Revista de Cincias

Farmacuticas
Bsica e Aplicada

Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., v. 28, n.2, p.177-183, 2007

ISSN 1808-4532

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Otimizao e validao do mtodo analtico

volumtrico para quantificao do carbonato de clcio
Santana, A.K.M.1,2; Nunes, L.C.C.1,3; Medeiros, F.P.M.1,2; Silva, M.J.2; Lavra, Z.M.M.1,2; Rolim-Neto, P.J.1*
1

Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos, LTM, Faculdade de Farmcia, Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil.
2
Laboratrio Farmacutico do Estado de Pernambuco, LAFEPE, Recife, PE, Brasil.
3
Ncleo de Tecnologia Farmacutica, NTF, Universidade Federal do Piau, UFPI, Teresina, PI, Brasil.
Recebido 14/05/07 / Aceito 05/11/07

RESUMO
A osteoporose definida pela Organizao Mundial de
Sade como uma doena metablica ssea sistmica,
caracterizada por diminuio da massa ssea e
deteriorao da microarquitetura do tecido sseo, com
conseqente aumento da fragilidade do osso e da
suscetibilidade a fraturas. A suplementao de clcio
pode ser realizada utilizando-se diferentes sais de clcio.
O mais recomendado o carbonato de clcio, que
apresenta a maior quantidade de clcio elementar (40%).
Atualmente, quando todos os caminhos levam busca
da qualidade total, torna-se indispensvel conhecer
perfeitamente cada fase de um processo produtivo. Neste
caso, a validao uma ferramenta da qualidade
adequada para garantir a confiabilidade e
reprodutibilidade de um mtodo analtico, pois um ato
documentado que atesta que o mesmo conduz a
resultados esperados. A escolha de uma metodologia
de fundamental importncia para o procedimento do
controle de qualidade da substncia ativa ou da forma
farmacutica. Desta forma, o presente estudo teve por
objetivo desenvolver e validar o mtodo de doseamento
da matria-prima carbonato de clcio por titulometria.
As caractersticas de desempenho investigadas no
processo de validao foram: exatido, preciso, limite
de deteco, limite de quantificao, linearidade e
robustez. Os resultados obtidos demonstraram que o
mtodo robusto, exato e preciso, apresentando
resultados reprodutveis e confiveis.
Palavras-chave: validao; titulometria; carbonato de clcio.

INTRODUO
O desenvolvimento de um mtodo analtico, adaptao
ou implementao de mtodo conhecido, envolve processo de
avaliao que estime sua eficincia na rotina do laboratrio.
Esse processo denominado de validao (Brito et al., 2003).

*Autor Correspondente: Pedro Jos Rolim Neto - Laboratrio de

Tecnologia dos Medicamentos - Departamento de Cincias
Farmacuticas - Faculdade de Farmcia - Universidade Federal de
Pernambuco, UFPE - R. Prof. Arthur de S s/n - Cidade
Universitria - CEP: 50740-521 - Recife - PE, Brasil - Fone / Fax:
(81) 3272-1383 - e-mail: pedro.rolim@pq.cnpq.br

A validao do mtodo analtico um aspecto vital

da garantia da qualidade analtica e se constitui em uma das
exigncias das normas de Boas Prticas de Laboratrio (BPL)
e Boas Prticas de Fabricao (BPF) vigentes (Soares
Sobrinho et al., 2006).
Em um programa de garantia de qualidade bem
estruturado, a validao do mtodo constitui-se em atividade
essencial e inicial, representando um fator crtico na validao
do processo produtivo (Soares Sobrinho et al., 2005).
Segundo a RDC 210 (ANVISA, 2003b), validao
um ato documentado que atesta que qualquer procedimento,
processo, equipamento, material, operao, ou sistema
realmente conduz aos resultados esperados.
A validao tem como objetivo principal assegurar
que determinado procedimento analtico fornea resultados
reprodutveis e confiveis, que sejam adequados aos fins para
os quais tenha sido planejado (Matioli et al., 2004). Para
tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo,
preciso, limite de quantificao, sensibilidade, exatido,
adequados anlise (ANVISA, 2003a).
Uma vez validada uma metodologia analtica, esta
pode ser utilizada como pr-requisito para o estudo de
estabilidade bem como para o prprio controle de qualidade,
alm de ser utilizada na validao de limpeza e processo
(Silva Filho et al., 2006).
A necessidade da validao justificada por ser um
requisito inerente aos modernos processos de registro de
medicamentos, para garantir a qualidade do produto, bem
como para a indstria, do ponto de vista econmico e de
competitividade no mercado (Monteiro et al., 2006).
A validao a ser realizada nesse estudo para
quantificao do carbonato de clcio, este apresenta-se como
suplemento mineral, fonte de clcio, e sua determinao foi
realizada atravs de mtodo volumtrico de complexao.
Os suplementos de clcio so geralmente
encontrados na forma de sais ou combinaes de sais, por
exemplo, carbonato, citrato, lactato e fosfato. Tais
suplementos iro variar no contedo de clcio, com maior
porcentagem para carbonato de clcio (40%). A ingesto de

