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ACTUALIZACIN
Hepatitis. Concepto.
Clasificacin
etiolgica y
patocrnica.
Mecanismos
patognicos de
dao heptico.
Historia natural
J. Crespo, M. Lpez Lpez y M.T. Arias Loste
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
Concepto
La hepatitis es una enfermedad conocida por el hombre desde los tiempos de Hipcrates, quien la describe como ictericia epidmica. En 1883 Lurman notifica en Alemania una
hepatitis transmitida por la sangre y otros hemoderivados.
Durante la Segunda Guerra Mundial, y a raz de la inoculacin accidental de hepatitis en ciertos lotes de vacuna contra
la fiebre amarilla, se obtuvo la primera evidencia del origen
vrico de esta enfermedad. Posteriormente, varios estudios
epidemiolgicos dirigidos por el Dr. McCallum permitieron
identificar dos tipos de hepatitis vrica: la epidmica o infecciosa y la srica. En las ltimas dcadas los hallazgos de
Blumberg (1965), Feinstone y Robert Purcell (1973), Rizetto (1977), Balayan (1983) y Houghton (1989) describiendo
los virus de la hepatitis B (VHB), A (VHA), delta (VHD), E
(VHE) y C (VHC) respectivamente han contribuido de forma decisiva al conocimiento actual de las hepatitis vricas1.
Conceptualmente la hepatitis es una enfermedad del hgado de etiologa multifactorial, que se caracteriza por la
existencia de necrosis hepatocelular e inflamacin. En funcin de la cronologa de la enfermedad, la hepatitis puede ser
aguda, crnica o fulminante, como veremos a continuacin.
Tanto el cuadro clnico como las lesiones histolgicas pueden ser idnticas de forma independiente del factor etiolgico responsable de la misma, aunque existen evidentes diferencias epidemiolgicas.
PUNTOS CLAVE
Etiopatogenia. La hepatitis vrica secundaria a la
infeccin por virus hepatotrpicos es la causa ms
frecuente de hepatitis aguda.
La lesin heptica est mediada por el sistema
inmune; esta respuesta inmunolgica se produce
en 4 fases: reclutamiento intraheptico de los
linfocitos, adhesin intercelular, presentacin y
reconocimiento antignico y activacin linfocitaria
y muerte celular.
Hepatitis B. Cerca de 400 millones de personas
estn crnicamente infectadas por el virus de la
hepatitis B (VHB) Entre el 90 y el 99% de los
adultos infectados presentan una adecuada
respuesta inmune, eliminando la infeccin. Sin
embargo, sta se cronifica en cerca del 90% de los
infectados durante el periodo perinatal.
La historia natural de la infeccin por la cepa
salvaje del VHB se divide en 4 fases:
inmunotolerancia, aclaramiento inmune o
seroconversin, fase de baja replicacin viral o de
integracin y fase de negativizacin del HBsAg.
La variante e menos o HBeAg negativo se
caracteriza por: altos niveles de viremia, elevacin
persistente o intermitente de las transaminasas y
curso clnico ms agresivo de la enfermedad.
La variabilidad en la historia natural de la hepatitis
crnica por el VHB se debe a multitud de factores,
entre los que se incluyen la elevada frecuencia de
mutaciones espontneas del VHB, la infeccin
delta, la coinfeccin por el virus de la hepatitis C
(VHC), el alcohol y la utilizacin de
inmunosupresores.
Hepatitis C. Ms del 60% de los infectados por el
VHC no son capaces de eliminar la infeccin,
dando lugar a una hepatitis crnica por VHC.
La hepatitis crnica C no sigue un curso uniforme,
siendo la velocidad de progresin de la fibrosis muy
variable Esta variabilidad depende de factores
virales y del husped: la edad en el momento de
adquisicin de la infeccin, el consumo de alcohol,
el sexo o la resistencia a la insulina.
Un nmero elevado de pacientes con una infeccin
crnica por el VHC presentan transaminasas
normales de forma persistente.
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Clasificacin etiolgica
Una clasificacin etiolgica completa de todos los agentes
potencialmente responsables de una hepatitis es prcticamente imposible, ya que son miles los agentes infecciosos,
txicos, farmacolgicos o de otro tipo capaces de inducir
dao en el parnquima heptico, bien sea agudo o crnico.
Por ese motivo, en esta revisin se mencionan, de forma breve, los agentes etiolgicos ms frecuentes (tabla 1).
