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ARTCULO DE REVISIN
Vol. 37. No. 4 Octubre-Diciembre 2014
pp 283-296
RESUMEN
Las mitocondrias tienen un importante papel en la produccin de energa en
las clulas. Adems de sus bien conocidos papeles en la fosforilacin oxidativa
y en el metabolismo, ahora es claro que las mitocondrias son centrales en la
muerte celular, neoplasias, en la diferenciacin celular, en el sistema inmune
innato, en la deteccin de los niveles de oxgeno y de la hipoxia y en el metabolismo del calcio. Estos organelos estn siendo progresivamente reconocidos
como elementos clave en muchas reas de la ciencia biomdica. La alteracin
de cualquiera de los papeles funcionales de las mitocondrias contribuye a
diversas patologas, por lo que hace de este organelo un blanco teraputico
potencialmente importante, aunque no considerado as hasta recientemente.
La disfuncin mitocondrial est a menudo asociada con el dao oxidativo, la
alteracin en la homeostasis de calcio, defectos en la sntesis de ATP o con la
induccin del poro de la transicin de la permeabilidad. Consecuentemente, las
terapias diseadas para prevenir este tipo de daos son benficas en diversos
padecimientos que incluso podran parecer no relacionados. En esta revisin
resaltamos las propiedades biolgicas que hacen a la mitocondria elemento
determinante de la salud y de la enfermedad. Adems se describen las posibles estrategias farmacolgicas que estn siendo desarrolladas e incluso,
algunas que ya se aplican en los seres humanos para corregir la disfuncin
mitocondrial. La mitocondria considerada como un blanco teraputico junto
con los compuestos que ya se usan para corregir su disfuncin dara lugar a
lo que llamaramos farmacologa mitocondrial, la cual es una disciplina muy
prometedora con un enorme potencial para nuevos abordajes teraputicos
con implicaciones en mltiples patologas.
Palabras clave: Mitocondria, farmacologa, disfuncin mitocondrial, biognesis
mitocondrial.
SUMMARY
Mitochondria have an important role in energy production in cells. In addition to
their well known roles in oxidative phosphorylation and metabolism, it is now clear
that the mitochondria are also central to cell death, neoplasia, cell differentiation,
and the innate immune system, for detecting levels of oxygen and hypoxia and
calcium homeostasis. These organelles are increasingly being recognized as
key elements in many areas of biomedical science. The disruption of any of the
functional roles of mitochondria contributes to diseases, so this organelle turns on
a potentially important therapeutic target apparently not considered until recently.
Mitochondrial dysfunction is often associated with oxidative damage, alterations
in calcium homeostasis and defects in the synthesis of ATP or induction of the
permeability transition pore. Thus, therapies designed to prevent this type of
damage are beneficial in various conditions that may even seem unrelated. In
this review we highlight the biological properties that make mitochondria determinants of health and disease. Besides the possible pharmacological strategies
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INTRODUCCIN
Las mitocondrias son organelos celulares que se consideran
la parte central del metabolismo energtico en el ser humano.
Estos organelos albergan a las enzimas y dan soporte estructural a los siguientes procesos: en la membrana interna, a la
fosforilacin oxidativa, en la matriz mitocondrial, al ciclo de
Krebs, a la oxidacin de los cidos grasos y a la biosntesis
del centro cataltico hierro-azufre de varias enzimas, as como
a la sntesis del grupo hemo y parte del metabolismo de los
aminocidos(1-4) (Figura 1). Adems de su papel energtico,
las mitocondrias son fundamentales en el proceso de muerte
celular apopttica y se encargan de modular los flujos de
calcio a travs de la clula(1,5). En particular, las mitocondrias
producen el anin superxido, una de las especies reactivas
de oxgeno responsable de la sealizacin xido-reduccin
y que forma parte del mecanismo de deteccin de la hipoxia;
este anin participa, adems, de manera importante en la diferenciacin celular y en la inmunidad innata(6-8). Con todos
estos papeles funcionales, las mitocondrias se convierten
en un elemento clave del metabolismo celular y de diversos
procesos que se alteran en algunas enfermedades. En esta
revisin abordamos la estrategia propuesta recientemente que
O2-
H+
H+
e-
e-
Membrana interna
mitocondrial
I
H+
Matriz
O2
H+
O2 -O2
e- Q
eII
III
e-
H+
O2
m
IV
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FADH2
NADH
NAD+
O2 O2
FAD+
H+
ADP
ATP
H+
Figura 1. La cadena respiratoria mitocondrial y la fosforilacin oxidativa. El papel central de la mitocondria es la sntesis de
ATP por la fosforilacin oxidativa. Estos procesos se llevan a cabo en la membrana interna mitocondrial en los cuatro complejos y la sintasa de ATP.
