MetabolismodeAminocidos

Cap.18

EsprobablequeseconozcanlosnucletidosporserlasunidadesconstructivasdelADNydelARN,sinembargo
tambin intervienen en casi todas las actividades de las clulas, solos o en combinacin con otras molculas.
Algunosfuncionancomocosustratos(comoelATP)yotroscomocompuestosreguladores(AMPcyGTP).
Unodeloscomponentesdetodoslosncleotidosesunabasedepurinaopirimidina.Losdemscomponentes
son:unazcarpentosa(ribosaodesoxirribosa)yunoomsgruposfosforilo.

TheMedicalBiochemestryPage:MetabolismodeNucletidos

Losrequerimientosmetablicosparalosnucletidosysusbasesrelacionadaspuedenlograrsepor:
1. Ingestadiettica:Entodoslosalimentosseobtienennucletidos.
2. Por la sntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular: De hecho, la capacidad recuperar los
nucletidosdefuentesinternasdelcuerpodisminuyecualquierrequisitoalimenticioporlosnucletidos,aslas
basesdepurinaydepirimidinanosonrequeridasenladieta.Lasvasderecuperacinsonunafuenteimportante
denucletidosparalasntesisdeADN,ARNycofactoresenzimticos.

CatabolismoySalvamentodelosNucletidosdePurina
Purinas:AdeninayGuanina

El catabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima instancia a la produccin de cido rico que es
1
insolubleyesexcretadoenlaorinacomocristalesdeuratodesodio.

Fig.1:CatabolismodePurinas.

Mnemotcnica:Culeselproductodedegradacindelcatabolismodelaspurinas?cidorico.Recordarlastres
letrasqueconformanelnombredelabase:pURIna=cidoURIco.


Lasntesisdelosnucletidosdesdelasbasesdepurinaydelosnuclesidosdepurinaocurreenunaseriedepasos
conocidos como Mecanismo de Salvamento. Se le conoce as porque se reaprovecha de todo lo que pueda
reaprovechar,esdecirelazcar;loquessevaadegradarsonlasbasesnitrogenadashaciacidorico.Esteproceso
difcilmenteaportaenerga.

Haymolculasintermediariasdelabiosntesisdepurina,lasbasesnitrogenadas:
AMP:Adenina
IMP:Hipoxantina
XMP:Xantina
GMP:Guanina
Cadaunadeestasbaseslibres,sedescomponenytodasellasvanadaruncomponentequepormediodelaenzima
xantinaoxidasavanaformarcidorico,suproductodedegradacinqueseexcretarporlaorina.Estesecaracteriza
porcristalesdecidoricoquesedepositanenlasarticulaciones(Gota).

TrastornosClnicosdelMetabolismodePurina
Losproblemasclnicosasociadosalmetabolismodelnucletidoenhumanossonpredominantementeelresultadodel
catabolismo anormal de laspurinas. Las consecuenciasclnicasdel metabolismo anormalde purina seextiendende
desordenesmediosaseveroseinclusofatales.
Desorden

Defecto

Naturalezadeldefecto

Gota

Tresdefectos
enzimticosdiferentes
puedenllevarala
Gota:
PRPPsintetasa
Enzimadesalvamento
a
(HGPRT )
Glucosa6fosfatasa

actividadincrementada
deficiencia

deficiencia

Sndromede
LeschNyhan

Enzimadesalvamento
(HGPRT)

Ausenciadelaenzima

Enfermedad
de
inmunodeficie
nciasevera
combinada
(SCID)

