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Medicamentosantiemticosnotratamentodanuseaevmitosassociadosgestao
Antiemeticmedicationsinthetreatmentofnauseaandvomitingassociatedwithpregnancy

CsarEduardoFernandes
ProfessortitulardeGinecologiadoDepartamentodeGinecologiaeObstetrciadaFaculdadedeMedicinadoABC,SantoAndrSP.
Recebidoparapublicaoem05/2013.
Aceitoem06/2013.
CopyrightMoreiraJr.Editora.
Todososdireitosreservados.
RBMJun13V70N6
pgs.:227231
IndexadoLILACSLLXP:S003472642013011400004

Unite rm os:nuse a,vm ito,gravide z,antie m ticos,piridox ina,dim e nidrinato,prom e tazina,m e clizina,m e tocloproam ida,ondanse trona.
Unte rm s:nause a,vom iting,pre gnancy,antie m e tics,pyridox ine ,dim e nhydrinate ,prom e thazine ,m e clizine ,m e toclopram ide ,ondanse tron.

Resumo
Nuseaevmitos(NV)soossintomasmaiscomunsduranteagravidez,geralmenteiniciandoseentrea6ea8semana,atingindoa
intensidademximaemtornoda9semanaeresolvendoseata12semana.Emborasuaetiologiaseja,provavelmente,multifatorial,seu
cursoclnicosecorrelacionacomasconcentraesplasmticasdagonadotrofinacorinicahumana.Porcomprometeremaqualidadedevida,
NVdevemserabordadoscommodificaesdietticasqueincluemdietafracionadaereduodoconsumodealimentosgordurosos,entre
outras.Ousodepiridoxinapodemelhoraranuseadeintensidadeleve,emboranodiminuasignificantementeosepisdiosdevmitos.Os
antihistamnicos so os medicamentos mais utilizados como terapia medicamentosa de primeira linha e tm sua segurana comprovada
dentreeles,odimenidrinatodeterminainciodeaomaisrpidoemenorsedaoqueameclizina.Entreosantagonistasdopaminrgicos,a
prometazinaeametoclopramidapodemserutilizadas,masapresentamcomodesvantagemopotencialdeeventosadversosmaternos.O
antagonistadosreceptores5HT3,ondansetrona,podeserconsideradoquandooutrosmedicamentosnoforamefetivosnotratamentode
NV de intensidade grave. Do mesmo modo, os corticosteroides devem ter seu uso reservado para casos no responsivos a outros
medicamentosepreferencialmenteapsa10semanadegestao.
Introduo
Nusea e vmitos (NV) so considerados os sintomas mais comuns durante a gravidez, afetando de 50% a 90% das gestantes em
aproximadamente35%delasessessintomassoclinicamenterelevantes,cursandocomsequelasfsicasoupsicolgicas.Apesardeserem
comumentechamadosde"enjoomatinal",emalgumasmulheresessessintomaspersistemdurantetodoodiaesuagravidadepodevariar
desde nuseas ocasionais at vmitos incoercveis. De forma geral, NV se iniciam entre a 6 e a 8 semana de gestao, atingem a
intensidademximana9semanaeencontramsuaresoluoata12semana.Umpequenonmerodegestantescontinuaapresentando
essessintomasapsa20semanadegravidez(1).Ahipermesegravdica,aformamaisgravedeNVnagravidez,acometemenosde1%
dasgestantes(2).
