Herencia y CA Ginecologico - 2

Clases de residentes 2009
Herencia y gentica del cncer ginecolgico
Servicio de Obstetricia y Ginecologa

Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
HERENCIA Y GENTICA
DEL CNCER GINECOLGICO
M Gdor Manrique Fuentes
17 de Diciembre de 2009
INTRODUCCIN
Para que se desarrolle un cncer es preciso que se produzca una mutacin,
pero normalmente es la acumulacin de las mismas lo que conlleva un
crecimiento incontrolado de la clula, con la prdida de respuesta a los
controles celulares. La mayora de las mutaciones genticas asociadas al
cncer son espordicas, y solo una minora son hereditarias.
En los ltimos aos se han dedicado grandes esfuerzos para detectar a
mujeres con un riesgo elevado de cncer. Para ello se cuenta con Unidades de
Estudio Gentico que permiten determinar las mutaciones genticas heredadas
de generacin en generacin y responsables del desarrollo de cncer
hereditario. En el caso de cnceres ginecolgicos, la causa ms frecuente de
derivacin a esta unidad es la sospecha de sndrome de cncer de mama y
ovario hereditarios; tambin el sndrome de Lynch dispone de criterios
establecidos para la derivacin a una Unidad de estudio gentico.
La mayora de los cnceres ginecolgicos son de aparicin espontnea:
- Cncer de mama: El 70% son de aparicin espontnea y el 15-20%
corresponden a casos de agregacin familiar, que puede ser debida a factores
ambientales, a alteraciones genticas de baja penetrancia (familia de glutationS-transferasa, del citocromo P450,2) o incluso al azar. Solo el 5-10% se
consideran cnceres hereditarios propiamente dichos, debido a la mutacin en
un gen de alta penetrancia.
- Cncer de ovario: El 5-10% son hereditarios, sobre todo epiteliales serosos.
Dra. Manrique / Dr. Salamanca
-1-
- Cncer de endometrio, el factor etiolgico ms importante es el ambiente

estrognico mantenido, aunque existe un pequeo porcentaje de cnceres
hereditarios, correspondientes a familias con Sndrome de Lynch II.
- Cncer de cervix: Algunos autores consideran que se debe exclusivamente a
la infeccin por HPV, sin embargo la herencia parece influir en la
susceptibilidad al virus y en la respuesta inmunolgica ante el mismo.
Existe un pequeo porcentaje de familias con una alta incidencia de cncer

ginecolgico asociado a cncer en otras localizaciones y donde se han
detectado la implicacin de genes determinados. Entre los sndromes
hereditarios que se relacionan con una mayor incidencia de cncer
ginecolgico destacan:
SINDROME
MANIFESTACIN CLNICA
GEN
Sdme. de cncer de mama Cncer de mama y ovario
BRCA 1
/ ovario hereditarios
BRCA 2
Cncer colo-rectal
Cncer colo-rectal, de tracto intestinal, de MSH 2, MLH 1
hereditario no polipsico
tracto urinario, endometrio, ovario
(Sdme. De Lynch)
mama
Enfermedad de Cowden
Lesiones hamartomatosas en piel y PTEN
y MSH6
PMS 1, PMS 2
mucosas, cncer de mama y tiroides

Sdme. De Peutz-Jeghers
NMAC 1
Pigmentacin macular de labios, plipos, STK 11

cncer intestinal, mama y ovario
Sndrome de Li-Fraumeni
Sarcoma, cncer cerebral y de mama
Ataxia telangiectasia
Ataxia
cerebral
PT53
progresiva, ATM
hipersensibilidad a radiaciones, riesgo

incrementado de cncer
-2-
CNCER DE MAMA / OVARIO HEREDITARIOS

EPIDEMIOLOGA CNCER DE MAMA / OVARIO
El cncer de mama es la neoplasia ms comn en mujeres de nuestro pas 4.
La probabilidad de desarrollar un cncer de mama a los largo de la vida se
estima alrededor del 8%
11
en los pases de la Unin Europea. En Espaa,
anualmente se diagnostican 16.000 casos y produce la muerte de casi 6.000

mujeres, siendo la primera causa de muerte por cncer en mujeres espaolas.
En Espaa, la edad media del diagnstico se sita en los 58 aos y el 31,5%
de los mismos son premenopusicos.
Los programas de deteccin precoz junto con los avances diagnsticos y
teraputicos se han traducido en un incremento de la supervivencia, que en
Espaa se sita en un 78 % a los 5 aos tras el diagnstico.
Existen grandes diferencias en la incidencia y mortalidad entre los diferentes
pases. As pues, es ms frecuente en EEUU, Canad y Europa septentrional.
La raza juda tiene un mayor riesgo, al igual que las mujeres blancas y las de
nivel socioeconmico alto (en este ltimo grupo la mortalidad es menor).
A pesar de que el cncer de ovario no representa ms all del 20-25% de los

tumores ginecolgicos, ocasiona prcticamente la mitad de las muertes por
cncer genital, lo cual es debido al frecuente diagnstico tardo (ms del 50%
en estadios FIGO III y IV). En EEUU, segn la American Cancer Society, la
probabilidad de desarrollar un cncer de ovario a lo largo de la vida se estima
alrededor del 1,5%. En Espaa, anualmente se diagnostican 3.000 casos y
produce la muerte de 1.750 mujeres, siendo la quinta causa de muerte por
cncer en mujeres espaolas. La supervivencia del cncer de ovario en
Espaa, se sita entorno al 43% a los 5 aos tras el diagnstico
11
FACTORES DE RIESGO CNCER DE MAMA / OVARIO