284
H+
Espacio
Intermembranal
+
Cadena
Matriz
respiratoria
em
Substrato
O2
(p.e., NADH,
succinato)
H+
ATP
sintasa
Seal
redox
MOMP
H2O2
Mitocondria
Apoptosis
cyt c
H 2O
Seal
calcio
DNAmt
Protenas
CaU
mitocondriales
Ciclo
TCA
ADP ATP
TIM
Oxidacin de
PDC
cidos grasos
ANT
TOM
Familia de
acarreadores
mitocondriales
Porina/VDAC
Citoplasma
Piruvato
cidos grasos
Relacin
ATP/ADP
AMPK
Ca2+
Figura 2.
Importacin
de protenas
mitocondriales
Traduccin en
el ciplasma
mRNA
Gliclisis
Factores de
transcripcin
y co-activadores
(p.e. PGC-1, NRF-1)
interna(1) (Figura 2). La mayora de las otras protenas mitocondriales, que son aproximadamente 1500, son codificadas
por genes nucleares traducidos en el citoplasma y luego importadas hacia la mitocondria(9) (Figura 2). Este origen dual
de las protenas mitocondriales requiere una fina coordinacin
entre el genoma nuclear y el genoma mitocondrial, adems de
la importacin de cofactores, algunos metales y fosfolpidos
hacia las mitocondrias.
El mantenimiento y dinmica de las mitocondrias tambin
es un proceso complejo. Las mitocondrias no son estticas,
sino organelos con una tasa de recambio continuo. Por un
lado, no presentan una posicin fija dentro de las clulas, sino
que se mueven constantemente en un movimiento coordinado
por el citoesqueleto. Por otro lado, las mitocondrias cambian
en nmero llevando a cabo procesos de fusin (unin de dos
mitocondrias) y fisin (divisin de una mitocondria en dos),
lo cual est ntimamente vinculado a los procesos de apoptosis
(muerte celular programada) y a la remocin de las mitocondrias disfuncionales(10,11). De esto ltimo se desprende el
concepto de biognesis mitocondrial que se puede definir
como el crecimiento y divisin de mitocondrias preexistentes(10,11). La biognesis de las mitocondrias se acompaa de
variaciones en el tamao, nmero y masa mitocondrial. Este
proceso se activa bajo estrs ambiental como el ejercicio, la
exposicin al fro, la restriccin calrica, el estrs oxidativo,
la divisin y diferenciacin celular. El descubrimiento de que
Transcripcin
de genes
mitocondriales
Ncleo
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Muerte celular
(Necrosis)
Citoplasma
Dao oxidativo
exgeno
Elevacin del
Calcio citoslico
(p.e. excitotoxicidad)
Aporte de ATP
insuficiente
Alteracin de la
Homeostasis de
Calcio
Espacio
Intermembranal
Mitocondria
Matriz
Fosforilacin
oxidativa
Protenas
defectuosas
Dao
oxidativo
Figura 3.
Porina/
VDAC
Calcio de
la matriz
elevado
CaU
Ca2+
ROS
DNAmt
Mutaciones
y deleciones
PTPm
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cyt c
MOMP
cyt c
Ncleo
Defecto en un gen
mitocondrial codificado
en el ncleo
Muerte celular
apopttica
Disfuncin mitocondrial. La
alteracin de la funcin mitocondrial puede producirse por
los eventos primarios como la
mutacin de genes mitocondriales o nucleares. La disfuncin
secundaria puede producirse
por causas externas a las mitocondrias como el estrs oxidativo aumentado, la alteracin
de la homeostasis del calcio y
las alteraciones en la sntesis
de ATP. Frecuentemente esto
ocurre como eventos combinados. Modificado de: Smith RAJ,
Hartley RC, Cocheme HM.
and Murphy MP. Mitochondrial
pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences 2012;
33:341-352.
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Estrategia 1:
Aumento de
la concentracin
de 5-10 veces
Aumento de
la concentracin
de 100-500 veces
Captacin Captacin
selectiva selectiva?
Membrana plasmtica
Espacio
intermembranal
+
Estem
documento
Pptido SS
(MPP)
es
P+
Estrategia 2:
Frmacos
mitocondriales
no dirigidos
(p.e. CsA)
Matriz
Blancos
elaborado
por Medigraphic
mitocondriales
X
Liberacin
del farmacforo
Citoplasma
Mitocondria
Blancos
citoplasmticos
Ncleo
(p.e. AMPK,
PGC-1)
la mitocondria que podran ser importantes en algunas patologas pero an no existen estrategias para dirigirlas a estos
compartimentos. Otra limitacin es que comnmente estos
abordajes no son especficos de rganos y los compuestos
generalmente se acumulan preferencialmente en tejidos con
alto contenido mitocondrial. Aun con estas limitaciones, ya
existen abordajes prometedores en este sentido.
Los cationes lipoflicos como los derivados del trifenilfosfonio (TPP) son rpida y abundantemente captados por
las mitocondrias in vivo. Esta captacin es impulsada por el
gran potencial membranal que presenta la matriz mitocondrial
m que al ser negativo, atrae fuertemente a los cationes(4).
