalmente que no afectan el sueo (REM), mientras que la calidad
del sueo de ondas lentas (SWS) se puede aumentar ligeramente.
El efecto de rebote (insomnio, ansiedad), son mnimos para zolpidem y zopiclona.
inducen poca depresin respiratoria y tienen menos potencial de abuso que los hipnticos
benzodoacepinicos
La esopiclona, con vida media ms larga, fue recientemente aprobado por la (FDA), para insomnio
e induce poca tolerancia.
El zalepln, (pirazolopirimidina) tambin se ha desarrollado como un nuevo hipntico no
benzodiazepnico, los ensayos clnicos han demostrado que el zaleplon es bien tolerado, seguro,
con de accin sedante rpida, eficaz con ventajas sobre lorazepam con respecto a las deficiencias
cognitivas y los efectos psicomotores no deseados.

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Nuevas investigaciones en agonistas de los receptores GABA, especialmente en subtipos 1,3 y 4.

ANTAGONISTAS, AGONISTAS PARCIALES Y AGONISTAS INVERSOS DE BENZODIACEPINAS.

Como el conocimiento de la relacin entre la estructura y las propiedades farmacolgicas ha
aumentado, potentes agonistas del receptor producen efectos farmacolgicos cualitativamente
similares a los de las benzodiazepinas clsicas se han desarrollado.
Mientras que los Antagonistas, bloquean los efectos de los agonistas pero no tienen efectos en s
mismos
Los agonistas parciales, frmacos que tienen una mezcla de propiedades agonistas y antagonistas,
tambin carecen de efectos secundarios comunes como la ataxia y la amnesia.
A nivel molecular, los agonistas de benzodiazepinas se definen como frmacos que inducen un
cambio conformacional en el receptor lo que produce consecuencias funcionales en trminos de
cambios celulares, mientras que los antagonistas ocupan slo el sitio de unin.
Agonistas inversos de benzodiazepina tienen efectos biolgicos exactamente opuestos a los de los
agonistas puros mientras que tambin tienen actividad intrnseca como la de los agonistas. Sus
efectos estn bloqueados por los antagonistas; As, el receptor de benzodiazepina es
particularmente nico en que tiene una funcin bidireccional.

Propiedades de varios ligandos al receptor de benzodiacepinas

LIGANDOS NATURALES PARA RECEPTORES DE BENZODIACEPINAS EN EL CEREBRO.

La presencia de receptores de benzodiazepinas en el cerebro sugiere que los ligandos naturales
modulan la transmisin GABA a travs de estos sitios.
Pequeas cantidades de las benzodiazepinas, tales como diazepam y desmetildiazepam, pueden ser
detectados en los tejidos humanos y animales.
Benzodiazepinas se han encontrado en plantas (trigo, el maz, las patatas, o arroz) y los niveles que
se detectan son demasiado bajas para ser farmacolgicamente activos (diazepam, <1 ng / g;
desmetildiazepam, 0,5 ng / g).
Otras sustancias tipo benzodiazepinas endgenas con efectos neuromoduladores probablemente
existen en los mamferos, su accin intrnseca, como la de diazepam, es para potenciar la

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neurotransmisin mediada por receptor GABAA actuando como moduladores alostericos positivos
de este receptor.
Endocepinas estn presentes en el cerebro en concentraciones farmacolgicamente activas y
pueden desempear un papel fisiolgico (por ejemplo, la regulacin de la memoria, el sueo y el
aprendizaje) y patolgico (por ejemplo, en ataques de pnico o la encefalopata heptica), han
estado involucradas en una condicin neurolgica recin descrita el estupor recurrente idioptico,
que se caracteriza por episodios recurrentes de estupor o coma en ausencia de alteraciones txicas,
metablicas, o de dao cerebral estructural, en esta condicin, las concentraciones de Endocepinas
son mucho mayores en el plasma de los individuos afectados, y estupor pueden ser interrumpidos
por inyecciones de flumazenil, un antagonista de benzodiazepina.

FARMACOCINTICA Y ELIMINACIN.
Las benzodiazepinas generalmente se absorben rpida y completamente.
La unin a protenas en plasma es alta (por ejemplo, aproximadamente 98% para diazepam).
Las benzodiazepinas son muy lipfilcas (excepto para oxazepam) y la penetracin de BHE es rpida.
Para un rpido inicio de accin, diazepam est disponible como una emulsin que se administra por
va intravenosa para el control rpido en la epilepsia.
Midazolam es una benzodiazepina soluble en agua adecuada para inyeccin intravenosa.
Medazepam se metaboliza a diazepam, que es N-desmetilado de desmetildiazepam
Clordiazepxido tambin est convertida en parte desmetildiazepam.
Clorazepate se transforma en desmetildiazepam un metabolito esencial para la actividad biolgica
debido a su larga vida media de ms de 72 horas.
La vida media del diazepam es de aproximadamente 36 horas, la concentracin de su derivado
desmetilo supera a la de diazepam durante la administracin crnica. Desmetildiazepam sufre una
oxidacin al oxazepam, se conjuga rpidamente con el cido glucurnico y se excreta.