Los factores de riesgo que influyen en la paricin del cncer de mama parecen
resumirse en una trada clsica compuesta por: la susceptibilidad gentica, los
aspectos reproductivos y la obesidad. La susceptibilidad gentica jugar un
papel mucho ms relevante en las neoplasias premenopusicas, y los factores
reproductivos y la obesidad en las postmenopusicas.
-3-
Factores genticos:
-
Antecedentes familiares de cncer de mama. El riesgo aumenta con el

nmero de familiares afectos y la edad joven (< 50 aos) al diagnstico.
Antecedentes personales de cncer de mama. Aumenta el riesgo de 3 a

5 veces ms que en la poblacin general.
Factores no genticos:
-
Edad. Riesgo acumulado. Ms frecuente en mujeres mayores de 50

aos.
Estilos de vida. Grasas, alcohol, sedentarismo, tabaco, factores

ambientales,2
Obesidad, principalmente en mujeres postmenopusicas.
Historia menstrual y reproductiva. Menarquia a edad temprana y

menopausia a edad tarda. Nuliparidad, primer embarazo a edad tarda y
no haber dado lactancia materna.
Tratamiento hormonal. La terapia hormonal sustitutiva (THS) debido a su

componente estrognico parece incrementar la incidencia de cncer en
un pequeo porcentaje a partir de los 5 aos de tratamiento. Los
anticonceptivos orales (ACO) pueden producir un ligero incremento en el
riesgo del cncer de mama durante un periodo de tiempo corto en
consumidoras de larga duracin, aunque no se disponen de estudios
concluyentes.
Radiacin ionizante. El riesgo se incrementa 10 aos despus del inicio

de la exposicin y persiste a lo largo de la vida. El riesgo depende de la
dosis y de la edad de exposicin (mayor riesgo durante la pubertad).
Patologa mamaria. Enfermedad proliferativa e Hiperplasia atpica.
En el cncer de ovario tambin pueden influir, entre otros, factores genticos:

Factores genticos:
-
Antecedentes familiares de cncer de mama / ovario.
Factores no genticos:
-
Edad. Riesgo acumulado. Incidencia ms alta entre 50 y 70 aos.
Demografa. La incidencia del cncer de ovario vara significativamente

dependiendo del pas de nacimiento, siendo por ejemplo bastante ms
frecuente en Suecia que en Japn.
-4-

-
Estilos de vida. La dieta y los factores ambientales pueden influir en la

incidencia de cncer de ovario, ya que en mujeres procedentes de
pases con baja incidencia que emigran a pases con una incidencia
mayor, sta se iguala a la del pas donde residen.
Obesidad. Asociado con un incremento de riego de cncer de ovario y

de mortalidad por dicha enfermedad.
Historia menstrual y reproductiva. Nuliparidad.
Tratamiento hormonal. Los tratamientos de fertilidad, especialmente en

mujeres que permanecen nuligrvidas. La THS, especialmente con
terapias combinadas de estrgeno-progesterona y en consumidoras de
larga evolucin.
Debe tenerse en cuenta, que a pesar de que son muchos los factores de riesgo
que pueden influir en la aparicin del cncer de mama / ovario, en la mayora
de las ocasiones el cncer se diagnostica en mujeres que no los presentan.
Como ya hemos mencionado, menos del 10% de los cnceres de mama /

ovario son de tipo hereditario. En este caso, es la historia familiar el factor de
riesgo ms importante.
ALTERACIONES GENTICAS ASOCIADAS AL CNCER DE MAMA /

OVARIO HEREDITARIOS
El cncer de mama / ovario hereditarios se ha relacionado con la mutacin de 2
genes fundamentalmente: BRCA 1 y 2 (recientemente se ha publicado la
influencia de las mutaciones en el gen BRCA 3 en este tipo de cnceres),
aunque tambin pueden influir mutaciones en los genes P53, PTEN, ATM,
NBS1 y LKB1. En las mujeres que correspondan a este tipo de familias, el
riesgo de padecer cncer de mama u ovario vara segn la fuente considerada,
pero puede oscilar entre 30 - 80%.
La agregacin de cnceres de mama / ovario muestra un patrn de herencia
autosmica dominante, que se caracteriza por la transmisin de la
susceptibilidad al cncer de generacin en generacin, con aproximadamente
el 50% de individuos portadores de la alteracin gentica. Dicha susceptibilidad
puede ser heredada tanto del padre como de la madre.
-5-
Cabe mencionar que en mujeres portadoras de mutaciones en genes BRCA se

ha observado un aumento en la incidencia de cnceres en otras localizaciones
(el cncer de estmago, el de pncreas y el de colon son los ms frecuentes).
El gen BRCA 1 (cromosoma 17q21), fue identificado en el ao 1990, y fue

clonado en 1994. Su funcin es el reconocimiento del dao del ADN.
El gen BRCA 2 (cromosoma 13q12), se descubri en el ao 1994 y fue clonado
un ao despus. Tiene un papel importante en la reparacin de ADN.
Ambos se relacionaron con una susceptibilidad heredada al cncer de mama y
ovario 14,22.
El gen BRCA 3 (cromosoma 13q21) ha sido recientemente identificado.
Los genes BRCA 1/2 presentan una estructura genmica de gran tamao y son
considerados genes supresores de tumores. Se les relaciona con mecanismos
de reparacin del ADN a travs de interacciones con otros genes y protenas
sobre las que se sigue investigando para descubrir el orden y la funcin de las
mismas en el control de la carcinognesis.
Para que se produzca la prdida completa de la funcin normal del gen se
requieren cambios en ambos alelos. As, individuos con una mutacin en una
copia del gen necesitan la prdida o aberracin de la copia normal para
desarrollar la enfermedad, hecho que precisa un ambiente desfavorable (ya
sea por la presencia de otras alteraciones genticas o por la influencia de los
factores de riesgo anteriormente mencionados).
Se han descrito ms de 600 mutaciones y variantes allicas en el gen BRCA 1
y unas 450 para el BRCA 2. La mayora de las mutaciones consisten en
pequeas delecciones o inserciones cuya distribucin se sita a lo largo de
toda la secuencia genmica, no pudindose sealar puntos caliente o reas de
mayor concentracin de las mismas, lo cual dificulta su deteccin 9.
Prevalencia de las mutaciones:

Vara dependiendo de la poblacin de estudio.
La Agencia de Evaluacin de Tecnologas e Intervenciones Sanitarias AETMIS
(Canad), en un informe sobre la contribucin del test gentico BRCA 1 / 2 en
el riesgo de cncer de mama y ovario, recoge la informacin que aparece en la
-6-
literatura sobre prevalencia de mutaciones BRCA en funcin de las

caractersticas de la poblacin
19
. As, en la mayora de las poblaciones, las
mutaciones en los genes BRCA son muy raras, en torno al 0,3%.

