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ATRACURIO

Dr. Ricardo Bustamante Bozzo


Hospital de Urgencia Asistencia Pblica
Santiago Chile
El dibesilato de atracurio (Tracrium ) es un bloqueador neuromuscular no despolarizante
1
de sntesis, del grupo de las bencilisoquinolinas desarrollado por Stelanke , en forma casi paralela
a su eterno competidor, el bromuro de vecuronio.
Se trata de un relajante muscular de duracin intermedia, cuyo principal atractivo ha sido
su original va de eliminacin. Stelanke observ que un lejano derivado del curare sufra una fcil e
inesperada reaccin qumica en un medio levemente alcalino, por un antiguo proceso que haba
sido denominado por los qumicos Eliminacin de Hofmann. A.W. Hofmann descubri en 1851
que a 100C, las sales de amonio cuaternario pueden descomponerse en un medio fuertemente
alcalino para formar una base terciaria. La carga positiva del nitrgeno cuaternario, produce la
prdida de un protn y el rompimiento del enlace entre el carbono y el nitrgeno. Se vislumbr as
la posibilidad de sintetizar un relajante muscular que pudiera ser autodestruido en el organismo,
activado por el leve medio alcalino del pH fisiolgico, y sin la intervencin de mecanismos
hepticos o renales, y obtener as una droga de menor duracin que los relajantes usados
entonces, la d-tubocurarina y el pancuronio. Se lleg as a una droga ms predecible en cuanto a
potencia y duracin del bloqueo y sin efectos acumulativos.
El dibesilato de atracurio se expende en forma de solucin lquida, en ampollas de 25 mg
en 2,5 cc y de 50 mg en ampollas de 5 cc, que deben ser mantenidas a una temperatura de entre
2 y 8C y protegidas de la luz directa. A estas temperaturas pierde potencia lentamente, a razn
de 6% por ao. A 25C la potencia disminuye 5% al mes. Su solucin estril es clara y compatible
sin precipitar con suero fisiolgico, suero glucosado al 5% o ringer lactato.

Estructura.
1. Qumica.
El dibesilato de atracurio es una molcula compleja de frmula molecular C65H82N2O18S2 y
de peso molecular 1.243,4 (Figura 1). Tiene dos grupos amonio cuaternario unidos por una cadena
de 14 tomos de carbono. Se presenta en forma de sal (dibesilato), para obtener una mejor
solubilidad en agua. El nombre besilato es el acortamiento de benzensulfonato.
Las aminas cuaternarias, como el atracurio, constituyen uno de los ejemplos ms
complejos de estereoisomerismo, debido a la existencia de cuatro centros isomricos en C(1) y en
N(2) en las dos unidades tetrahidropapaverina. Un centro isomrico se forma cuando un tomo de
carbono o nitrgeno cuaternario est unido a otros cuatro tomos. Aunque la estructura del
atracurio permite la posibilidad de 16 tericos estereoismeros, en la prctica el nmero de
ismeros se reduce a 10, debido a la simetra interna de la droga, 8 de los cuales son
enantimeros. Cada ismero puede ser clasificado de acuerdo a su configuracin a nivel de los
dos tomos de carbono en (R)- o (S), y de acuerdo a su configuracin relativa en los dos enlaces
carbono-nitrgeno en cis y trans. R designa la estereoqumica absoluta de los anillos
tetrahidropapaverina y cis representa la geometra relativa del voluminoso grupo dimetoxi y 2
2
alquisteres en C(1) y N(2) respectivamente . El atracurio es de esta forma una mezcla racmica o
racemato, o sea un compuesto formado por dos o ms enantimeros. Adems la solucin
contiene pequeas cantidades de los cuatro principales metabolitos y dos sustancias relacionadas
(metalaudanosino y su anlogo monocuaternario). Se trata entonces de 16 compuestos activos
diferentes: 10 ismeros, 4 metabolitos y 2 sustancias relacionadas

Los 10 estereoismeros que constituyen la mezcla racmica del atracurio son: 3 cis-cis, 4
cis-trans y 3 trans-trans. De estos se han ensayado 6 como bloqueadores neuromusculares, pues
los otros 4 son de sntesis muy difcil. Los ismeros con vidas medias muy cortas contribuyen solo
transitoriamente con el bloqueo neuromuscular pero producen una mayor carga de metabolitos; los
ismeros con vidas medias ms largas le quitan al atracurio una de sus caractersticas ms
atractivas, que es su duracin intermedia. Los 6 ismeros del atracurio estudiados varan su tiempo
3
de inicio y su duracin de accin en forma inversamente proporcional a la potencia del bloqueo . El
ismero 1R cis-1R cis, es el nico de los 6 que no libera histamina y constituye normalmente el
15% de la mezcla racmica de atracurio, obtenindose una droga ms predecible desde el punto
de vista farmacodinmico, el dibesilato de cisatracurio (Nimbex ).

Figura 1.

Figura 1:Estructura qumica del dibesilato de atracurio: j Anillo bencilisoquinolnico que confiere
efecto bloqueador neuromuscular despolarizante; la mayor o menor propiedad liberadora de
histamina est asociada al tipo de substitucin del anillo y a la estereoisomera del enlace 1-2. k
Anillo de substitucin metoxi, que confiere potencia adicional. l Enlace ster que facilita la
eliminacin de Hofmann en el carbono y permite la hidrlisis ster. m Grupos metilo (n=5) en el
centro de la cadena, que ajustan la potencia. n Grupos metilo (n=2) al final de la cadena, que
ajustan la velocidad de la eliminacin de Hofmann.

2. Relacin estructura-actividad.
Su estructura qumica con enlace ster, garantiza la ausencia total de efectos autonmicos,
tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensin), propios de algunos relajantes
musculares de estructura esteroidal. Igual que en el caso de los relajantes del grupo esteroidal, los
grupos metilo son responsable de las propiedades bloqueadoras neuromusculares del atracurio,
as como de su falta de efectos cardiovasculares significativos. La Figura 1 resume las principales
caractersticas de la relacin estructura-actividad del atracurio.
Los grupos steres se presentan en dos configuraciones estricas: los steres verdaderos
y los steres invertidos. En los steres verdaderos, el tomo de oxgeno est ubicado entre el
tomo de nitrgeno y el grupo carbonilo, mientras que en los steres invertidos est ubicado al otro
lado del grupo carbonilo. Los steres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son
hidrolizados por la colinesterasa plasmtica (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes.
La degradacin ms rpida de la succinilcolina es responsable de su rpido inicio y corta duracin
comparada con el mivacurio. Tanto el atracurio como el cisatracurio en cambio, son steres
invertidos, susceptibles de ser desactivados por eliminacin de Hofmann o hidrlisis en que no
4
participa la butirilcolinesterasa .