Quantificao do carbonato de clcio

doses de 1500mg/dia de clcio ajuda na preveno e
tratamento da osteoporose (Bedani & Rossi, 2005).
A titulao por formao de complexos so reaes
que dependem da combinao de ons, diversos dos ons de
hidrognio e hidrxido, que formam um on ou um composto
levemente dissociado. O cido etilenodiaminotetractico
(EDTA), comumente na forma de sal dissdico, um reagente
muito importante para as titulaes com formaes de
complexos e se tornou um dos mais notveis reagentes usados
na titrimetria (Jeffery et al., 1992).
Com isso, o presente estudo teve como objetivo
desenvolver e validar o mtodo analtico de doseamento do
carbonato de clcio matria-prima atravs da titulometria por
complexao, com intuito de otimizar o mtodo
farmacopeico, garantindo que este atenda s exigncias das
aplicaes analticas, preconizadas pela ANVISA.

MATERIAL E MTODOS
MATERIAL
Para o estudo desenvolvido, foram utilizadas
vidrarias certificadas e reagentes preparados conforme
mtodos farmacopeicos, de forma a minimizar possveis
variveis que poderiam influir na confiabilidade do mtodo
empregado.
Instrumentos
Balana analtica (Shimadzu AW 220), estufa
(Imarvil ), esptula, agitador magntico (Quimis), im de
agitao e suporte metlico.

de EDTA 0,05 M (SV) at colorao azul. Cada mL de EDTA

equivale a 5,004mg de carbonato de clcio.
A adaptao proposta foi avaliar a necessidade de
dessecao da amostra e a quantidade de indicador suficiente
para a verificao do ponto de equivalncia.
A partir do mtodo farmacopico foi realizada uma
anlise comparativa do doseamento, com e sem dessecar a
amostra, com o intuito de aumentar a agilidade do processo
analtico. Em seguida, foram testadas variaes na quantidade
de indicador utilizada, visto que o mesmo dificultava a
visualizao do ponto de viragem.
Validao do mtodo analtico
Parmetros avaliados
Conforme a Resoluo RE 899, de 29 de maio de
2003, considerando que este trabalho encontra-se classificado
na Categoria I da Tabela 2, foram avaliados os parmetros
de: robustez, linearidade, limite de quantificao, limite de
deteco, preciso e exatido para validao do mtodo de
doseamento do carbonato de clcio matria-prima (ANVISA,
2003a).
Robustez
A robustez a medida da capacidade que o mtodo
apresenta em se manter inaltervel atravs de pequenas, mas
deliberadas modificaes em seus parmetros e fornecer
indicaes de segurana durante o uso normal.
Para validao do mtodo foram analisadas
variaes nos volumes de hidrxido de sdio e fabricante
do EDTA. Foram realizadas anlises das amostras em seis
replicatas na concentrao de 200mg (100%).

Reagentes
Linearidade
EDTA 0,05M (SV) Merck, cido clordrico PA
(Quimex ), hidrxido de sdio (Nuclear ), azul de
hidroxinaftol (Vetec) e gua deionizada.
Amostra utilizada
Carbonato de clcio (Dinalab, teor: 97,44%).
MTODOS

a capacidade de um mtodo analtico de

demonstrar que os resultados obtidos so diretamente
proporcionais concentrao do analito na amostra, dentro
de um intervalo especificado.
O teste foi realizado a partir de trs curvas
autnticas, construdas por cinco concentraes (100, 125,
150, 175 e 250mg) que variaram num intervalo de 50% a
125% da concentrao do teste, ou seja, dentro da faixa de
aceitao do produto.

