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Ateroesclerosis e Infeccin
CONTENIDO
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Resumen
Gnesis de la Ateroesclerosis
Fundamento de la etiologa infecciosa
Tabla No.1. Principales Factores de riesgo Cardiovascular
Patgenos comprometidos en aterognesis
Chlamydia pneumoniae verdugo o invitada de piedra?
Tabla No.2. Por qu pensar en C. pneumoniae como causa etiolgica de la
ateroesclerosis.
Infeccin Crnica Dental
Infeccin oral y Enfermedad Cardiovascular
Estudios Epidemiolgicos de Asociacin entre Infeccin Oral y Eventos
Cardiovasculares y Cerebrovasculares
Tabla No. 1. ESTUDIOS DE ASOCIACIN DE INFECCIN ORAL - ENFERMEDAD
PERIODONTAL Y EVENTOS CARDIOVASCULARES Y CEREBROVASCULARES.
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES Y ESTUDIOS DE COHORTE.
Indices de Infeccin Oral
Poblacin de estudio, tiempo de seguimiento y efecto estudiado
Anlisis del riesgo y otros factores asociados
Tabla No. 2. FACTORES DE CONFUSIN AJUSTADOS EN LOS MODELOS DE
REGRESIN LOGSTICA EN ESTUDIOS DE COHORTE.
BIBLIOGRAFA
RESUMEN
Las causas y mecanismos de la ateroesclerosis y su principal complicacin, el infarto del
miocardio, an no han sido totalmente dilucidados. Esta declaracin puede sorprender e
incluso molestar, en un momento en el cul la teraputica viene cumpliendo un papel estelar. El
descenso pronunciado (20 a 30%) de la concentracin plasmtica del colesterol, con ayuda de
una estatina, mejora notablemente el pronostico de la enfermedad coronaria sintomtica
(prevencin secundaria) o latente (prevencin primaria). Se podra concluir que el colesterol es
el origen de la ateroesclerosis. Pero no... los escpticos continan buscando causas diferentes
a los lpidos, para resolver lo que ellos piensan o conceptan, como un enigma. En efecto, para
estos investigadores el colesterol no explica totalmente la gnesis y evolucin de la
ateroesclerosis, pudiendo las estatinas actuar adicionalmente en otros campos diferentes a los
lpidos. Los argumentos que alimentaron durante casi toda una dcada la controversia del
colesterol no pueden ser olvidados y mucho menos ignorados. Los ms entusiastas de esta
polmica son los partidarios de la teora infecciosa en la gnesis de la ateroesclerosis y he aqu
que son varios los estudios que aparecen apoyando esta conjetura. Este reporte revisa la
evidencia que apoya la teoria infecciosa de la aterogenesis y su estado actual.
Palabras Clave: Endotelio, ateroesclerosis, infeccin.,Chlamydia pneumoniae. periodontitis
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Gnesis de la Ateroesclerosis
La ateroesclerosis se caracteriza por la formacin de placas en la capa interna de la pared de
las arterias. Las placas estn formadas por un depsito rico en colesterol (ateroma, del griego
ather, pasta) adherido a una ganga fibrosa (esclerosis, del griego akleros, duro). Al
desarrollarse, generalmente de manera imperceptible y a lo largo de muchos aos, estas
placas obstruyen progresiva o sbitamente la arteria, reduciendo la irrigacin sangunea del
rgano que nutre: la isquemia. As, un infarto de miocardio suele revelar una ateroesclerosis
coronaria, que hasta aquel momento, haba permanecido silenciosa; la ruptura de la placa abre
una brecha en la pared arterial interna, causando la formacin de un cogulo sanguneo (el
trombo) que destruye la arteria. Una parte del msculo cardiaco se vuelve sbitamente
isqumico, lo que, si no se aplica un tratamiento inmediato para disolver el trombo, conduce en
algunas horas al infarto. (2)
La estructura de las placas se conoce bien, pero no as los mecanismos de su desarrollo y lo
que es ms, las causas de su aparicin siguen siendo, en parte, misteriosas. Es indiscutible
que en los ltimos veinte aos se han hecho muchos progresos gracias a la identificacin de
diversos factores de riesgo, como la edad, el sexo masculino, el aumento del colesterol
sanguneo, la hipertensin arterial o la diabetes y ciertos hbitos de vida, entre ellos el
consumo de tabaco, el sedentarismo o un rgimen con exceso de grasas animales. Estos
conocimientos permiten desarrollar estrategias eficaces de prevencin, entre ellas, la
disminucin del colesterol sanguneo. Sin embargo, se piensa que todava hay algunas
incgnitas que merecen ser investigadas. Entre ellas, sobresale la correlacionada con los
aspectos infecciosos.