Farmacocintica.

Las mltiples vas de eliminacin del atracurio, hacen que sus niveles plasmticos declinen
rpidamente despus de ser administrado por va endovenosa (Figura 2). Su rpida metabolizacin
es corroborada por la rpida aparicin de laudanosino en la sangre, su principal metabolito.

Figura 2.

Figura 2: Curva de declinacin de niveles plasmticos de una dosis


-1
endovenosa de 0,5 mgkg de atracurio (), comparada con 0,05
-1
5
mgkg de pancuronio (._._._.) .

Despus de una dosis endovenosa de atracurio, la concentracin arterial plasmtica


alcanza un peak en pocos segundos y luego declina en forma biexponencial, sugiriendo un modelo
farmacocintico abierto bicompartamental. Sin embargo este simple modelo bicompartamental
puede no representar exactamente el comportamiento farmacocintico del atracurio. Existe una
serie de circunstancias que hacen que el modelo sea ms complejo: se trata de una mezcla de
ismeros y no de una droga pura, la eliminacin de Hofmann no ocurre slo en el compartimiento
central (plasma), sino que tambin en el compartimiento perifrico (cualquier parte del organismo
en que ocurra condiciones satisfactorias), y adems la participacin de la eliminacin de Hofmann
y la hidrlisis ster es proporcionalmente diferente en el compartimiento central y en el perifrico.
Es as como asumir que la eliminacin del atracurio ocurre slo en el compartimiento central es una
6
sobresimplificacin .
De este modo, se ha descrito un modelo farmacocintico ms sofisticado que
compatibiliza, aunque no todas, la mayor parte de estas variables. La eliminacin del
compartimiento central corresponde entonces la suma de la eliminacin de Hofmann, la hidrlisis
ster y la eliminacin dependiente de los rganos (hgado, rin, etc.), en tanto que la eliminacin
del compartimiento perifrico depende slo de los dos primeros factores. Con este modelo puede
-1
-1
determinarse que el clearance que realizan los rganos (Clorgan=3,6 mlmin kg ), corresponde al
-1
-1
60% del clearance total (Cltotal=4,8 mlmin kg ) y slo el 40% es eliminado por lo que se crea que
-1
-1
eran las vas principales: la eliminacin de Hofmann y la hidrlisis ster (Clnonorgan=0,6 mlmin kg )
7
.

Usando el modelo tradicional abierto bicompartamental, con el que pueden ser


comparados los resultados de publicaciones en diferentes situaciones patolgicas, el atracurio
tiene una vida media de distribucin (t) de 2 minutos y una vida media de eliminacin (t) de
-1
20 minutos. El volumen del compartimiento central (V1) es de 50 mlkg , el volumen de
-1
distribucin aparente calculado con el rea bajo la curva (Varea) es de 160 mlkg y el clearance
-1
1 8
plasmtico (Cl) es de 5,5 mlmin kg
. La unin a protenas del atracurio es de alrededor de un
9
80% . Estos valores farmacocinticos revelan que la duracin de accin del atracurio es mucho
ms predecible que la de otros relajantes musculares no despolarizantes.
El perfil farmacocintico del atracurio es mnimamente afectado por enfermedad renal, no
logrndose demostrar valores significativamente diferentes de los pacientes normales en
pacientes con insuficiencia renal (Tabla I). En la insuficiencia heptica, aunque la vida media de
eliminacin no se modifica significativamente, el aumento del clearance puede revelar una
significativa participacin del hgado en la eliminacin del atracurio. El hecho de que el atracurio
sea eliminado por varias vas constituye una gran ventaja: es igualmente degradado en pacientes
con falla renal, con falla heptica o con deficiencia de pseudocolinesterasa, por vas metablicas
alternativas segn la patologa.

Tabla I.
Adulto
Normal8
t
t
V1
Varea
Cl

(min)
(min)
(mlkg-1)
(mlkg-1)
(mlmin-1kg-1)

Insuficiencia
Renal5

2,0
20
50
160
5,5

3,4
23,7
86
224
6,7

Insuficiencia
Heptica10
3,7
24,5
104,6
281
8,0

Tabla I: Farmacocintica del atracurio en pacientes sanos, comparada con pacientes con
insuficiencia heptica y renal.

La farmacocintica del atracurio es afectada por la edad, el sexo y la tcnica anestsica.


El aumento de la edad se asocia a una reduccin del clearence y aumento de la vida media de
eliminacin. En los hombres el clearance es mayor y la vida media de eliminacin ms corta que
en las mujeres. Los pacientes anestesiados con isofluorano tienen un clearance mayor que los
anestesiados con halotano o sin halogenados. El volumen de distribucin permanece ms o
11
menos constante en todas las circunstancias .

Metabolismo y Eliminacin.
Existen al menos tres vas metablicas importantes para el atracurio: la eliminacin de
Hofmann, la hidrlisis ster y la eliminacin a travs de los rganos, en la cual probablemente el
hgado tiene la mayor participacin. A lo largo de los aos ha habido una gran especulacin sobre
la importancia relativa de cada una de estas vas. Las investigaciones ms antiguas sugeran que
5,12
la eliminacin de Hofmann era la va ms importante , pero los ltimos estudios han demostrado
7
que la eliminacin de los rganos es la ms importante, llegando a un 60% . Ms de la mitad del
40% restante, que incluye la hidrlisis ster y la eliminacin de Hofmann, contrariamente a lo que
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se plante en un comienzo, es responsabilidad de la hidrlisis ster .

