Farmacodinmica

Profa.. Fabiane Hiratsuka Veiga de Souza

Profa
fhveiga@unb.br

Farmacodinmica
Estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos frmacos e
seus mecanismos de ao

Receptores farmacolgicos
A maioria dos frmaco produz suas
aes
por
interagir
com
componentes do organismo.

Em 1909, Paul Ehrlich criou o

termo receptor para descrever a
especificidade da ao das drogas.

Receptores
Molculas alvo por meio das quais mediadores
fisiolgicos solveis produzem seus efeitos.
Ex: receptor para acetilcolina, receptor para estrognio,
receptor para hormnio do crescimento, etc.

Receptores farmacolgicos
A identificao dos receptores para frmacos, hormnios e
neurotransmissores iniciou-se na dcada de 60, com o uso de
compostos marcados radioativamente (ligantes) que ligavamse com alta afinidade aos stios alvos.

Tcnicas de biologia molecular e bioqumica tm levado

purificao e clonagem molecular de centenas de genes
especficos para os receptores.

Stios de ao de frmacos
Proticos:
Receptores para hormnios, NTs, etc;
Canais inicos;
Enzimas;
Protenas transportadoras;

No-proticos:
cidos nuclicos;
Constituintes da parede celular, etc.

Receptores farmacolgicos
Independente de como so administrados, os frmacos
interagem com diferentes protenas, lipdios, carboidratos, e
outras substncias no organismo, entretanto, apenas algumas
dessas interaes promovem efeito.
Um stio de ligao no-especfico definido como um
componente no qual o frmaco se liga sem promover efeito.
Se a ligao ocorrer com um componente que promova
efeito na clula ou no organismo, esse componente chamado
de receptor e a ligao dita especfica.

Especificidade
Os
receptores
asseguram
fidelidade
na
comunicao pretendida por s responderem
molcula sinalizadora especfica ou a molculas
com estrutura qumica muito relacionada (como os
frmacos com o formato necessrio).

Relao entre estrutura e atividade

A ligao das drogas aos seus receptores pode envolver
todos os tipos de interaes conhecidas: inica, ponte de
hidrognio, hidrofbica, interao de Van der Waals e ligao
covalente.
A maioria das interaes droga-receptor envolve ligaes
fracas mltiplas.
As ligaes covalentes necessitam de energia considervel
para se romper, sendo praticamente irreversveis e
prolongando a durao da ao do frmaco.
As ligaes inicas tambm so fortes, mas podem ser
revertidas por alteraes no pH.

Afinidade
Fora da interao entre o frmaco e o receptor determinada
pela estrutura qumica da substncia;
Sendo assim, pequenas alteraes na molcula do frmaco
podem provocar alteraes significativas em suas
propriedades farmacolgicas em decorrncia da alterao de
afinidade por um ou mais receptores;
A afinidade pode ser medida por sua constante de dissociao
(Kd).

A droga e o receptor
precisam apresentar
complementariedade
molecular em seus
grupos de ligao.

Receptores interagem de modo seletivo com ismeros pticos

de um frmaco. Por exemplo: a levo-norepinefrina 100 vezes
mais potente do que a dextro-norepinefrina.
Em alguns casos, somente um ismero se ligar ao receptor
(ex., dextrometorfano, ao contrrio do ismero L, no apresenta
propriedades analgsicas e aditivas e no age atravs dos
receptores opiides).

Um enantimero de um par de frmacos com freqncia se

liga mais avidamente (apresenta maior afinidade) ao receptor
do que o outro enantimero. Como a nica diferena entre
eles a estrutura estereoqumica, o formato tridimensional da
molcula uma caracterstica crucial na afinidade de ligao.

Exemplos de estereosseletividade
d- e L-hiosciamina, das quais somente a forma L ativa
como bloqueador de receptor muscarnico;
Somente o ismero L da morfina tem atividade analgsica,
embora ambos os ismeros atuem como antitussgenos;
Somente o ismero L da noradrenalina eleva a presso
arterial.
d-anfetamina estimulante do CNS mais efetivo que a Lanfetamina, mas so equipotentes para produzir
alucinaes.

Interaes Frmaco-Receptor
Agonistas: frmacos que se ligam a receptores
fisiolgicos e simulam efeitos de compostos
reguladores endgenos;
Agonista total: droga com eficcia suficiente para
promover a resposta mxima do tecido.

Interaes Frmaco-Receptor
Agonista Parcial: droga com nvel
intermedirio de eficcia, de
forma que mesmo quando 100%
dos receptores esto ocupados,
a resposta tecidual submxima;
A incapacidade de um agonista
parcial produzir a resposta
mxima no decorrente de
afinidade reduzida pelo receptor,
pois agonistas parciais inibem
competitivamente
respostas
produzidas por agonistas totais.