Metabolismo de las 1,4 benzodiacepinas

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Entre las diversas benzodiazepinas, el triazolam tiene vida media corta (<4 horas), y flurazepam y
nitrazepam ambos tienen vida media prolongada.
Uno de los metabolitos activos del flurazepam, el N-desalkyl-flurazepam, tiene una vida media muy
larga de aproximadamente 100 horas (importante en la formulacin a largo plazo).
Las concentraciones de diazepam y desmetildiazepam llegan a una meseta despus de unas
semanas. puede entonces disminuirse sin mucho cambio de la concentracin del metabolito
desmetil.
En cuanto a la farmacocintica de los hipnticos no benzodoacepinicos, no tienen o slo son
metabolitos activos dbiles.

EFECTOS SOBRE ETAPAS DEL SUEO

Los efectos de los hipnticos no benzodoacepinicos es el resultado la inhibicin monoaminrgica GABA
de los sistemas de excitacin, en el rafe medio y el locus coeruleus, pero esta hiptesis pueden explicar
slo parcialmente su accin.
Regiones magnocelulares del cerebro basal anterior y las zonas pre pticas han sido reconocidas como
sitios importantes para la regulacin sistema sueo vigilia (reas pre ptica ventrolateral- contienen
GABA y Galanina, un pptido inhibidor), componentes del sistema de excitacin ascendente, tales
como el rafe y el locus coeruleus y el tallo cerebral ncleos colinrgicos
El ncleo pre ptico ventrolateral tambin enva una densa proyeccin inhibidora al ncleo
tuberomamilar histaminrgicos.
Otro sitio importante de la accin de las benzodiacepinas es el ncleo supraquiasmtico (SCN). En
animales con SCN lesionado, tratamiento con benzodiazepinas no induce el sueo, pero el efecto
hipntico se restaura si el animal es privado de sueo antes de la administracin del frmaco. Las
benzodiazepinas por lo tanto puede facilitar la recuperacin de sueo acumulada durante la vigilia en
lugar de producir el sueo de novo.
Los efectos de las benzodiazepinas sobre la arquitectura del sueo son bien conocidos (La mayora
disminuye la latencia del sueo, disminuye el nmero de despertares, aumenta la fase dos del sueo,
afectan la calidad de sueo vigilia, suprime las etapas 3 y 4 (la reduccin de la 4 reduce las pesadillas).
La mayora de las benzodiazepinas aumentan la latencia REM, el tiempo empleado en el sueo REM
generalmente se acorta, (la reduccin en el porcentaje de sueo REM es mnima debido a que la
nmero de ciclos de sueo REM aumenta generalmente).

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A pesar de la reduccin del sistema de sueo vigilia y el sueo REM, el efecto neto de la administracin
de benzodiazepinas es por lo general un aumento en el tiempo total de sueo, de manera que el
individuo siente que la calidad del sueo ha mejorado. Adems, el efecto hipntico es mayor en los
sujetos con el tiempo total de sueo de referencia ms corto.
Si la benzodiazepina se interrumpe despus de 3-4 semanas de uso nocturno, se puede producir un
repunte considerable en la cantidad y densidad de sueo REM. Sin embargo, esto no es un hallazgo
consistente.
La accin prolongada de los hipnticos benzodiazepnicos reducen el rendimiento durante el da y
aumentan el riesgo de cadas en pacientes geritricos, por esto se han introducido varios compuestos
de accin ms corta y son la opcin preferida para los pacientes de edad avanzada, pero se ha
encontrado que las benzodiazepinas de accin corta inducen insomnio de rebote (empeoramiento de
la dificultad del sueo ms all de los niveles basales al interrumpir el tratamiento hipntico).

INDICACIONES Y EFICACIA
Las benzodiazepinas son el tratamiento farmacolgico de eleccin en el manejo de la ansiedad, el
insomnio y las condiciones relacionadas con el estrs. Aunque ninguno de los compuestos
disponibles actualmente tiene ninguna ventaja significativa sobre los dems, la eleccin se hace
individualizando.
Si un paciente tiene persistentemente un alto nivel de ansiedad, uno de los precursores de
desmetildiazepam tales como diazepam o clorazepate es el ms apropiado.
Los pacientes con la fluctuacin de la ansiedad puede preferir toman compuestos de accin ms
corta, como oxazepam o lorazepam, cuando se producen circunstancias estresantes o se espera.

Las indicaciones de los hipnticos no benzodiazepnico son equivalentes a los de los hipnticos
benzodoacepinicos, pero pueden ser ms especficos dependiendo de la propiedad farmacolgica
de cada compuesto.
Un hipntico ideal debe inducir el sueo rpidamente sin producir sedacin al da siguiente.

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Tanto flurazepam y nitrazepam tienen una vida media larga como hipnticos pero menos efecto
ansioltico al da siguiente (diazepam dado como una dosis en la noche puede ser preferible).
El Oxazepam penetra lentamente para obtener un efecto hipntico confiable (inicio de accin
lento).
Tanto el lorazepam y temazepam son tratamientos apropiados para el insomnio, pero las dosis
necesarias son bastante altas.
El triazolam es el hipntico de ms corta accin disponible, se administran a los pacientes con
insomnio, la calidad del sueo a menudo mejora en gran medida, y por lo general no es necesario el
uso de una benzodiazepina en una dosis hipntica como un tratamiento de primera eleccin.