ADA

Inmunodeficie
ncia
Litiasisrenal
Xantinuria

APRT
Xantinaoxidasa

Ausenciadelaenzima

PNP

Ausenciadelaenzima

Ausenciadelaenzima
Ausenciadelaenzima

Comentarios
Hiperuricemia
Lamayoradelasformasdegotasonel
resultadodelexcesoenlaproduccinde
purinaydelcatabolismoconsiguienteo,auna
deficienciaparcialendelaenzimade
salvamento,HGPRT.Lamayoradelasformas
degotapuedensertratadasadministrandoel
antimetabolito:alopurinol.Estecompuestoes
unanlogoestructuraldelahipoxantinaque
inhibefuertementelaxantinaoxidasa,loque
limitalaproduccindecidorico.
Eldesordenesheredadocomorasgoligadoal
sexo,enelcromosomaX.Lospacientescon
estedefectoexhibennoslosntomasseveros
degotasinotambinunsevero
malfuncionamientodelsistemanervioso.En
loscasosmsseveros,lospacientesrecurrena
laautomutilacin.Lamuertegeneralmente
ocurreantesquelospacientesalcancensu
vigsimoao.
Esausentelaenzimaresponsabledeconvertir
laadenosinaalainosinaenelcatabolismode
laspurinas.Estadeficienciaconduce
selectivamenteaunadestruccindelos
linfocitosByT,lasclulasquesientanlasbases
delasrespuestasinmunes.
Unainmunodeficienciamenosseveraquela
anteriorenfermedad,resultacuandohayuna
carenciadepurinanucletidofosforilasa(PNP),
otraenzimadegradantedepurina.
2,8dihidroxiadenina,litiasisrenal
hypouricemiaxantinaylitiasisrenal(Nohay

Enfermedad
devonGierke

Glucosa6fosfatasa

deficienciadelaenzima
(Sepuedeasociarlocon
elhgado:elque+hace
gluconeognesis)

sntesisdecidorico)
Unadelasmuchasenfermedadesde
almacenamientodeglicgenolaenfermedad
devonGierketambinconduceala
produccinexcesivadecidorico.

hipoxantinaguaninafosforibosiltransferasa
adenosinadeaminasa
c
purinanucletidofosforilasa
d
adenosinafosforibosiltransferasa
b

CatabolismoySalvamentodelosNucletidosdePirimidina
Pirimidinas:Uracilo,CitosinayTimina

Productosdedegradacin:Alanina,aminoisobutirato,NH3,CO2

Elcatabolismodelosnucletidosdepirimidinaconduceenltimainstanciaalaalanina(cuandoCMPyUMPson
degradados)oalaminoisobutirato(cuandodTMPesdegradado)yNH3yCO2.Laalaninayelaminoisobutirato
sirven como donantes de NH2 en la transaminacin del cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reaccin
convierte los productos a malonilCoA (que puede ser desviado a la sntesis de cidos grasos) o a metilmalonilCoA
(queesconvertidoasuccinilCoAypuedeserdesviadoalciclodelaurea).

ImportanciaClnicadelMetabolismodePirimidinas

Porquelosproductosdelcatabolismodepirimidinasonsolubles,pocosdesrdenesresultandelexcesoen
los niveles de sntesis o catabolismo. Dos desrdenes heredados que afectan la biosntesis de pirimidina son el
resultadodedeficienciasenlaenzimabifuncionalquecatalizalosdosltimospasosdelasntesisdeUMP,orotato
fosforibosiltransferasayOMPdecarboxilasa.Estasdeficienciasresultanenaciduriaorticaquecausaretardoen
elcrecimiento,yanemiaseveracausadaporeritrocitoshipocrmicosylamdulamegaloblstica.Laleucopeniaes
tambincomnenaciduriasorticas.Losdesrdenespuedensertratadosconuridinay/ocitidina(puramentelas
bases nitrogenadas), que conducen al incremento en la produccin de UMP por medio de la accin de las
nuclesidocinasas.ElUMPentoncesinhibelaCPSII,atenuandoaslaproduccindecidoortico.
DesrdenesdelMetabolismodePirimidina
Desorden
AciduriaOrtica,
tipoI
AciduriaOrtica,
tipoII
Orticoaciduria
debidoala
deficienciadeOTC
(moderada,sin
componente
hematolgico)
Aciduria
aminoisobutirica
aciduriaortica
inducidapor
drogas

Enzimadefectuosa
Orotatofosforibosiltransferasay
OMPdecarboxilasa

Comentarios

OMPdecarboxilasa

veaarriba

laenzimadelciclodelaurea,
ornitinatranscarbamoilasa,es
deficiente

veaarriba

Elincrementodelacarbamoilfosfatomitocondrialsaley
aumentalabiosntesisdepirimidina;encefalopata
heptica

transaminasa,afectalafuncin
delciclodelaureadurantela
benigno,frecuenteenOrientales
deaminacindeaminocidosa
cetocidos
eltratamientoconallopurinoly6azauridinacausan
OMPdecarboxilasa
aciduriaorticasincomponentehematolgico;sus
subproductoscatablicosinhibenlaOMPdecarboxilasa

