LEUCEMIA MIELIDE AGUDA

Doena clonal do tecido hematopotico caracterizada pela PROLIFERAO

ANORMAL de cells progenitoras da linhagem mielide produo
INSUFICIENTE de cells sanguineas maduras normais.
Ponto-chave: PARADA NA DIFERENCIAO
POSSVEIS CAUSAS:

Condies hereditrias
Exposies do meio ambiente
Agentes biolgicos/ qumicos
Radiao ionizante
Medicamentos T. Neoplasias

DOENA DE EVOLUO RPIDA LEUCEMIA AGUDA

IMATURAS

CLULAS

Na maioria dos casos, NO h evidncia da influncia dos fatores

genticos e raciais, ao contrrio da Leucemia linfide aguda.
Pode ocorrer em qualquer idade, mas predomina em adultos
Discreto predomnio em indivduos do sexo masculino
Representa:
20% das leucemias da infncia
80% das leucemias do adulto
Infiltrao da medula NEUTROPENIA, ANEMIA, PLAQUETOPENIA
Blastos
Freqentemente circulam no sangue perifrico
Podem infiltrar orgos ou tecidos variados, sendo o sistema reticuloendotelial o stio mais acometido
SNC

DIAGNSTICO
Fcil quando realiza: o estudo de MO, testes citoqumicos, e a
imunofenotipagem (permite dizer se a linhagem mielide ou linfide, o
que na citoqumica no consegue).
O diagnstico morfolgico da LMA tem base:
Caractersticas nucleares e citoplasmticas
Grau de maturao das cells blsticas
A anlise do esfregao do sangue perifrico apenas NO considerada
suficiente para o diagnstico.

Aspirado de MO insuficiente (puno HIPOCELULAR ou de dfcil obteno)

diagnstico feito pelo estudo histolgico da MO.
MO hipercelular ou de fcil obteno bipsia de MO NO essencial
estudo citolgico do esfregao da MO suficiente.
ASPECTOS LABORATORIAIS
FAB: blastos > 30%
WHO: blastos > 20%
Hemograma QUADRO DE PANCITOPENIA
Anemia normoctica normocrmica com reticulopenia
Leucopenia, nmero normal de leuccitos, leucocitose com
blastos
Neutropenia
Plaquetopenia
Mielograma
Suficiente para a confirmao do diagnstico em cerca de 90% dos
casos
MO hipercelular
Constituda por pelo menos 20% de blastos
Diminuio dos elementos maduros das sries eritroblstica,
granuloctica e megacarioblstica
Bipsia M.O.
Fundamental para a confirmao do diagnstico em cerca de 10% dos
casos
Hipocelularidade
Hipercelularidade acentuada
Fibrose
IMUNOFENOTIPAGEM
CITOGENTICA
TCNICAS MOLECULARES

LMA- M0
Definio: infiltrao da MO por ao menos 20% de cells blsticas reao
citoqumica para mieloperoxidase (MPO) NEGATIVA.
Ausncia de diferenciao mielide nos blastos pela morfologia ou
citoqumica clssica
Morfologia:
blastos pequenos, com cromatina frouxa e nucleolo evidente
Citoplasma agranular
SEM bastonete de AUER
MPO NEGATIVA
Sudan-Black NEGATIVA, cloroacetato esterase NEGATIVA nos
blastos
Alfa-naftil-esterase e butirato esterase negativas ou fracas

Atividade de MPO pode ser demonstrada em estudos ultraestruturais em grnulos pequenos, RE, Golgi e membrana nuclear.

Imunofenotipagem:
Relao entre tamanho/grnulo (FSC/SSC) BAIXA
Um ou mais marcadores pan-mielides: CD13, CD33, CD11b
MPO por mtodo imunolgico POSITIVA
Antgenos de linhagem linfide NEGATIVOS
Relevncia clnica: imunofenotipagem importante pra diferenciar LMA-M0 da
LLA-L2
Gentica
No existe anormalidade especfica.
Comum caritipos complexos: trissomia 13, trissomia 8, trissomia 4,
monossomia 7
Genes de Ig e TCR geralmente na configurao germline
Prognstico
Mau prognstico com baixas taxas de remisso, recadas precoces e
sobrevida diminuda

LMA-M1
Definio: alta porcentagem de blastos na MO, SEM evidencias de
maturao
>90% de blastos na MO, Bastonetes de Auer+, MPO+
Imunofenotipagem:

CD13+, CD33+, CD117+, MPO+

CD34+ quase sempre positivo
Marcadores monocticos ausentes: CD11b, CD14

Gentica:
No existe anormalidade especfica.
Genes de Ig e TCR geralmente na configurao germ-line
Prognstico:
Curso agressivo particularmente em pacientes com hiperleucocitose
LMA-M2 e LMA-M2v
Definio:
Presena de 20 a 90% de blastos na MO
Percentagem de cells monocticas < 20%, diferenciando-se do
subtipo M4

Morfologia:
>20% blastos na MO ou SP
>10% de maturao na srie neutroflica (LMA-M1)
<20% de moncitos na MO (LMA-M4 e LMA-M5)
Moncitos se tiver acima de 20% LMA-M4 e acima de 80%
LMA-M5
Bastonetes de Auer so frequentes e anis de Fagot
Graus variveis de displasia: pseudo Pelger-Huet (hiposegmentao
de neutrfilos), hipogranulao (<50%, LMA-displasia de mltiplas
linhagens)
Aumento de precursores eosinfilos
Basfilos e mastcitos podem estar aumentados
MPO, SUDAN BLACK, ESTEREASE ESPECFICA POSITIVAS
Imunofenotipagem
No essencial para o diagnstico
Um ou mais marcadores pan-mielides CD13, CD33, CD117, CD15.
Antgenos hematopoticos primitivos: CD34+, HLADR+.
Gentica
Delees e translocaes do cromossomo 12p banda 11-13 como a
del(12)(p11-p13) esto associadas a aumento de basfilos na MO.
Raros casos apresentam t(8;16)(p11;p13) e esto associados a
hemofagocitose.
Translocao t(6;9)(p23;q34) resulta na formao do gene DEK/CAN
Prognstico
Responde frequentemente terapia agressiva.
t(6;9)(p23;q34) tem mau prognstico
LMA-M3
Definio: compostos por cells identificadas como PROMIELCITOS
Como estas cells no tem aparencia dos promielcitos normais,
devem ser considerdas como BLASTOS
Morfologia:
Blastos apresentam ncleos excntricos e citoplasma com
abundantes granulaes
Alguns com numerosos bastonetes de AUER e cells faggot
Alguns casos, grnulos citoplasmticos numeros e grandes que
tornam difcil distinguir o ncleo do citoplasma.
MPO POSITIVA
ANAE (estearase inespecfica) negativos ou positivos fracos
Imunofenotipagem:

FCS-SSC ALTA
CD13 e CD33 POSSITIVOS
Citogentica: Correlao com a translocao t(15;17)
Relevncia Clnica:
Pacientes apresentam quadro clnico e alteraes laboratoriais
compatveis com coagulao intravascular disseminada (CIVD).
LEUCEMIA PROMIELOCTICA AGUDA RESPONDE BEM AO
TRATAMENTO COM O CIDO TRANS RETONICO ASSOCIADO A
ANTRACCLICOS
LMA-M4
Definio: presena de componentes granulocticos e monocticos nas cells
leucmicas do SP (sangue perifrico) e da MO.