Parece ser que la eliminacin de Hofmann aumenta su participacin en caso de pH


elevado, y la hidrlisis ster se hace ms preponderante en un descenso del pH. El problema se
complica si se tiene presente que el atracurio es una mezcla de 10 ismeros que difieren
14
enormemente en vida media de eliminacin y potencia . La filtracin renal es otra va mucho
menos importante de eliminacin.
La eliminacin de Hofmann es un proceso qumico, no biolgico de degradacin, que
ocurre a temperatura y pH fisiolgicos. Se trata de un proceso nico, que involucra la ruptura del
enlace entre el nitrgeno cuaternario y el tomo de carbono vecino en la cadena aliftica lateral.
Puesto que la cadena aliftica conecta los dos nitrgenos cuaternarios que probablemente son
responsables de la unin de la molcula a los receptores nicotnicos de la placa neuromuscular, la
escisin de la molcula es en parte responsable de la rpida terminacin de la relajacin. El
descenso de la temperatura o del pH disminuye la velocidad a la que ocurre esta reaccin. Es as
como en medio buffer, la vida media de eliminacin es de 71 minutos a pH 7,4, y la velocidad de
degradacin se cuadriplica cuando el pH sube de 6,9 a 7,6. La disminucin inadvertida o artificial
de la temperatura corporal, puede retrasar la inactivacin del atracurio, mientras que el
calentamiento acelera la recuperacin.
La eliminacin de Hofmann da origen a dos metabolitos: laudanosino y monoacrilato
cuaternario (Figura 3). El laudanosino no tiene efecto bloqueador neuromuscular, pero en altas
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dosis puede tener efectos cardiovasculares y convulsivantes en animales de experimentacin . El
monoacrilato cuaternario, que en altas dosis puede ser reactivo y txico, no tiene actividad
farmacolgica en las dosis usadas en el hombre. La vida media de eliminacin del laudanosino es
de 234 minutos, once veces mayor que el compuesto primario, por lo que debe tenerse precaucin
en uso prolongado en infusin. Su excrecin se realiza en parte por el hgado y en parte por el
rin.

Figura 3.

Figura 3: Vas de metabolizacin del atracurio: Eliminacin de Hofmann


(izquierda), que da origen a laudanosino y monoacrilato cuaternario. Hidrlisis
ster (derecha), que da origen a un alcohol y un cido cuaternarios.
El laudanosino puede producir excitacin del SNC o depresin cardiovascular en animales.
En perros, se ha reportado anormalidades electroencefalogrficas con concentraciones de
-1
laudanosino mayores de 10.000 gL , y actividad epileptognica con concentraciones mayores a
-1
17.000 gL . Los anestsicos inhalatorios voltiles aumentan el umbral de los efectos sobre el
16
SNC del laudanosino en conejos ; por el contrario, el protxido de nitrgeno no brinda esta
proteccin, e incluso antagoniza los beneficiosos efectos de los halogenados. En los seres
humanos sin embargo, no se ha establecido una relacin directa entre concentraciones
plasmticas de laudanosino y efectos sobre el SNC.
-1

A los 2 minutos despus de la administracin endovenosa de una dosis de 0,5-0,6 mgkg ,


17
se detectan niveles de laudanosino de 150 a 350 g/L , muy inferiores a los niveles que producen
convulsiones en perros, y comienzan a decaer progresivamente a partir de los 8 a 10 minutos. Este
patrn se observa prcticamente en todos los grupos (jvenes, adultos, ancianos), con la
excepcin de los nefrpatas que alcanzan niveles significativamente ms altos, y cirrticos cuyos
niveles plasmticos a los 2 minutos corresponden a la mitad de los pacientes sanos, pero siguen
subiendo hasta los 90 minutos, en que comienza el progresivo descenso. Esto concuerda con el
hecho de que el clearance renal es una de las principales vas de eliminacin del laudanosino y el
hgado tiene una importante participacin en su eliminacin.
18

Se ha descrito un modelo que compatibiliza esta diferencia de comportamiento :

Cada molcula de atracurio es degradada en 2 molculas de laudanosino.

La produccin de laudanosino ocurre en base a dos procesos: uno rpido, que envuelve al
30% de la dosis de atracurio administrada y tiene una vida media de 0,25 minutos, y uno
lento, que involucra el 70% restante y tiene una vida media de 51 minutos.
La eliminacin de Hofmann ocurre en el compartimiento central y en el perifrico.
El laudanosino formado a partir del atracurio alcanza el compartimiento central y
desaparece del plasma con un modelo biexponencial.
En los pacientes con insuficiencia heptica, slo el 18% del atracurio administrado es
degradado rpidamente.

Se ha reportado convulsiones en pacientes en Unidades de Cuidado Intensivo que han


recibido atracurio. Sin embargo tambin se ha descrito convulsiones en pacientes que han recibido
otros relajantes musculares, pues se trata de sujetos que tienen una o ms condiciones mdicas
que predisponen a la aparicin de este tipo de complicaciones (traumatismo encfalo-craneano,
encefalopata hipxica, edema cerebral, etc.). Aunque nunca se ha demostrado en clnica la
potencial toxicidad del laudanosino, la existencia actual del cisatracurio, que produce niveles de
laudanosino un tercio de los producidos por el atracurio, hace recomendable no usar el atracurio en
19
infusin por largos perodos . No se ha reportado por el momento convulsiones en pacientes con
infusiones prolongadas de cisatracurio.
La hidrlisis ster utiliza enzimas diferentes a la pseudocolinesterasa y es facilitada por el
pH cido. Las esterasas plasmticas hidrolizan al atracurio dando origen a un cido y un alcohol
cuaternario (Figura 3), que pudieran tambin presentar efectos cardiovasculares (ganglioplgicos)
20
o relajantes musculares, pero a dosis muy por encima de las usadas en clnica .

Bloqueo neuromuscular.
1. Caractersticas y potencia del bloqueo.
El atracurio es un potente bloqueador neuromuscular competitivo, rpidamente
antagonizado con anticolinestersicos. Se fija a los receptores colinrgicos postsinpticos de la
placa motora, pero se fija igualmente, aunque con una afinidad ms dbil pero mayor que la del
vecuronio, a los receptores colinrgicos presinpticos.
La DA50 y la DA95 (dosis que produce una depresin del 50% y 95% de la respuesta al
-1
estmulo nico), obtenidas mediante mtodo de dosis nica es de 0,13 y 0,25 mgkg
respectivamente en pacientes anestesiados con anestesia balanceada. Los valores extremos de
-1 21,22,23,24,25,26
DA95 fluctan entre 0,17 y 0, 33 mgkg
. Las concentraciones plasmticas que
-1 27
producen un 50% de bloqueo, fluctan entre 0,29 y 0,65 gml
.
SS

La CP 90 del atracurio (concentracin plasmtica efectiva en equilibrio para producir un