Sin embargo, si elegimos una muestra compuesta por familiares con mltiples
miembros afectados de cncer de mama / ovario desde edades tempranas o
pertenecientes a una etnia en la que existen mutaciones ancestrales (judos
Ashkenazi), la prevalencia de mutaciones BRCA puede ser alta. En el primer
caso es donde encontramos una prevalencia de mutaciones mayor,
estimndose un 52% de mutaciones BRCA1 y un 32% de BRCA2; en el
segundo caso las mutaciones de BRCA1 son del 1,09% y las de BRCA2 del
1,52%.
Existe una correlacin positiva entre nmero de miembros de la familia afectos,
edad ms temprana al diagnstico y frecuencia de la mutacin.
Penetrancia de las mutaciones:

La penetrancia de un gen describe la probabilidad de que la caracterstica
visible que el gen controla el fenotipo- se manifieste.
Suele haber una relacin inversa entre la frecuencia poblacional de una
mutacin gentica y su penetrancia: cuanta ms penetrancia tiene una
mutacin, menos frecuente es en la poblacin general.
La penetrancia de los genes BRCA 1 / 2 es menor de 100% (penetrancia
incompleta), sin embargo depender de las caractersticas de la poblacin
estudiada. As, la incidencia de cnceres diagnosticados ser mayor en
portadoras de la mutacin del gen que pertenecen a familias con mltiples
casos que en aquellas portadoras no seleccionadas por su historia familiar. Ello
es debido a que existen diversos factores que modulan la expresin de las
mutaciones en los genes BRCA, tales como:
-
Factores no genticos: factores de riesgo que aumentan el riesgo de

tener cncer en la poblacin general (factores ambientales, estilos de
vida, obesidad, menarquia precoz, menopausia tarda2)
Factores genticos:
o Polimorfismos en los genes BRCA o en otros genes.
o Interaccin de los genes BRCA con otros genes.
o Tipo y localizacin de las mutaciones.
-7-
Se han detectado diferencias significativas en el riesgo de cncer de mama y

ovario en funcin del tipo de mutacin. Las mutaciones en el gen BRCA 1 se
relacionan con un riesgo ms elevado de padecer cncer de mama y ovario
que las mutaciones en el gen BRCA 2. Tambin influye la localizacin de las
mutaciones (aquellas localizadas en el extremo 3 se relacionan con un mayor
riesgo de cncer de mama, y las localizadas en el extremo 5 con un mayor
riesgo de cncer de ovario).
Segn series anglosajonas, la probabilidad de desarrollar cncer a lo largo de
la vida para los portadores de una mutacin BRCA 1 est en torno al 65% para
el cncer de mama y al 40% para el de ovario. El riesgo de presentar cncer en
portadoras de mutaciones en el gen BRCA 2 est en torno al 45% para el
cncer de mama y al 11% para el de ovario.
Tcnicas de deteccin de mutaciones BRCA:

Es importante tener en cuenta que a pesar de los diferentes mtodos para la
deteccin de mutaciones en los genes BRCA, el uso de cualquiera de las
tcnicas de forma aislada o combinada, no asegura la deteccin de todas las
mutaciones, incluso en mujeres con una historia familiar caracterstica.
-
El anlisis de secuenciacin directa del ADN es el ms sensible y

especfico. Es una tcnica muy costosa y laboriosa, por lo que
normalmente se utilizan otras tcnicas.
Tcnicas basadas en el anlisis del ADN:

o Polimorfismos de conformacin de cadenas sencillas (SSCP)
o Electroforesis en genes de gradiente desnaturalizante (DGGE)
Estos dos son los mtodos ms utilizados, aunque pierden cerca de un tercio
de las mutaciones que son detectadas por secuenciacin directa del ADN.
-
Tcnicas basadas en el anlisis del ARN:

o Test de truncamiento de protenas (PTT)
o Hibridacin de oligonucletidos alelo-especfico (ASO)
stos tienen la limitacin de detectar slo tipos especficos de mutaciones.
Finalmente, los patrones anormales detectados por cualquiera de los mtodos

anteriores, deben ser confirmados mediante secuenciacin directa del ADN de
una segunda muestra obtenida de manera independiente.
-8-
CARACTERSTICAS CLNICO-PATOLGICAS DEL CNCER VINCULADO

A MUTACIONES BRCA
El
cncer
de
mama
hereditario
posee
caractersticas
clnicas
histopatolgicas diferentes a las que presentan el cncer espordico:

Caractersticas clnicas:
-
Edad de aparicin temprana (< 50 aos en ms del 50% de los casos).
Riesgo elevado de desarrollar una segunda neoplasia tras el diagnstico

de un cncer previo, en la mama contralateral (12-40% durante 10 aos
de seguimiento en BRCA 1 y 52% hasta los 70 aos en BRCA 2
21
) o en
el ovario (13% tras 10 aos del diagnstico de mama en BRCA 1 y del

7% en BRCA 2 13).
Caractersticas histopatolgicas:
-
Mutacin de BRCA 1: Alto grado histolgico, menor expresin de

receptores de estrgenos, mayor pleomorfismo, ndice de proliferacin
elevado, ms cnceres medulares o medulares atpicos.
Mutacin de BRCA 2: No se han encontrado patrones histopatolgicos

que lo distinga del cncer espordico.
En
cuanto
al cncer
de ovario
hereditario, en
general,
presenta
caractersticas clnicas y patolgicas similares al cncer espordico.
PRONSTICO DEL CNCER VINCULADO A MUTACIONES BRCA.