20% de blastos nas clulas nucleada no-eritrides

Mieloblastos+PM+Mielcitos+granulcitos 20-80%
20% e <80% das clulas so da linhagem monoctica
Aumento de moncitos no SP ( 5 x 109/l) pode estar presente.
MPO 3%
Moncitos esterase+; se a morfologia for caracterstica a esterase
negativa no exclui o diagnstico

Imunofenotipagem:
No essencial para o diagnstico
Expresso varivel de CD13, CD33, CD117, CD15.
Gentica:
Alteraes citogenticas no-especficas esto presentes na maioria
dos casos.
Prognstico:
Responde frequentemente terapia agressiva.
Sobrevida varivel, semelhante aos outros tipos de LMA
LMA-M4 Eo
Definio: presena de componentes monoctico entre 20 e 80% das cells
blsticas na MO, associado a um aumento do componente EOSINOFLICO
anormal.
Morfologia:
Infiltrao mielomonocitria

 Presena de eosinfilos anormais >5%

com gros basoflicos
grosseiros PAS/CAE +
Eosinfilos
maduros
ocasionalmente
podem
apresentar
hipossegmentao nuclear (pseudo-Pelger-Huet)
Srie neutroflica na MO escassa
Blastos 20%
Mieloblastos MPO + (3-80%)
Monoblastos Estearase + (20-80%)
Imunofenotipagem:
Pode haver expresso anmala do antgeno linfide CD2.
Citogentica:
Expresso do antgeno CD2 tem correlao com a inverso do
cromossomo 16
Relevncia clnica:
Os pacientes so mais jovens, apresentam leucocitose e
organomegalia, respondem favoravelmente a induo da
quimioterapia e tem melhor prognstico
PACIENTES COM LMA ASSOCIADA A INV(16) t(16;16) APRESENTAM
MAIORES TAXAS DE REMISSO COMPLETA E SOBREVIDA LIVRE
LMA-M5
Definio e morfologia:
80% das clulas leucmicas so da linhagem monoctica incluindo
monoblastos, pr-moncitos e moncitos.
LMA-M5a (sem diferenciao) e LMA-M5b (com diferenciao)
20% de linhagem granuloctica pode estar presente
Bastonetes de Auer so raros
MPO negativa nos monoblastos; pr-moncitos podem ser MPO+
salpicada
EM 10-20% DOS CASOS DE LMA-M5a A ESTERASE NO ESPECFICA
NEGATIVA OU FRACA
Imunofenotipagem:
No essencial para o diagnstico
Expresso varivel de CD13, CD33+++, CD117.
Relevncia clnica:
Leses extramedulares: pele, gengiva, olhos, laringe, pulmo, reto,
canal anal, bexiga, linfonodos, SNC.
LMA-M6a, eritroleucemia (eritride/mielide)
Definio:

50% de eritroblastos na populao nucleada da medula ssea

20% de mieloblastos na populao nucleada no-eritride
Doena de adultos
5-6% dos casos de LMA
Pode ocorrer de novo ou evoluir de RAEB ou AR

Morfologia:
Presena de DISERITROPOESE
Eritroblastos em todos os estgios
Proeritroblastos displsticos
Megaloblastos e formas multinucleadas.
Pode haver sideroblastos em anel e o PAS pode ser positivo em blocos
ou difuso
A NICA MANEIRA DE SEPARAR A LMA-M6 DAS SINDROMES
MIELODISPLSICAS PELA CONTAGEM DE BLASTOS NA MO EM CASOS
COM MAIS DE 50% DE ERITROBLASTOS E MENOS DE 20% DE
BLASTOS EM POPULAO NO ERITRIDE, O DIAGNSTICO DE
SNDROME DE MIELODISPLSICA
Imunofenotipagem
Eritroblastos: glicoforina A+, MPO- CD13-, CD33-, CD117 Mieloblastos: MPO+ CD13+, CD33+, CD117+, CD34, HLADR
LMA-M6b,leucemia eritride pura
80% de eritroblastos na populao nucleada da medula ssea
Ausncia de componente mieloblstico na populao nucleada noeritride
Rara, ocorre em qualquer idade, incluindo crianas
Eritroblastos tamanho mdio a grande
Cromatina frouxa,nuclolos evidentes
Citoplasma basfilo, frequentemente com
vacolos PAS+
MPO-,PAS+ em blocos
Imunofenotipagem
-Pode ser essencial para o diagnstico
-Glicoforina A+*, MPO- CD13-, CD33-,
CD117 -CD34-, HLADR *Formas muito imaturas podem ser glicoforina Aou fraca.
Anidrase carbnica, CD36 +
Gentica
No existe anormalidade especfica

 Caritipos complexos so comuns; cromossomos 5 e 7 so os mais

frequentemente afetados.
Prognstico
LMA-M6a: curso clnico agressivo podendo evoluir para quadro com
predominncia de mieloblastos
LMA-M6b:evoluo clnica agressiva
LMA-M7
LMA-M7: 50% dos blastos so da linhagem megacariocitria.
3-5% dos casos de LMA
Ocorre em adultos e crianas
Citopenias incluindo trombocitopenia; alguns casos podem ter
trombocitose
Organomegalia rara excepto na t(1;22) que apresenta massas
abdominais
Em alguns casos, devido a fibrose da MO, a % de blastos estimada
pela bipsia
Tem maior incidncia em crianas com SNDROME DE DOWN
Imunofenotipagem
essencial para o diagnstico
cCD41+, cCD61+, cCD42
CD13+, CD33+
CD34-, CD45-, HLADR MPO-, TdTGentica
No existe anormalidade caracterstica
Inv(3)(q21;q36) presente em alguns casos, mas aparece tambm em
outros tipos de LMA
t(1;22) pode estar associado a massas abdominais
Prognstico
Desfavorvel particularmente em crianas com t(1;12)
TRATAMENTO
Tratamento inicial
ANTIBIOTICO TERAPIA
GM-CSF
G-CSF
HIDRATAO
Tratamento pra remisso completa
DAUNORRUBICINA
CITARABINA
Tratamento ps-remissao

 DAUNORUBICINA
CITARABINA
TRANSPLANTE M.O
Tratamento LMA/M3
ATRA

LEUCEMIAS BIFENOTPICAS

Leucemia Aguda Bifenotpica ou Bilinhagem (BAL e aBLL): exibem

caractersticas morfolgicas e/ou imunofenotpicas de mais de uma
linhagem
Origem Celular: clula tronco pluripotente

Sub-tipos
Bilinhagem duas populaes blsticas linhagem-distintas
Bifenotpica blastos coexpressam antgenos de diferentes
linhagens
So identificados quatro subgrupos:
Mielide/Linfide B (~70%) mais predominante
Mielide/Linfide T (~25%)
Linfide B/T
Diferenciao Trilinhagem
Epidemiologia
So condies raras que correspondem de 1% a 4% de todas as
leucemias agudas
Acometem todas as faixas etrias, incluindo crianas, sendo mais
comum em adultos
BAL/aBLL pode se apresentar como uma leucemia de novo ou
secundria terapia prvia para LMA ou LLA (troca de linhagem) ou
no curso evolutivo de SMD e LMC
Achados clnicos
Semelhantes aos de uma leucemia aguda
Principalmente relacionados falncia medular: fadiga, palidez,
infeces e distrbio hemorrgicos
Citomorfologia e citoqumica
A morfologia na BAL no consistente:

1/3 dos casos sugerem linfoblastos exibindo SBB, MPO e ANAE

negativos
2/3 podem ser classificados como LMA (M1 e M5)
Na BLL geralmente so identificadas 2 populaes blsticas distintas,
uma mais volumosa lembrando mieloblastos, SBB/MPO positivos, e
outra semelhante a linfoblastos.
Gentica

As anormalidades citogenticas so freqentes na BAL, mas no h

uma anormalidade especfica ou caracterstica
Cerca de 1/3 dos casos so Philadelphia positivos, t(9;22)(q34;q11)
Alguns casos so associados com t(4;11)(q21;q23) ou outras 11q23
anormalidades
Mais de 50% dos casos exibem rearranjo de genes de cadeia pesada
de Imunoglobulina (IgH) e/ou de receptor de clulas T (TCR)

Tratamento ( ainda no bem definida)