AfisiopatologiasubjacenteaNVnoestcompletamenteestabelecidae,provavelmente,multifatorial(3).Aobservaoquegestaescom
molahidatiformecompleta(semfeto)cursamcomNVindicamqueoestmuloprovenientedaplacentaenodofeto(2).Adicionalmente,o
cursoclnicodessessintomassecorrelacionamcomasconcentraesplasmticasdagonadotrofinacorinicahumana(hCG)(4).Acreditase
queestaestimuleaproduoovarianadeestrogniosquesabidamenteestoenvolvidoscomapresenadeNV.Estessintomassomenos
comunsemsituaesquecursamcomplacentasmenorese,portanto,menoresconcentraesdehCG(mulheresmaisvelhas,multparase
tabagistas),enquantosomaisfrequentesemgestaesgemelares,quecursamcommaioresconcentraesdehCG.Geralmente,mulheres
queexperimentamNVapresentamumamenorchancedeabortamentos(5).Igualmente,asgestantesqueusammedicamentosantiemticos
apresentam tambm menos ndices de abortamento em comparao s que no recebem o mesmo tratamento. Uma provvel explicao
paraestefatoqueasgestantesquefazemusodessesmedicamentosapresentamumquadrodeNVmaisgrave,oque,porseuturno,
podeestarassociadoaplacentasmaisrobusta,quesecretamconcentraesmaiselevadasdehCG(6).
OdiagnsticodeNVassociadosgravidezeminentementeclnico.Outrasetiologias,emborararas,devemserafastadas,aexemplodas
doenasdotratogastrointestinal,dotratogeniturinrio,neurolgicas,endcrinaseinfeces,entreoutras(3).
Tratamentodanuseaedosvmitos
OsobjetivosdotratamentodeNVduranteagravidezsoareduodossintomas,acorreodesuascomplicaes,comoadesidrataoe
aalcalosemetablicaeaminimizaodosefeitossobreofeto(7).
Dentre as medidas no farmacolgicas que devem ser adotadas pelas gestantes que apresentam NV se incluem a manuteno de
hidrataoadequada,dedietafracionadacompequenasrefeiesacada12horas(porexemplo,abasedecastanhasedealimentosricos
emprotenas)paraevitarqueoestmagopermaneavazioourepleto.Aomesmotemposerecomendanomisturarslidoselquidos,no
consumirgrandesrefeiesealimentosmuitoricosemgordura.Devese,ainda,evitaralimentoscomsaboreseodoresforteseingestode
alimentossecosabasedecarboidratos,comobolachasdeguaesalantesdeselevantardacamapelamanh(3).
Algunsautoresconsideramogengibre(Zingiberofficinale)empnadosede1a1,5gramascomoumaopoteraputicanotratamentode
NV da gestao, ainda que a heterogeneidade entre os estudos no possibilite uma concluso definitiva acerca de sua eficcia em uma
publicao de reviso sistematizada(8). Embora no tenha sido relatado aumento no risco de efeitos adversos sobre a gestao, so
necessriosestudosmaioresparaqueseconheaarealeficciaeseguranadogengibre.Oseventosadversosmaiscomunsdescritoscom
ousodogengibresosintomasgastrointestinaiscomoazia,diarreiaeirritaonamucosabucal(3).
Usodeantiemticosnagravidez
Quandoasmedidasnofarmacolgicasfalham,aadiodaterapiamedicamentosadeveserconsiderada,comoempregodesubstncias
commelhorperfildeefetividadeeseguranamaternaefetal(7)(Tabela1).
UmavezqueNVsosintomasqueraramenteameaamavida,aterapiaantiemticanormalmenteinstitudacomoobjetivodemelhorara
qualidadedevidadasgestantes(9),quepodemtersuavidaprofissionalefamiliaradversamenteafetadas.Deoutraparte,noscasosem
queaintensidadedosvmitosgrave,podemtambmocorrerdesfechosfetaisdesfavorveis,dosquais,osmaiscomunssoobaixopeso
aonascimentoeopartoprtermo(3).
Piridoxina
A piridoxina uma vitamina hidrossolvel do complexo B (B6) usada no tratamento de NV da gestao. Revises sistematizadas
demonstraramqueapiridoxinamelhoraanuseadeintensidadeleveamoderada,pormelanoreduzosepisdiosdevmitosdemaneira
significante, razo pela qual no eficaz em casos de hiperemese gravdica. No se conhecem os mecanismos pelos quais a piridoxina

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exerce ao antiemtica e as concentraes plasmticas de vitamina B6 no so preditoras da resposta terapia com essa vitamina(2).