Afinidade: tendncia do frmaco de se ligar ao receptor

Eficcia: capacidade de uma vez ligado, ativar o receptor.
Agonistas apresentam alta eficcia e antagonistas,
eficcia zero.

Eficcia

Potncia

A e B so agonistas
totais, enquanto C
um agonista parcial.

Notem a dissociao
de potncia e eficcia:
C mais potente que
B, mas B mais eficaz
que C.

Interaes Frmaco-Receptor
Antagonistas: frmacos que se ligam ao receptor sem
causar ativao, mas produzem efeito por inibirem a ao
dos agonistas.

Interaes Frmaco-Receptor

Antagonista competitivo reversvel

- liga-se no mesmo stio de
ligao do agonista;
- inibio pode ser superada
pelo aumento na
concentrao do agonista
(reversvel);
- no se reduz a resposta
mxima;
- utilizados clinicamente.
Exemplo: Prazosin nos
receptores adrenrgicos

Agonist

EC50A

EC50B

Agonist +
Antagonist

Antagonismo competitivo reversvel

Caracteriza-se pelo desvio
da curva de concentrao
para a direita, sem alterar a
inclinao ou o efeito
mximo;
Em presena do antagonista
competitivo reversvel a
resposta mxima ocorre em
concentrao mais elevada
do agonista (afeta a potncia
do agonista).

Antagonismo competitivo irreversvel

- liga-se no mesmo stio de ligao do agonista;
- o antagonista contm grupo reativo que forma ligaes
covalentes com o receptor o antagonista se dissocia de
forma lenta ou nem se dissocia;
- a inibio no pode ser superada pelo aumento na
concentrao do agonista (irreversvel);
- respostas mximas so reduzidas;
- a curva dose-resposta do agonista ser deslocada para a
direita;
- ferramenta experimental.
Exemplo: fenoxibenzamina em receptores alpha-adrenrgicos

Antagonismo competitivo irreversvel

Antagonista no-competitivo
No se liga no mesmo stio do agonista;
Pode se ligar em um stio alostrico ou bloquear algum
ponto da seqncia de eventos desencadeada por um
agonista;
A inibio no pode ser superada com o aumento na
concentrao do agonista (irreversvel);
A resposta mxima reduzida;
A curva dose-resposta do agonista ser deslocada para a
direita (reduo do efeito).

Antagonista no-competitivo
Exemplo 1: agmatina em receptores nicotnicos;
Exemplo 2: fenciclidina (PCP) bloqueia o fluxo de clcio atravs
do canal do receptor NMDA. Ela se liga em um stio dentro do
canal aberto.

Agonist

Agonist +
Antagonist

Antagonismo entre Frmacos

Qumico: quando 2 substncias se combinam em soluo e
a atividade da droga perdida (ex: dimercaprol (agente
quelante) x metais pesados);
Farmacocintico: uma substncia reduz a concentrao da
outra no stio de ao (ex: fenobarbital e varfarina);
Fisiolgico: ocorre quando a ao de 2 agonistas, atuando
em 2 receptores diferentes possuem aes opostas (ex:
histamina em receptor H1 causa broncoconstrio e
adrenalina em receptores beta2 causa broncodilatao).

Interaes Frmaco-Receptor
Agonistas Inversos (antagonistas negativos): frmacos que
estabilizam o receptor em sua conformao inativa.
Importante apenas em situaes nas quais os receptores
demonstram atividade constitutiva.

Diferentes stios de interao dos agonistas inversos

Exemplos:
Tipo 1: Cimetidina (receptor H2)
Tipo 2: Galamina (receptor M1)
Tipo 3: beta-carbolinas
(receptor GABAa)

Ligao frmaco-receptor

Ligao frmaco-receptor

Receptores de reserva
Nem todos os receptores
precisam ser ocupados para
promoverem o efeito mximo de
um tecido, receptores de reserva
existem para fornecer uma
margem de segurana.
Na juno neuromuscular h
cerca de 20.000 receptores para
a acetilcolina, dos quais 1/4 a 1/2
podem ser bloqueados sem
afetar a resposta mxima do
msculo.

Dessensibilizao e Taquifilaxia
Termos usados para descrever a reduo gradual do efeito
de um frmaco quando ele administrado de maneira
contnua ou repetida.

Tolerncia: diminuio mais lenta, que leva dias ou

semanas para se desenvolver.

Resistncia: usada para descrever a perda de eficcia de

frmacos antimicrobianos ou antitumorais.