Las benzodiazepinas pueden aumentar la frecuencia de la apnea y exacerbar la desaturacin de

oxgeno en sujetos sanos y en pacientes con bronquitis crnica.
Aunque muchos informes sugieren que las benzodiazepinas son seguros en pacientes con apnea
obstructiva del sueo, otros autores no estn de acuerdo, y parece prudente evitar hipnticos en
los pacientes con apnea del sueo severa.
Una de las nicas contraindicaciones es la miastenia gravis, una enfermedad en la que la relajacin
muscular con benzodiazepinas puede exacerbar atona muscular.
El lorazepam y diazepam se pueden utilizar para procedimientos de relajacin, medicacin
preoperatoria, y la sedacin durante operaciones menores e investigaciones, a menudo causando
amnesia retrgrada, un efecto secundario que a veces es deseable en esta indicacin.
Las benzodiazepinas se han utilizado para tratar la abstinencia de alcohol, porque la tolerancia
cruzada normalmente existe con alcohol, pero dosis grandes son a menudo necesarias para
suprimir el sndrome de abstinencia.

EFECTOS ADVERSOS Y TOXICOLOGA

Cuando una benzodiazepina se toma en dosis altas, cansancio, somnolencia y profundos
sentimientos de aislamiento son comunes pero pueden minimizarse mediante un ajuste cuidadoso
de la dosis. Dolor de cabeza, mareos, ataxia, confusin y desorientacin son menos comunes,
excepto en los ancianos. Una marcada potenciacin del efecto depresor del alcohol se produce.
Otros efectos secundarios menos comunes incluyen aumento de peso, erupciones en la piel,
irregularidades menstruales, alteraciones de la funcin sexual y rara vez agranulocitosis.

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Debido a la ansiedad en s interfiere con el desempeo mental, el alivio de la ansiedad puede

resultar en un mejor funcionamiento, que compensa la disminucin directa relacionada con las
drogas. Aunque los efectos en algunos pacientes pueden ser impredecible, incluso a dosis bajas.

SOBREDOSIS
Las benzodiazepinas son ampliamente prescritas, por lo que no es sorprendente que se utilicen en
intentos de suicidio.
Para los adultos, las sobredosis de benzodiazepinas al parecer no son fatales a menos que se
utilicen con alcohol u otras drogas psicotrpicas.

Por lo general, el paciente se queda dormido, pero alterable y se despierta despus de 24 a 48

horas. El tratamiento es de soporte, el lavado gstrico suele ser ms punitivo que teraputico y la
dilisis es generalmente intil debido a la alta unin a protenas plasmticas.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
La dependencia psicolgica como fsica a las BZD, se produce tanto como con otros sedantes
hipnticos. el Resultado de la interrupcin abrupta son los fenmenos de abstinencia como
ansiedad, agitacin, inquietud y tensin, que suelen prolongarse por varios das debido a la larga
vida media del metabolito principal (desmetildiazepam), incluso con la dosis normal, algunos
pacientes tienen efectos de abstinencia.
El hecho de que algunos pacientes aumentan gradualmente la dosis sugiere la existencia de
tolerancia, pero los aumentos en la dosis a veces se relaciona con la aparicin de crisis
particularmente estresantes.
La dependencia psicolgica es tambin comn, basado en la alta incidencia de prescripciones
repetidas, pero es leve, y el comportamiento de bsqueda de drogas es mucho menos persistente
que con barbitricos.
BARBITURICOS
Historia y Descubrimiento
Antes de 1900, agentes, tales como bromuro, hidrato de cloral, paraldehdo, uretano, y sulfonal,
fueron utilizados como sedantes e hipnticos.
El Barbital, uno de los derivados de cido barbitrico, se introdujo en 1903 y pronto se hizo muy
popular en la medicina clnica debido a sus efectos que inducen el sueo y ansiolticos.
En 1912 se introdujo el fenobarbital, adems de su uso como sedante hipntico, el fenobarbital se
ha convertido en uno de los tratamientos farmacolgicos ms importantes para la epilepsia. Desde
entonces, ms de 2.500 anlogos barbitricos han sido sintetizados, cerca de 50 han sido puestos a
disposicin en el mercado y slo 20 permanecen
El xito de la separacin de los efectos anticonvulsivos de los sedantes-hipnticos llev al desarrollo
de los anticonvulsivantes no sedantes como fenitona a finales de 1930 y trimetadiona a principios
de 1940.
El xito de barbitricos como sedantes-hipnticos fue eclipsada en gran parte por el
descubrimiento de las benzodiazepinas a finales de 1960. Con propiedades farmacolgicas muy
similares a los de los barbitricos, pero un perfil farmacolgico ms seguro. Por lo tanto, las

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benzodiazepinas han reemplazado a los barbitricos en muchos casos, especialmente para las
enfermedades psiquitricas en las que el suicidio es una posibilidad.
RELACIONES ESTRUCTURA ACTIVIDAD
cido barbitrico (2, 4, 6-trihexahydroxypyrimidine) es el compuesto de origen de todos los
barbitricos. Esta estructura bsica carece de actividad depresora del SNC, y se necesita la adicin
de dos grupos alkil en la posicin 5 para conferir actividad sedante.