Es un hecho aceptado, adems apoyado en la biologa molecular, que los agentes infecciosos
pueden causar, o al menos, favorecer la gnesis de las enfermedades crnicas. Es evidente en
el SIDA, pero tambin en el de ciertos tipos de Cncer como el linfoma de Burkitt, o el sarcoma
de Kaposi, imputados a virus; o el de las lceras de estmago y de duodeno, relacionados con
Helicobacter pylori. Despus de aos de discreta gestacin, la hiptesis infecciosa de la
ateroesclerosis sale a la luz. Desde hace algunos meses, se multiplican los artculos y
comentarios sobre el posible papel de un virus, el Citomegalovirus y el de una bacteria, la
Chlamydia pneumoniae.
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Fundamento de la etiologa infecciosa
La base de la hiptesis etiolgica infecciosa es la teora patognica inflamatoria heredada de
las ideas de Virchow y expresadas a mediados del siglo XX: La placa ateroesclertica tiene los
atributos de un fenmeno inflamatorio crnico; la inflamacin es la respuesta de un tejido vivo a
una agresin. El desafo esta en identificar la agresin dominante que aviva y conserva la
inflamacin ateroesclertica. (3) Por qu no sera un agente infeccioso dotado de un tropismo
por la ntima arteria capaz de persistir en latencia para activarse a posteriori determinando as
las emergencias clnicas frecuentemente caprichosas de la enfermedad?
Hasta solo hace pocos aos se empez a vislumbrar, con claridad, la naturaleza de una lesin
inflamatoria peculiar, por cuanto tiene un carcter muy localizado, lo que pone de manifiesto la
importancia de los fenmenos de flujo y cizallamiento. De tal manera, no es raro encontrar en la
misma persona, con los mismos factores de riesgo, zonas con una ateromatosis muy intensa y
sin embargo, lesiones mnimas en la arteria adyacente. Esta selectividad de las lesiones de la
ateroesclerosis la distingue, junto a otros aspectos, de las lesiones arteriales inflamatorias bien
establecidas, las llamadas vasculitis, las cuales tienen una afectacin histolgica ms difusa.
A la luz de la teora multifactorial de la aterognesis, que tiene sus pilares bsicos en la
existencia de una lesin (orgnica y/o funcional) del endotelio y de un proceso inflamatorio
crnico de la pared arterial y con independencia de aquellas teoras que han atribuido el
protagonismo a un solo elemento (lpidos, trombosis y respuesta inmune, etc.), deben
destacarse tres aspectos trascendentales:
El papel de los factores de riesgo cardiovascular
La participacin de las clulas implicadas en el proceso
El efecto de los mediadores celulares y humorales
Entre las distintas circunstancias que se asocian con un mayor riesgo y de las que hay
descritas ms de 200, se suelen revelar las ms relevantes (Tabla No. 1), entre las cules se
pueden resaltar como mayores la hiperlipidemia, la hipertensin arterial, el tabaquismo y la
diabetes mellitus, como qued establecido en el anlisis ms importante del llamado proyecto
conjunto (Pooling Project (4), que analiz globalmente los datos del seguimiento de los
primeros aos de estudios prestigiosos como el de Framingham, el de Albany y el de hombres
de negocios de Minnesota. Entre estos factores podra caber el del antecedente infeccioso
causante del proceso inflamatorio crnico.
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Tabla No.1. Principales Factores de riesgo Cardiovascular
MODIFICABLES
Hipercolesterotemia
Hipertensin arterial
NO MODIFICABLES
Edad
Antecedentes familiares de
cardiomiopata isqumica
Tabaquismo
Sexo masculino
Diabetes mellitus
Menopausia
Obesidad central
Hiperfibrinogenemia
Entre las distintas clulas reconocidas como elementos protagonistas que conducen a la
formacin y progreso de la placa, bien por si mismas o a travs de sus acciones, se reconocen
a la clula endotelial, el monocito- macrfago, las plaquetas y el linfocito T.