En la literatura existen datos contradictorios; no obstante, predomina la
informacin a favor de que el cncer de mama relacionado con mutacin
BRCA 1 presenta unas condiciones clnicas, histopatolgicas y moleculares
sugerentes de fenotipo agresivo. No se han observado diferencias entre el
pronstico del cncer de mama hereditario por mutaciones BRCA 2 y
espordico.
Algunos estudios sugieren una mayor supervivencia entre las pacientes con
cncer de ovario vinculado a mutaciones en los genes BRCA frente a las que
no portan dicha mutacin, hecho que parece ser debido a una mayor respuesta
a la quimioterapia. Sin embargo se requieren ms estudios.
-9-
POBLACIN SUSCEPTIBLE DE CONSEJO GENTICO. RIESGO DE

CNCER. RIESGO DE SER PORTADORA DE UNA MUTACIN GENTICA.
Actualmente en Espaa existen laboratorios que permiten la determinacin de
mutaciones en los genes BRCA 1 y 2. Sin embargo, la aplicacin de esta
prueba a la poblacin general, dado el alto coste y las implicaciones
psicolgicas de los resultados, no resultara efectiva ni tica. Slo se debe
aplicar a mujeres con un riesgo aumentado de padecer algn tipo de cncer
hereditario, en funcin a unos criterios de seleccin basados en caractersticas
oncolgicas personales y familiares. Dichos criterios son establecidos por
sociedades especializadas entre las que se encuentran Nacional Society of
Genetic Counselors, American Society of Clinical Oncology, American Society
of Human Genetics, American Collage of Obstetrician and Gynecologist.
Para realizar un estudio gentico, se han de llevar a cabo diferentes fases:

1. Seleccin adecuada de la poblacin susceptible de ser remitida a
una Unidad Gentica de riesgo oncolgico.
Para ello es necesario realizar una detallada historia clnica, donde se recojan
los antecedentes familiares, tanto maternos como paternos.
Los grupos de riesgo que remitiremos a una Unidad de Estudio gentico son:
-
Cncer a edades precoces (< 40 aos).
Cncer bilateral < 50 aos
Cncer de mama y ovario en la misma paciente.
2 o ms casos de cncer de mama y/u ovario en la misma rama familiar.
Agregacin del cncer de mama con un varn afecto.
Miembro de una familia con una mutacin conocida en un gen de

susceptiblidad.
Poblacin de riesgo (judos Ashkenazi con un cncer de mama < 50

aos o un cncer de ovario a cualquier edad).
2. Estimar el riesgo de cncer y la posibilidad de ser portador de una

mutacin gentica.
En la Unidad Gentica de riesgo oncolgico se evala el riesgo de presentar
cncer y el riesgo de presentar una mutacin gentica conocida, se presta
apoyo psicolgico y, si procede, se ofrece estudio gentico. Segn los
-10-
resultados se proporcionar asesoramiento, y se recomendarn medidas

preventivas o de vigilancia. Se pretende individualizar cada caso para
determinar el riesgo que tiene cada paciente de padecer una enfermedad
neoplsica, en funcin de su fenotipo, ambiente o predisposicin gentica.
Se ha de diferenciar entre el riesgo de presentar cncer y el riesgo de
presentar una mutacin en un gen de alta penetrancia.
Valoracin del riesgo personal y familiar de cncer de mama / ovario.

En nuestro medio, siguiendo las directrices aprobadas por el Servicio Andaluz
de Salud, valorando los antecedentes familiares, consideramos pacientes de
alto riesgo de cncer de mama cuando:
-
2 familiares afectos (de primer grado*) y adems con alguno de los

siguientes criterios: cncer de mama bilateral, menor de 30 aos, varn,
ambos con menos de 50 aos, 2 o ms casos de cncer de ovario, 1
caso de cncer de mama y 1 de cncer de ovario.
3 o ms familiares afectos de cncer de mama (2 de primer grado).
Pacientes con antecedentes personales de cncer de mama.

*Familiar de primer grado: padre, madre, hijos/as, hermanos/as.
*Familiar de segundo grado: tos/as, primos/as, sobrinos/as, abuelos/as.
Tambin en funcin de antecedentes familiares, consideramos alto riesgo de

cncer de ovario cuando:
-
2 ms familiares de primer grado con cncer ovario.
1 familiar con cncer ovario y 1 con cncer de mama antes de los 50

aos.
1 familiar con cncer ovario y 2 con cncer de mama antes de 60 aos.
Mutacin gentica conocida (BRCA1, BRCA2)
3 o ms familiares con cncer de colon, o 2 con cncer de colon y 1 con

cncer de (estomago, ovario, endometrio, tracto urinario, intestinal) en 2
generaciones. Uno de estos cnceres antes de los 50 aos.
Un mismo caso de cncer de mama y ovario
-11-
Valoracin del riesgo de ser portador de una mutacin gentica. Caractersticas

personales y familiares de la poblacin susceptible de ser portadora de
mutacin en genes BRCA
-
4,18
Caractersticas personales :
o Cncer de mama diagnosticado a una edad temprana (<40 aos).
o Cncer de mama bilateral.
o Historia de cncer de mama y ovario.
o Pertenecer a una familia donde se ha detectado una mutacin
BRCA.
o Ser descendiente de los judos Ashkenazi.
Caractersticas familiares:
o Mltiples casos de cncer de mama en la familia (dos familiares
de primer grado, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 aos;
tres
ms
familiares
de
primer
segundo
grado,
independientemente de la edad del diagnstico).