Los derivados del cido barbitrico no son hidrosolubles, pero son muy solubles en disolventes no
polares, una caracterstica compartida con la mayora de otros compuestos orgnicos que
deprimen el SNC., el aumento de la solubilidad disminuye la latencia. la duracin de accin de los
medicamentos la aceleracin metablica y aumenta a potencia hipntica.
Los derivados con grandes grupos alifticos en la posicin 5 tienen una mayor actividad que
aquellos con grupos metilo pero ms corta duracin de accin.
Sin embargo, los grupos con ms de carbonos 7 pierden su actividad hipntica y tienden a exhibir
actividad convulsiva.
La metilacin del tomo de 1 N aumenta liposolubilidad y acorta la duracin de la accin, y
desmetilacin puede aumentar la duracin de la accin.

MECANISMOS DE ACCION Y PERFIL FARMACOLOGICO

Los principales efectos de los barbitricos son sedacin, induccin del sueo, y la anestesia.
Algunos de los barbitricos, como fenobarbital, tambin tienen propiedades anticonvulsivantes
selectivos.
Los mecanismos de accin de los barbitricos son complejos y todava no se entiende
completamente.
Dosis de barbitricos no anestsicos suprimen preferentemente las respuestas poli sinpticas.

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El sistema de activacin reticular mesenceflico es extremadamente sensible a estos

medicamentos.
El sitio de la inhibicin es: postsinptico (por ejemplo, a nivel de las clulas piramidales corticales y
del cerebelo y en el ncleo cuneiforme, la sustancia negra, y las neuronas de rel tlamo) o
presinptico (por ejemplo, en la mdula espinal).
Esta inhibicin se produce slo en las sinapsis, donde la inhibicin fisiolgica es GABA pero no
glicinrgicas o monoaminrgicos.
Por lo tanto, los barbitricos, como las benzodiazepinas, especficamente potencian los procesos
inhibitorios GABA mediados en el cerebro. Sin embargo, no queda claro si todos los efectos de
barbitricos son totalmente por mecanismos GABA.
Los barbitricos no desplazan las benzodiazepinas de sus sitios de unin; por el contrario aumenta
la afinidad, tambin mejoran la unin de GABA y sus agonistas a los sitios de unin especficos,
estos efectos son casi completamente dependiente de la presencia de cloruro u otros aniones que
son conocidos para permear los canales de cloruro asociados con el complejo receptor de GABA, y
se competitivamente antagonizados por picrotoxina (un convulsivo).
Aunque ambos barbitricos y benzodiazepinas pueden potenciar el aumento inducido por GABA en
la conductancia de cloruro, los barbitricos parecen aumentar la duracin del estado abierto de los
canales de cloruro que son regulados por los receptores GABA.
En contraste, las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de aberturas de canal con poco efecto
sobre la duracin. Los barbitricos pueden prolongar la activacin del canal actuando directamente
sobre el canal de iones.
Tambin se estudian las correlaciones moleculares de los sitios barbitricos de accin sobre el
receptor GABA. La secuencia Tyr-Gly-Tyr en la subunidad es sin duda importante para la unin de
GABA y otros agonistas de los receptores, como es Phe64 en la subunidad 1.

FARMACOCINETICA Y DISPOSICIN
Para uso hipntico, los barbitricos por lo general se administran por va oral, se absorben
rpidamente en el estmago, pero absorcin disminuye cuando el estmago est lleno.
Debido a que las sales de sodio se disuelven rpidamente, se absorben ms rpidamente que los
cidos libres. Los barbitricos son metabolizados principalmente en el hgado.
La oxidacin de la mayor de las dos cadenas laterales en la posicin 5 es una importante va
catablica. Por lo general, produce metabolitos polares inactivos que se excretan rpidamente en la
orina.
Los cambios en la funcin del hgado pueden alterar notablemente la velocidad a la que se
inactivan estos compuestos.
La administracin crnica conduce a la tolerancia, incluso cuando se utilizan dosis bajas o poco
frecuentes de los barbitricos.
La tasa de penetracin de los barbitricos en el SNC vara de acuerdo a lo lipfilico del compuesto.
En general, la liposolubilidad disminuye la latencia de inicio de accin y duracin de la accin. El
tiopental, por ejemplo, entra en el CNS rpidamente y se utiliza para inducir rpidamente la
anestesia; el barbitone cruza en el cerebro tan lentamente que no es apropiado como un
medicamento hipntico.