Un aspecto interesante de destacar, en la hiptesis infecciosa, es que todas estas clulas estn
implicadas en forma importante: los lipolisacridos bacterianos lesionan las clulas
endoteliales; se detecta una activacin de monocitos y se desencadena la produccin de
citoquinas; se produce un aumento en la sntesis de protenas y marcadores inflamatorios y con
ello, un incremento en la actividad de mediadores hemostticos y procoagulantes. (5)
El macrfago es probablemente la clula clave en el desarrollo de la placa de ateroma, al
menos en sus fases mas tempranas, acumulando en su interior grandes cantidades tempranas,
acumulando en su interior grandes cantidades de lpidos y transformndose en clula
espumosa. Adems de acumular lpidos en su interior, estas clulas fagociticas liberan factores
mitognicos y quimiotcticos y juegan un papel en el control de la coagulacin y la fibrinolisis.
En efecto, sintetizan sustancias pro coagulantes como el factor tisular o el factor XIIIa. Tambin
pueden liberar factores relacionados con la fibrinolisis como uroquinasa (u-PA), activador
celular del plasmingeno (t-PA) o inhibidores de los activadores del plasmingeno (PAI). Es
aceptado que las endotoxinas podran activar la produccin de PAI y la trombina podran
inactivarla.
Igualmente, el macrfago es capaz de liberar diversas sustancias txicas: proteasas y radicales
libres, productos derivados de la oxidacin de los lpidos. La colagenasa intersticial degradada
el colgeno I y III, la colagenasa tipo IV degradada el colgeno de la membrana basal; la
estromalisina ataca los proteoglicanos, la laminina y la fibronectina. Entre todas ellas aumentan
el dao endotelial y del espacio intersticial y favorece la digestin de la matriz extracelular , lo
que empeora la capacidad de resistencia de la pared arterial, favoreciendo la ruptura de la
barrera endotelial. (6) Por su parte, las plaquetas juegan un papel importante en la
trombogensis, una de las complicaciones ms graves de la placa de ateroma y en la
progresin de la placa, en determinadas circunstancias. El trombo, ya sea mural u oclusivo,
suele desencadenar la expresin clnica de la enfermedad, dando lugar a un infarto de
miocardio o una angina. Las plaquetas son elementos celulares con mnima o nula capacidad
de sintetizar protenas, sin embargo, contienen multitud de sustancias encerradas en el interior
de sus grnulos. Entre ellas se incluyen potentes factores con capacidad mitognica, similares
a los producidos por los macrfagos, como son el PDGF, el FGF, el EGF o el TGF. Las
plaquetas tienen una capacidad potencial de estimular las clulas presentes en los tejidos
participando en el desarrollo precoz de vasoconstriccin y de proliferacin celular reparativa.
Individualmente, esta lesin reparativa temprana puede intervenir en la iniciacin de las
lesiones ateromatosas.
Adicionalmente, se han encontrado linfocitos T, tanto CD8+ como CD4+, en todas las fases de
la aterognesis humana, lo que de algn modo obliga a pensar que el desarrollo de la placa de
ateroma tiene un componente de respuesta inmune. (7) Estara por determinar la naturaleza de
los antgenos, aunque en algn caso podra ser de origen viral o bacteriano (Citomegalovirus,
Chlamydia pneumoniae).
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Chlamydia pneumoniae verdugo o invitada de piedra?
La Chlamydia es un patgeno intracelular bacteriano de las clulas eucariticas responsable de
diversas patologas infecciosas en el humano y el animal. Existen cuatro especies en el gnero
Chlamydia denominadas: C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci y C. pecorum. Las dos
primeras especies son patgenos que atacan al hombre y las dos ltimas son causantes de
enfermedad en los animales.
Las Chlamydias son microorganismos que contienen DNA y RNA susceptibles a la accin del
calor y de los agentes qumicos pero congeladas o en un material desecado pueden conservar
su viabilidad por periodos prolongados.