Usadaisoladamente,apiridoxinapodeseriniciadanadosede25mgacada6ou8horas.Recomendasenoultrapassaradosemximade
200mgaodia(7).
Antihistamnicos
Os antihistamnicos so os medicamentos mais amplamente utilizados como terapia de primeira linha nas gestantes que apresentam
NV(10), sendo que apenas alguns poucos deles foram estudados para o tratamento desta condio. O mais comumente utilizado a
doxilamina(nodisponvelnoBrasilparaessaindicao),seguidapelodimenidrinato,meclizinaedifenidramina(7).
Uma reviso(11), considerando todos os estudos publicados entre 1960 e 1991 (24 estudos controlados totalizando 200.000 gestantes),
avaliouoriscorelativodemalformaesmaioresassociadasaousodeantihistamnicosnoprimeirotrimestredagestao.Ooddsratio(OR)
para malformaes maiores associadas ao uso de antihistamnicos foi de 0,76 (intervalo de confiana de 95% [IC 95%] = 0,600,94),
evidenciando um no aumento do risco teratognico. Ao contrrio, mostrou efeito protetor que se explica, provalvelmente, pela possvel
associao j mencionada entre sintomas mais intensos de NV, necessidade de terapia farmacolgica e placentas que secretam
concentraesmaiselevadasdehCG(6).
OdimenidrinatoumantihistamnicoquebloqueiaosreceptoresH1noncleodotratosolitrioeosreceptoresmuscarnicoscolinrgicos
dosistemavestibularedocentrodovmito(12).NoalgoritmodetratamentodeNVdagestaorecomendadopeloColgiodeMdicosde
Famlia do Canad, a primeira opo de antiemticos seria a combinao de doxilamina (10 mg) com piridoxina (10 mg) administrada at
quatrovezesaodia.Naausnciademelhora,odimenidrinatooralnadosede50a100mgacadaquatroaseishorasseriaadicionadoou,
ainda,aprometazinaoralentre12,5e25mgacadaquatroaseishoras(13).
OsautoresdoUpToDate,porsuavez,recomendamodimenidrinatonadosede25(menorpotencialparacausarsonolncia)a50mgacada
quatroaseishoras(7).
Aseguranadodimenidrinatonagestaofoiconfirmadaemumestudocasocontroleentreosanosde1980e1996.Envolveupacientes
comanormalidadescongnitasprovenientesdoHungarianCaseControlSurveillanceofCongenitalAbnormalitiesqueforamcomparadosem
pareamento com controles normais sem malformaes congnitas provenientes do National Birth Registry of the Central Statistical Office.
Dentreos38.151recmnascidosdogrupocontrole,4,5%(1.726)haviamrecebidodimenidrinatoduranteagestaoemcomparaoa4%
no grupo com malformaes congnitas (914 de um total de 22.843 recmnascidos), indicando a ausncia de teratogenicidade do
dimenidrinato.Umamenorfrequnciadeuropatiaobstrutivafoiobservadanosrecmnascidosdemestratadascomdimenidrinatodurante
oprimeirotrimestre,masestudosadicionaissonecessriosparaconfirmaresseachado(14).
Ameclizinanadosede25mgacadaquatroouseishorastambmpodeserusadanotratamentodeNVdagestao.Ameclizinaemaltas
doses causou fenda palatina em ratos e associouse a fenda palatina em alguns estudos em seres humanos, mas trs grandes estudos
clnicos no demonstraram risco aumentado de malformaes(7). A meclizina apresenta um tempo para incio de ao quatro vezes mais
longo(umahora)(15)queodimenidrinato(15minutos)(16)(Tabela1)easedaoassociadameclizinadeterminamaiorcomprometimento
da funo psicomotora que o determinado pelo dimenidrinato(17). Estas observaes foram obtidas em um estudo que calculou o
proportional impairment ratio (PIR) dos antihistamnicos a partir de testes psicomtricos e encontraram um PIR de 1,369 para o
dimenidrinato e de 2,754 para a meclizina. Cabe explicar que quanto mais alto o valor do PIR, maior o comprometimento cognitivo e
psicomotor.
conhecido que a administrao por via oral de comprimidos de dimenidrinato apresenta incio de ao rpido em comparao a outros
antiemticos. Comparada administrao oral da ondansetrona, por exemplo, a sua ao se mostra seis vezes mais rpida (Tabela 1).