Mecanismos de Dessensibilizao e Taquifilaxia

Alterao nos receptores
Perda de receptores
Depleo de mediadores
Aumento na degradao metablica do frmaco
Adaptao fisiolgica
Extruso ativa do frmaco das clulas

Receptores para NTs

Neurotransmissores (NTs)
liberados pela clula prsinptica difundem-se
~20-40 nm na fenda e
ligam-se a receptores
especficos na clula pssinptica.

Acoplamento frmaco-receptor
Quando um frmaco se liga a um receptor na membrana
celular, o sinal do frmaco extracelular precisa passar aos
processos fisiolgicos intracelulares, isto precisa ser
convertido (transduzido) a uma mensagem intracelular,
processo denominado transduo de sinal, que ocorre por
meio de vrios mecanismos.
O efeito de um frmaco depende dos seus receptores, das
vias de transduo as quais est acoplado, do nvel de
expresso dos receptores nas clulas e da capacidade celular
de resposta.

O sinal extracelular
transmitido do receptor para
uma molcula sinalizadora
intracelular. Ento, de uma
molcula intracelular para
outra em uma cascata
sinalizadora.
Ocorre a amplificao do
sinal.

Superfamlias de Receptores
Canais inicos regulados por ligantes
Receptores acoplados protena G (GPCRs)
Receptores enzimticos
Receptores nucleares

Canais inicos regulados por ligantes

Caractersticas gerais dos receptores ionotrpicos

Protenas com subunidades mltiplas, contendo
domnios transmembranares
Transmisso sinptica rpida (milissegundos)
Seletividade inica (ex. ctions X nions)
Exemplos:
nAChR, GABAA, glicina, 5-HT3
receptores do glutamato

Receptor nicotnico da acetilcolina (nAChR)

Acetilcolina o agonista endgeno. A nicotina tambm se
liga ao receptor e abre o canal inico.
O nAChR tem 5 subunidades.
O nAChR da juno neuromuscular tem quatro subunidades
diferentes (2). O receptor do gnglio autnomo contm
apenas duas subunidades diferentes (2, 3).
Cada subunidade forma parte do poro central de conduo
de ons.

Representao em
3D do nAChR.

Ligao da acetilcolina ao receptor

H dois stios de ligao para a ACh no domnio extracelular
do receptor.

Trs anis de aminocidos carregados negativamente formam

o poro. Isto faz com que somente ctions atravessem o canal.

Estrutura tpica de uma subunidade do

receptor da glicina, nAChR ou GABAA
Cada subunidade consiste de
cerca de 450-500
aminocidos (40-65 kDa).

Domnio de ligao
extracelular para o NT.

Quatro domnios
transmembrares compostos
predominantemente de
aminocidos hidrofbicos.

Subunidades dos receptores GABA e Glicina

GABA

Glicina

6 subunidades
- 3 subunidades
- 3 subunidades
- 1 subunidade
- 1 subunidade
- 1 subunidade
- 1 subunidade
- 3 subunidades

- 4 subunidades
- 1 subunidade

As composies de subunidades dos receptores

determinam seus perfis farmacolgicos

Moduladores da funo do receptor GABAA

Benzodiazepnicos

lcool

Neuroesterides
Picrotoxina

GABA
Zn e
outros
ons

Barbitricos
Anestsicos
volteis

Sensibilidades do
receptor GABAA a
estes compostos so
determinadas pela
composio das
subunidades.

http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2003/

Canais inicos
Enquanto voc est lendo
este slide, um nmero
enorme de canais inicos
est se abrindo e fechando
em seu crebro, na ordem de
1,000,000,000,000,000
(1015). A quantidade de ons
movendo-se nos canais
neste momento corresponde
a uma pitada de sal.
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2003/illpres/salt.html

Receptores acoplados protena G (GPCRS)

Receptores metabotrpicos
A ligao do neurotransmissor promove uma alterao
conformacional no receptor, resultando na aquisio de
uma alta afinidade pela protena G e, na produo de
metablitos intracelulares.
As respostas ocorrem na escala de segundos.

GPCRs
Grande famlia de receptores,
produtos de genes diferentes.
Cada receptor contm 7
domnios transmembrana.
Neurotransmissores ligam-se
no lado extracelular do
receptor.
Protenas G ligam-se em
regies intracelulares do
GPCR.
A ligao do neurotransmissor
aumenta a afinidade pela
protena G.