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FARMACOCINETICA Y DISPOSICIN
Los barbitricos disminuyen la latencia del sueo; Sin embargo, tambin aumentan ligeramente la
actividad electroencefalografica durante el sueo, aumentan la fase dos y disminuyen la 3 y el 4.
Los barbitricos disminuyen el movimiento del cuerpo durante el sueo, excepto en algunos
pacientes con ansiedad y en los que son adictos a los barbitricos
La latencia del sueo REM se prolonga, y tanto el tiempo total gastado en el sueo REM y el
nmero de ciclos de REM se disminuyen.
Con la administracin repetida de barbitricos se presenta tolerancia a los efectos sobre el sueo
en unos pocos das.
La interrupcin de barbitricos puede conducir a insomnio y patrones de sueo interrumpido (con
una disminucin en la etapa 2 del sueo) y los aumentos en el sueo REM.
INDICACIONES Y EFICACIA
Aunque los ensayos clnicos han demostrado que los barbitricos tienen propiedades sedantes e
hipnticas, barbitricos pobremente comparadas con benzodiazepinas.
El paciente se siente "drogado" al da siguiente, y siempre existe el riesgo de sobredosis mortal
debido al efecto depresor sobre la respiracin.
Los barbitricos suprimen la respiracin, y la dosis teraputica de los barbitricos pueden causar
depresin respiratoria mortal en pacientes con apnea del sueo. Por lo tanto, los pacientes con
apnea del sueo deben evitar tomar barbitricos. Debido a estos riesgos, muchos mdicos han
dejado de usar los barbitricos como hipnticos y sedantes (una excepcin es en el tratamiento de
grave excitacin psicomotriz) y prescribir slo como anticonvulsivos.
Los barbitricos tambin se han administrado por va intravenosa para facilitar entrevistas con los
pacientes (amobarbital).
Esta tcnica tambin es til en 1) la movilizacin del paciente catatnico estupor, 2) ayudar al
diagnstico de discapacidad intelectual, y 3) la perturbacin asociada con la disminucin de las
experiencias negativas anteriores (es decir, abreacciones).
Los barbitricos estn contraindicados en pacientes con porfiria, ya que refuerza la sntesis de
porfirina. La funcin heptica debe verificarse antes y durante la administracin del frmaco. La
disfuncin heptica puede prolongar significativamente los efectos sedantes de estos frmacos y
puede conducir a una sobredosis fatal.
TOXICOLOGIA Y EFECTOS SECUNDARIOS
En el tratamiento de muchos pacientes que se prescriben barbitricos, es difcil controlar los
sntomas sin causar sedacin excesiva. Los pacientes por lo general oscilan entre la ansiedad y la
apata. Rendimiento mental a menudo se deteriora, y los pacientes no deben conducir o manejar
maquinaria peligrosa.
Los pacientes cuyas condiciones se han estabilizado desde hace aos con los barbitricos deben ser
considerados dependientes de drogas. la retirada conduce a la ansiedad, agitacin, temblor y con
frecuencia, convulsiones.
Los barbitricos producen repetidamente emocin en lugar de depresin (excitacin paradjica), y
los pacientes pueden aparecer en estado de ebriedad. Se han notificado reacciones de

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hipersensibilidad (especialmente de la piel) se pueden presentar, y los casos de anemia
megaloblstica.
SOBREDOSIS
Una sobredosis de barbitricos conduce a la depresin respiratoria y cardiovascular mortal.
Los intentos de suicidio con frecuencia implican sobredosis de barbitricos, tomada ya sea solos o
en combinacin con alcohol u otras drogas psicotrpicas, los antidepresivos tricclicos en particular.
Estos intentos de suicidio, por desgracia, a menudo son exitosos. Dependiendo de factores locales,
tales como la proximidad a un hospital y la experiencia del personal de cuidados intensivos de
emergencia, la muerte se produce en el 0,5% -10% de estos casos. El envenenamiento severo en 10
veces la dosis hipntica, y el doble de esa cantidad puede ser fatal.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
La tolerancia a los barbitricos se produce rpidamente y es el resultado de ambos factores
farmacocinticos (induccin de enzimas hepticas) y farmacodinmicos (la adaptacin neuronal).
La dependencia psicolgica es comn. Los pacientes suelen visitar varios mdicos para obtener ms
barbitricos. La dependencia fsica puede ser inducida por dosis de 500 mg / da.
La intoxicacin puede ocurrir, con alteracin del funcionamiento mental, inestabilidad emocional, y
signos neurolgicos.
La interrupcin brusca despus de dosis tiene probabilidades de inducir convulsiones y delirio.
Despus de dosis normales, los fenmenos de abstinencia incluyen ansiedad, insomnio, inquietud,
agitacin, temblores, espasmos musculares, nuseas y vmitos, hipotensin ortosttica, y prdida
de peso.
INTERACCIONES ENTRE DROGAS
Los barbitricos utilizados con otros depresores del SNC puede causar depresin severa. El etanol
es el medicamento que se usa con ms frecuencia, y las interacciones con los compuestos
antihistamnicos tambin son comunes. Inhibidores de la monoaminooxidasa y metilfenidato
tambin aumentan el efecto depresor del SNC de los barbitricos.
Barbitricos pueden aumentar la actividad de las enzimas microsomales hepticas dos a tres veces.
Clnicamente, este cambio es particularmente importante para los pacientes que estn recibiendo
competidores metablicas tales como la warfarina o digoxina, para lo cual el control cuidadoso de
las concentraciones plasmticas es vital.
OTROS COMPUESTOS SEDANTES E HIPNOTICOS
Hipnticos tipo alcohol e hidroxibutirato
Los hipnticos de tipo alcohol incluyen los derivados de cloral, de los cuales el hidrato de cloral,
clometiazol y etclorvinol todava se usan de vez en cuando en los ancianos.