Apesardestajreconhecidaaomaisrpidadodimenidrinato,umacpsulagelatinosamole(Capsgel),contendoodimenidrinatoemforma
lquida, foi desenvolvida(18), pois a administrao de medicamentos em soluo pode tornar sua absoro mais rpida e uniforme que a
administrao em comprimidos(19). Ademais, conhecido que a administrao de medicamentos em cpsulas gelatinosas moles est
associadamelhoradoperfilfarmacocinticodevriosmedicamentos.Cabetambmconsiderarqueestaformadeadministraofacilitaa
deglutioeapalatabilidade(20).

*A: Estudos adequados, bem controlados em gestantes no demonstraram risco aumentado de anormalidades fetais em nenhum
trimestre da gravidez #B: Estudos em animais no evidenciaram dano fetal, mas no foram realizados estudos adequados e bem
controlados em gestantes OU estudos em animais demonstraram efeito adverso fetal, mas estudos adequados e bem controlados
em gestantes no evidenciaram risco fetal &C: estudos em animais demonstraram efeito adverso, mas no foram realizados
estudos adequados e bem controlados em gestantes OU no foram realizados estudos em animais ou estudos adequados e bem
controladosemgestantes.
Antagonistasdopaminrgicos
Os antagonistas dopaminrgicos so considerados agentes de segunda linha para o tratamento das NV da gestao, uma vez que
nesta condio os receptores de dopamina no estmago esto envolvidos na mediao da inibio da motilidade gstrica. As trs
principais classes de antagonistas do receptor de dopamina so as fenotiazinas que incluem a prometazina e a clorpromazina (esta
habitualmenteusadaapenasemcasosrefratriosdevidoaosseuseventosadversos),asbutirofenonas(droperidol)easbenzamidas
(metoclopramidaebromoprida).
Ametoclopramidanadosede10mgacadaseisouoitohoras,administradaporviaoral,intramuscularouendovenosa,comumente
prescrita para NV da gestao e no est associada a malformaes ou desfechos fetais desfavorveis, embora seja capaz de
atravessar a barreira placentria e atingir concentraes plasmticas fetais correspondentes a aproximadamente 60% a 70% das
concentraes plasmticas maternas(21). Os eventos adversos maternos, no entanto, so uma preocupao, especialmente com o
uso prolongado. A metoclopramida responsvel por quase um tero das desordens do movimento (secundrias aos efeitos
extrapiramidais) induzidas por drogas. O sexo feminino apresenta risco maior para esse evento adverso(7). Em decorrncia desta
possibilidade, o uso de metoclopramida no recomendado para gestantes menores de 18 anos de idade, pela maior vulnerabilidade
paraamanifestaodestesefeitosextrapiramidaisnessafaixaetria(22).
No h informaes sobre a segurana e a eficcia dos agentes procinticos domperidona(7) e bromoprida no tratamento da NV da
gestao
Antagonistasdoreceptor5HT3
A ondansetrona, um antagonista dos receptores de 5hidroxitriptamina tipo 3 (5HT3), geralmente utilizada quando outros
medicamentosnoforamefetivosnotratamentodeNVdeintensidadegrave(3),nadosede4a8mgacadaoitohoras(7).