o Casos de cncer de mama y ovario en familiares de primer o
segundo grado.
o Algn miembro de la familia con dos cnceres primarios.
o Familiar de primer grado con cncer de mama bilateral.
o Dos familiares de primer o segundo grado con cncer de ovario.
o Familiar de primer o segundo grado con cncer de mama y
ovario.
o Historia de cncer de mama en familiar masculino.
Se disponen de modelos matemticos que pueden ayudarnos en estas

valoraciones. Para determinar el riesgo de cncer de mama a lo largo de la
vida destacan los modelos de Clauss
y de Gail
que se basan
fundamentalmente en los siguientes parmetros:

-
Edad.
Nmero de familiares de primer y segundo grado con cncer de mama.
Casos de cncer de ovario.
Edad a la que dichos cnceres son diagnosticados.
Edad de la menarquia.
Edad a la que tuvo el primer hijo vivo.
-12-

-
Nmero de biopsias de mama realizadas especificando la presencia o

no de hiperplasias atpicas-.
Tambin existen modelos informticos probabilsticos para estimar la

probabilidad de ser portadora de mutaciones BRCA en una mujer concreta.
Entre otros: modelo BRCA-PRO y de la Hoya (desarrollado en Espaa) 5.
Tienen en cuenta los antecedentes familiares basndose en parmetros como:
-
Frecuencia de la mutacin.
Penetrancia para cada gen.
Mujeres afectadas y mujeres no afectadas.
Edad de inicio.
Se recomienda el estudio gentico para mujeres con riesgo mayor o igual a un

10%, segn American Society of Clinical Oncology.
El objetivo final ser clasificar a las pacientes en funcin del riesgo de
presentar cncer de mama / ovario hereditario:
-
Riesgo alto.
Riesgo moderado.
Riesgo bajo.
Las familias con un riesgo alto de cncer de mama / ovario hereditario

sern aquellas que cumplen los criterios de inclusin para el estudio
gentico:
- 3 o ms familiares de primer grado afectos de cncer de mama y/u ovario.
- 2 casos entre familiares de primer o segundo grado:
2 casos de cncer de ovario.
2 casos de cncer de mama < 50 aos.
1 caso de cncer de mama y 1 de ovario.
1 caso de cncer de mama en un varn y 1 de mama / ovario.
1 caso de cncer de mama bilateral y 1 de cncer de mama < 50 aos.
- Cncer de mama < 30 aos.
- Cncer de mama y ovario en una misma paciente.
- Cncer de mama bilateral < 40 aos.
-13-
Las familias con un riesgo moderado de cncer de mama / ovario

hereditario, no sern subsidiarias de estudio gentico, pero si de:
-
Autoexploracin mamaria.
Exploracin clnica anual.
Mamografa, ecografa o RNM anual a partir de los 35-40 aos.
Ecografa transvaginal anual a partir de los 30 aos.
Este grupo de pacientes lo forman aquellos que cumplen:

-
1 caso de cncer de mama de < 40 aos.
2 familiares con cncer de mama entre 51-59 aos.
1 caso de cncer de mama bilateral > 40 aos.
3. Interpretacin de resultados:
Es importante que la paciente entienda que un resultado negativo no excluye la
posibilidad de tener cncer, y que un resultado positivo no implica que se
desarrolle el cncer con toda seguridad.
Una vez realizada la prueba gentica nos podemos encontrar con los
siguientes resultados:
-
Resultado indeterminado. Identificacin de una alteracin gentica, sin

ser posible determinar si tiene o no un carcter patognico.
No se determina ninguna mutacin: En los casos en los que no existe

mutacin familiar identificada, el no detectar mutacin se puede deber a:
El mtodo de estudio no ha sido capaz de detectar la mutacin.
En la familia existe otro gen responsable.
La agregacin familiar se debe al azar o a factores ambientales.
El caso puede ser un espordico dentro de una familia con cncer
hereditario.
En todos estos casos no se descarta una predisposicin hereditaria al cncer

de mama y ovario, ni se asocia un menor riesgo de desarrollar cncer de mama
o de ovario espordicos.
Por lo general se ha de comunicar a la paciente que el riesgo de padecer
cncer de mama / ovario es el mismo que el del resto de la poblacin, aunque
cabe la posibilidad de que la mutacin no se haya detectado por los mtodos
-14-
actuales o que la familia sea portadora de una mutacin an no estudiada. Se

suele crear un grado de ansiedad importante en estas pacientes.
-
Resultado negativo: El resultado solo es informativo cuando existe una

mutacin gentica ya determinada en la familia y el estudio gentico va
encaminado a la bsqueda especfica de esa mutacin.
Resultado positivo: Se identifica una alteracin o mutacin gentica con

carcter patognico, responsable de la susceptibilidad al cncer en la
familia.
Un resultado positivo indica una probabilidad mayor, no segura, de desarrollar

cncer de mama y de ovario a lo largo de la vida. Todava no existe ningn
mtodo para determinar quin desarrollar con certeza la enfermedad.
En las familias con una mutacin gentica conocida, el estudio gentico se

basa en la bsqueda de una mutacin especfica. Tanto si el estudio es positivo
o indeterminado como si no se realiza, se llevar a cabo un protocolo de
seguimiento especfico. Si el estudio es negativo para esa mutacin, el
seguimiento se llevar a cabo como en el resto de la poblacin.
Si no se conoce mutacin gentica en la familia, se estudiar al familiar con
ms riesgo (cncer a edad ms joven, cncer bilateral o ms de un cncer).
Tanto si no se lleva a cabo el estudio como si ste es positivo o indeterminado,
se realizar el protocolo de seguimiento especfico. Si el estudio gentico es
negativo, se crea cierto grado de incertidumbre, ya que este tipo de resultados
en este caso se puede deber a los puntos anteriormente comentados.
PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO Y OPCIONES TERAPUTICAS EN