-1
-1
90% de bloqueo), es de 1,039 gml en pacientes anestesiados con propofol, 1,334 gml en
-1
pacientes anestesiados con pentotal, 1,08 gml en pacientes anestesiados con halotano y 0,915
-1
27,28
gml en pacientes anestesiados con opioides
.
Igual a lo que ocurre con los otros relajantes de duracin intermedia y con el mivacurio, la
determinacin de la DA50 y la DA95 utilizando dosis acumulativa se traduce en curvas dosisrespuesta que demuestran una menor potencia en relacin al mtodo de dosis nica. As, con
-1
23
tcnica acumulativa, la DA95 del atracurio es de 0,36 mgkg usando electromiografa . Esto ocurre
debido a que el metabolismo del atracurio es tan rpido, que ha ocurrido una recuperacin
significativa del bloqueo antes de administrar la siguiente dosis.
La potencia relativa de los diferentes relajantes musculares se mide con la DA50. Desde
este punto de vista el atracurio es un relajante de poca potencia, Slo el rocuronio y la dtubocurarina tienen una mayor potencia que el atracurio, y la mayora de los relajantes son

alrededor de 5 veces ms potentes (vecuronio, pipecuronio, cisatracurio y pancuronio). El


doxacurio es 10 veces ms potente que el atracurio (Tabla II).

Tabla II.
RELAJANTE

Doxacurio
Vecuronio
Pipecuronio
Cisatracurio
Pancuronio
Mivacurio
Atracurio
Rocuronio
d-tubocurarina

DA50
(mg/kg)
0,015
0,023
0,027
0,029
0,030
0,052
0,133
0,167
0,170

RELACION
DE POTENCIA
0,10
0,20
0,20
0,20
0,20
0,40
1
1,25
1.28

Tabla II: Comparacin de la DA50 de los diferentes relajantes


musculares no despolarizantes y su relacin de potencia con
respecto al atracurio. doxacurio es 10 veces ms potente y el
vecuronio, pipecuronio, cisatracurio y pancuronio son 5 veces ms
potentes. Slo el rocuronio y la d-tubocurarina tienen menor
potencia que el atracurio

El bloqueo producido por el atracurio es levemente facilitado con lidocana y disminuido


con adrenalina. Antibiticos aminoglicsidos como la gentamicina y la neomicina causan un leve
aumento del bloqueo cuando son administrados en el momento del mximo bloqueo. La
gentamicina no altera el bloqueo al ser administrada cinco minutos antes del atracurio, pero si lo
hace la neomicina y la polimixina B. Este bloqueo sin embargo es antagonizado por la
29
neostigmina .
La succinilcolina produce un desplazamiento a la izquierda de la relacin efectoconcentracin (concentraciones menores producen el mismo grado de bloqueo). La concentracin
SS
de atracurio necesaria para producir un 50% de bloqueo (CP 50) es 50% menor en pacientes que
reciben succinilcolina previa, en tanto que la farmacocintica es slo levemente modificada: el
volumen del compartimiento central y el volumen de distribucin aumentan un 20-30%. El resultado
30
clnico es un bloqueo ms intenso y una recuperacin ms lenta . La causa de esta potenciacin,
que puede durar 30 minutos a 2 horas, podra deberse a un aumento de la sensibilidad de la placa
al atracurio.
El efecto final sin embargo, depende del momento en que se administre la succinilcolina.
La administracin de succinilcolina en el momento mximo del bloqueo produce una transitoria
disminucin del bloqueo. La administracin de succinilcolina previa a la del atracurio, produce un
efecto que depende del estado de recuperacin de la succinilcolina y concierne tanto a la potencia
como al tiempo de inicio y duracin de accin; a medida que progresa la recuperacin de la
succinilcolina, el bloqueo es potenciado, el tiempo de inicio es disminuido y la duracin de accin
31
es levemente prolongada .
En trminos generales, se ha demostrado que combinaciones de relajantes musculares de
estructura molecular similar son aditivas y de estructura molecular dismil son sinrgicas,
probablemente por su diferente efecto pre y postsinptico, diferente sensibilidad de reconocimiento
de los sitios de las subunidades alfa de acetilcolina y diferentes efectos sobre la colinesterasa

32

plasmtica . En nios, cuando el atracurio y el vecuronio son administrados en dosis


equivalentes, se requiere slo el 29% de la dosis de cada relajante para producir un 95% de
33
bloqueo . En adultos tambin se aprecia este sinergismo, de tal modo que si se usa una mezcla
de atracurio con vecuronio en vez de cada uno de los relajantes por separado, se reduce los
34
requerimientos de relajante un 25-35% . En nios esta reduccin es an mayor, llegando a un
40%. La DA95 de la mezcla corresponde a un 72% de la DA95 de cada relajante, lo que demuestra
35
la potenciacin. Otras publicaciones sin embargo demuestran solo adicin . La interaccin entre
36,37
atracurio y mivacurio es aditiva para algunos autores y sinrgica para otros
. La interaccin
38
entre atracurio y cisatracurio es meramente aditiva .
El efecto de los agentes inhalatorios sobre los requerimientos de atracurio es similar al
efecto sobre otros bloqueadores no despolarizantes, sin embargo la potenciacin del bloqueo es
menor con atracurio y vecuronio que con d-tubocurarina y pancuronio. La dosis de atracurio
requerida para producir 50% de bloqueo durante anestesia general con halotano o isofluorano es
el 75% de la dosis requerida para producir el mismo grado de relajacin muscular con anestesia
39,40
balanceada
. A MAC equivalentes, el atracurio produce un bloqueo ms intenso con el
41
desfluorano que con el isofluorano, pero esta diferencia no es significativa . La potenciacin que
ejerce el enfluorano es menor que la ejercida sobre el pancuronio o la d-tubocurarina y es tiempo
42
dependiente: no tiene significacin clnica los primeros 45 minutos .
Otras drogas utilizadas en anestesia como el diazepam, morfina, petidina, ketamina,
ondasentron, propanolol y cloruro de calcio, no alteran significativamente el bloqueo neuromuscular
producido por el atracurio.