Hepatitis vrica ocasionada por virus hepatotrpicos
En la actualidad se conocen 7 virus hepatotropos: VHA,
VHB, VHD, VHC, VHE, hepatitis G (VHG) y hepatitis
TT (VTT). Los VHB, VHC y
VHD se transmiten preferenteTABLA 1
mente por va parenteral, y pueClasificacin etiolgica de
las hepatitis
den dar lugar a hepatitis aguda o
crnica, mientras que los VHA y
1. Hepatitis de etiologa vrica
VHE son de trasmisin entrica
a. Virus hepatotrpicos
y producen hepatitis aguda sin que
I. VHA
se hayan descrito casos de cronifiII. VHB
cacin.
III. VHC
IV. VHD
V. VHE
VI. VHG
VII. Virus TT
VIII. SEN virus
b. Virus no hepatotrpicos
I. Virus de la familia herpesvirus
II. Otras infecciones virales
2. Hepatitis txicofarmacolgica
a. Frmacos
b. Txicos
3. Hepatitis metablica:
a. Enfermedad de Wilson
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Hepatitis txico-farmacolgica
Un nmero muy amplio de frmacos se ha implicado en el
desarrollo de hepatitis txica o farmacolgica. La lesin heptica es habitualmente impredecible, aunque en algunos casos es dosis-dependiente, predecible y reproducible. La hepatotoxicidad est modulada por mltiples factores, entre los
que destacan la edad, el sexo, la dieta, el alcohol, la gestacin,
la enfermedad preexistente, el tratamiento con otros frmacos y determinados polimorfismos genticos. Dado el enorme nmero de frmacos potencialmente hepatotxicos y las
diferentes dianas celulares de los mismos, la expresividad clnica de las reacciones txicas es extraordinariamente variable, habindose descrito todo tipo de lesin heptica, desde
insuficiencia heptica aguda grave hasta un hepatocarcinoma2,3. Datos recientes sugieren que es una de las causas ms
comunes de hepatitis aguda, particularmente en ancianos, y
uno de los motivos ms frecuentes de insuficiencia heptica
aguda grave4,5.
Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune es una enfermedad heptica necroinflamatoria crnica que se caracteriza por la presencia de
autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia y, ge-
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neralmente, una buena respuesta al tratamiento inmunosupresor6. Su etiologa es desconocida, su prevalencia altamente variable y el cuadro clnico heterogneo. Es frecuente su
asociacin con otras enfermedades autoinmunes. El diagnstico se basa en un sistema de puntuacin propuesto por un
panel de expertos, una histologa compatible y la exclusin
de otras causas de enfermedad heptica7.
Clasificacin cronolgica
Las hepatitis tambin se pueden clasificar en funcin de la
duracin de la enfermedad. En este sentido, podemos definir
las siguientes formas:
Hepatitis aguda
La inflamacin aguda del hgado se caracteriza por la existencia de necrosis hepatocelular e inflamacin, que condicionan una elevacin de las transaminasas con valores por
encima de 10 veces el lmite superior de la normalidad. Por
definicin, la hepatitis aguda debe tener una duracin inferior a 6 meses.
Insuficiencia heptica aguda grave
Se define por la ausencia de enfermedad heptica previa y por
la presencia de signos clnicos y analticos de insuficiencia hepatocelular grave (encefalopata heptica y tasa de protrombina inferior al 40%). En Espaa la causa ms frecuente de insuficiencia heptica aguda grave (IHAG) son las infecciones
por los virus de las hepatitis, seguidas por las hepatitis txicofarmacolgicas. Este sndrome se clasifica en: a) IHAG hiperaguda (intervalo entre el comienzo de los sntomas y la aparicin de encefalopata menor de 7 das); b) IHAG aguda (entre
8 y 28 das), y c) IHAG subaguda (entre 29 y 72 das). Adems,
se tiende a incluir dentro del mismo concepto el denominado
fallo heptico de comienzo tardo, que incluye aquellos pacientes con idnticos criterios clnicos a los descritos para la
IHAG, pero cuyo intervalo entre el comienzo de los sntomas
y la aparicin de encefalopata se demora en dos y seis meses.