Desenvolvimento do mtodo analtico

Preciso
O mtodo analtico utilizado foi uma adaptao do
doseamento do carbonato de clcio matria-prima descrito
na USP (United States Pharmacopoeia, 2006). Segundo este,
para o preparo da amostra deve-se pesar 200mg de carbonato
de clcio e dessecar a 200C por quatro horas. Umedecer a
amostra com um pouco de gua purificada e adicionar
lentamente cido clordrico 3 N suficiente para dissolver.
Adicionar 100mL de gua, 15mL de hidrxido de sdio 1 N
e 300mg de azul de hidroxinaftol, titular com uma soluo

O teste de preciso pode avaliar os critrios de

repetitividade, preciso intermediria e de reprodutibilidade.
Neste trabalho, a preciso foi avaliada em dois nveis,
repetitividade e preciso intermediria. A repetitividade
(preciso intra-ensaio) a concordncia entre os resultados
dentro de um curto perodo de tempo com o mesmo analista
e mesma instrumentao. A preciso intermediria (preciso
inter-ensaio) corresponde concordncia entre os resultados

Quantificao do carbonato de clcio

do mesmo laboratrio, porm obtidos em dias diferentes,
com analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes.
A repetitividade foi determinada pela anlise de
seis replicatas e a preciso intermediria tambm realizada
em seis replicatas, mas em dois dias por analistas
diferentes.

Tendo em vista que a dessecao utilizada apenas para a

retirada da umidade residual, acreditando no interferir no
procedimento. O estudo comparativo foi realizado em
quadruplicata. A Tabela 1 mostra os resultados obtidos desta
anlise e o tratamento estatstico realizado pelo teste tStudent que analisou se havia diferena entre as mdias
obtidas.

Exatido
Quantidade de indicador
A exatido de um mtodo analtico a proximidade
dos resultados obtidos pelo mtodo em estudo em relao
ao valor terico.
A exatido foi obtida a partir de anlises de amostras
em concentraes conhecidas de carbonato de clcio, em trs
replicatas, equivalentes a 50, 100 e 150% (baixa, mdia e
alta) da concentrao terica analisada (200mg), cobrindo a
faixa especificada do produto que varia de 98,5 a 100,5%.

A quantidade de indicador preconizada pela

monografia inscrita na Farmacopia Brasileira (1988), de
300mg, dificultava a visualizao do ponto de viragem, por
isso foi realizado um estudo prvio para se determinar a
quantidade de indicador ideal para se visualizar o ponto de
equivalncia com nitidez. Foram testadas seis replicatas
utilizando quantidade de azul de hidroxinaftol equivalente
a 150, 225 e 300mg. A Tabela 2 mostra o resultado obtido
das anlises pelo mtodo em desenvolvimento. Foi realizado
o tratamento estatstico atravs da ANOVA (Granjeiro
Jnior et al., 2004), que analisou se havia diferena entre
as mdias obtidas a partir das quantidades de indicador em
estudo.

Anlise Estatstica
Utilizou-se ANOVA como ferramenta estatstica
para anlise dos dados obtidos bem como teste t de student,
teste T, coeficiente de variao-CV, desvio padro-desvpad
e mdia (Granjeiro Jnior et al., 2004).
RESULTADOS

Validao do mtodo de doseamento de carbonato de

clcio - matria-prima

Desenvolvimento do mtodo

Parmetros avaliados

Retirada da dessecao

Linearidade

Com o intuito de agilizar a anlise do teste de

doseamento, bem como de reduzir o custo, verificou-se a
interferncia da etapa de dessecao durante a anlise.

Os resultados da linearidade esto expostos na

Tabela 3. Os pontos das trs curvas de linearidade foram
plotados em um nico grfico evidenciado na Figura 1.