La C. pneumoniae aislada del tracto respiratorio humano ha sido reconocida como causa
principal de las infecciones agudas respiratorias. Estudios recientes, tanto epidemiolgicos
como experimentos de laboratorio usando modelos animales, sugieren que este agente
bacteriano tiene un papel preponderante en la infeccin bascular, componente posiblemente
importante en la gnesis y complicaciones de la ateroesclerosis (Tabla No. 2).
Las Chlamydias estn consideradas como los patgenos ms obicuos puesto que pueden
infectar y persistir con xito diversos tejidos del husped (17). Las Chlamydias utilizan
estrategias para evadir los mecanismos innatos y adaptativos de defensa del husped, lo que
les permite una supervivencia prolongada. La mayora de las infecciones son subclnicas y
ocasionan sntomas leves que se confunden con un cuadro gripal, aunque en ocasiones
causen neumonas que ponen en peligro la vida. La prevalencia de anticuerpos contra
C.pneumoniae se incrementa con la edad y se encuentra, a nivel mundial, en el 50%
aproximadamente de los adultos de edad media.
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Tabla No.2. Por qu pensar en C. pneumoniae como causa etiolgica de la
ateroesclerosis.
1. Prevalencia de anticuerpos contra C. pneumoniae en pacientes con
ateroesclerosis.
2. Deteccin directa de C. pneumoniae en las arterias.
3. La infeccin in vitro del macrfago induce la formacin de clulas espumosas.
4. Ratones con infeccin por C. pneumoniae bajo dieta hiperlpidica tienen una
respuesta ms haca la ateroesclerosis.
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Infeccin Crnica Dental
Algunos estomatlogos y especialistas de las infecciones dentales crnicas se interesaron en
este tema debido a la aparicin y evolucin de la enfermedad coronaria y su posible relacin
con la infeccin oral-dental. Aunque los primeros estudios evaluaron la infeccin oral teniendo
en cuenta caries dental, infeccin periodontal, lesiones endodnticas y pericoronitis, las
asociaciones encontradas se relacionaron especialmente con infeccin periodontal.
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Infeccin oral y Enfermedad Cardiovascular
La mayor ocurrencia de enfermedad oral corresponde indiscutiblemente a enfermedades de
carcter infeccioso.
La Caries Dental y la Enfermedad Periodontal son reconocidas como infecciones de naturaleza
crnica que afectan tejidos dentales y periodontales en el individuo. Estas entidades estn
asociadas a bacterias indgenas que en ciertas condiciones especficas pueden aumentar su
concentracin y adquirir un comportamiento oportunista.
Si bien la cavidad oral puede albergar a ms de 400 especies de microorganismos entre
bacterias, virus y hongos, parece existir cierta especificidad de asociacin de microorganismos
en caries y enfermedad periodontal.
Algunas especies de Streptococos Viridans estan altamente asociados a la produccin de
caries dental y son los microorganismos ms aislados en placa dental supragingival, saliva,
borde lateral de lengua y mucosa oral. De esta manera, estos microorganismos estn
presentes en Bacteremias Polimicrobiales que se suceden despus de procedimientos dentales
logrando acceso a la circulacin sanguinea, permitiendo que estas bacterias colonicen sitios a
distancia por su gran capacidad de adherencia mediada por mecanismos especficos e
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Estudios Epidemiolgicos de Asociacin entre Infeccin Oral y Eventos
Cardiovasculares y Cerebrovasculares
En la ltima dcada, mltiples estudios epidemiolgicos han evaluado la asociacin entre
Infeccin Oral Total y Enfermedad Periodontal y eventos cardiovasculares y cerebrovasculares
mediante estudios analticos de casos y controles y estudios prospectivos de cohorte. En la
Tabla No. 1 se resumen los principales estudios de asociacin.
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Tabla No. 1. ESTUDIOS DE ASOCIACIN DE INFECCIN ORAL - ENFERMEDAD
PERIODONTAL Y EVENTOS CARDIOVASCULARES Y CEREBROVASCULARES.
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES Y ESTUDIOS DE COHORTE.