Hepatitis crnica
Es la va final comn de distintas enfermedades hepticas
que se caracterizan por: a) un curso clnico indolente con elevacin persistente de las transaminasas, por definicin, superior a los 6 meses y b) un cuadro histolgico caracterizado
por la coexistencia de grados variables de necrosis hepatocelular, infiltrado inflamatorio y fibrosis. Entre las mltiples
posibilidades etiolgicas de la hepatitis crnica, sin duda las
infecciones crnicas por los virus hepatotrpicos constituyen
la inmensa mayora de stas. El VHC es la causa ms frecuente de hepatitis crnica en nuestro medio.
munolgico del husped y la capacidad de los virus de la hepatitis B y C para burlar estos mecanismos. Tras superar el
periodo de incubacin se produce la respuesta inmunolgica. La respuesta de tipo celular desempea un papel clave y
se dirige fundamentalmente frente a los antgenos virales
presentes en la superficie de los hepatocitos. Los linfocitos T
citotxicos (LTC) CD8+ reconocen los fragmentos peptdicos y se produce una respuesta citotxica de stos, conduciendo a la muerte del hepatocito. Pero antes de la actuacin
de los LTC el reconocimiento antignico por parte de las clulas T cooperadoras CD4+ es clave. Una respuesta vigorosa y multiespecfica de tipo Th1 frente a distintos antgenos
virales da lugar a la resolucin de la hepatitis. Sin embargo,
cuando la funcin cooperadora no es adecuada se produce la
persistencia de la viremia y la evolucin de la infeccin hacia
la cronicidad, junto a una citotoxicidad por los LTC ineficaz,
que resulta en la persistencia de la viremia y la evolucin
de la hepatitis aguda a la cronicidad. En el caso del VHB, si
la infeccin se adquiere en la edad adulta, entre el 90 y el
99% de los pacientes son capaces de eliminar la infeccin.
Por desgracia en los pacientes infectados por el VHC la
resolucin de la infeccin slo se produce en el 30-40% de
las ocasiones. Esta cronificacin de la infeccin depende,
de un modo genrico, de una combinacin de estos tres factores:
1. La creacin de una inmunotolerancia hacia la misma
(como sucede con la infeccin por el VHB adquirida durante el periodo neonatal).
2. La capacidad de estos virus para evitar la respuesta inmune.
3. Un fracaso en la induccin de una respuesta inmunolgica eficaz.
Sea como fuere, una vez que se establece la infeccin crnica por los VHB y/o VHC, la lesin est mediada por el sistema inmune8. Esta respuesta inmunolgica, al igual que la
que se establece en otras enfermedades inflamatorias crnicas, se puede agrupar en 4 fases, que pasaremos a describir de
forma muy breve:
Mecanismos patognicos
de dao heptico
La notable heterogeneidad evolutiva de las hepatitis virales
depende bsicamente de la interaccin entre el sistema in-
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Fase de presentacin
y reconocimiento antignico
Los LTC reconocen los antgenos virales cuando se presentan en asociacin con molculas de clase I del HLA,
mediante un proceso denominado restriccin inmune.
Este reconocimiento antignico restringido por el HLA es
imprescindible para la puesta en marcha de los mecanismos
de muerte celular que, en ltimo trmino, son los responsables de las manifestaciones patolgicas inducidas por los virus de la hepatitis.
Historia natural
Historia natural de la infeccin por el virus
de la hepatitis B
La infeccin por el VHB constituye un problema de salud
pblica mundial, estimndose en cerca de 400 millones el
nmero de personas crnicamente infectadas12. La infeccin
aguda puede producir diferentes tipos de enfermedad: una
hepatitis aguda ictrica, una hepatitis anictrica, una infeccin aguda subclnica o bien, con una frecuencia inferior al
1% de los casos, provocar una insuficiencia heptica aguda
grave. Entre el 90 y el 99% de los pacientes adultos infectados por el VHB presentan una adecuada respuesta inmune
frente al virus, eliminando la infeccin; por el contrario, entre el 1 y el 10% de los sujetos infectados no son capaces de
eliminar el VHB, producindose la cronificacin de la infeccin. Cuando la infeccin se adquiere durante el periodo perinatal la tasa de cronificacin se eleva hasta el 90% de los
pacientes infectados, desarrollndose una inmunotolerancia
frente a las protenas virales, lo que hace que la historia na544
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Hepatitis crnica
Portador
inactivo
Cirrosis
Reactivacin
Hepatocarcinoma
Cirrosis descompensada
Muerte
Fig. 1. Historia natural de la infeccin crnica por virus de la hepatitis B. Posibilidades evolutivas.