PACIENTES CON ALTO RIESGO DE PADECER CNCER DE MAMA /
OVARIO HEREDITARIOS
Se llevar a cabo en:
Portadores de mutaciones en genes BRCA
No realizacin del estudio gentico en pacientes de alto riesgo
Resultado indeterminado
Resultado negativo en familias donde no existe mutacin determinada
Existen varias opciones para la prevencin primaria y secundaria del cncer de
mama / ovario hereditarios. Entre ellas se incluyen la ciruga profilctica
-15-
(mastectoma y/o ooforectoma/salpingo-ooforectoma), la quimioprevencin y

la vigilancia intensiva.
Segn la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica, se les debera ofertar:
Mujeres:
-
Autoexamen mamario mensual a partir de los 18 aos.
Exploracin clnica semestral a partir de los 25-35 aos.
Mamografa + ecografa (y/o RM) mamaria anual a partir de los 25-35

aos.
Ecografa transvaginal semestral, con inicio a los 30-35 aos.
Determinacin de CA 125 anual a partir de los 30-35 aos.
Se comenzar con el protocolo de seguimiento a la edad indicada o 10 aos

antes del cncer ms precoz.
-
Ofrecer opcin de mastectoma bilateral profilctica (valorar reduccin

de riesgo, impacto psicolgico, posibilidades de reconstruccin).
Ofrecer opcin de ooforectoma profilctica (valorar reduccin de riesgo

sobre mama y ovario, valorar el impacto de una menopausia precoz y
posibilidades de tratamiento).
Considerar opciones de quimioprevencin.
Hombres:
-
Autoexamen mamario mensual.
Examen clnico mamario anual.
Mamografa anual o ciruga profilctica si existe ginecomastia o tejido

mamario.
Screening para otros cnceres como el de prstata.
Vigilancia intensiva.
Es una estrategia de prevencin secundaria, cuyo objetivo es detectar la
enfermedad en una fase lo ms precoz posible y con un pronstico favorable.
Una revisin de la Cochrane, concluye que la autoexploracin no aporta
beneficios para el cribado del cncer de mama, y en cuanto a la exploracin
por un mdico no se demostr su efectividad
10
. No existen datos concluyentes
en el caso de portadoras de mutaciones en genes BRCA.

La mamografa es la prueba de mayor validez y ms ampliamente utilizada
para el cribado de cncer de mama en la poblacin general, habindose
-16-
demostrado una disminucin en la mortalidad por cncer de mama en mujeres

mayores de 50 aos. En cuanto al riesgo de cncer por las radiaciones
derivadas de las mamografas repetidas, es insignificante si la mamografa se
realiza en condiciones de mxima calidad.
Sin embargo, en portadoras de mutaciones BRCA hay cierta controversia
acerca de la relacin riesgo-beneficio de sta tcnica, debido a que el riesgo de
las radiaciones de las mamografas se incrementa a medida que se acumulan
stas a lo largo de la vida, sobre todo si las radiaciones comienzan en gente
joven, unido a que parece que el parnquima mamario de este tipo de
poblacin es ms vulnerable a las radiaciones ionizantes. Por este motivo se
estn estudiando otras alternativas como son la ecografa o la resonancia.
La ecografa es una prueba barata, accesible y que no genera radiacin
ionizante, pero su sensibilidad y especificidad son bajas, por lo que no est
aceptaba como mtodo de cribado en la poblacin general.
La RM ha demostrado ser ms sensible que la mamografa para la deteccin
de cnceres de mama invasivos en la poblacin general. Como ventajas: no
utiliza radiacin ionizante, proporciona informacin sobre la neoangiognesis y
la progresin del tumor. Como desventajas: es una tcnica cara, poco
accesible y que cuenta con una alta tasa de falsos positivos, adems no se
conoce qu efecto tendra sobre la mortalidad si se utilizase como mtodo de
cribado.
Aunque existe evidencia de que el cribado puede detectar cncer de ovario en

estadio precoz, no se ha demostrado que ninguna de las pruebas de cribado
reduzca la mortalidad por dicha enfermedad.
La principal desventaja de la vigilancia intensiva es la tasa de falsos positivos

que conlleva al sobrediagnstico, y consiguiente sobretratamiento.
Ciruga profilctica.
Su objetivo es eliminar la mxima cantidad de tejido susceptible de desarrollar
lesiones malignas. Sin embargo hay que tener en cuenta que el riesgo de
desarrollar cncer en la zona extirpada no se elimina al 100%, y que adems
-17-
en portadors de mutaciones BRCA existe riesgo de desarrollar cncer en otras

localizaciones.
Mastectoma bilateral profilctica

Normalmente se lleva cabo una mastectoma sbcutanea bilateral (se respeta el
complejo areola-pezn) con reconstruccin inmediata; tambin se admite la
mastectoma total o simple. Esta ltima elimina el riesgo de cncer en mayor
medida, aunque con un dao esttico mayor.
Entre sus beneficios se incluyen la reduccin de riesgo del cncer de mama y
la tranquilidad psicolgica de las mujeres que se someten a dicha intervencin.
Sin embargo, el riesgo de cncer no queda reducido en un 100% y los estudios
existentes no han demostrado una disminucin de la mortalidad 1. Adems, la
intervencin quirrgica no est exenta de riesgos, y se trata de un
procedimiento agresivo y mutilante, lo cual implica un aumento del riesgo en
cuanto a morbilidad fsica y psicolgica que puede afectar a la calidad de vida
de la mujer.
Ooforectoma y salppingo-ooforectoma bilateral profilctica.