El hidrato de cloral se metaboliza a otro sedante-hipntico-tricloroetanol activo. Estos frmacos

tienen vidas medias cortas (alrededor de 4-6 horas) y disminuyen la latencia del sueo y el nmero
de despertares; sistema de sueo vigilia esta disminuida, pero el tiempo de sueo REM en general
no se ve afectada.

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El hidrato de cloral y su metabolito tienen un sabor desagradable y con frecuencia causan malestar
epigstrico y nuseas.
Los efectos secundarios indeseables incluyen mareo, ataxia y pesadillas.
El uso crnico de estos frmacos puede conducir a la tolerancia y de vez en cuando a la
dependencia fsica. Al igual que con los barbitricos, la sobredosis puede conducir a la depresin
respiratoria y cardiovascular, y el uso teraputico de estos frmacos ha sido prcticamente
sustituida por el uso de las benzodiacepinas.
Hidroxibutirato (GHB) es un agente hipntico que se ha usado principalmente en el tratamiento del
insomnio en los pacientes neurolpticos.
Rara vez se utiliza en otras indicaciones y con frecuencia es droga de abuso por los atletas,
buscando un incremento en la secrecin de la hormona del crecimiento.
Tambin se abusa debido a sus efectos eufricos. GHB fue clasificada como sustancia controlada en
marzo de 2000 los Estados Unidos, pero en julio de 2002, su forma de sal de sodio, Oxibato de
sodio (Xynem), fue aprobado para el tratamiento de la narcolepsia.
Administracin nocturna de GHB reduce la somnolencia diurna excesiva asociada con la
narcolepsia. Aunque el compuesto est estructuralmente relacionada con GABA, su modo de
accin consiste en sitios especficos no GABA de unin y un potente efecto inhibidor sobre la
transmisin dopaminrgico.
El compuesto promueve el sistema sueo vigilia y el sueo REM, pero sus efectos sobre la
arquitectura del sueo son de corta duracin, y la administracin repetida por lo general es
necesario durante la noche. GHB tambin se utiliza para el tratamiento de la catapleja de la
narcolepsia, pero los mecanismos de efecto de GHB en catapleja siguen siendo desconocidos.

Antihistamnicos
Los antihistamnicos, como la prometazina, difenhidramina y doxilamina, a veces se recetan como
inductores del sueo. Disminuyen la latencia del sueo pero no aumentan el tiempo total de sueo.
Estos compuestos son especialmente tiles para los pacientes que no pueden dormir bien debido a
reacciones alrgicas agudas o picazn.
Antihistamnicos sedantes tambin puede ser prescritos para aquellas personas que tienden a
abusar de las drogas psicoactivas, ya que no han demostrado tener potencial de abuso.
Tolerancia rpida es un problema. En abril de 2008, la FDA aprob la presentacin de una solicitud
de nuevo frmaco para el hidrocloruro de doxepina, un antidepresivo tricclico con antagonismo
(H1), para el tratamiento del insomnio (Silenor). La doxepina (Sinequan) se ha utilizado durante ms
de 40 aos para el tratamiento de la depresin, pero tambin se reportaron efectos hipnticos en
dosis bajas (6.3 mg).
La doxepina reduce el despertar despus del inicio del sueo y prolonga el tiempo de sueo. Varios
otros bloqueadores H1 selectiva y agonistas inversos H1 tambin estn en desarrollo para usos
hipnticos.
Melatonina
La melatonina es una neuro-hormona producida por la glndula pineal durante la noche del ciclo
circadiano. En los animales, la melatonina ha sido implicada en la regulacin circadiana del sueo y

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en el control estacional de la reproduccin. Los estudios sugieren que la administracin de