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cas (quasi-especies), que evolucionarn a lo largo de la historia natural de la infeccin en funcin de la presin de factores como la respuesta inmune o la terapia farmacolgica. La
variabilidad gentica del VHB condiciona la existencia de 8
genotipos (denominados con las letras A a la H). Adems, el
genoma del VHB presenta con frecuencia otras mutaciones
que pueden afectar a cualquiera de sus 4 genes. La mayora
de stas no inducen cambios de la protena correspondiente,
por lo que probablemente no tienen significado clnico (mutaciones silentes). Sin embargo otras son capaces de evitar la
respuesta inmune (mutaciones del gen S), inhibir la respuesta a frmacos antivirales (variaciones en el gen de la polimerasa) o dar lugar a cuadros clnicos de mayor agresividad
(mutaciones en la regin del precore/core).
Influencia de los genotipos en la historia natural de la
enfermedad por el VHB16. Desde el punto de vista clnico
la actividad necroinflamatoria, la fibrosis y la probabilidad de
desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma es ms frecuente en
la enfermedad heptica mediada por el genotipo C que en la
inducida por el genotipo B, los dos genotipos ms prevalentes en Asia17. La seroconversin del HBeAg es ms precoz y
ms duradera en el genotipo B. En nuestro pas la frecuencia
de seroconversin es similar entre los genotipos A y D, aunque la respuesta bioqumica y virolgica a largo plazo fue
ms frecuente en los pacientes infectados por el genotipo A
que presentaron prdida del HBeAg18.
Mutaciones en la regin del precore/core. Este aspecto
ya se analiz con anterioridad.
Mutaciones en el gen S. Se han descrito algunas mutaciones que afectan a estos eptopos y que se pudieran clasificar
como: a) mutaciones de escape a la vacuna (escape frente a la
inmunoprofilaxis primaria); b) mutaciones de escape a la inmunoprofilaxis secundaria y c) mutaciones espontneas del
HBsAg responsables de perfiles serolgicos atpicos. Las
mutaciones de la protena sHBs en pacientes no sometidos a
inmunoprofilaxis primaria ni secundaria son responsables de
infeccin con un perfil serolgico atpico, ya que el HBsAg
no es detectable para la inmensa mayora de los ensayos comerciales. Esta infeccin oculta por VHB pudiera ser responsable de infecciones postransfusionales o de la transmisin de la infeccin en el trasplante de rganos, aunque la
relevancia actual es muy discreta19.
Mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB. Aunque
se han descrito mutaciones espontneas del gen de la polimerasa, en la inmensa mayora de los casos stas surgen
como consecuencia del tratamiento antiviral. En este sentido
no podemos hablar de modificacin de la historia natural de
la infeccin, dado que ya estaba siendo alterada por el tratamiento antiviral.
Coinfeccin y sobreinfeccin delta. Existen dos formas
potenciales de infeccin por el VHD: a) infeccin simultnea
por los virus de la hepatitis B y D (coinfeccin delta) que
condiciona un mayor riesgo de desarrollo de hepatitis fulminante, aunque no se asocia con un incremento del riesgo de
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cronificacin y, b) infeccin por el VHD en un sujeto previamente infectado por el VHB (sobreinfeccin delta); en
este caso se altera de forma notable la historia natural de la
infeccin por VHB, dando lugar a una cronificacin de la infeccin y al desarrollo de formas clnicas muy agresivas.
Coinfeccin por el virus de la hepatitis C. La coinfeccin
B+C se caracteriza por una mayor agresividad clnica e histolgica, siendo ms probable el desarrollo de cirrosis heptica en periodos de tiempo relativamente cortos.
Otros factores. El consumo de alcohol acelera la velocidad
de progresin de la fibrosis. La utilizacin de frmacos imunosupresores es uno de los motivos ms frecuentes de reactivacin. sta puede ser fatal, motivo por el que antes del uso
de inmunosupresores potentes y, sobre todo, de algunos tratamientos biolgicos, es imprescindible conocer la existencia
o no de una infeccin por el VHB.
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4
3
2
1
0
Hepatocarcinoma
Cirrosis
Hepatitis
crnica
Fibrosis
Edad, sexo,
alcohol
Va de adquisicin
Momento de la biopsia
Coinfeccin
VHB
VIH
Genotipo
Carga viral
Inmunidad
Fig. 2. Historia natural de la infeccin crnica por virus de la hepatitis C. Factores que modifican la velocidad de progresin de la fibrosis en los pacientes con una hepatitis C. VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
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