PrecursordeloscidosNuclicos

PRECURSOR:MolculadePRPP
Enzimareguladoradesusntesis:PRPPSintetasa

MetabolismodelHierro

Funciones:
Grupohemo:oxgeno
Complejosferroasufrados:comoenlacadenatransportadoradeelectrones.
EnzimasdelcomplejoP450(Hgado)

GrupoHemo:ElhierroestasociadoconprotenasatravsdesuincorporacinalaprotoporfirinaIXatravsdesu
uninconotrosligandos.CuandolaformaferrosadelhierroylaprotoporfirinaIXformanuncomplejosedenominaa
estaestructuracomohemo.
Protenas que contienen hemo: Hay un gran nmero de protenas que contienen hem que estn
involucradaseneltransportedeloxgeno(hemoglobina),almacenamientodeoxgeno(mioglobina)ycatlisis
enzimticatalescomolasintasadelxidontrico(NOS)ylasintasadeprostaglandinas(ciclooxigenasa).
Protenasquetienenhierro,peronohemo:porejemplolasprotenasdehierrosulfurodelafosforilacin
oxidativaylasprotenasdeltransporte(Transferrina)yalmacenamientodelhierro(Ferritina).
Elhierroqueseconsumeen
ladietaseencuentracomo
hierrolibreohierrohem.

Elhierrolibreesreducidode
hierrofrrico(Fe3+)aferroso
(Fe2+)enlasupercie
luminaldelosenterocitos
intesmnales

Luegoestransportado
dentrodelasclulasa
travsdelaaccindeun
transportadormetlico
divalente,DMT1.

Cuandoelhierrohemes
absorbido,elhierroes
liberadodentrodelos
enterocitos.

Elhierroestransportadoatravsdela
membranabasolateraldelos
enterocitosintesmnales,atravsdela
accindelaprotenaFerropor=na.

Laoxidacindelasiguiente
formaferrosaalaformade
hierrocatalizadapor
hefaes^na.

Unavezenlacirculacin,el
hierroseunaala
transferrinayatraviesaa
travsdelacirculacin
portalalhgado.

Elhgadoeselprincipalsimode
almacenamientoenformadeferri=na.
Siestaresevasellena,elhierrose
almacenacomoHemosiderina.

Tambinsealmacenaenel
msculoesquelmcoyclula
remculoendotelial.

Gonzalosololosmencion,dijoquenoseibaameterams.
Elhierrodelaespinacanosepuedeabsorberporquevienequelado,esdecir,enasociacinaunaprotenaqueno
permitesuingresoalcuerpo.

Fig.2:Absorcin,TransferenciayAlmacenajedelhierro.

LaHemosiderinasecomponedeferritina,ferritinadesnaturalizados,yotrosmaterialesysuestructuramolecular
estmaldefinida.Elhierropresenteenhemosiderinanoestfcilmentedisponibleenlaclulay,portanto,no
puedesuministrarhierroalaclulacuandoesnecesario.Hemosiderinisfoundmostfrequentlyinmacrophages
andismostabundantfollowinghemorrhagicevents.
70%delhierro:Hemoglobina.
30%delhierro:Almacenado.I

Debido al almacenamiento y reciclaje del hierro, una cantidad sumamente baja (12 mg) se necesita diariamente a
travsdeladieta.Cualquierexcesodehierrodietticonoesabsorbidooalmacenadoenlosenterocitosintestinales.
Nuestro conocimiento acerca de la regulacin de la absorcin, reciclaje y liberacin del hierro de los almacenes
intracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la protena reguladora del
hierrohepticahepcidina.
AspectosClnicos

ExcesodeHierro:Puederesultarenlaformacinydepsitodehemosiderinaquepuedeconllevaradisfuncinydao
celular.
Desordenenelmetabolismodelhierroquesecaracterizaporunaabsorcinexcesivadehierro,
saturacindelasprotenasligadorasdehierroyeldepsitodehemosiderinaenlostejidos.Los
tejidosprincipalmenteafectadossonelhgado,pncreasypiel.Eldepsitodehierroenelhgado
Hemocromatosis conlleva a la cirrosis y a diabetes en el pncreas. El depsito en exceso de hierro causa
pigmentacinbronceenlosrganosyenlapiel.Dehecho,lapielconpigmentacinbroncequese
observa en la hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la designacin de esta
condicincomodiabetesdebronce.
Sndrome
(GRACILE = growth retardation, aminoacidurina, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, early
GRACIL
death).Desordengenetico.
DeficienciadeHierro
La anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por glbulos rojos microcticos
Anemia
(pequeos) e hipocrmicos (pigmentos escasos). El consumo reducido o la prdida excesiva de

hierroresultaenunadisminucindelaprotenaglobinaenlosglbulosrojosdebidoaqueelhem
controlalasntesisdelaglobina.