melatonina puede tener algunos efectos teraputicos como el jet lag, trabajo por turnos.
las 24 horas no coinciden con ciclo de sueo-vigilia en ciego sujetos
Las altas dosis de melatonina (3-100 mg), que aumentan los niveles de melatonina en suero ms
all del rango nocturno normal, se han sugerido para producir efectos hipnticos en los seres
humanos. Dosis fisiolgicas ms bajos y ms de la melatonina (por ejemplo, 0,3 mg) tambin
podran ser activos, pero los datos disponibles hasta la fecha son menos convincentes.
En los seres humanos, la produccin de melatonina durante el periodo de oscuridad disminuye con
la edad; Esto es paralelo a efecto la disminucin de la cantidad y calidad del sueo en personas
mayores.
Estos resultados aparentemente sugieren que la deficiencia en la secrecin nocturna de melatonina
podra contribuir a la interrupcin del sueo en los ancianos, varios estudios recientes reportan
resultados contradictorios que indican ninguna relacin significativa entre los niveles de secrecin
de melatonina fisiolgicos y parmetros de mantenimiento del sueo.
Una de las dificultades en el establecimiento de la eficacia teraputica de la melatonina es su corta
vida media (20-30 minutos), tiene poca actividad sobre arquitectura del sueo.
La melatonina podra ser un hipntico eficaz en algunas indicaciones, pero se necesitan estudios
mejor controlados para establecer la eficacia en indicaciones especficas.
Hay por lo menos tres subtipos de receptores de la melatonina con alta (MT1) y baja (MT2 y MT3)
afinidades para este ligando.
Receptores MT1 (MT1a y MT1b) son receptores de alta afinidad que caen dentro de la super familia
del receptor acoplado a protena G; unin de la melatonina a estos receptores resulta en la
inhibicin de la actividad de la adenilato ciclasa en clulas diana.
El receptor MT3 aparece casi exclusivamente en el intestino su activacin inhibe adhesin de
leucocitos inducida por la leucotrieno B4 y disminuye la presin intraocular. La importancia
funcional de MT1b, MT2 y MT3 sigue siendo poco clara.
un agonista del receptor de melatonina tanto con alta afinidad por los receptores de melatonina
MT1 y MT2 y selectividad sobre el receptor MT3, y con una vida media ms larga que la melatonina,
ha sido recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento a largo plazo del insomnio,
particularmente para inicio del mismo (Ramelteon), Actualmente, es el nico frmaco de
prescripcin no regulares para el tratamiento del insomnio disponible en los Estados Unidos.
La actividad de ramelteon en los receptores MT1 y MT2, especialmente en el ncleo supraquiasmatico, se cree que contribuye a sus propiedades para fomentar el sueo, ya que estos
receptores, acta sobre la melatonina endgena, se cree que participan en el mantenimiento del
ritmo circadiano subyacente el ciclo normal de sueo-vigilia.
La accin biolgica de la melatonina es similar a la de ramelteon. No hay estudios publicados han
indicado si ramelteon es ms o menos segura o eficaz que la melatonina, una droga mucho menos
costoso ampliamente disponible en los Estados Unidos sin una receta. Varios otros agonistas de los
receptores MT1 / MT2 estn en desarrollo.
A la melatonina de liberacin prolongada (Circadin) fue aprobado por la Comisin Europea en junio de
2007 como monoterapia para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario caracterizado por
mala calidad del sueo en pacientes de 55 aos o ms.

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Talidomida.
La talidomida es un compuesto hipntico nico que merece una mencin especial. El compuesto se
introdujo por primera vez como agente inductor del sueo en la dcada de 1950, pero se retir
rpidamente despus de los informes de las malformaciones fetales secundarias. En la dcada de 1960,
la talidomida se encontr que era sorprendentemente eficaz en el tratamiento de complicaciones de la
piel granulomatosas graves asociados con la lepra (por ejemplo, eritema nodoso). Desde entonces, la
talidomida se ha reintroducido para tratar varias condiciones que involucran reacciones patolgicas
inmune (por ejemplo, la enfermedad de injerto contra husped, lupus) y ulceraciones farngeas en
pacientes con SIDA. En los pacientes con lepra y el SIDA, la talidomida inhibe la produccin de factor de
necrosis tumoral (TNF). La eficacia de la talidomida en el mieloma mltiple se inform en la literatura
mdica en 1999. En 2006, la FDA concedi la aprobacin acelerada de la talidomida en combinacin
con dexametasona para el tratamiento de mieloma mltiple recin diagnosticado.
La talidomida por lo tanto puede afectar el sueo a travs de interacciones neuro inmunes en el
cerebro, porque TNF.
CONSIDERACIONES GENERALES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DEL INSOMNIO
El insomnio es una queja subjetiva de sueo insuficiente, inadecuado o no reparador, las
alteraciones en el funcionamiento diurno, tales como fatiga, trastornos del estado de nimo,
pueden perjudicar el rendimiento, El insomnio es un sntoma comn. En 1983, una encuesta indic
que el 35% de la poblacin en general report tener problemas para dormir en el ltimo ao, y el
17% considera su problema grave, en la misma encuesta, el 7,1% de la poblacin haba utilizado un
hipntico en el ltimo ao.
El insomnio es un sntoma que debe ser explorado clnicamente antes de iniciar el tratamiento. Los
trastornos del sueo suelen indicar un problema psiquitrico mayor, como la depresin. Como se
mencion anteriormente, una queja de insomnio tambin es comn con la edad avanzada,
especialmente en un entorno institucional. En otros casos, los factores ambientales (por ejemplo,
ruido) y trastornos del sueo asociados (movimientos peridicos de las piernas, apneas del sueo,
Parasomnias) pueden estar involucrados.
Una primera aproximacin til para el paciente con insomnio es considerar la duracin de la queja.
El insomnio puede ocurrir como transitorio (1-2 das), a corto plazo (ms de unos pocos das a
algunos meses), o alteracin crnica (varios meses o incluso aos).
Insomnios transitorios, suelen estar causados por un factor de estrs ambiental aguda, jet lag, o
trabajo por turnos. En esta indicacin, la farmacoterapia con los hipnticos de benzodiazepina u
otros hipnticos no tiene riesgos debido a la dependencia en el tratamiento es poco probable
desarrollar cuando la terapia dura menos de una semana a 10 das.
Insomnios a corto plazo son particularmente importante reconocerlos, ya que pueden convertirse
en insomnio psicofisiolgico crnica si no es tratado.
En insomnio crnico el uso diario de los hipnticos de tipo benzodiazepinas tambin es peligroso,
ya que puede conducir a la tolerancia y la dependencia.