Tabela 1 - Comparao entre os resultados obtidos das anlises realizadas com e sem a dessecao e o tratamento
estatstico presumindo varincias diferentes.
Amostras Concentrao (%)
Mdia
DPR
Mtodo
t (cal)
t(0.95 , 3)
(%)
(%)
1
2
3
4
Com
97,57
96,29
97,06
96,80
96,93
0,55
dessecao
1,2641
2,4469
Sem
97,57
97,57
97,06
97,06
97,32
0,30
dessecao

Tabela 2 - Avaliao da quantidade de indicador a ser empregado no mtodo em desenvolvimento utilizando

ANOVA one-way.
Quantidade
de indicador
(mg)
150
225
300

Amostras Concentrao (%)

1

Mdia
(%)

DPR
(%)

F(cal)

F(0.95,5)

96,95
97,09
96,83

96,83
96,95
97,09

96,95
97,09
97,20

96,83
97,09
97,33

97,09
96,83
97,09

97,09
96,83
97,20

96,96
96,98
97,12

0,12
0,13
0,17

2,5046

3,6823

Quantificao do carbonato de clcio

Tabela 3 - Resultados da linearidade.
Concentrao de CaCO3 (mg)
Curva 1
Curva 2
Curva 3
98,33
97,58
97,33
121,10
121,35
121,10
145,37
145,62
146,12
171,14
170,14
172,64
245,20
247,70
246,20

Concentrao de
CaCO3 (mg)
100
125
150
175
250

Mdia das
curvas (mg)
97,75
121,18
145,70
171,31
246,37

DPR (%)
0,53
0,12
0,26
0,73
0,51

Concentrao

r = 0,99967

Figura 1. Curva analtica

Tabela 4 - Resultado da robustez variando a quantidade de hidrxido de sdio 1 N.

Volume de
NaOH (mL)
13
15
17

1
96,33
97,20
96,70

Amostras Concentrao (%)

2
3
4
5
96,70
96,58
96,83
96,70
96,70
96,95
96,33
97,08
96,33
97,08
96,95
96,45

6
97,08
97,08
97,08

Mdia
(%)
96,70
96,89
96,77

DPR
(%)
0,26
0,33
0,33

F(cal)

F(0.95,5)

0,5988

3,6823

Tabela 5 - Resultado da robustez variando diferentes fabricantes de EDTA 0,05 M, presumindo varincias
equivalentes.
Procedncia do
EDTA
Nuclear

Amostras Concentrao (%)

1

Mdia
(%)

DPR
(%)

t (cal)

t (0.95,5)

96,83
96,53

96,45
96,40

96,58
96,40

96,58
96,65

96,33
96,65

96,58
96,78

96,56
96,57

0,17
0,16

1,1417

2,2622

Robustez
Os resultados obtidos com o parmetro robustez para
o volume de NaOH 1N utilizado foram tratados estatisticamente atravs da ANOVA one-way, para avaliar se havia diferena
entre as mdias obtidas e esto demonstrados na Tabela 4.
A avaliao da procedncia (fabricante) de EDTA
foi realizada utilizando uma soluo da Merck e outra soluo preparada com o sal da Nuclear, o qual foi fatorado

seguindo mtodo farmacopeico. Os resultados esto dispostos na Tabela 5.

Preciso
Repetitividade
A repetitividade foi realizada em sextuplicata e os
resultados obtidos encontram-se expostos na Tabela 6.

Quantificao do carbonato de clcio

Preciso Intermediria

entre o mesmo analista nos diferentes dias, podendo ser

visualizado na Tabela 8.

Os resultados obtidos com este parmetro esto dispostos na Tabela 7.

O tratamento estatstico realizado pelo teste tStudent verificou se havia diferena entre as mdias obtidas entre os analistas no primeiro e segundo dia, assim como

Exatido
Os resultados obtidos com o parmetro exatido
esto dispostos na Tabela 9.

Tabela 6 - Resultado analtico da repetitividade do mtodo.

Amostras

1
96,58

2
96,33

Concentrao (%)
3
4
96,58
95,08

5
97,33

6
96,08

Mdia
(%)
96,33

DPR
(%)
0,77

Mdia
(%)
97,05
97,47
97,43
97,44

DPR
(%)
1,68
0,23
0,23
0,24

Tabela 7 - Resultado analtico da preciso intermediria do mtodo.

1 dia
2 dia
1 dia
2 dia

Analista 1
Analista 2

1
98,58
97,83
97,58
97,32

Amostras Concentrao (%)

2
3
4
97,83
97,58
96,95
97,32
97,32
97,58
97,08
97,58
97,58
97,63
97,58
97,58

5
94,33
97,32
97,32
97,08

Tabela 8 - Tratamento estatstico da preciso intermediria do

mtodo.
t calculado
t (0.95 , 5)
0,5080
2,7765
1 dia Analistas 1 e 2
0,2460
2,3060
2 dia Analistas 1 e 2
0,5703
2,7765
Analista 1 1 e 2 dias
0,0689
2,3060
Analista 2 1 e 2 dias

Tabela 9 - Resultado analtico e tratamento estatstico da exatido.