2. Inicio de accin.
El tiempo de inicio (tiempo transcurrido entre el final de su administracin endovenosa y la
obtencin de la mxima depresin de la respuesta al estmulo nico), es acortado
-1
-1
significativamente con el aumento de la dosis de 0,2 a 0,3 mgkg y de 0,3 a 0,6 mgkg . Este
aumento de la dosis tambin prolonga significativamente la duracin del bloqueo, pero sin embargo
una vez que la recuperacin comienza, no hay diferencia en los tiempos para alcanzar el 95% de la
22
recuperacin .
Lo habitual es medir el tiempo de inicio de accin con la dosis de intubacin, que
-1
habitualmente corresponde a 2 DA95, o sea 0,5 mgkg de atracurio. Con esta dosis se obtiene un
tiempo de inicio de accin de aproximadamente 2,5 minutos, que es significativamente menor al
obtenido con dosis de intubacin de los relajantes de larga duracin, pero tambin
significativamente mayor al estndar de 1 minuto impuesto por la succinilcolina. Puede intubarse a
los pacientes a los 2 minutos de inyectado el relajante, obtenindose condiciones de intubacin
43
satisfactorias en el 95% de los casos . La induccin concomitante con agentes inhalatorios, no
modifica significativamente el tiempo de inicio del atracurio.
El atracurio tiene un perfil farmacodinmico muy similar al vecuronio, pero son de grupos
qumicos diferentes, su eliminacin es diferente y el atracurio no produce metabolitos con efecto
bloqueador neuromuscular. Aunque con fines de investigacin se ha determinado que subiendo la
dosis de atracurio desminuye su tiempo de inicio, esto produce paralelamente la aparicin de
efectos derivados de la liberacin de histamina, lo que no ocurre con el vecuronio, en que se ha
usado hasta 8 DA95, logrndose disminuir significativamente el tiempo de inicio, pero aumentando
enormemente el tiempo de bloqueo.
-1

-1

Entre dosis de 0,135 a 0,5 mgkg de atracurio y dosis de 0,2 a 0,1 mgkg de vecuronio
no hay diferencias en tiempos de inicio de bloqueo medidos con electromiografa, logrndose
44
disminuir los tiempos desde 6 a 2,5 minutos con ambos relajantes . Recin aparecidos los nuevos
bloqueadores neuromusculares de duracin intermedia se trat de utilizarlos en la induccin crash
de pacientes en quines estaba contraindicado el uso de succinilcolina usando aumento de la
-1
dosis y priming. As, lleg a utilizarse hasta 1,5 mgkg de atracurio (6 DA95), obtenindose

lgicamente un acortamiento del tiempo de inicio, pero un gran alargamiento de su duracin, y lo


45
que es peor, la aparicin de complicaciones derivadas de la liberacin de histamina . Adems de
que nunca se logr tiempos de inicio comparables a la succinilcolina, la incorporacin del rocuronio
hace completamente innecesario su uso en esta situacin.
El uso de primig o dosis de cebado, es la continuacin de una antigua prctica: la
-1
precurarizacin utilizada antes de la administracin de succinilcolina. Una dosis de 0,05 mgkg de
atracurio administrados 3 minutos antes de la dosis total, efectivamente desminuye el tiempo de
46
inicio a la mitad (desde 141,5 a 70,9 segundos) . Sin embargo esta dosis produce una leve pero
significativa disminucin de la relacin T4/T1 y dosis mayores empeoran esta situacin sin acortar el
tiempo de inicio. Esto se traduce clnicamente en visin borrosa, dificultad respiratoria, depresin
47,48
de la deglucin y abolicin de los reflejos larngeos de proteccin
, lo que hace que en el estado
actual, el atracurio no sea el agente indicado para los pacientes que requieren un bloqueador no
despolarizante de corta latencia.

3. Duracin de accin.
La duracin total del atracurio (tiempo transcurrido desde la administracin del relajante
hasta la recuperacin del 70% de la relacin T4/T1 del tren de cuatro estmulos), es de un tercio a la
mitad de la de los relajantes de larga duracin. Con dosis que no producen 100% de bloqueo es de
15 a 30 minutos. Con 3 DA95, la duracin flucta entre 51 y 76 minutos en diferentes
20,22,23
publicaciones
. La duracin de accin del atracurio no se modifica en forma clnicamente
significativa (menos del 10%) con el uso de agentes inhalatorios en relacin con la anestesia
balanceada.
Con dosis bajas de 1 DA95, el atracurio tiene una duracin de accin significativamente
ms larga que el vecuronio, pero al aumentar la dosis a 3 DA95, los tiempos tienden a igualarse, y
aunque el vecuronio tiende a tener menor duracin, no hay diferencia estadstica significativa. Este
hecho es bastante contradictorio si se toma en cuenta que la vida media de eliminacin del
atracurio es casi 3 veces ms corta que la del vecuronio (20 y 51 minutos respectivamente). Varios
modelos farmacocinticos se han construido tratando de explicar este fenmeno. Se estudi por
ejemplo la recuperacin espontnea de dosis equipotentes de vecuronio y atracurio administradas
simultneamente en ambos antebrazos aislados de voluntarios sanos, con el fin de poder separar
la recuperacin del bloqueo del efecto de los cambios en la concentracin plasmtica de la droga;
en tales circunstancias, el ndice de recuperacin del atracurio es significativamente ms largo que
49
el vecuronio, lo que ayudara a explicar la similar duracin de accin de las dos drogas .
La duracin de accin de una droga no depende necesariamente de la vida media; la
redistribucin es un proceso muy importante para la mayora de los agentes usados por va
endovenosa. As, en el caso del atracurio, el trmino de su accin depende fundamentalmente de
la degradacin de su molcula, en tanto que el vecuronio de su redistribucin..
El uso de gentamicina y tobramicina producen un significativo aumento de la duracin de
accin y del ndice de recuperacin del vecuronio pero no del atracurio, por lo que podra tener
50
alguna indicacin en los pacientes en tratamiento con antibiticos aminoglucsidos .
La duracin de accin, el ndice de recuperacin y el tiempo de reversin no se modifican
significativamente con el atracurio en pacientes obesos. Con vecuronio en cambio estos
parmetros estn prolongados debido probablemente a una sobredosis relativa y una disminucin
del clearance heptico.