Con estas intervenciones se consigue disminuir el riesgo de cncer de ovario y
trompas, y adems disminuir el riesgo de cncer de mama en mujeres
premenopusicas tras eliminar el estmulo de las hormonas ovricas sobre el
tejido mamario.
Como efectos negativos, adems de los riesgos de la intervencin, cabe
mencionar la menopausia prematura por deprivacin estrognica19, lo cual
conlleva un incremento de riesgo de osteoporosis as como otros sntomas
propios de la menopausia que pueden afectar la calidad de vida y cuyo
tratamiento (tratamiento hormonal sustitutivo) tampoco est exento de riesgos.
La ooforectoma no elimina por completo el riesgo de padecer cncer de mama
ni cncer en los tejidos con origen embrionario en el epitelio celmico mucosa
tubrica y peritoneo-.
En la literatura, las recomendaciones sobre estas cirugas presentan
discordancias. Algunos estudios recomiendan la ooforectoma profilctica en
aquellas mujeres con un alto riesgo de cncer de ovario tras cumplir sus
-18-
deseos reproductivos o a los 35 aos, otros sin embargo concluyen que no hay
suficiente evidencia para recomendarlo.
Un estudio reciente ha demostrado una disminucin de la mortalidad por
cncer en mujeres sometidas a este tipo de intervencin 6.
Quimioprevencin.
Utilizacin de frmacos con el fin de evitar cncer de mama de nueva aparicin
o contralateral. Se han utilizado diferentes frmacos (Tamoxifeno, Raloxifeno,
Anastrozol, Letrozol, Exenmestano, Fenretide2) pero solo uno ha sido
aprobado como agente preventivo:
Tamoxifeno.
Modulador selectivo de los receptores estrognicos (SERM), tiene efectos
estrognicos y antiestrognicos simultneamente sobre varios tejidos. Se utiliza
como antineoplsico en el cncer de mama estrgeno-dependiente, ya que
antagoniza el efecto del estrgeno sobre el tejido mamario. Su uso ha sido
aprobado por la FDA, tras demostrarse una reduccin de 50% en la incidencia
del cncer de mama en mujeres tratadas con Tamoxifeno durante 5 aos frente
a mujeres sin tratamiento 7. Pero su uso tambin tiene limitaciones, debido a
que aumenta la incidencia del cncer de endometrio invasivo y de los
fenmenos tromboemblicos.
Tambin ha demostrado una disminucin en la incidencia de cncer
contralateral en portadoras de mutaciones BRCA
15
, sin embargo debemos
tener en cuenta que solo acta en cnceres con receptores hormonales

positivos, por lo que en este tipo de pacientes la reduccin del riesgo de cncer
es menor, por existir un mayor porcentaje de cnceres con receptores de
estrgenos negativos.
-19-
CNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPSICO (CCHNP) o

SNDROME DE LYNCH
El cncer colorrectal hereditario o Sdme. De Lynch es uno de los sndromes
hereditarios ms frecuentes, y representa el 5% de todos los cnceres
colorrectales (CCR). Se caracteriza por un aumento de la susceptibilidad al
CCR (sdme. Lynch I), siendo el cncer de aparicin temprana (< 45 aos),
pudiendo aparecer otros cnceres asociados (sdme. Lynch II) como son:
cncer de endometrio, ovario, estmago, intestino delgado, va urinaria...
Es un trastorno autosmico dominante, asociado a mutaciones en cualquiera
de estos 5 genes reparadores de errores del ADN; en orden de frecuencia:
- MSH2 (cromosoma 3p21)
- MLH1 (cromosoma 2p22)
- MSH6 (cromosoma 2p16)
- PMS1 y 2
En familias en las que el cncer de endometrio es ms frecuente se ha de
analizar al gen MSH6.
Criterios para remitir a Unidad de Estudio Gentico

Deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios de Bethesda 20:
-
Individuos que cumplan los criterios de msterdam II:

o Al menos 3 familiares en 2 generaciones sucesivas con algn
cncer asociado al CCHNP histolgicamente verificado.
o Uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos.
o Uno de los cnceres diagnosticado antes de los 50 aos.
Individuos con CCR diagnosticado antes de los 50 aos.
Individuos
con
ms
cnceres
relacionados
con
CCHNP,
independientemente de la edad.
-
Individuos con histologa sugestiva de Inestabilidad de Microsatlite:

infiltracin linfocitaria, reaccin linfocitaria tipo Crohn, diferenciacin
mucinosa, clulas en anillo de sello o patrn de crecimiento medular.
Individuos con CCR y un familiar de primer grado con CCR o un tumor

relacionado con CCHNP; uno de estos cnceres diagnosticado antes de
los 50 aos.
-20-

-
Individuos con CCR y con 2 o ms familiares de primer o segundo grado

con CCR o un tumor relacionado con CCHNP, independientemente de la
edad.
Determinacin gentica
En primer lugar se lleva a cabo un estudio molecular para determinar la
inestabilidad de microsatlite que se detecta en el 90% de los CCR de los
portadores de mutaciones del CCHNP. Tras un estudio molecular positivo en el
tejido tumoral, se realiza el estudio gentico para el rastreo de las mutaciones,
y tras la deteccin de estas, se procede a su caracterizacin por secuenciacin
directa del ADN.
Seguimiento de pacientes con CCHNP

Los pacientes portadores de mutaciones en los genes responsables del
CCHNP, deben ser sometidos a seguimientos especiales.
Para portadores de mutaciones, el riesgo de CCR a lo largo de la vida
(penetrancia) es del 80% aproximadamente. El riesgo de presentar tumores
ginecolgicos asociados al CCHNP es del 40% para el cncer de endometrio y
del 9% para el cncer de ovario.
La vigilancia colonoscpica ha demostrado una reduccin de la incidencia de
CCR as como de la mortalidad, gracias a un diagnstico ms temprano y una
intervencin a tiempo; sin embargo las medidas de seguimiento no estn bien
establecidas para el cncer ginecolgico.
Las recomendaciones actuales de seguimiento en portadores de mutacin para
el CCHNP son:
TUMOR
EXPLORACIN
EDAD DE INICIO
INTERVALOS
Colon
Colonoscopia
20-25 aos
2 aos
> 40 aos
1 ao
30-35 aos
1-2 aos
Endometrio
Exp. Ginecolgica
(ovario)*
Eco TV, CA 125
Estmago*
Gastroscopia
30-35 aos
1-2 aos
Tracto urinario*
Eco, anlisis de orina
30-35 aos
1-2 aos
* solo si hay casos en la familia
-21-
ONCOGENES RELACIONADOS CON EL COMPORTAMIENTO CLNICO DE