GPCRs
Domnio de
ligao ao
agonista

Domnio de ligao Prot. G

Protena G mediando efeito de um agonista

Protenas G, 2 mensageiros e efeitos

Enzimas efetoras reguladas pelas protenas G

Adenilato ciclase
Fosfolipases C
Adenilato ciclases e AMPc como 2mensageiro
Adenilato ciclases, fixadas na membrana celular catalizam a
sntese de AMPc a partir do ATP.
H pelo menos 9 formas de adenilato ciclases. Todas so
estimuladas pela Gsa, mas diferem nas sensibilidades a
inibio pela Gia.
AMPc atua pela ativao da protena quinase dependente
de AMPc (protein kinase A; PKA), que pode fosforilar outras
protenas em resduos especficos de serina ou treonina.

Enzimas efetoras reguladas pelas protenas G

Adenilato ciclase

Fosfolipase C e fosfolipdeos como 2mensageiros

Membros da famlia Gq transduzem sinais entre os GPCRs e
enzimas conhecidas como fosfolipases C.
Estas enzimas utilizam fosfolipdeos como substratos.
A ocupao do GPCR pelo ligante ativa a Gq. A subunidade
Gq liga-se a fosfolipase na superfcie interna da membrana
celular.
A fosfolipase ativada rapidamente quebra o constituinte da
membrana celular fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) em inositol
trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). IP3 e DAG atuam como
2 mensageiros.

Evoluo do conhecimento sobre as vias de transduo de sinal

Evoluo do conhecimento sobre as vias de transduo de sinal

Algumas protenas G so alvos de toxinas

A subunidade Gsa modificada pela toxina da clera, que
age inativando a atividade GTPsica da protena Gs. Isto
resulta em ativao persistente da Gs. No intestino isto
leva a elevaes nos nveis de AMPc, fazendo com que as
clulas secretem grande quantidade de gua, resultando em
diarria.

A toxina pertussis age sobre as subunidades Gi e G0,

prevenindo suas ativaes pelos GPCRs. Com a reduo
das aes inibitrias da Gi sobre a adenilato ciclase, os
nveis de AMPc se elevam, causando a tosse caracterstica.

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1994/

Toxina da clera
A bactria descoberta por Robert
Koch em 1884, pode ser atacada
por antibiticos, mas a doena
causada por uma toxina bacteriana,
que ativa irreversivelmente as
protenas G das clulas epiteliais
do intestino. Isto resulta em perda
de gua e sais.
Dos achados de Koch em 1884,
demorou cerca de 100 anos at
que os pesquisadores
descobrissem a real causa da
doena, o efeito da toxina
bacteriana sobre as protenas G.

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1994/

A toxina atua como uma enzima

que ativa a protena G, que no
permite que ela se desative.

A protena G ativada altera a funo

das clulas epiteliais do intestino,
causando enorme perda de gua.

Quando um GPCR estimulado por um agonista, o efeito

geralmente de durao limitada.
H dois mecanismos principais que limitam a ao dos
agonistas sobre os GPCRs:

Dessensibilizao diminuio da interao entre o

receptor e a protena G. Ocorre por fosforilao dos
resduos de serina e treonina nos GPCRs, por quinases
intracelulares especficas.

Infra-regulao
(down-regulation)

exposio
prolongada ao agonista leva a internalizao dos
receptores da membrana celular, diminuindo o nmero
de GPCRs que interagem com as protenas G.

Receptores enzimticos
Mecanismo de ativao do receptor do fator de
crescimento epidrmico (EGF)

Caractersticas gerais dos receptores enzimticos

Receptores com atividade enzimtica intrnseca;
Tambm chamados de receptores ligados a tirosina
quinase;
Possuem domnio de unio ao ligante extracelular, um
segmento transmembrana e um domnio tirosinaquinase intracelular;
Efeitos lentos (horas) e decorrentes da fosforilao de
vrias protenas efetoras
Exemplos:
receptores da insulina, fatores de crescimento.

Receptores enzimticos

Receptores de citocinas
Muito semelhantes aos receptores ligados a tirosina
quinase;
Entretanto no possuem atividade enzimtica
intrnseca, mas tm locais de ancoragem onde as
enzimas tirosina-quinases se ligam.

Receptores enzimticos

Receptores enzimticos

Receptores enzimticos

Receptores intracelulares/nucleares

Receptores intracelulares/nucleares
So encontrados no citosol, onde se acoplam ao seu
ligante e se translocam para o ncleo;
Os ligantes precisam ser altamente hidrofbicos para
atravessarem a membrana facilmente;
Estimulam a transcrio de genes selecionados, com
consequente produo de protenas;
Efeitos lentos (horas).
Exemplos:
Receptores para esterides (progesterona,
testosterona, glicocorticides...)