Tratar como LMA
Protocolo hbrido para LMA na induo e linfide na
Nos casos Ph+ usar mesilato de imatinib
TMO

manuteno

LEUCEMIA LINFIDE AGUDA

Resulta da PROLIFERAO clonal de precursores linfides anormais na MO
O que levaria migrao dos linfoblastos?
Presena de marcadores de superfcie especfico em determinados
rgos
No bao h reteno dos blastos
EPIDEMIOLOGIA
Pode ocorrer em qualquer idade
picos de incidncia entre crianas de dois a cinco anos e
adultos aps os 60 anos
Predomnio em indivduos caucasides e do sexo masculino
Mais frequente em populaes do norte e oeste da Europa, America
do Norte e Oceania
S.de Down, Anemia de Fanconi e S. Bloom (fator gentico hereditrio
Radiao ionizante
Solventes
Representa
80% das leucemias da infncia (80% VIDA LIVRE DA DOENA)
20% das leucemias do adulto (30% VIDA LIVRE)
QUADRO GERAL
Infiltrao medular: anemia / plaquetopenia / febre. 25% blastos M.O.
Leucocitose/leucopenia (a contagem dos leuccitos encontra-se
elevada em mais da metade dos pacientes dos casos d LLA, mas
pode estar normal ou diminuida
Linfadenomegalia 80%
Hepatoesplenomegalia 75%
Envolvimento SNC adultos
Infiltrao crtex renal/pulmonar / pele / corao

Envolvimento testicular em crianas

CLASSIFICAO MORFOLGICA
Caractersticas morfolgicas nucleares e citoplasmticas dos blastos
da MO
Mieloperoxidase (NEGATIVA)
Identificao de trs subtipos:
L1-LINFOBLASTOS PEQUENOS E UNIFORMES
Esfregao da MO:
ELEVADA RELAO N/C
NUCLEOLOS AUSENTES OU MAL DELIMITADOS

L2-LINFOBLASTOS GRANDES E HETEROGNEOS

Esfregao da MO:
BAIXA RELAO N/C
UM OU MAIS NUCLOLOS EVIDENTES
BLASTOS DE TAMANHO GRANDE

L3-LINFOBLASTOS COM VACOLOS

Esfregao da MO:
BLASTOS DE LINHAGEM B
EXPRESSAM CADEIAS DE Ig
OBS: Esse tipo de classificao peca na busca do tratamento especfico,
pois no identifica o tipo de linfcito (T ou B) - A FAB no diz se so linfcitos
B ou T

Importncia Prognstica
Diferentes subtipos no parecem ter valor prognstico, quando
considerados de forma isolada
A classificao da LLA baseia-se em critrios no apenas
morfolgicos, mas imunofenotpicos e citogenticos
Imunofenotipagem, caritipo (ainda melhor que a imunofenotipagem,
permitindo um percentual de 80% de possibilidade de cura em crianas)
CLASSIFICAO IMUNOLGICA
Identificao dos antgenos de superfcie dos blastos com a utilizao
de anticorpos monoclonais
Quantificao das clulas realizada por citometria de fluxo
Doena seja classificada de acordo com a linhagem e com o estgio
da diferenciao linfide
O subtipo mai comum a LLA de cells B ( a expresso de CD22
intracitoplasmtico uma das primeiras caractersticas identificadas
nas cells de diferenciao no sentido de linhagem B.
De acordo com estdio de diferenciao B, os blastos da LLA podem
ser subclassificados em: pr-B, comum, pr-B e B maduro (raro em
crianas e adultos e caracteriza-se pela expresso de sIg).
Blastos LLA de linhagem T podem ser classificados:

LLA pr-T: expressam CD3 no citoplasma (NO na superfcie),

expressam CD7 e so NEGATIVOS pra demais marcadores T.
LLA-T: CD3 pode ser detectado tanto no citoplasma quanto na
superfcie, associado a expressao de um dos seguintes
antgenos: CD2, CD1a, CD5, CD4 ou CD8.
As LLAs de linhagem T geralmente estao associadas ao sexo
masculino, elevadas contagens de leuccitos no SP, infiltrao do
SNC e massa mediastinal.

IMPORTNCIA DA IMUNOFENOTIPAGEM
Permite classificar a LLA de acordo com a linhagem e estgio
de diferenciao
Distino entre LLA e LMA
Identificao de doena residual mnima
Tratamento direcionado
CLASSIFICAO CITOGENTICA
Anormalidades citogenticas
60-80% dos pacientes adultos
90% das crianas com LLA
Maior impacto prognstico no resultado do tratamento da LLA
Classificao WHO das LLA
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA DE CLULAS B PRECURSORAS
LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA DE CLULAS T PRECURSORAS
LEUCEMIA DE CLULAS DE BURKITT
ASPECTOS LABORATORIAIS
LDH - aumentado
CIDO RICO - aumentado
FIBRINOGNIO - diminuido
ANEMIA / PLAQUETOPENIA
BLASTOS CIRCULANTES 80% DOS CASOS
CRIANAS
LLA-T
LEUCO MDIA 93000/ mm3
Hb > 10,0 g/dL
PLAQ MDIA 80000 / mm3
N0 VARIVEL DE BLASTOS
LLA-B
LEUCO MDIA 11700/ mm3
Hb MDIA 7,5 g/dL
PLAQ MDIA 55000 / mm3
N0 VARIVEL DE BLASTOS
ADULTOS

LEUCO MDIA 10000-200000/ mm3

Hb < 10,0 g/dL
PLAQ MDIA 25000-150000 / mm3
N0 BLASTOS COMPATVEL COM O LEUCO (elevado)
(M.O > 20% BLASTOS)
LQUOR (SNC)

Hidratar o paciente para que os complexos no parem nos rins

Leucocitose: mal prognstico
VARIANTES MORFOLGICAS DAS LLAS
LLA VARIANTE GRANULAR
MORFOLOGIA LLA L2
GRNULOS AZURFILOS GROSSEIROS
Ph+
t(9;22)
MAU PROGNSTICO
LLA COM ASPECTO DE APLASIA
PANCITOPENIA
MEDULA HIPOPLSICA
BLASTOS INICIALMENTE AUSENTES NO S.P
LLA COM EOSINOFILIA
PRESENA DE EOSINOFILIA.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
ARTRITE REUMATIDE
PTI
ANEMIA APLSTICA
TRATAMENTO
HIDRATAO
/ANTIBIOTICO
TERAPIA/TRANSFUSES
/CICLOFOSFAMIDA/DOXORRUBICICNA
DEXAMETASONA/VINCRISTINA
/CITARABINA/METOTREXATO
/6MERCAPTOPURINA
METOTREXATO/VINCRISTINA/PREDNISONA
Cura
80% dos casos da Infncia e adolescncia
30 - 40% dos casos no adulto

SNDROMES MIELODISPLSICAS SMD

Desordem hematolgica de natureza clonal com citopenias (insuficincia
medular) e medula ssea hipercelular com atipias em eritroblastos,
granulcitos e megacaricitos (com ou sem precursores imaturos);

Conseqncia de
hematopoitico

defeitos

adquiridos

no

Dna

de

um

progenitor

CAUSANDO ALTERAES NA PROLIFERAO / MATURAO / APOPTOSE

HEMOPOESE INEFICAZ (medula hiperplsica na maioria dos casos, podendo
ter medula hipoplsica)
GRUPOS DE TRANSTORNOS HEMATOLGICOS CONHECIDOS COMO Anemia
Refrataria:
no responde a qualquer tratamento;
evoluo para leucemia aguda.
ASPECTOS BIOLGICOS/FISIOPATOLGICOS
Caractersticas prprias
hipercelular com atipias

das

SMDs:

citopenias,

tecido

hematopotico

Diminuio da quantidade de plaquetas

Clonalidade tem sido provada tanto por estudos da inativao do
cromossomo X como por FISH
Hematopoese INEFICAZ: dissociao do processo proliferativo,
maturao e da apoptose nos precursores hematopoticos

da

ESTUDOS CLONOGNICOS:
- MENOR PROLIFERAO DE CLULAS CD 34 +;
MAIOR EXPRESSO DE FAS FAS-L;
- AO DE LINFCITOS T CD8 +;
- INIBIDORES ESTROMAIS (TNF-alfa / IL-6 / DEF. CSF).
PROGRESSO
AREB (anemia refratria com excess de blastos):
- MAIOR EXPRESSO bcl-2 (fator anti apopttico);
- AUMENTO DA PROLIFERAO, mas no prolifera tanto quanto a
LMA
LMA secundria SMD: (em relao LMA de novo)
- DIMINUIO DA PROLIFERAO;
- DIMINUIO DOS SINAIS PR-APOPTTICOS;
- AUMENTO DOS SINAIS ANTI-APOPTTICOS;
- BAIXA QUIMIOSENSIBILIDADE.
SMDs h anormalidades tanto nos receptores celulares quanto no perfil de
citocinas e fatores de crescimento.
ETIOLOGIA
Maior prevalncia acima 50 anos;

Rara na infncia.