Concentrao
terica (%)
50
100
150

Amostras (mg)
1
2
3
99,08
99,58
99,08
199,16
198,91
199,66
298,99
299,24
299,74

Mdia (%)

DPR (%)

t (cal)

t (0.95 , 2)

99,16
199,24
299,32

0,38
0,38
0,38

3,8099
3,4470
3,0842

4,303

DISCUSSO
Desenvolvimento do mtodo
Retirada da dessecao

Quantidade de indicador

Conforme observado na Tabela 1, como o t calculado menor que o t tabelado, pode-se afirmar que no h
diferena estatisticamente significativa entre os resultados
mdios obtidos, com um intervalo de confiana de 95%.
Sendo assim, a retirada da dessecao passou a ser utilizada
pelo mtodo a ser validado, por ser mais vivel na rotina
laboratorial.

De acordo com a Tabela 2, o F calculado menor

que o F tabelado, logo se confirmou estatisticamente que o
mtodo no sofreu interferncia com as diferentes quantidades de indicador testadas, e desta forma adotou-se 150mg,
em virtude da melhor visualizao do ponto de viragem e
tambm considerando uma provvel reduo de custo
operacional.

Quantificao do carbonato de clcio

Validao do mtodo
Parmetros avaliados
Linearidade
Pelo mtodo dos mnimos quadrados obteve-se a
seguinte equao da reta: y = 0,9947x - 2,6855. A anlise da
regresso linear demonstrou um coeficiente de determinao (R2) muito prximo da unidade (0,99967), o que comprova a linearidade do mtodo.
Atravs da anlise de varincia (ANOVA), podemos testar a linearidade do mtodo e a significncia estatstica da curva ajustada. Utilizando a razo entre a mdia
quadrtica devido falta de ajuste e a mdia quadrtica devido ao erro puro foi possvel verificar se houve falta de
ajuste.
Esta relao apresentou um F calculado de 2,7192
abaixo do valor crtico tabelado 3,7083; onde podemos afirmar no nvel de 95% de confiana que o modelo linear est
bem ajustado na faixa de concentrao estudada.
A partir da curva analtica foram estimados o LD e
LQ, atravs das frmulas LQ = DPa x 10/IC e LD = DPa x 3/
IC, obtendo os seguintes valores LD = 1,41 mg e LQ = 2,14
mg. Onde: DPa o desvio padro do intercepto com o eixo
do Y, mdio das trs curvas e IC a inclinao da curva de
calibrao.
Robustez
De acordo com os resultados descritos nas Tabelas
4 e 5, e o tratamento estatstico realizado por ANOVA oneway e pelo teste t-Student respectivamente, pode-se afirmar
que o mtodo robusto, com 95% de confiana, pois no h
diferena estatisticamente significativa entre as mdias dos
parmetros avaliados.
Preciso
De acordo com os resultados expostos na Tabela 6
pode-se concluir que o mtodo apresenta uma boa
repetitividade, visto que o desvio padro relativo inferior a
5%, limite especificado pela RE 899 ANVISA (2003a).
Como observado nas Tabelas 7 e 8, o t calculado
menor que o t tabelado, logo podemos afirmar com 95% de
confiana que no h diferena estatisticamente significativa entre dias e analistas. Portanto, o mtodo apresenta-se
preciso intra-corrida e inter-corrida.

A partir dos resultados obtidos, o mtodo passou a

ser utilizado sem a necessidade de dessecar a amostra,
tornando-o mais rpido e prtico. Outra modificao
importante foi a reduo da quantidade de indicador com o
intuito de facilitar a percepo do ponto de equivalncia.
Os parmetros investigados garantiram que o
mtodo robusto, exato e preciso para determinao de teor
de carbonato de clcio, portanto considerado validado,
conforme a RE 899, ANVISA. um mtodo simples, rpido
e apresenta confiabilidade e segurana necessria para
procedimentos analticos, sendo recomendado para anlises
em laboratrios de controle de qualidade. Apresenta-se
portanto, como uma alternativa de baixo custo para a rotina
da indstria farmacutica e farmcias magistrais.