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Una educacin en higiene del sueo (no tomar siestas incluso cuando est muy cansado, tener
momentos de despertador regulares, evitar la cafena y el alcohol) tambin es importante para
reducir la posibilidad de la evolucin en un problema crnico.
El insomnio crnico primero debe ser evaluado con un registro de sueo de un perodo de 2
semanas.
En la mayora de los casos, el insomnio se ha desarrollado como resultado de factores psicolgicos y
condicionamientos negativos.
En el insomnio crnico, la mejora de la higiene del sueo y diversas tcnicas de comportamiento
que tienen como objetivo reducir los condicionamientos negativos (terapia de control de
estmulos), la restriccin del sueo, y la fototerapia son a menudo tiles sobre una base a largo
plazo, pero estos mtodos tienen xito slo si el paciente est motivado y si la supervisin clnica
especializada est disponible, si se usan frmacos recordar usar la dosis ms baja por el menor
tiempo posible.
El insomnio tambin puede ser clasificado en las caractersticas clnicas individuales, como de inicio
del sueo, de mantenimiento del sueo, o de la terminacin (despertarse en la madrugada).
En este contexto, las propiedades farmacolgicas ms importantes a considerar al seleccionar un
hipntico para el tratamiento son la rapidez con que acta y el tiempo pasado, la velocidad de
absorcin es el factor ms crtico determinar el inicio de la accin.
Tmax (tiempo requerido para alcanzar la concentracin mxima en plasma) es el parmetro que
mejor predice farmacolgica inicio de la accin. Despus de la absorcin, hipnticos se distribuyen
a diversos rganos; distribucin y eliminacin del frmaco influyen en la duracin de la accin.
La vida media de eliminacin por lo general proporciona una buena primera estimacin de la
duracin de la accin de los medicamentos que tienen perfiles de absorcin y distribucin
comparables, los hipnticos con larga duracin de accin son tiles para los pacientes que tienen
dificultades tanto para iniciar y mantener el sueo. Una ventaja de estos compuestos de accin
prolongada es que el insomnio de rebote a menudo se retrasa y ms leve si el medicamento tiene
que ser retirado.
Los pacientes que tienen dificultad para iniciar el sueo podran preferir medicamentos de accin
corta; Sin embargo, para estos puede ser necesario, paradjicamente, cambiar a los hipnticos de
accin ms larga antes de la retirada de todo el tratamiento hipntico.
La importancia de determinar si el insomnio es el sntoma de una condicin neuropsiquitrica
subyacente debe ser subrayado, Para la depresin, trazodona (25-50 mg), Amitriptilina (10 mg),
trimipramina (25-50 mg), o doxepina (25-50 mg) se puede utilizar como un hipntico o en
combinacin con otro hipntico.
La mayora de las personas con esquizofrenia tambin tienen insomnio persistente (inicio y
mantenimiento del sueo), y fenotiazinas, tales como clorpromazina, Tioridazina, y
Levomepromazina, son efectivas. Cuando los sntomas psicticos se asocian con el insomnio, las
Butirofenonas, tales como haloperidol, tambin se puede utilizar. Para el insomnio asociado con
trastornos de ansiedad, hipnticos suplementadas con ansiolticos se pueden utilizar, y este
tratamiento puede prevenir el insomnio de rebote y su ansiedad relacionada.

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Los trastornos del sueo son quejas muy frecuentes en la vejez, y el tratamiento debe ser iniciado
en esta poblacin alrededor del 12% de la poblacin de Estados Unidos es mayor de 60 aos, y este
segmento de la poblacin recibe el 35% -40% de las prescripciones sedantes-hipnticos.
Antes de iniciar la terapia farmacolgica, todas las posibles causas del insomnio deben ser
examinados (es decir, psicofisiolgica; asociada con las drogas y el alcohol; debido a la alteracin
del ciclo sueo-vigilia, asociado con los movimientos peridicos de las piernas, la apnea del sueo u
otras condiciones fsicas o psiquitricas) .
Antes de seleccionar un hipntico especfico, el mdico debe tener en cuenta sus propiedades
farmacolgicas y perfil de efectos secundarios, la salud del paciente mdica y la historia clnica, y la
historia de uso sedante-hipntico del paciente.
Los compuestos con una vida media corta, tales como triazolam o zolpidem, pueden ser eficaz para
los problemas con el inicio del sueo y la fragmentacin del sueo.
Zolpidem tiene poco efecto relajante muscular y puede ser preferible.
Los compuestos con un perfil de hipntico intermedia, tales como estazolam y temazepam,
tambin se reportan para ser eficaz en pacientes de edad avanzada.
Los hipnticos con vidas medias intermedias pueden alterar el rendimiento durante el da y la
memoria en menor medida y no son tan propensos a inducir insomnio de rebote despus retirada
como son hipnticos regulares.