10 EXPOSIO AMBIENTAL / FATORES GENTICOS

Fatores hereditrios
Benzeno / tabaco
Genes envolvidos na sntese de enzimas que depuram agentes
txicos (GST)
0
2 PODEM OCORRER APS EXPOSIO

Agentes mielotxicos

Quimioterapia antineoplsica

Radioterapia quando sozinha oferece POUCO risco, mas quando

associada a quimioterapia potencializa o seu efeito

Transplante de medula ssea

ASPECTOS CLNICOS
Anemia: palidez, fadiga, cansao, perda de memria
Plaquetopenia: sangramentos
Neutropenia: infeces
ACHADOS LABORATORIAIS
o Anemia
o Pancitopenia 50%
o Anemia + Trombocitopenia 25%
o Anemia + Neutropenia 10%
o MO normo / hipercelular / hipocelular

DIAGNSTICOS
Tem base em dados do hemograma, da citologia e histologia de MO, e, se
possvel, a demonstrao do carater clonal (por citogentica ou por
alteraes moleculares)
HEMOGRAMA
Srie Vermelha
Anemia micro, normo ou macroctica
Nmero de reticulcitos normal ou diminudo
Anisocitose e poiquilocitose
Srie branca
Leucopenia
Neutropenia
Blastos, monocitose
Hiposegmentao neutrfilos (pseudo Pelger-Hut no
segmentou totalmente)
Alguns casos, podem ocorrer bastonetes de Auer (o que indica
transformao em leucemia aguda)
Hipogranulao neutroflica

Essas alteraes morfolgicas pode vir acompanhadas por defeitos na

fagocitose, quimiotaxia ou de atividade bactericida, conferindo uma
diminuio da resistncia as infeces bacterianas.
Srie plaquetria
Plaquetopenia ou plaquetose
Alguns casos, pode ocorrer aumento de plaquetas (como
na sndrome 5q- trombocitose)
MEDULA SSEA
Anormalidades morfolgicas
ATIPIAS ERITROBLASTOS
SIDEROBLASTOS EM ANEL (ou compostos ferruginosos em mais
de um tero do permetro nuclear), MEGALOBLASTOS,
ASSINCRONIA DE MATURAO NCLEO CITOPLASMTICA,
FRAGMENTAO NUCLEAR
ATIPIAS GRANULCITOS
HIPOGRANULAO, BASTONETES GIGANTES, NEUTRFILOS
HIPERSEGMENTADOS OU COM ANOMALIA DE PSEUDO PELGERHET
ATIPIAS MEGACARICITOS
MICROMEGACARICITOS

Bipsia de Medula ssea Histologia

Hipercelularidade global e das sries eritroblstica, granuloctica e

megacarioblstica;
Hipocelularidade em 20% dos casos de SMD primria, sendo mais
frequente nas SMD secundrias (Mielodisplasias Hipocelulares);
Focos de blastos;
Fibrose reticulnica: 15% dos casos.

MOLECULAR
Anormalidades Cromossmicas
Cerca de 50% casos
Importncia prognstica
del(5q), del(20q), monossomia Y
FAVORVEL
Mon. 7, del(7q), caritipos complexos,17qDESFAVORVEL
Demais anormalidades

5q Maioria so mulheres idosas

INTERMEDIRIO

Baixa tendncia para transformao leucmica (passa para um

diagnstico favorvel)
MO apresentando megacaricitos hipolobulares
Prognstico Favorvel

7q

11q

Detectadas em pacientes que sofreram quimioterapia

Defeito na quimiotaxia dos neutrfilos e moncitos
Prognstico Desfavorvel
Maioria apresentam sideroblastos em anel
Maioria apresentam +1 anormalidades cromossmicas

DOENCAS A SEREM EXCLUIDAS DIANTE DA HIPOTESE INICIAL DE

SMD
As SMD apresentam as citopenias perifricas com M.O. celular com algumas
atipias com carter clonal.
TODAS SE PODEM ENCONTRAR CITOPENIAS REFRATRIAS E MO COM ATIPIAS
SEM ALTERAO CLONAL:

ANEMIA CARENCIAL: FERROPRIVA, MEGALOBLSTICA (ASSOCIADA OU

NO AO ALCOOL);
MEDICAMENTOS OU AGENTES MIELOTXICOS;
INSUFICINCIA HEPTICA, RENAL, HIPOTIREOIDISMO;
INFECO VIRAL (ESPECIALMENTE HIV);
DOENAS AUTO IMUNES (ESPECIALMENTE LES);
SNDROME PARANEOPLSICA

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
PANCITOPENIA;
MO HIPOCELULAR.
Mielodisplasia Hipocelular distribuio heterognea da hemopoese;
presena de megacaricitos atpicos; focos de granulopoese.
X
Anemia Aplsica distribuio homognea do tecido adiposo ausncia de
megacaricitos.
SMD
HIPERFIBRTICA

Ausncia
De
Hepatosplenomegalia;/Micromegacaricitos;/ Ausncia de Rearranjos das
Trabculas sseas;/ Alips(precursores imaturos com localizao atpica);/
Agregados Linfides.
X
MIELOFIBROSE PRIMRIA FIBRAS DE RETICULINA EM 50% SMD;/
FIBROSE COLAGNICA 15-20% SMD (AREB / SMD 20);
CITOPENIAS MAIS INTENSAS;
SOBREVIDA MAIS CURTA.

Mielofibrose primria: no se observa micromegacaricitos, ausncia dos

nichos de proliferao, no se observa agregados linfides (ndulos de
contendo linfcitos T e B)
CLASSIFICAO
FAB

O que mudou de FAB para OMS

Blastos % entre SMD e LMA (30% 20%); eliminando o tipo AREB-t
Maior importncia para as atipias;
LMMC vai para um novo grupo (SMP / SMD);
Criou-se a categoria Citopenias refratrias com displasia multilinear
-CRDM (SMD no classificada);
Com o critrio de displasia >10% em 2 ou 3 linhagens;
Individualizao da Sndrome 5q-.

A classificao da OMS bem mais clara com relao s penias

LMMC: tem carter proliferativo, mas tambm displsico

ASPECTOS CITOGENTICOS E MOLECULARES

Tratamento a ser utilizado a depender do prognstico
Quanto maior o nmero de blastos pior prognstico

FATORES PROGNSTICOS
SOBREVIDA E TRANFSFORMAO LEUCMICA
Estratgia teraputica
Co-morbidades
Insuficincia Medular;
Atipias;
Blastos;
Caractersticas Citogenticas
Encontro de mitoses do clone neoplsico
Influncia das alterao no ciclo celular
FISH e a variedade de alterao na SMD.
SMD

NA INFNCIA
Rara na infncia;
SMD primria (Sndrome de Down, S. Kostman, Anemia de Fanconi);
SMD secundria (Ag. Anti-Neoplsicos);
Segundo a FAB a AREB a mais frequente, enquanto a ARSA rara;
Critrios para SMD na infncia:
o Citopenias de causas obscuras;
o Atipias (2 linhagens);
o Alteraes citogenticas adquiridas;
o Blastos M.O. > 5%.
Prognstico pior na infncia
TRATAMENTO
Tratamento precrio, pois difcil estabelecer se o tratamento ser
agressivo ou no.
Pior prognstico se o indivduo for resistente quimioterapia.