CNCERES GINECOLGICOS 17
Una vez hecho el diagnstico del cncer ginecolgico podemos determinar la
presencia o no de diversos oncogenes que predicen sobre un determinado
comportamiento de dicho cncer, pudiendo definir con mayor precisin el
pronstico individual y aadir nuevos adyuvantes que optimicen la teraputica
convencional.
Cncer de mama.
ONCOGEN
CANCER MAMA
Ras
Mayor agresividad tumoral
c-myc
nm-23
Inhibe la diseminacin metastsica
P53
Menor supervivencia
Her-2
Menor supervivencia
Mayor resistencia a tratamiento convencional
La expresin del oncogen HER2 implica una mayor resistencia
a los
tratamientos convencionales de quimioterapia y tratamiento hormonal, adems

de una tasa de supervivencia menor. Por ello, la deteccin del estado de Her-2
debe formar parte del diagnstico anatomopatolgico rutinario del cncer de
mama, con vistas a administrar tratamiento con Trastuzumab a pacientes con
Her-2 positivo.
Cncer de ovario.
La expresin de Her-2 tambin se asocia a una menor supervivencia.
Cncer de cervix.
ONCOGEN
CNCER CERVIX
Ras, p53, pRb, EGF-R,
Peor pronstico y
HER2, c-myc, v-src, bcl 1 y 2
mayor riesgo de metstasis
Cncer de endometrio.
El oncogen Ras se relaciona con una mayor agresividad tumoral.
-22-
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cancer susceptibility gene BRCA2, to chromosome 13q12. Science. 1994; 265: 2088-90.
-24-
4
11
11
14,22
9
19
21
13
4,18
3
8
5
10
1
6
7
15
20
17
-25-

Herencia y CA Ginecologico - 2

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Clases de residentes 2009

Herencia y gentica del cncer ginecolgico

Servicio de Obstetricia y Ginecologa

Dra. Manrique / Dr. Salamanca

Clases de residentes 2009

Herencia y gentica del cncer ginecolgico

- Cncer de endometrio, el factor etiolgico ms importante es el ambiente

Existe un pequeo porcentaje de familias con una alta incidencia de cncer

Sdme. de cncer de mama Cncer de mama y ovario

Cncer colo-rectal, de tracto intestinal, de MSH 2, MLH 1

tracto urinario, endometrio, ovario

Lesiones hamartomatosas en piel y PTEN

mucosas, cncer de mama y tiroides

Pigmentacin macular de labios, plipos, STK 11

Sarcoma, cncer cerebral y de mama

hipersensibilidad a radiaciones, riesgo

Dra. Manrique / Dr. Salamanca

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Herencia y gentica del cncer ginecolgico

CNCER DE MAMA / OVARIO HEREDITARIOS

en los pases de la Unin Europea. En Espaa,

anualmente se diagnostican 16.000 casos y produce la muerte de casi 6.000

A pesar de que el cncer de ovario no representa ms all del 20-25% de los

FACTORES DE RIESGO CNCER DE MAMA / OVARIO

Dra. Manrique / Dr. Salamanca

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Herencia y gentica del cncer ginecolgico

Antecedentes familiares de cncer de mama. El riesgo aumenta con el

Antecedentes personales de cncer de mama. Aumenta el riesgo de 3 a

Edad. Riesgo acumulado. Ms frecuente en mujeres mayores de 50

Estilos de vida. Grasas, alcohol, sedentarismo, tabaco, factores

Obesidad, principalmente en mujeres postmenopusicas.

Historia menstrual y reproductiva. Menarquia a edad temprana y

Tratamiento hormonal. La terapia hormonal sustitutiva (THS) debido a su

Radiacin ionizante. El riesgo se incrementa 10 aos despus del inicio

Patologa mamaria. Enfermedad proliferativa e Hiperplasia atpica.

En el cncer de ovario tambin pueden influir, entre otros, factores genticos:

Antecedentes familiares de cncer de mama / ovario.

Edad. Riesgo acumulado. Incidencia ms alta entre 50 y 70 aos.

Demografa. La incidencia del cncer de ovario vara significativamente

Dra. Manrique / Dr. Salamanca

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Herencia y gentica del cncer ginecolgico

Estilos de vida. La dieta y los factores ambientales pueden influir en la

Obesidad. Asociado con un incremento de riego de cncer de ovario y

Historia menstrual y reproductiva. Nuliparidad.

Tratamiento hormonal. Los tratamientos de fertilidad, especialmente en

Como ya hemos mencionado, menos del 10% de los cnceres de mama /

ALTERACIONES GENTICAS ASOCIADAS AL CNCER DE MAMA /

Clases de residentes 2009

Herencia y gentica del cncer ginecolgico

Cabe mencionar que en mujeres portadoras de mutaciones en genes BRCA se

El gen BRCA 1 (cromosoma 17q21), fue identificado en el ao 1990, y fue

Prevalencia de las mutaciones:

Clases de residentes 2009

Herencia y gentica del cncer ginecolgico

literatura sobre prevalencia de mutaciones BRCA en funcin de las

. As, en la mayora de las poblaciones, las

mutaciones en los genes BRCA son muy raras, en torno al 0,3%.

Penetrancia de las mutaciones:

Factores no genticos: factores de riesgo que aumentan el riesgo de

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