Um estudo casocontrole realizado em um banco de dados populacional multicntrico (National Birth Defects Prevention Study
NBDPS)encontrouumaassociaoentreousodeondansetronanoprimeirotrimestreefendapalatina(oddsratio=2,37IC95%=
1,18 4,76)(23). Em outro estudo(24), usando dados do Registro Mdico de Nascimentos e do Registro Nacional de Pacientes da
Dinamarca, foi estabelecida uma corte histrica nacional que incluiu todas as gestaes de partos no gemelares (nascidos vivos,
natimortos ou que terminaram em abortamento) ocorridas entre 1 de janeiro de 2004 e 31 de maro de 2011. Foram usadas as
informaes do Registro Nacional de Prescrio para a identificao das prescries usurias de ondansetrona. Exposio
ondansetrona ocorreu em 1.970 de 608.385 gestaes (0,3%) e as anlises no evidenciaram associao desse antiemtico com
risco aumentado de desfechos fetais desfavorveis (abortamento espontneo, natimortos, defeitos congnitos maiores, parto
prematuro, recmnascidos com baixo peso ou pequenos para a idade gestacional). No entanto, os autores, ao apontar as
fragilidades do estudo, reconhecem que o mesmo no teve poder estatstico para avaliar o risco de defeitos individuais e admitem a
necessidadedeestudosadicionaisparamelhorinvestigaraassociaoentreondansetronaefendapalatina.

Outrosmedicamentos
Emboraoscorticosteroidessejamusadosnotratamentodasnuseasevmitosassociadosquimioterapia,seuusonagestaotem
sidoassociadoaumaumentopequeno,massignificante,nafrequnciadefissuraslabiopalatais(25).Assim,ousodecorticosteroides
deve ser reservado para o tratamento de casos no responsivos a outros medicamentos e preferencialmente aps a 10 semana de
gestao(3).
OsanticidospodemserusadoscomoterapiaadjuvanteemgestantescomNVerefluxocidoconcomitante.Osquecontmalumnio
ou clcio so seguros e preferveis em relao aos que contm bismuto ou bicarbonato. Os medicamentos supressivos da secreo
cida com os quais se tem a maior experincia em gestantes so os antagonistas do receptor H2, a ranitidina e a cimetidina. A
experinciacominibidoresdebombadeprtonduranteagestaomenor(7).UmestudorealizadonobancodedadosNationalBirth
DefectsPreventionStudyencontrouumaassociaodessesmedicamentoscomhipospdia(oddsratio=4,36IC95%=1,2115,81)
(23).
Concluso
Pelo exposto, podese claramente observar que a presena de NV pode comprometer negativamente o bemestar das gestantes e
trazerriscoaodesenvolvimentofetal.Devem,preliminarmente,serabordadoscommodificaesdietticas.Quandonecessrio,deve
ser indicado o tratamento medicamentoso com os frmacos que apresentem apropriada segurana materna e fetal. Os anti
histamnicos so considerados de primeira linha dentre os medicamentos antiemticos empregados no tratamento de gestantes com
NV. Dentre eles, o dimenidrinato apresenta incio de ao mais rpido, menor potencial sedativo materno e ausncia de
teratogenicidade. Sua administrao em forma lquida por cpsulas gelatinosas moles se constitui em boa alternativa pela sua mais
fcil deglutio, potencial incremento na velocidade de ao em comparao administrao na forma de comprimidos e maior
aceitabilidadepelasgestantesqueapresentamesteincmodoquadrodeNV.
Declaraodeinteresses
Este autor tem participao em estudos clnicos, conferncias ou atividades de consultoria para Takeda Pharma. Este artigo teve
suportefinanceirodeTakedaPharmaparasuarealizaoepublicao.

Bibliografia
1.JarvisS,NelsonPiercyC.Managementofnauseaandvomitinginpregnancy.BMJ.2011342:d3606.
2.NiebylJR.Clinicalpractice.Nauseaandvomitinginpregnancy.NEngJMed.2010Oct14363(16):154450.
3.EbrahimiN,MaltepeC,EinarsonA.Optimalmanagementofnauseaandvomitingofpregnancy.IntJWomen'sHealth.20102:241
8.
4. Braunstein GD, Hershman JM. Comparison of serum pituitary thyrotropin and chorionic gonadotropin concentrations throughout
pregnancy.JClinEndocrinolMetab.1976Jun42(6):11236.
5. Weigel MM, Weigel RM. Nausea and vomiting of early pregnancy and pregnancy outcome. An epidemiological study. Br J Obst
Gynaecol.1989Nov96(11):130411.