 Precrio mesmo aps todo o somatrio de conhecimentos

morfolgicos / citogenticos / moleculares;
citarabina / hidroxiuria / vp-16;
transfuses / EPO / GM-CFS / amisfostina;
Transplante de medula alognico / autlogo ssea indicado

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA-LMC

uma expanso clonal da cell progenitora hematopotica, traduzindo-se
por HIPERPLASIA MIELIDE, LEUCOCITOSE, NEUTROFILIA, BASOFILIA,
ESPLENOMEGALIA.
Obs: PROLIFERAO E DIMINUIO DA APOPTOSE.
Cromossomo Filadlfia (Ph) caracterstico desta doena, sendo produto da
translocao t(9;22) (q34;p11), resultando da fuso dos genes ABL e BCR.
Esta fuso gera um gene hbrido que produz uma protena com
elevada atividade tirosinocinase que parece ter um papel
central da patogenia da LMC
Discreta predominncia no sexo masculino
RADIAO IONIZANTE nico fator de risco conhecido
MANIFESTAES CLNICAS E ACHADOS LABORATORIAIS
FASE CRNICA (3-5 anos)
Sintomas:
Esplenomegalia
Priapismo
Hemorragias discretas
Perda de peso
Achado laboratorial:
Leucocitose 25.000 400.000/ mm3
Predomnio de mielcitos / segmentados
Mieloblsto /promielcitos < 10%
Anemia normoctica / normocrmica
Plaquetas normais / aumentadas
Blastos < 10% M.O. pode ser encontrada monocitose absoluta
DISCRETA FIBROSE MEDULAR
FOSFATASE ALCALINA BAIXA
LDH / C. RICO ELEVADOS

FASE ACELERADA
Caracteriza-se por progressiva resistncia teraputica
Curta durao
Leucocitose > 100.000/ mm3
No responsiva a hidroxiuria
Esplenomegalia
Plaqueta < 100.000/ mm3
>10% blastos / promielcitos <20% SP / MO
Basfilo >20% sp
Anormalidades citogenticas
CRISE BLSTICA
ESPLENOMEGALIA
PLAQUETA < 100.000/ mm3
BLASTOS M.O / S.P. > 20% Mieloblastos: 50% Linfoblastos: 25%
Clulas bifenotpicas ou indiferenciadas: 25%
3-6 MESES DE SOBREVIDA
A crise blstica como manifestao inicial da LMC INCOMUM e deve-se
procurar diferenci-la das leucemias mielides e linfides agudas, pois as
estratgias teraputicas so diferentes para cada uma delas.
Alguns pacientes, quando tratados, podem reverter este quadro para a fase
crnica da doena, porm esta nova fase crnica de curta durao. A
expectativa de vida de 3-6 meses aps o incio da crise blstica.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
No oferece dificuldades, pois achados de:
Leucocitose neutroflica caracterstica, associada a basofilia e
inexistncia de doena infecciosa ou evidncia de neoplasia
sistmica, praticamente definem o diagnstico.
Identificao do cromossomo Ph ou a identificao da
translocao t(9;22) concretiza o diagnstico
Trombocitemia hemorrgica a t(9;22) pode ser encontrada na minoria
dos casos que apresentam discreta leucocitose e esplenomegalia.
Leucemia Mielomonoctica Crnica (LMMC):
Monocitose > 1000/mm3
<20% blastos m.o. / s.p.
Displasia
Idade diagnstico 65-75 anos
Hepatoesplenomegalia
Ausncia do Ph
LMC ATPICA - ausncia do cromossomo Ph / displasias
LNC (leucemia neutroflica crnica)- Fosfatase alcalina dos leuccitos
NORMAL ou ELEVADA/ CROMOSSOMO Ph PRESENTE, porm localiza-se em
posio diferente ponto de quebra

LMMJ(Leucemia
mielomonoctica
juvenil)
PH-,
LEUCOCITOSE
MONOCTICA, DESVIO A ESQUERDA, ANEMIA, TROMBOCITOPENIA,
HbF
ELEVADA E -7q
Leucemia eosinoflica crnica:
Eosinfilos > 1500/mm3
<20% blastos m.o. / s.p.
Excluso de causas alergicas,
Infecciosas e neoplsicas

PROGNSTICO
Varia de acordo com a fase evolutiva da doena (crnica, acelerada,
blstica)
Fase crnica, existem vrias classificaes visando individualizar grupos de
risco em baixo, mdio e alto; o mais utilizado o score de Sokal que leva
em conta a idade, o grau de esplenomegalia, a porcentagem de blastos e o
nmero de plaquetas
Gentica molecular da LMC
A protena hbrida exerce sua atividade acomodando uma molcula de ATP
em uma bolsa da molcula, de onde um fosfato de ATP transferido para
uma tirosina do substrato ( dessa forma, a tirosina do substrato fosforilada
e ativada)
TERAPUTICA
Agentes citosttico
HIDROXIURIA: inibe a sntese de DNA pela inibio da enzima
ribonucleotdeo redutase
Controla facilmente a fase crnica da LMC
Benefcio da sobrevida MNIMO ou INEXISTENTE
Reaes alrgicas, aftas orais e distrofia das unhas so efeitos
colaterais pouco frequentes e de intensidade leve a moderada
BUSSULFANO
Menos recomendado efeitos colaterais potencialmente graves
Interferon
IFN- o agente considerado de eleio no tratamento aps o
diagnstico da LMC
Induz remisso completa em 90% dos pacientes e resposta
citogentica em 30%, que pode ser completa em 1/3 deles.
Reduo das cells Ph positivas para menos de 35% influncia no
prolongamento da sobrevida
A transformao para as fases acelerada e blstica mais tardia nos
pacientes que alcanaram remisso completa

OBS 1: FASE ACELERADA o uso de agentes citotsticos, IFN

isoladamente ou em combinao com outros agentes no parece alterar a
sobrevida e a historia natural da doena nesta fase
OBS 2: CRISE BLSTICA Resultados so ainda piores e os tratamentos
recomendados so as combinaes de quimioterpicos semelhantes as
utilizadas nas leucemias agudas.

TMO
Constitui o mtodo mais eficiente para induzir a remisso completa e
molecular completa, determinando longa sobrevida e provavelmente cura
em 70% dos pacientes.
O resultados so superiores em indivduos jovens, na fase crnica, com
doador aparentado compatvel e do sexo masculino, sem tratamento prvio
com bussulfano, e quando o intervalo entre o diagnstico e o TMO inferior
a 2 anos

MIELOFIBROSE PRIMRIA MF
Metaplasia mielide agnognica,
idioptica e osteosclerose
DESORDEM HEMATOLGICA
DESCONHECIDA.

mieloesclerose,

CRNICA

metaplasia

MALIGNA

DE

mielide

NATUREZA

CARACTERSTICA CLNICA:
presena de esplenomegalia.
CARACTERSTICA LABORATORIAL:
S.P. apresentando quadro leucoeritroblstico;
Presena de dacricitos;
M.O. apresentando fibrose;
Hematopoese extramedular.
OBS: a presena de fibrose na MO NO suficiente para definir esta
entidade, pois inmeras outras doenas malignas e no malignas podero
exibir este mesmo achado.
ETIOLOGIA:

Prevalncia:

Exposio a agentes qumicos;

Solventes industriais;
Vrus / hormnios;
Estmulo imunolgico;
Irradiao.