El mecanismo de captacin ocurre por el movimiento de los
cationes lipoflicos a travs de la membrana plasmtica y a
travs de la membrana interna mitocondrial, lo que obedece
al gradiente electroqumico. Por su parte, existe una gran rea
de superficie hidrofbica extensa que permite la interaccin
de la parte lipoflica de estas molculas. Adems, estos cationes tienen radios inicos grandes que bajan la energa de
activacin para cruzar las membranas. La ecuacin de Nernst
describe adecuadamente la captacin dependiente de potencial de los cationes lipoflicos, la captacin se incrementa 10
veces por cada 60 mV aproximadamente de m. Esta gran
fuerza electromotriz para los cationes produce su captacin
mitocondrial en varios cientos de veces su concentracin
dentro de la mitocondria in vivo (Figura 4)(31,32). El uso de
Estrategia 3:
Frmacos que
actan en la
transcripcin
de genes
mitocondriales
(p.e. AlCAR)
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Modo de accin
Indicaciones
MitoQ
Antioxidante
SS31
Antioxidante
MitoTempo
MitoSNO
TP187
In vitro
Compuesto
MitoCsA
cido Lipoico RevMito
Antioxidante
S-Nitracin
Toxina mitocondrial
Hipertensin
Dao por I/R cardaco
Cncer
MitoCP
MitoVES
MitoPorfirina
MitoFotoDNP
Blanco teraputico
Transicin de la permeabilidad mitocondrial
Entrega hidrolizable de cido lipoico dentro de
la mitocondria
Antioxidante
Toxina anticncer
Terapia fotodinmica en cncer
Entrega a la mitocondria del desacoplador
activado por luz
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Se enlista solamente un ejemplo representativo de compuestos dirigidos a la mitocondria. Si se requiere mayor informacin consultar
referencia 4.
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Modo de accin
Indicaciones potenciales
Ciclosporina A (CsA)
Inhibe PTPm
Dicloroacetato (DCA)
Idebenona I
Azul de metileno
2,4-Dinitrofenol (DNF)
Bezafibrato
AICAR
CGP37157
Mdivi-1
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La regulacin a la alta mediante frmacos de la actividad del PGC-1 podra ser una manera de restaurar la
biognesis mitocondrial para compensar algn defecto mitocondrial o para responder a un incremento en la demanda
de energa. El nivel de expresin de PGC-1 es controlado
por la actividad de PPAR. A corto plazo la actividad de
PGC-1 responde a AMPK; este ltimo acta como un
sensor del nivel ATP/ADP citoslico y por lo tanto est
involucrado en la respuesta a un dficit de energa va la
fosforilacin del PGC-1 ello lo lleva a migrar hacia el
ncleo y activar genes mitocondriales codificados por el
ncleo. La actividad del PGC-1 puede tambin responder
a la protena cinasa dependiente de calcio/calmodulina
(CAMPK) IV, hacindolo capaz de responder a seales
de calcio como las involucradas en la contraccin muscular. El PGC-1 tambin se afecta por NO mediante los
niveles de GMPc y su actividad puede incrementarse va
acetilacin(13,70). La actividad del PGC-1 se ha modificado
farmacolgicamente mediante regulacin a la alta de su
expresin a travs del uso de agonista de PPARs, bezafibrato. Este abordaje compensa un defecto en un factor de
ensamble del complejo IV en un modelo de ratn in vivo(71).
La manipulacin farmacolgica de la actividad del PGC1 es una estrategia que promete mucho como una terapia
para las disfunciones mitocondriales.
Otras rutas estrechamente relacionadas y que se llegan a
traslapar pueden regular aumentando la actividad mitocondrial
al alterar la transcripcin. Entre stas se encuentran deacetilasas dependientes de NAD+ que pertenecen a la familia de
las sirtuinas(70). Por ejemplo, la reserva nuclear de la sirtuina
3 puede deacetilar y, por tanto, activar al factor de transcripcin FOXO3a regulando a la alta la expresin de enzimas
antioxidantes mitocondriales como la MnSOD(72). Cambios
en el estado de acetilacin de las histonas y otros factores de
transcripcin y coactivadores como el PGC-1 tambin afectan la transcripcin de genes mitocondriales; esto complica la
interpretacin de la actividad sirtuina en la mitocondria, sin
embargo, la sugerencia de que molculas pequeas activadoras
de la sirtuina derivadas de resveratrol tiene aplicaciones clnicas potenciales ha estimulado el inters en la manipulacin
farmacolgica de las mitocondrias mediante la modulacin de
la actividad sirtuina(73-76). La manipulacin farmacolgica de
la funcin mitocondrial por molculas pequeas que actan
en rutas endgenas que controlan la expresin de genes mitocondriales constituye una estrategia farmacolgica altamente
atractiva, ya que capacitan la funcin del organelo para responder a la demanda y al dao de manera eficiente y rpida.
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CONCLUSIN
En esta revisin nos enfocamos sobre los principios generales
de la farmacologa mitocondrial ilustrados con unos cuantos
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
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40.
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