CASOS Y CONTROLES
CASOS-NO
CASOS
AUTOR
EXPOSICIN
EVENTO
OR (IC 95%)
Matilla
1989(19 )
100/120
Indice dental
Total
No reporta*
Matilla 1993
(20 )
100
Indice dental
Total
Arteroesclerosis
Coronaria
No reporta*
Grau 1997
21 )
66/60
Indice dental
Total
Isquemia Cerebral
COHORTES
AUTOR
CASOS/
EXPOSICIN
NO CASOS
Periodontal
EVENTO
Admisin o
Muerte por
TIEMPO DE
SEGUIMIENTO
14 aos
Enfermedad
Coronaria
Matilla
1995(23 )
Joshipura
6 1996 (24 )
52/162
Indice Dental
Total
Historia de
Enfermedad
757/44.119 Periodontal.
Con prdida
Dental
Genco
1997(26 )
Indice
1022/ 6542
Periodontal
Hujoel y col.
2000( 27)
468/ 6542
Ide Russel
68 / 1304
Hujoel y col.
636
2000( 28)
Infarto del
Miocardio o
No reporta*
muerte (nuevos
eventos)
7 aos
Admisin por
Enfermedad
Coronaria
6 aos
Admisin por
Enfermedad
Coronaria
1.5 (1.04-2.14)
Enfermedad
1.9 (1.10-343) 18 aos
Coronaria Total 2.8 (1.45-5.48)
Accidente
cerebrovascular
Enfermedad
Coronaria
Prdida Osea
(nuevos
eventos)
Indice
Periodontal
Ide Russel
1.29
(0.96-1.73)
Admisin por
enfermedad
coronaria
Muerte por
enfermedad
coronaria
Admisin por
enfermedad
coronaria
Muerte por
enfermedad
coronaria
2.08 (1.305.50)
1.14 (0.961.36)
1.20 (0.901.61)
10 aos
10 aos
1.09 (0.791.50)
10 aos
0.90 (0.511.57)
Como se observa en la Tabla No. 1, los estudios varan metodolgicamente con relacin al
ndice dental utilizado, tipo de evento evaluado y tiempo de seguimiento y sus resultados de
asociacin vara entre los diferentes estudios aunque en la mayora se estima una asociacin
de riesgo.
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Indices de Infeccin Oral
La evaluacin de la infeccin oral como factor de exposicin vara entre la utilizacin del ndice
dental total que evala en el individuo la presencia de caries, lesiones periapicales, infeccin
periodontal y la presencia de pericoronitis y la utilizacin de ndices de Enfermedad Periodontal
como factor de exposicin.
Aunque el Indice Dental Total fue asociado con infarto agudo del miocardio por Matilla y col. en
1989(19 ) y 1995(23 ) y con Arteroesclerosis Coronaria en 1993(20 ), Grau y col. en 1996( 21 )
encontraron que el componente periodontal del ndice y las lesiones apicales fueron los
componentes del ndice que marcaron la diferencia entre los grupos y mostraron asociacin de
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Poblacin de estudio, tiempo de seguimiento y efecto estudiado
Los estudios epidemiolgicos de asociacin de riesgo entre infeccin oral y eventos
cardiovasculares y cerebrovasculares, han sido llevados a cabo en pases desarrollados como
Finlandia, Estados Unidos y Alemania, lo que implica que esta asociacin se repite en
diferentes poblaciones. Sin embargo, se hace indispensable repetir estos estudios en
poblaciones en vas de desarrollo donde las condiciones socioambientales varan
significativamente de los pases de alto desarrollo para establecer, si estos modelos de riesgo
se comportan de manera similar o varan en su presentacin.
Los aspectos sociodemogrficos como edad, sexo, raza, educacin, nivel de ingresos, estado
marital, fueron controlados para varios estudios (22)(23)(27) y parcialmente controlados para
otros, (24)(25). Aunque, en la mayora de los estudios el riesgo se mantuvo despus de ajustar
estas variables, en el estudio de Hujoel y col(27)..en el 2000 el riesgo para hospitalizacin por
eventos cardiovasculares, baj de 2.60 (2.34-3.03) a 1.24 (1.08-1.43) y para muerte por
eventos cardiovasculares baj de 3.09 (1.05-1.39) a 1.28 (1.02-1.61) despus de incluir estas
variables en el modelo, indicando que los aspectos sociodemogrficos son importantes factores
de confusin y deben ser tenidos en cuenta para ser incorporados en los modelos de regresin.