 0,5 casos 100000 hab/ano;

idade mediana de diagnstico 60 anos;
predomnio do sexo masculino;
sobrevida mediana em 3 anos 52%.
FISIOPATOLOGIA
PROLIFERAO CELULAR CLONAL (3 LINHAGENS: granulcitos, eritrcitos e
megacaricitos, porm a mesma no foi encontrada nos fibroblasto)
HIPERPLASIA M.O. Produo elevada de fatores de crescimentos
originados da proliferao celular prpria desta entidade, particularmente
dos megacaricitos: PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta)/ TGFB (fator de transformao de crescimento) / EGF (fator de crescimento
epidrmico)/ MEGACARICITOS/ PLAQUETAS FIBROSE (precedida por uma
fase hipercelular) RESTRIO DA HEMATOPOESE HEMATOPOESE
EXTRAMEDULAR/ PRECURSORES HEMATOPOTICOS CIRCULANTES
QUADRO CLNICO

Desordem de instalao insidiosa;

Em 20% dos casos diagnstico pelo achado de esplenomegalia
Anemia: fadiga, palidez, cansao, dispnia ao esforo
Infarto esplnico (dor);
Diarria;
Perda de peso;
Edema;
Hemorragias (varizes de esfago).

FASES DA DOENAS

Pr Fibrtica ou Celular
Semelhante leucemia mielide crnica
Fibrtica
Falncia da medula ssea
Transformao para leucemia aguda: 5-30% dos casos

AVALIAO LABORATORIAL
Hemograma
Srie Vermelha
Anemia normoctica / normocrmica;
Poiquilocitose com a presena de dacricitos;
Eritroblastos circulantes;
Hemlise:
Hiperesplenismo;
Defeito de membrana;
Anticorpos.
Srie Branca
Leucopenia, Leucocitose ou nmero normal de leuccitos.

Srie Plaquetria
Plaquetopenia, plaquetocitose ou nmero normal de plaquetas;
Alteraes funcionais na agregao;
Plaquetas gigantes.
ASPIRADO DE M.O.
Inapropriado em 50% dos casos devido a intensa fibrose.
BIPSIA DE M.O.
Seguro como mtodo diagnstico;
Quadro histolgico variando de hipercelularidade
intensa
fibrose;
Hiperplasia megacariocitria com hiperplasia eritrobltica;
Fibrose Reticulnica.

FATORES PROGNSTICOS
PIOR PROGNSTICO
Hb < 10 g/dL;
Leuco < 4000 ou > 30000/mm3;
CAUSA DE MORTE
Infeco
Transformao leucmica
Insuficincia cardaca / heptica / hipertenso portal
Sangramentos
Anormalidade do Caritipo
60% dos pacientes
del(13q)
del(20q)
trissomias dos cromossomos 8 e 9
del(7q)
del(5q)
TRATAMENTO
CONTROLE DA PROLIFERAO CELULAR
HIDROXIURIA
BUSSULFANO
INF-ALFA
REDUO DA ESPLENOMEGALIA / AUMENTO PLT / RED. TRANSFUSES
TALIDOMIDA EM BAIXAS DOSES / PREDNISONA
ESPLENECTOMIA
CURA 70% DOS CASOS
TMO

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL

DESORDEM HEMATOLGICA CLONAL QUE RESULTA DE TRANSFORMAO DA

CLULA-TRONCO.
HETEROGENEIDADE
NA
TE

DIFERENTES
ABORDAGENS
TERAPUTICAS;
DIFICULDADE NA DEFINIO MORFOLOGICA E CITOGENTICA;
DIAGNSTICO ESTABELECIDO:
1. ESTADO TROMBOCITMICO NO REATIVO;
2. AUSNCIA DE ASSOCIAO COM OUTRAS SMP.
PATOGENIA
Clonalidade
PADRO DE CLONALIDADE:
1. MONOCLONAL PARA GRANULCITOS / PLAQUETAS / HEMCIAS;
2. POLICLONAL.
Processo mieloproliferativo clonal: presena de um padro monclonal em
granulcitos e policlonal em linfcitos.
Precursores hematopoticos
PROLIFERAO:
1. BFU NA AUSNCIA DE EPO (ERITROPOETINA);
2. MEGARICITOS NA AUSNCIA DE TPO (TROMBOPOETINA)
Estudos moleculares
TPO E EPO fatores hormonais sintetizados nos rins e no fgado de adultos
normais
1 - TPO tem uma atividade biolgica muito mais ampla que a EPO, atuando
no apenas nos estgios iniciais e tardios da megacariopoese, mas tbm em
cells hematopoticas primitivas.
2 TPO tbm sintetizada nas cells do estroma da MO
3 Os nveis plasmticos de TPO dependem da massa de megacaricitos e
plaquetas e sua sntese parece ser regulada pelo processo de transcrio
Ao contrrio da Policitemia Vera (PV), a produo de TPO na Trombocitemia
essencial NO depende exclusivamente da contagem de plaquetas: os
nveis sricos de TPO so determinados pela ligao ao receptor c-Mp1,
expresso na superfcie de plaquetas e megacaricitos, levando a
internalizao e degradao da TPO.
TROMBOCITOPENIA NVEIS NORMAIS OU ELEVADOS DA TPO;
TROMBOCITOSE REATIVOS OU SMP NVEIS NORMAIS OU ELEVADOS
DA TPO;
Nveis elevados de TPO podem estar relacionados a uma reduo na
expresso de c-Mp1 fenmeno NO caracterstico da TE, j havendo sido
demonstrada em PV, MF e estados reativos.

Mutaes observadas no gene c-Mp1 ou da TPO no foram identificadas na

TE.
QUADRO CLNICO
Sintomas:
Assintomticos;
Anormalidades da funo plaquetria: hemorragia trato gastrointestinal e trombose;
Isquemia cerebral transitria;
Enxaqueca;
Disfuno Visual.
Exame Fsico:
Hepatomegalia discreta: 15-20% casos;
Esplenomegalia discreta: 50% dos casos.
PLAQUETOCITOSE COM SANGRAMENTO DIMINUIO VWF MULTMEROS
PLT > 400000/mm3 MAIOR RISCO DE TROMBOSES

DIAGNSTICO
A T.E. DEVE SER DIFERENCIADA DAS TROMBOCITOSES REATIVAS AUSNCIA
DO CROMOSSOMO Ph.
HEMOGRAMA
Srie Vermelha
1. NORMAL.
Srie Branca
1. LEUCOCITOSE DISCRETA COM NEUTROFILIA.
Srie Plaquetria
1. PLT > 600000/mm3;
2. PLAQUETAS GIGANTES;
3. AGREGADOS PLAQUETRIOS.
M.O. ASPIRADO
Megacaricitos em nmero aumentado;
Mielopoese e Eritropoese normais.
M.O. BIPSIA
Fibrose Reticulnica;
Megacaricitos gigantes.
Anormalidades do caritipo
5-10% dos pacientes
del (13q)
trissomias cromossomo 8 e 9
del(5q) / (7q)
t(3;3) (q21;q26)
inv(3)(q21q26)

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Trombocitoses reacionais
Anemia ferropriva
Anemias hemolticas
Esplenectomia
TRATAMENTO
PREVENO DOS EVENTOS TROMBTICOS E HEMORRGICOS
HIDROXIURIA / ASPIRINA
INF / ANAGRELIDE

POLICITEMIA VERA - PV
Desordem hematolgica clonal com proliferao GRANULOCTICA,
MEGACARIOCTICA e ERITROCITRIO
Manifestao mais proeminente o aumento da massa
eritrocitria com elevao persistente do hematcrito
CARACTERSTICA:
o PROLIFERAO ERITRIDE NA AUSNCIA DE ERITROPOETINA.
EVOLUO:
o MIELOFIBROSE;
o MIELODISPLASIA;
o LEUCEMIAS AGUDAS.
EPIDEMIOLOGIA:
o INCIDNCIA: 0,5-1,0 CASOS/100.000 HABITANTES/ANO (EUA)
o IDADE MDIA: 60 ANOS
o MASCULINO / FEMININO: 1-2 / 1
o SOBREVIVNCIA MDIA: 10 ANOS

ALTERAES DO CARITIPO
25% dos pacientes ao diagnstico
trissomias dos cromossomos 8 e 9
del (20q)
85% dos pacientes com transformao para leucemia aguda
del (5q)
monossomia do cromossomo 7
MANIFESTAES CLNICAS
Sintomas

Hiperviscosidade: sensao de calor em extremidades,

cefalia;
Perda de peso;
Aumento da concentrao srica de histamina: prurido
generalizado;
Outros: sangramento cutneo mucoso e trombose;
Infarto do miocrdio, AVC, Tromboses hepticas.