La causa ms comn de la anemia por deficiencia de hierro es el exceso de flujo menstrual o

sangradogastrointestinal(GI).LascausasdelsangradoGIpuedenincluirelusodemedicamentos
que llevan a la ulceracin o erosin de la mucosa gstrica, lcera pptica, tumores gstricos,
herniahiatalolagastritisasociadaconelconsumodealcoholcrnico.
El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro se basa en primero determinar la causa y la
fuentedelexcesodesangrado.Laadministracinoraldesulfatoferrosoescomnmenteutilizada
para suplementar la prdida de hierro, sin embargo, la terapia de hierro intravenosa puede ser
utilizadaenalgunoscasos.Laanemiapordeficienciadehierroseverapuedenecesitarlatransfusin
depaquetesdeglbulosrojos.

SntesisdelGrupoHemo

Fig.3:SntesisdelGrupoHemo.

Mitocondria
1.Gliciina+SuccinilCoA=cidoaminolevulnico(ALA)
Enzima:ALAsintasa

5.CoproporfiringenoProtoporfiringenoIX
6.ProtoporfiringenoIXProtoporfirinaIX
7.ProtoporfirinaIXHEMO

Citoplasma

2.2xALA=Pofobilingeno
3.4xPorfobilingeno=Uroporfiringeno
4.UroporfiringenoCoproporfiringeno

Enzima:Ferroquelatasa
ENZIMAREGULADORAdelasntesisdegrupoHEMO:ALASintasa
EsunaenzimaalostricaqueseinhibeenlapresenciademuchoALA(cidoaminolevulnico)

RegulacindelaSntesisdelGrupoHemo

Aunqueelhemesesintetizaprcticamenteentodoslostejidos,susntesisocurreprincipalmenteenlosglbulosrojos
(85%)yenloshepatocitos(endondesecompletacasitodoelrestodelasntesisdelheme).Lasdiferenciasentre
estos dos tejidos y su necesidad por el heme resultan en que existan diferentes mecanismos de regulacin para la
biosntesisdelheme.

Hepatocitos
GlbulosRojos
E heme es requerido para su incorporacin en los Todo el heme es sintetizado para ser incorporado en la
citocromos,enparticularlaclaseP450decitocromosque hemoglobinalocualsloocurreduranteladiferenciacin
son importantes para la detoxificacin adems de varios cuandosedalasntesisdehemoglobina.
citocromos de la va de la fosforilacin oxidativa que Cuando los glbulos rojos maduran, la sntesis tanto del
contienenheme.
heme como la hemoglobina cesa. El heme (y la

hemoglobina) deben sobrevivir el mismo tiempo que los

El paso que limita la velocidad de la reaccin en la glbulosrojos(normalmente120das).
biosntesis del heme heptica ocurre en el paso En los reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el heme
catalizado por la ALA sintasa, el cual es el paso estimula la sntesis de protenas. El control de la
comprometidoenlasntesisdelheme.
biosntesis del heme en los eritrocitos ocurre en varios

sitios aparte de al nivel de la ALA sintasa. El control se

ElproductodelaoxidacindelFe3+sellamahemina.La atribuye a la ferroquetalasa, la enzima responsable para
hemina acta como un inhibidor de la ALA sintasa a la insercin del hierro a la protoporfirina IX y en la
travsdeunmecanismoderetroalimentacin.Lahemina porfobilingenodeaminas
tambin inhibe el transporte de la ALA sintasa desde el
citosol(endondeessintetizada)hacialamitocondria(su
sitio de accin) y tambin reprime la sntesis de esta
enzima.

MetabolismodelHemo

Elrecambiomsgrandedelhemeenelcuerpohumanoseencuentraenlosglbulosrojos,loscualestieneunciclode
vida de alrededor de 120 das. Por ende, existe una destruccin y produccin de 6g/da de hemoglobina lo cual
presenta2problemas:
1. Elanillodeporfirinaeshidrofbicoyporendedebeprimerohacersesolubleyluegoexcretado.
2. Elhierrodebeserconservadoparalanuevasntesisdelheme.