4. Recuperacin espontnea y reversin farmacolgica.


La recuperacin espontnea del bloqueo neuromuscular producido por atracurio es
relativamente rpida y predecible, y sigue el modelo de los relajantes de duracin intermedia

10

conjuntamente con el vecuronio, el rocuronio y el cisatracurio. El mantenimiento de la anestesia


51
con isofluorano, no afecta la recuperacin espontnea del atracurio .
El grado de recuperacin de un relajante muscular se mide especialmente a travs del
ndice de recuperacin 25%-75%, que se define como el tiempo transcurrido entre la recuperacin
de la respuesta al estmulo nico al 25% y al 75% del control. As, diferentes dosis de atracurio, o
incluso administrado en infusin, se traducen en un ndice de recuperacin 25%-75% constante de
21,52
9 a 12 minutos, o sea alrededor de un 30 a 50% menor que el vecuronio
.
El atracurio es fcilmente antagonizable con los anticolinestersicos habituales.
Comparando los diferentes anticolinestersicos, el antagonismo del atracurio es ms rpido con
edrofonio que con neostigmina, y ms rpido con neostigmina que con piridostigmina,
53,54
probablemente por la mayor actividad presinptica del edrofonio
. Un bloqueo leve o moderado
55
es revertido con la misma eficiencia por el edrofonio y la neostigmina , sin embargo en un bloqueo
ms profundo aunque el inicio de accin es ms rpido con edrofonio, la reversin total no es ms
56
57
rpida y es menos eficiente que la neostigmina .
La dosis del antagonista est ms relacionada con el grado de bloqueo a partir del que se
revierte, que con la duracin del bloqueo. As, variando la recuperacin espontnea base de un
-1
90% a un 10%, el tiempo de recuperacin a un 95% despus de la administracin de 0,05 mgkg
58
de neostigmina vara de 1 a 16 minutos . Mientras ms intenso el bloqueo, ms largo el tiempo
requerido para el antagonismo, independientemente de si se est usando anestesia balanceada o
halogenados. El bloqueo muy profundo por atracurio no puede ser rpidamente antagonizado ni
con neostigmina ni con edrofonio, pero si se hace necesario revertir un bloqueo profundo, es ms
59
-1 60
efectiva la neostigmina , en dosis de 0,08 mgkg .
La dosis de neostigmina tiene un techo, de modo que la velocidad de reversin no aumenta
-1
con dosis mayores que 0,035 mgkg y dosis menores producen una reversin inadecuada. Si se
-1
antagoniza con una recuperacin espontnea de un 10% y con una dosis de 0,035 mgkg de
61
neostigmina, se obtiene una reversin completa a los 7,5 minutos y con 0,075 a los 7,2 minutos .
El tiempo de recuperacin total (recuperacin espontnea + tiempo de reversin
farmacolgica) no puede acortarse cuando se revierte administrando precozmente neostigmina
-1
durante un bloqueo profundo con atracurio. As, el tiempo de recuperacin con 0,06 mgkg de
neostigmina a partir de un bloqueo con slo 3 a 4 respuestas al conteo post-tetnico vara entre 36
62
y 60 minutos y a partir de un bloqueo con ms de 11 respuestas vara entre 34 y 47 minutos . La
descurarizacin a partir de un bloqueo profundo no slo prolonga el tiempo de reversin, sino que
tambin aumenta las variaciones individuales de los tiempos de reversin.
La administracin de edrofonio cuando se ha recuperado un 20% la respuesta al estmulo
nico, produce una recuperacin de los valores control tanto de la respuesta al twitch como del tren
63
de cuatro estmulos en menos de 10 minutos . La administracin de edrofonio cuando se ha
recuperado un 90% la respuesta al estmulo nico, produce relaciones T 4/T1 mayores de 0,9 en
64
alrededor de 2 minutos .
El bloqueo profundo con vecuronio hace ms lento el antagonismo con edrofonio en mayor
proporcin que el bloqueo profundo con atracurio, en tanto que el antagonismo con neostigmina
parece independiente del relajante usado. En el caso del atracurio si la recuperacin espontnea
es mayor del 10%, el tiempo hasta la recuperacin del 90% es 2,9 minutos con edrofonio y 4,8
minutos con neostigmina, en tanto que si el antagonismo se hace cuando la recuperacin
espontnea es menor del 10% (bloqueo profundo), el tiempo hasta la recuperacin del 90% es 9,8
minutos con edrofonio y 8,5 minutos con neostigmina. Si se usa el mismo modelo con el vecuronio,
el edrofonio y la neostigmina necesitan aproximadamente el mismo tiempo para antagonizar el
bloqueo ms superficial, pero en el caso del bloqueo profundo la neostigmina requiere 5,6 minutos
55
y el edrofonio 15 minutos .

11

Los agentes anestsicos halogenados, y especialmente el enfluorano, pueden atenuar el


65
efecto antagonista del edrofonio , aunque el enfluorano produce slo un pequeo aumento de la
duracin clnica del atracurio. Este efecto es proporcional a la concentracin de enfluorano, de
modo que con un 2% de enfluorano se requiere 5 veces ms cantidad de edrofonio que si no se
usa enfluorano, para obtener una recuperacin de 80% de la respuesta al estmulo nico en 10
minutos. La discontinuacin precoz del enfluorano, antes de la administracin del
anticolinestersico, y el antagonismo a una recuperacin espontnea mayor, pueden mejorar la
reversin.
Se ha comprobado tambin que los anticolinestersicos revierten eficientemente el bloqueo
66
67
por atracurio en pacientes funcionalmente anfricos o con alto grado de disfuncin heptica .
De este modo, el antagonismo del bloqueo no despolarizante puede ser acelerado usando
dosis divididas de anticolinestersicos, en vez de una sola dosis en bolo. La administracin de la
quinta parte de la dosis de neostigmina calculada y el resto de la dosis despus de tres minutos,
aumenta significativamente la velocidad de reversin del atracurio. As, el tiempo desde el
comienzo de la reversin a la recuperacin total es de 6,5 minutos usando priming e incluyendo los
68
3 minutos de cebado y 7,8 minutos usando dosis nica . Es decir la neostigmina queda con un
tiempo de reversin igual al edrofonio, pero manteniendo su mejor eficiencia. La administracin del
-1
-1
edrofonio en dosis dividida, usando 0,2 mgkg como dosis priming y 0,8 mgkg despus de un
69
minuto tambin acelera la reversin . Las mezclas de anticolinestersicos usando priming, no
70
ofrecen ventajas en relacin a una sola droga dividida en dos dosis . Estos estudios han sido
realizados por el grupo del King Fahd Hospital en Arabia Saudi y han podido ser reproducidos por
71
algunos autores, pero por otros no .
El hecho que el trmino de la accin del atracurio sea altamente predecible, hace que en
muchas oportunidades, usando la dosis adecuada y una prolija monitorizacin, pueda evitarse el
antagonismo en el 80% de los casos y con ello las complicaciones derivadas del uso de
23
anticolinestersicos .