El tiempo de seguimiento de los estudios de cohorte varan entre 6 y 18 aos. Aunque los
ndices de exposicin a Enfermedad Periodontal difieren en los estudios, se observa
claramente que el riesgo aumenta notablemente con el tiempo de exposicin a la infeccin
periodontal, indicando que la cronicidad y el tiempo a que un individuo est expuesto al factor
son importantes en el desarrollo de los eventos cardiovasculares. Se han asociado, tanto,
eventos cardiovasculares como cerebrovasculares con infeccin oral en especial con infeccin
periodontal. Aunque se ha encontrado asociacin de riesgo para enfermedad coronaria y
arteroesclerosis, la mayor asociacin ha sido encontrada con eventos que implican formacin
trombtica como infarto agudo del miocardio y trombosis cerebral.
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Anlisis del riesgo y otros factores asociados
Si bien, la Enfermedad Coronaria y la Enfermedad Periodontal comparten factores, los factores
de riesgo que han sido asociados y son comunes a estas entidades, son el tabaquismo, la
diabetes y aspectos sociodemogrficos como edad y nivel socioeconmico.
La mayora de los estudios de asociacin de riesgo entre Enfermedad Periodontal y
Enfermedad Caridovascular, han controlado otros factores asociados como edad, tabaquismo,
diabetes, colesterol total, ndice de masa corporal, hipertensin, triglicridos, lipoproteinas de
alta densidad, mediante anlisis de regresin logstica (ver tabla No.2), indicando que la
asociacin entre enfermedad periodontal y eventos cardiovasculares y cerebrovasculares
persiste despus de controlar estas variables. Sin embargo, el estudio de Hujoel y col(27) de la
Universidad de Seattle a diferencia de los otros estudios, perdi la asociacin cuando ajust en
el modelo, factores de riesgo para enfermedad cardiovascular como tabaquismo, presin
sistlica, presin diastlica, colesterol srico y diabetes y estos factores influyeron levemente
en el estudio de Jopichura y col. (24 ) Genco y col. en 1997(26 ) investigaron la asociacin
entre infeccin periodontal medida por prdida de hueso alveolar y enfermedad coronaria
evaluada por electrocardiogramas en la comunidad indgena de Gila River, que presenta una
alta tasa de diabetes en ausencia de tabaquismo, encontrando una asociacin con un odds
Ractio de 2.08 (IC 95%, 130 - 5.5) ajustando la edad y la duracin de la diabetes, indicando
que an controlando tabaquismo, edad y diabetes, la asociacin persisti entre infeccin
periodontal y enfermedad coronaria, teniendo en cuenta, que este estudio se realiz sobre una
comunidad homognea en aspectos sociodemogrficos y culturales.
Aunque en la mayora de estudios, el riesgo se mantuvo despus de ajustar estas variables de
confusin para enfermedad cardiovascular, es importante anotar que estas parecan influir en la
asociacin y los estudios futuros deben controlar totalmente estas variables para evitar que
puedan afectar las asociaciones encontradas.
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Tabla No. 2. FACTORES DE CONFUSIN AJUSTADOS EN LOS MODELOS DE
REGRESIN LOGSTICA EN ESTUDIOS DE COHORTE.
AUTOR
FACTORES
SOCIODEMOGRFICOS
Stephano y col.
1993 (22 )
Edad
Joshipura y col.
1996 (24 )
Aunque los estudios de Riesgo que evaluan la asociacin entre enfermedad periodontal y
enfermedad cardiovascular muestran una asociacin moderada en especial con eventos
trombticos como infarto agudo del miocardio y accidentes cerebrovasculares, estas
asociaciones no podran ser comprobadas hasta que se realicen estudios controlados para
evaluar el efecto del tratamiento periodontal en la incidencia de dichos eventos. Hay un
acuerdo mundial en que estas asociaciones deben ser evaluadas mediante ensayos clnicos
controlados para poder establecer el impacto de la terapia periodontal en los pacientes
afectados periodontalmente sobre la reduccin del riesgo cardiovascular.
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BIBLIOGRAFA
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