Proceso:
1. Normalmente los glbulos rojos viejos y el heme de otras fuentes son tomados por clulas del sistema
retculoendotelial. La globina es reciclada o convertida a aminocidos, los cuales son reciclados o
catabolizadoscomoserequiera.
2. El heme es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retculo endoplasmtico, la hemo
oxigenasa.
3+
3. Laoxidacinocurreenuncarbnespecficoproduciendoeltetrapirrolnormalbiliverdina,hierrofrrico(Fe )y
monxidodecarbono(CO).EstaeslanicareaccindelcuerpoqueseconocequeproduceCO.Lamayoradel
COesexcretadoatravsdelospulmonesyporendelacantidaddeCOliberadaesunamedidadirectadela
actividaddelahemeoxigenasaenunindividuo.
4. Sereducelabiliverdinayformabilirrubina.Causauncambioenelcolordelamolculadeazulverde(biliverdina)
a amarillorojo (bilirrubina). Los cambios catablicos en la estructura de los tetrapirroles son responsables del
cambio progresivo en el colorde un hematoma,omagulladura,enelcual eltejidodaado cambiade un color
azul oscuro inicial a un color rojoamarillo y finalmente a un color amarillo antes de que todo el pigmento sea
transportadofueradeltejidoafectado.

5.
6.

Enlaperiferialabilirrubinaaumentayestransportadaalhgadoenasociacinconlaalbminayesaqudondeel
restodelasreaccionescatablicastomanlugar.
Enelhgadoseagregauncarbohidrato(glucosa)yformadiglucornidodebilirrubina,ahorayaessolubleyse
puedeexcretar.

Fig.4:MetabolismodelHemo

AspectosClnicosdelMetabolismodelHemo

Losproblemasclnicosasociadosconelmetabolismodelhemesondedostipos.
1. Losdesrdenesqueaparecendedefectosenlasenzimasdelabiosntesisdelheme,sedenominanlasporfirias
(verlaTablaabajo)
2. Lacausaenelevacionessricasyenlaorinadeintermediariosdelasntesisdelheme.Losdesrdenesheredados
relacionadosconelmetabolismodelabilirrubinaconllevanalahiperbilirrubinemia(ojosamarillentos:ictericia).

Porfiria
DefectoEnzimtico
SntomaPrimario
ClaseEritroide
Anemiasideroblstica
cidoaminolevulnicosintasa2,
acumulacinprogresivadehierro,fatalsinose
ligadaalX,XLSA
ALAS2
trata
Porfiriaeritropoytica
uroporfiringenoIIIcosintasa
fotosensibilidad
congnita,CEP
Protoporfiria
ferroquetalasa
fotosensibilidad
eritropoytica,EPP
ClaseHeptica
PorfiriadeficienteALA
ALAdehidratasa:tambinconocida
neurovisceral
dehidratasa,ADP
comoporfobilingenosintasa
PBGdeaminasa:tambinconocida
Porfiriaaguda
comohidroximetilbilanosintasao
neurovisceral
intermitente,AIP
raramenteuroporfiringenoIsintasa
Coproporfiria
coproporfiringenooxidasa
neurovisceral,algunafotosensibilidad
hereditaria,HCP
Porfiriavariante,VP
protoporfiringenooxidasa
neurovisceral,algunafotosensibilidad
Porfiriacutneatarda
uroporfiringenodecarboxilasa
fotosensibilidad
tipoI,PCTtipoI,
heptica

tambinllamadatipo
PCTespordica
Porfiriacutneatarda
tipoII,PCTtipoII,
tambinllamadatipo
familiarPCT,tambin
puedeserdenominada
porfiria
hepatoeritropoytica,
HEP

uroporfiringenodecarboxilasaen
tejidosnohepticos

fotosensibilidad,algunaneurovisceral

SntomasdelasPorfirias:
Todaslasporfiriasconllevanalaexcrecindeproductosderivadosbiosintticosdelhemequetornanalaorinadeun
color rojo y cuando son depositados en los dientes los vuelve de color marrn rojizo. La acumulacin de estos
productosderivadosenlapiel,lavuelveextremadamentesensiblealaluzsolarloquecausaulceracinycicatrices
desfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello (hipertricosis) es tambin sntoma de las porfirias que
conducenalaaparienciadepelosdelgadossobretodalacarayenlasextremidades.Esteltimosntomasepresta
para la descripcin del sndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia en muchos de los
pacientesconporfiria.