ABSTRACT
Optimization and validation of volumetric analytical
method for calcium carbonate assay
Osteoporosis is defined by the World Health
Organization as a systemic metabolic bone disease
characterized by a reduction in bone mass and
deterioration of the bone tissue microarchitecture,
resulting in an increase in bone fragility and susceptibility
to fractures. Calcium supplementation can be carried
out with various calcium salts. The most recommended
is calcium carbonate, which has the greatest proportion
of elementary calcium (40%). Nowadays, when all paths
in product development are converging on a search for
total quality, it is becoming indispensable to know as
much as possible about each phase of a production
process. In the case of an analytical method, validation
is a suitable quality control tool to ensure its reliability
and reproducibility, as it is a documented procedure that
certifies that it leads to the expected results. The choice
of analytical method is of fundamental importance to
controlling the quality of an active substance or a dosage
form. Therefore, the aim of this study was to develop
and validate the use of titration as the dosing method for
the raw material calcium carbonate. The performance
characteristics investigated in the validation were:
accuracy, precision, detection limit, quantitation limit,
linearity and robustness. The results obtained show that
the method is robust, accurate and precise, giving
reproducible and reliable results.
Keywords: validation; titration; calcium carbonate.

Exatido
REFERNCIAS
De acordo com o tratamento estatstico realizado
por t-Student, vendo que o t calculado foi inferior ao t
tabelado para as concentraes citadas na Tabela 9, no h
evidncia de erro sistemtico no mtodo analtico com nvel
de confiana de 95%, comprovando assim que o mtodo
exato.

ANVISA. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.

Resoluo RE 899, de 29 de maio de 2003. Guia para a
validao de mtodos analticos e bioanalticos. Dirio
Oficial da Unio, Braslia, DF, 02 de junho de 2003a.

Quantificao do carbonato de clcio

ANVISA. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria.
Resoluo RDC n 210, de 04 de Agosto de 2003.
Regulamento Tcnico das Boas Prticas para a Fabricao
de Medicamentos. Dirio Oficial da Unio, Braslia, DF, 14
de agosto de 2003b.

Monteiro DB, Braga JMF, Albuquerque MM, Strattmann R,

Silva KER, Rolim Neto PJ. Desenvolvimento e validao
do mtodo analtico de doseamento da matria-prima
lamivudina por cromatografia lquida de alta eficincia. Rev
Bras Farm 2006; 87(4):120-3.

Bedani R, Rossi EA. O consumo de clcio e a osteoporose.

Semina Cinc Biol Sade 2005; 26(1):3-14.

Silva Filho CA, Arajo JCF, Silva PRP. Metodologia analtica

por titulometria para paracetamol - Parte I. Controle de
Contaminao 2006, 8(85):30-4.

Brito NM, Amarante Jnior OP, Polese L, Ribeiro ML.

Validao de mtodos analticos: estratgia e discusso.
Pesticidas 2003; 13(dez/jan):129-46.
Farmacopia brasileira. 4.ed. So Paulo: Atheneu; 1988, pt.1.
p.V.1.5-V.1.5-4.
Grangeiro Jnior S, Galindo Bedor DC, Soares Sobrinho
JL, Strattmann R, Rolim Neto PJ, Albuquerque MM.
Validao da metodologia analtica de comprimido base
de nevirapina. Controle de Contaminao 2004; 7(65):25-8.
Jeffery GH, Basset J, Mendham J, Denney RC. Vogel: anlise
qumica quantitativa. 5.ed. Rio de Janeiro: LTC; 1992.
Matioli G, Valentini SR, Sommer WA. Validao de mtodos
analticos na quantificao de comprimidos de captopril comparao de metodologias para um programa de garantia da
qualidade. Acta Scientiarum Health Sci 2004; 16(2):357-64.

Soares Sobrinho JL, Nunes LCC, Grangeiro Jnior S, Roca

MF De La, Rolim Neto PJ. Alternativa para o doseamento de
metildopa comprimido: desenvolvimento e validao do mtodo
analtico. Controle de Contaminao 2006; 7(82):31-5.
Soares Sobrinho JL, Nunes LCC, Grangeiro Jnior S, Roca
MF De La, Rolim Neto PJ. Validao de metodologias
analticas no mercado farmacutico: caso paracetamol.
Controle de Contaminao 2005; 7(73):35-41.
The United States Pharmacopeia. 29th.ed. Rockville: The
United States Pharmacopeial Convention, 2006.