6. Asker C, Norstedt Wikner B, Kallen B. Use of antiemetic drugs during pregnancy in Sweden. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Dec
61(12):899906.
7. Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. 2013 [updated Apr 16, 2013].
Availablefrom:http://www.uptodate.com/contents/treatmentandoutcomeofnauseaandvomitingofpregnancy.
8. Borrelli F, Capasso R, Aviello G, Pittler MH, Izzo AA. Effectiveness and safety of ginger in the treatment of pregnancyinduced
nauseaandvomiting.ObstGynecol.2005Apr105(4):84956.
9. Magee LA, Mazzotta P, Koren G. Evidencebased view of safety and effectiveness of pharmacologic therapy for nausea and
vomitingofpregnancy(NVP).AmJObstGynecol.2002May186(5Suppl):S25661.
10.KingTL,MurphyPA.Evidencebasedapproachestomanagingnauseaandvomitinginearlypregnancy.JMidwifWomen'sHealth.
2009NovDec54(6):43044.
11. Seto A, Einarson T, Koren G. Pregnancy outcome following first trimester exposure to antihistamines: metaanalysis. Am J
Perinatol.1997Mar14(3):11924.
12. Freedman SB, Fuchs S. Antiemetic therapy in pediatric emergency departments. Ped Emerg Care. 2004 Sep 20(9):62533 quiz
335.
13. Einarson A, Maltepe C, Boskovic R, Koren G. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy: an updated algorithm. Can Fam
Physician(MedecindeFamilleCanadien).2007Dec53(12):210911.
14. Czeizel AE, Vargha P. A casecontrol study of congenital abnormality and dimenhydrinate usage during pregnancy. Arch Gynecol
Obst.2005Feb271(2):1138.
15.Meclizineprofessionalmonograph.Availableathttp://www.drugs.com/monograph/meclizinehydrochloride.html.
16.Dimenhydrinateprofessionalmonograph.Availableathttp://www.Drugs.Com/monograph/dimenhydrinate.html.
17. McDonald K, Trick L, Boyle J. Sedation and antihistamines: an update. Review of interdrug differences using proportional
impairmentratios.HumPsychopharmacol.2008Oct23(7):55570.
18.ChinzonD,ZuquimS.Usoracionaldeantiemticosnagastroenteriteaguda.RBMRev.Bras.Med.201370(4):140143.
19.GullapalliRP.Softgelatincapsules(softgels).JPharmaceutSci.2010Oct99(10):410748.
20.JonesWJ,3rd,FrancisJJ.Softgels:consumerperceptionsandmarketimpactrelativetootheroraldosageforms.AdvTher.2000
SepOct17(5):21321.
21. Metoclopramide hydrochloride professional monograph. Available at http://www.Drugs.Com/monograph/metoclopramide
hydrochloride.Html.
22.Plasil(CloridratodeMetoclopramida)SanofiAventis.BuladoMedicamento.
23. Anderka M, Mitchell AA, Louik C, Werler MM, HernandezDiaz S, Rasmussen SA, et al. Medications used to treat nausea and
vomitingofpregnancyandtheriskofselectedbirthdefects.BirthdefectsresearchPartA.ClinMolTeratol.2012Jan94(1):2230.
24. Pasternak B, Svanstrom H, Hviid A. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal outcomes. N Engl J Med. 2013 Feb 28
368(9):81423.
25. ParkWyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, et al. Birth defects after maternal exposure to
corticosteroids:prospectivecohortstudyandmetaanalysisofepidemiologicalstudies.Teratology.2000Dec62(6):38592.
26. AHFS drug information: Pyrodoxine. Pages 36246. McEvoy G, editor. Bethesda, MD: American Society of HealthSystems
Pharmacists2007.
27.PromethazineTabletsPrescribingInformationProfessionalMonograph(FDA).
28.BuladomedicamentoVonauFlash(cloridratodeondansentrona)LaboratrioBiolab.
29. Ondansetron hydrochloride professional monograph. Available at http://www.Drugs.Com/monograph/ondansetron
hydrochloride.Html.