Exame Fsico
Pletora
Hepatomegalia discreta: 50% casos
Esplenomegalia discreta ou moderada: 70% casos

FASES DA DOENA
Proliferativa:
Aumento de eritrcitos.
Falncia da MO:
Fibrose medular;
Pancitopenia;
Hematopoese extra medular.
Transformao para leucemia aguda: 10% casos.
ASPECTOS LABORATORIAIS
FASE PROLIFERATIVA
Srie Vermelha:
Eritrcitos, hemoglobina e hematcrito: aumentados;
Reticulcitos: normal ou reticulocitose;
Saturao de O2 aumentada.
Srie Branca:
Leucocitose discreta, neutrofilia e basofilia;
Ocasionais metamielcitos e mielcitos.
Srie Plaquetria:
Plaquetose moderada ou acentuada.
AUMENTO DA FOSFATASE ALCALINA DOS NEUTRFILOS EM POLICITEMIA
VERA
FALNCIA MEDULAR
Pancitopenia
Dacricitos e eritroblastos
MIELOGRAMA
Fase Proliferativa
MO hipercelular s custas da hipercelularidade das sries
eritroblstica,
granuloctica
e
megacarioblstica,
sem

anormalidades morfolgicas ou apenas com megacaricitos

gigantes
Fase Falncia Medular
Puno sca

BIPSIA M.O.
Fase Proliferativa
Hipercelularidade trilinear
Distribuio
difusa
ou
agrupada
de
megacaricitos
pleomrficos
Fibrose reticulnica: 30% casos
Fase Falncia Medular
Hipocelularidade das sries eritroblstica e granuloctica
Agrupamentos de megacaricitos
Fibrose reticulnica e colgena
CRITRIOS PARA DIAGNSTICO DA PV

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Policitemia secundria determinada pelo aumento da eritropoetina
srica:
Hipxia;
Cistos ou tumores renais e cerebrais.
TRATAMENTO
Sangria principal arma teraputica no manuseio da PV
Todos os pacientes devem iniciar o tratamento com sangrias
teraputicas com o objetivo de manter o hematcrito menor
que 45%
Hidroxiuria
Fsforo radioativo e agentes alquilantes
IFN-
Anagrelide

OBS: Para pacientes com alto risco trombtico ou que desenvolvam

plaquetose ou esplenomegalia progressiva deve-se indicar um agente
mielossupressor

LEUCEMIA LINFIDE CRNICA-LLC

Constituem um grupo heterogneo de neoplasias formado por pelo menos
12 diferentes doenas, que tm em comum a origem a partir de clulas
linfides maduras (perifricas), que alm de infiltrarem rgos linfides
como gnglios linfticos e bao, tambm esto presentes na MO e SP.
LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA-B (LLC-B)

Linfoproliferao crnica mais frequente

Predominncia sexo masculino 2:1
Hiperplasia monoclonal linfcitos b
Fatores genticos agentes qumicos
60 dcada de vida
1-5 casos / 100.000 hab./ ano

LLC-B deriva de uma populao de cells B CD5+ localizada na zona do

manto dos folculos linfides e tbm encontradas em quantidades mnimas
no Sangue Perifrico de pessoas normais.
Maioria das cells encontra-se na fase G0 do ciclo celular o aumento
da massa dos linfcitos no organismo resulta do ACMULO destas
clulas e NO da sua rpida proliferao
Os linfcitos da LLC possuem uma sobrevida longa, e em alguns
casos esta longevidade seria determinada pela inibio da apoptose.
QUADRO CLNICO

ASSINTOMTICA na maioria dos pacientes

Linfoadenopatia generalizada
Perda de peso
Cansao
Hepatomegalia
Sintomas e sinais de ANEMIA pode estar presentes raramente
intensos
Infeces bacterianas frequentes pneumonias

Evoluo da doena Sndrome de Richter : caracterizada pelo

aparecimento de um linfoma difuso de grandes cells, podendo estar
associada a febre, emagrecimento, sudorese, aumento da
linfoadenopatia, anemia, trombocitemia, e gamapotia monoclonal

DIAGNSTICO
Baseado na imunofenotipagem

Citogentica
DELEO 13q14 (50-60%)
+ 12 (16-30%)
DELEO 11 q22-23 (20%) pssimo prognstico
DELEO 1q23 (18%)
DELEO 17p (10-15%) - pssimo prognstico
Expresso do CD38 e ZAP 70+: pssimo prognstico, fator de risco
aumentado
A expresso do ZAP est associada ao aumento da proliferao
PROVA: Leucocitose associado ao pior prognstico!!

QUADRO LABORATORIAL
LINFOCITOSE
ELEVADA RELAO N/C
CROMATINA CONDENSADA
<10% DE PROLINFCITOS
ASSOCIAO ENTRE O N0 DE LINFCITOS E PROGRESSO DA DOENA
M.O. > 30% LINF. MAD.
20% PACIENTES COM ANEMIA OU PLAQUETOPENIA
COOMBS DIRETO + 35% DOS CASOS
HIPOGAMAGLOBULINEMIA 60% DOS CASOS
Os linfcitos possuem uma fragilidade de membrana aparecendo manchas
de Grumpet na lmina da leucemia linfide crnica
Os nuclolos dos pro-linfcitos so bem delimitados
LLC dividida em 3 diferentes subgrupos:

Tipica ou clssica: maiorias das cells linfides pequena e madura,

de linfcitos atpicos ou prolinfciticos
LLC com transformao prolinfcitica apresenta 11-55% de
prolinfcitos no sangue
Mista: proporo varivel de cells linfides atpicas, mas os
prolinfcitos constituem MENOS de 10% do total

ESTADIAMENTO

TRATAMENTO
AUSNCIA DE TERPIA CURATIVA, SENDO AS INDICAES TERAPUTICAS
DEPENDENTES DA EVOLUO DA DOENA
FLUDARABINA
CLORAMBUCIL
MABTHERA
CAMPATH-1H
RADIOTERAPIA
Alguns estudos mostram que pacientes em estgios I s vezes quando
tratados pioram o quadro
LEUCEMIA DE CLULAS PILOSAS (TRICOLEUCEMIA)
UMA DOENA LINFOPROLIFERATIVA CRNICA RARA CLONAL DE CLULAS B

Linfoproliferao crnica 2-4%

Pancitopenia
Predominncia sexo masculino 5:1
Esplenomegalia/hepatomegalia/rara linfadenomegalia
Assintomticos
60 dcada de vida

DIAGNSTICO
CLULA TPICA NO S.P. / M.O.
INFILTRADO MEDULAR DE CLULAS TPICAS / FIBROSE DE RETICULINA
CITOGENTICA
+ 5 TRISSOMIA
ANORMALIDADES CROMOSSOMOS
5 / 12
ANORMALIDADES 1q42
QUADRO LABORATORIAL
Ncleo excntrico
5000/mm3 cl. Leucmicas
Ausncia de nuclolo
SP: anemia (macrocitose), neutropenia, monocitopenia e
plaquetopenia
Pancitopenia
Mdia relao ncleo/citoplasma
Projees citoplasmticas finas semelhantes a fios de cabelo
OBS: Estes achados morfolgicos muitas vezes no permitem o diagnstico
diferencial com o linfoma esplnico de clulas vilosas, sendo necessrio o
estudo imunofenotpico.
OBS2: Reao citoqumica para a fosfatase cida tartarato-resistente (FATR)
positiva nas clulas leucmicas, mas o achado NO especfico de HCL
(leucemia de cell pilosas).
TRATAMENTO
ANLOGOS
DAS
PURINAS:
desoxicoformicina
(dCF),
clorodesoxiadenosina (CdA) e fludarabina.
ESPLENECTOMIA recupera o quadro de anemia; retira hemcias,
plaquetas
TRICOLEUCEMIA FORMA VARIANTE (HCL-VARIANTE)
Lecucocitose
Clulas linfides grandes
Mdia relao N/C
Nuclolo evidente
Resposta desfavorvel aos anlogos das purinas
CD11C+/- ; CD25- ; CICLINA D1- ; CD103-

LEUCEMIA PROLINFOCTICA B (LPL-B)

Condio mrbida de evoluo crnica caracterizada pela proliferao clonal
de linfcitos.
O dado mais comum entre a LPL-B e LPL-T representado pela presena de
cells linfides no sangue perifrico, mdula ssea, linfonodos, bao
caracterizados morfologicamente como PROLINFCITOS.

Linfoproliferao crnica 8-10%

Esplenomegalia
Sem / mnima linfadenomegalia
Predominncia sexo masculino 4:1
80% Linf B maduros
Fadiga/perda de peso / fraqueza

CITOGENTICA

14q +
t(11;14) (q13;q32) (20%)
DEL 13q14
DEL 11q23
MUT. GENE p53

QUADRO LABORATORIAL
LEUCOCITOSE >100000/mm3 mau prognstico
55% DE PROLINFCITOS
LINFCITOS GRANDES
MDIA RELAO N/C
ANEMIA NORMOCTICA/NORMOCRMICA mau prognstico
HIPOGAMAGLOBULINEMIA
TROMBOCITOPENIA
TRATAMENTO
CICLOFOSFAMIDA/DESOXIRRUBICINA/VINCRISTINA/PREDNISONA
ANLOGOS DAS PURINAS
ESPLENECTOMIA

LEUCEMIA PROLINFOCTICA T (LPL-T)

60 DCADA DE VIDA
LINFADENOMEGALIA
LESES CUTNEAS

ESPLENOMEGALIA

CITOGENTICA

INV14 (q11;q32)

QUADRO LABORATORIAL

LEUCO >100000/mm3
ELEVADA RELAO N/C
NCLEO OCASIONALMENTE IRREGULAR
CITOPLASMA INTENSAMENTE BASOFLICO
ESTEARASE INESPECFICA +
ANEMIA 40%
PLAQUETOPENIA 51%
PROLINFCITOS >55%
TAMANHO MDIO

TRATAMENTO
AGENTES ALQUILANTES
PENTOSTATINA
RADIOTERAPIA

LEUCEMIA DE LINFCITO GRANDE GRANULAR T (LGL-T)

Linfadenomegalia rara
Hepatoesplenomegalia
50 dcada de vida

QUADRO LABORATORIAL

SOBREVIDA 10 ANOS
BAIXA RELAO N/C
CITOPLASMA ABUNDANTE COM GRNULOS
ANEMIA 50%
NEUTROPENIA (85%)
PLAQUETOPENIA 20%
LINFOCITOSE 2000-20000/mm3

DIAGNSTICO
FATOR REUMATIDE +
ANTI-NCLEO+
HIPER/HIPOGAMAGLOBULINEMIA

LEUCEMIA DE CLULAS NK

LINFADENOMEGALIA RARA
50 DCADA DE VIDA
HEPATOESPLENOMEGALIA
DOENA AGRESSIVA
BAIXA RELAO N/C
CITOPLASMA ABUNDANTE COM GRNULOS
LINFOCITOSE
EXCLUSO DE LINFOCITOSES REACIONAIS

MIELOMA MLTIPLO OU MIELOMATOSE - MM

DOENA MALIGNA DE EXPANSO DE UM CLONE NICO DE PLASMCITOS
PRODUZINDO NA MAIORIA DAS VEZES IMUNOGLOBULINA MONOCLONAL
> 10% PLASMCITOS M.O.

Paciente 60 anos com quadro de depresso apresentou creatinina de

15 mg/dl aps exames rotineiros;
Homem 60 anos apresentando dor lombar aps partida defutebol,
exame radiolgico constatando destruio de uma vrtebra;
Homem 65 anos apresenta fadiga e repetidos episdios de
sangramentos oronasais

ETIOLOGIA (desconhecida)
Exposio ao benzeno / inseticidas;
Radiao;
Fatores genticos;
HSV 8 herpes-vrus associado ao sarcoma de kaposi ou herpesvrus tipo 8 nas cells dendrticas da mo de pacientes com distrbios
dos plasmcitos
ALTERAES NO CROMOSSOMO 11 / 14 QUE PODE OCORRER NA:
Clula tronco pluripotente
Clula me linfide (linfoblasto)
Linfoblasto tipo B
Pr-linfcito tipo B
Prognstico adverso
DEL 13q
DEL 17q
TRANSLOCAES NO CROMOSSOMO 11
Provveis causas

 Alterao em um dos 50 genes que regulam a sntese da poro

varivel (v) da cadeia pesada (H), localizados no brao longo do
cromossomo 14: gene VH.
Consequncias do gene VH no MM
Alto grau de mutaes;
Alteraes no processo de apoptose das clulas mielomatosas
(alto grau de sobrevivncia);
No h diversidade clonal - somente o clone anormal se
sobressae.
Consequncias MM
O alto grau de mutaes espalham o tumor para as medulas dos
ossos ematopoiticos, da a origem do nome: mieloma mltiplo.
Atv. Osteoclastos
Ambiente ideal para o clone neoplsico
As alteraes no processo de apoptose (diminuio) das clulas
mielomatosas causam a super- populao de plasmcitos na medula
ssea.
No h diversidade clonal;
No mieloma mltiplo as clulas plasmticas anormais produzem
apenas um tipo de imunoglobulinas (alterao monoclonal).
ALTERAES MORGOLGICAS E FUNCIONAIS
Plasmcitos Flamejantes
Vacolos citoplasmticos
Multinucleao nos Plasmcitos
Plasmcitos Gigantes
ALTERAES CLNICAS
Doenas sseas - dores, leses lticas, osteoporoses, quebraduras
espontneas.
Hipercalcemia - a perda de clcio dos ossos (osteoporoses) eleva o
seu nvel plasmtico (ou srico).
Insuficincia renal - se deve aos depsitos de protena de bencejones e ou
hipercalcemia. pode causar elevao da uria
plasmtica (> 10 mmol/l).
Amiloidose - se deve deposio em vrios tecidos de protena
anormal associada a um carboidrato (amilide).
Hiperviscosidade - se deve presena de IgM, principalmente
tambm pode ocorrer no MM por IgA e IgG causa alteraes
hemostticas, neurolgicas, cardacas e oculares
Insuficincia medular - a substituio do tecido hematopoitico
por clulas mielomatosas causa:
ANEMIA - normoctica e normocrmica de grau varivel
formao de roleaux.

 NEUTROPENIA;
TROMBOCITOPENIA.
Coagulopatias
Perdas imunolgicas

ASPECTOS LABORATORIAIS

Plaquetopenia;
Hemossedimentao elevada (os grumos so mais pesados);
Clcio srico aumentado em 45% dos pacientes;
Uria e creatinina aumentadas em 20% dos pacientes;
Proteinria de bence-jones em alguns casos.

ANLISES ESPECFICAS - ELETROFORESE DE PROTENAS SRICAS

Elevao gradativa da frao gama globulina, caracterizando o pico
monoclonal.
ANLISES ESPECFICAS MEDULA SSEA
ELEVAO GRADATIVA DA FRAO GAMA GLOBULINA,
CARACTERIZANDO O PICO MONOCLONAL.
Corpos de Russel ou clulas de Mott na medula ssea
Eritrofagocitose por plasmcito
Vacolos proticos/plasmcito binucleado/ mitose l. eritride