5. Efectos acumulativos.
El atracurio es el primero de los llamados relajantes musculares sin efectos acumulativos.
Este trmino equvoco se refiere a que el ndice de recuperacin 25%-75% es independiente de la
dosis y la duracin del bloqueo, y a que dosis sucesivas de incremento del relajante, producen
tiempos de bloqueo similares y predecibles.
-1

Las dosis suplementarias de 0,1 a 0,2 mgkg , tienen una duracin de accin clnica de 20
a 35 minutos, sin producirse un alargamiento progresivo de la duracin ni del ndice de
72
-1
recuperacin 25%-75% . Dosis repetidas de pancuronio (0,02 mgkg ) y de vecuronio (0,04
-1
mgkg ), resultan en aumento de la duracin de accin despus de la cuarta dosis en comparacin
con la primera de un 139% y 39% respectivamente. Por el contrario, dosis repetidas de atracurio
-1
(0,1 mgkg ), producen menos del 5% de la duracin de accin despus de la cuarta dosis en
22,25,73
comparacin con la primera
.
Desde el punto de vista terico, todos los relajantes musculares pueden ser acumulativos o
no acumulativos dependiendo de la relacin entre la dosis administrada y su grado de eliminacin:
la droga se acumula cuando la dosis administrada sobrepasa la velocidad de eliminacin, pero no
cuando es menor. En trminos generales, se acepta que entre los bloqueadores no
despolarizantes, el vecuronio tiene un leve efecto acumulativo, en tanto que el atracurio, el
cisatracurio y el mivacurio no tienen efecto acumulativo, aunque tambin se ha demostrado un muy
74
leve efecto acumulativo para el atracurio .
El ndice de recuperacin 25%-75% de 2 DA95 de vecuronio (10,1 minutos), es un poco
ms corto que el ndice de recuperacin 25%-75% de 2 DA95 de atracurio (13,2 minutos); sin
embargo, despus de una segunda dosis, el ndice de recuperacin del vecuronio se alarga

12

significativamente (19,8 minutos) en relacin al atracurio (16,1). Adems el tiempo que transcurre
entre el 25% de recuperacin y la recuperacin total (T4/T1>0,75), es de 28,4 minutos para el
atracurio y 35,7 para el vecuronio en la primera dosis, y de 30,4 y 58,3 minutos respectivamente en
la segunda. Esta es una clara evidencia de que la recuperacin espontnea de un bloqueo residual
es significativamente menor con atracurio que con vecuronio, y que dosis subsecuentes aumentan
51
esta diferencia .
El ndice de recuperacin 25%-75% del atracurio es igual al ser administrado en infusin
(13 minutos), que en dosis de repeticin (12 minutos) y es significativamente ms corto que el
75
vecuronio en infusin (33 minutos) o en dosis de repeticin (23 minutos) .
Otro ndice objetivo de acumulacin es la llamada razn de acumulacin (duracin de la
ltima dosis de mantenimiento / duracin de la primera dosis de mantenimiento). Para el atracurio
esta cifra es cercana a 1, lo que indica que despus de varias dosis, el tiempo de duracin no
76
aumenta, incluso en pacientes sin funcin renal .

Formas de administracin.
El atracurio puede ser administrado en clnica en forma de bolo o en infusin continua. Su
atractivo metabolismo hace que su uso en infusin sea un especial atractivo de la droga, tanto en
la sala de operaciones como en la unidad de tratamiento intensivo.

1. Uso en bolo.
La forma clnica habitual de administracin del atracurio es en forma de bolo. Con una
-1
dosis de intubacin de 0,5 mgkg se logra una duracin clnica de 30 a 40 minutos y dosis de
incremento de un cuarto de la dosis inicial, producen perodos de relajacin til estable de 15 a 20
minutos. Una vez comenzada la recuperacin, son necesarias de este modo 3 4 dosis por hora
de atracurio.
Debido a que la recuperacin espontnea ocurre habitualmente en forma abrupta, y como
al igual que con todos los relajantes musculares existe variaciones individuales a la respuesta, el
uso de monitorzacin rutinaria se hace necesaria, para evitar la aparicin de montes y valles en la
relajacin muscular. Clnicamente una respuesta al tren de cuatro estmulos se correlaciona con un
95% de bloqueo y dos respuestas con un bloqueo de 80-90%. La administracin de dosis de
incremento tras la aparicin de la segunda respuesta al tren de cuatro estmulos inevitablemente
sin embargo produce sobredosis de relajante durante un perodo, lo que hace que la modalidad de
administracin en infusin sea ms estable.
Aunque la incidencia de curarizacin residual (relacin T4/T1<0,7 al llegar a la sala de
recuperacin), disminuy considerablemente despus del advenimiento de los relajantes
musculares no despolarizantes de duracin intermedia, sigue siendo significativa. Sin embargo con
la administracin en bolo se describe una incidencia que equivale a la mitad (12%), que cuando se
77
usa en infusin . La diferencia es tan significativa que parecera ser una va de administracin
mucho ms segura, pero habitualmente la duracin de la ciruga es mucho mayor en los pacientes
en que se elige la infusin.

2. Uso en infusin.
Desde el punto de vista terico, la relajacin muscular durante largos perodos puede
realizarse usando dos tipos diferentes bloqueadores neuromusculares ideales:

Un relajante de alta especificidad, potente y de larga duracin, que sea mnimamente


metabolizado y eliminado en su mayor proporcin en forma inalterada. Una droga de este

13

tipo sin embargo, habitualmente produce acumulacin, difcil reversin y bloqueo


prolongado. El exponente ms cercano es el pipecuronio, que ha sido muy utilizado en
Estados Unidos, conjuntamente con el vecuronio, aprovechando adems su absoluta
carencia de efectos cardiovasculares.
Un relajante de alto grado de metabolizacin espontnea, independiente de la funcin
renal y heptica, pero cuyos metabolitos sean totalmente inocuos. Los exponentes ms
cercanos son el atracurio y el cisatracurio. El atracurio ha sido ampliamente utilizado en el
Reino Unido, y en la actualidad comienza a utilizarse el cisatracurio, aprovechando su
78,79
especial forma de degradacin
.

Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas del atracurio lo hacen un agente


especialmente atractivo para ser usado en infusin continua. Su eliminacin independiente de la
funcin orgnica hace que esta tcnica sea especficamente til en pacientes con disfuncin
heptica o renal, situacin muy habitual en pacientes en Unidades de Cuidado Intensivo.
Aunque la indicacin de bloqueo neuromuscular en pacientes hospitalizados en Unidades
de Cuidado Intensivo sigue siendo una controversia, y la frecuencia con que se usan los relajantes
musculares en pacientes crticos ha disminuido enormemente si se compara la dcada del 80 con
la del 90, sigue siendo una prctica habitual hasta en el 20% de pacientes, ya sea para facilitar el
manejo de la ventilacin mecnica, controlar la presin intracraneana, reducir el consumo de
80
oxgeno, disminuir el temblor o brindar inmovilidad para ciertos estudios diagnsticos .
Las variaciones del bloqueo son menos abruptas que con dosis de incremento. Debido a
las menores variaciones interindividuales de la farmacocintica del atracurio, incluso en pacientes
con patologa renal y/o heptica, las infusiones con dosis mayores o menores que las necesarias
pueden ser rpidamente controladas como resultado de su rpida eliminacin. Las infusiones se
81
hacen estables durante los primeros 30 minutos de comenzada la infusin . La velocidad de
infusin puede ser controlada en forma precisa utilizando simplemente el tren de cuatro estmulos.
Sin duda la caracterstica ms favorable del atracurio es que su metabolismo no produce
metabolitos activos, o si lo hace, son de muy baja potencia o tienen esencialmente el mismo perfil
de eliminacin que la droga madre. Estudios realizados en gatos sobre la actividad farmacolgica
de los metabolitos del atracurio demuestran que los compuestos monocuaternarios tienen alguna
-1
actividad bloqueadora neuromuscular, pero se necesitan dosis de 4 mgkg o mayores para
producir bloqueo completo, o sea tienen menos de la dcima parte de la potencia del atracurio.
Adems, tanto el monoacrilato como el alcohol cuaternario estn sujetos a eliminacin de
82
Hofmann .
Se han reportado cambios electroencefalogrficos en gatos con concentraciones
-1
plasmticas de laudanosino mayores de 4.400 gml y convulsiones en ratas y perros con
-1 15,83,84
concentraciones plasmticas de laudanosino mayores de 17.000 gLl
. En pacientes
crticos con infusin de atracurio por largos perodos en que no se ha monitorizado el bloqueo, se
-1
85,86
ha encontrado concentraciones plasmticas de 5.000 gL de laudanosino
. Aunque estas
concentraciones son mayores que las producidas por las dosis en bolo de atracurio utilizadas en
-1
clnica, que originan niveles de slo de 150 a 350 gL , no hay evidencias de que sean
epileptgenas, incluso en pacientes con falla orgnica mltiple.
A pesar de todo, no es completamente cierto postular que los niveles plasmticos de
laudanosino nunca suben en cantidad suficiente como para ocasionar convulsiones. Desde el
punto de vista terico es posible imaginar que grandes dosis de atracurio administradas en
pacientes con dao heptico y renal por varios das, y quiz ante la presencia de hipoxia cerebral
(que desciende el umbral convulsivante), pudieran precipitar o potenciar signos de irritacin
87
cerebral . Aunque ningn estudio ha reportado en la prctica esta situacin, existen razonable
argumentos para que el atracurio no sea utilizado por perodos largos en pacientes crticos con
88
insuficiencia heptica, en quines el clearance de laudanosino est aumentado .

14

Despus del trmino de una infusin de cisatracurio los niveles plasmticos de laudanosino
son 3 a 10 veces ms bajos que al trmino de una infusin de atracurio, lo que indica una potencial
89
ventaja del cisatracurio para ser usado en infusiones de larga duracin en pacientes crticos .
Los diferentes grupos de ismeros del atracurio tienen farmacocinticas diferentes: el
-1
grupo trans-trans tiene los clearance ms altos (1440 mlmin ) y el grupo cis-cis los ms bajos (499
-1
-1
mlmin ). El clearance del cisatracurio (425 mlmin ) es menor incluso que el promedio de los
ismeros cis-cis del atracurio, y su vida media de eliminacin es ms larga (34,9 y 21,9 minutos
respectivamente). Sin embargo, los parmetros farmacocinticos de recuperacin, tan atractivos
despus de una infusin de atracurio, son similares con cisatracurio.
Los otros metabolitos terminales del atracurio son pentametiln diol y cido acrlico. No se
ha demostrado efecto fisiolgico alguno derivado de estos metabolitos en pacientes con largos
perodos de infusin con atracurio.
La Tabla III resume las velocidades de infusin observadas en diferentes estudios en que
se us infusin de atracurio en pacientes anestesiados con opioides. Los agentes inhalatorios
reducen los requerimientos de infusin en forma dosis dependiente, pero no afectan los tiempos de
90
recuperacin si se compara con anestesia balanceada con N2O y opioides .
El ndice de recuperacin 5%-95% y 25%-75% despus de terminar una infusin, no difiere
significativamente de la recuperacin despus de una dosis de intubacin, y el antagonismo con
neostigmina de un bloqueo residual ocurre con la misma velocidad que despus de una dosis en
91
bolo . El tiempo de recuperacin de la fuerza de aprehensin de la mano, un signo clnico
sensible de bloqueo residual, es significativamente ms corto despus de antagonizar una infusin
(15 minutos), que dosis de repeticin (45 minutos). La fuerza de aprehensin de la mano es
significativamente mayor a los 15 minutos de revertida una infusin de atracurio (76% del control),
92
que una infusin de vecuronio (48% del control) .
En trminos prcticos, la preparacin de una solucin patrn de atracurio para
mantenimiento de la relajacin muscular, se puede hacer con 250 mg de atracurio (10 ampollas de
25 mg o 5 ampollas de 50 mg), diluidos en 500 ml de solucin salina, quedando una solucin de
-1
-1
0,5 mgml . Una tcnica fcil de recordar es administrar una dosis de carga de 0,5 mgkg en bolo,
y cuando aparece el primer tren de cuatro estmulo, se comienza la infusin a una dosis de 0,4
-1
-1
-1
-1
mgkg hora (aproximadamente 1,4 mlmin o 56 mlhora de nuestra solucin en un paciente de
70 kg). Luego la velocidad de infusin se ajusta de acuerdo a la monitorizacin del tren de cuatro
estmulos; si aparecen 2 o ms respuestas, la velocidad se aumenta aproximadamente un 10% (60
-1
mlhora de nuestra solucin en un paciente de 70 kg) y si aparece 1 o 0 respuesta se disminuye
-1
aproximadamente un 10% (50 mlhora de nuestra solucin en un paciente de 70 kg). Con esta
-1
-1
tcnica se producen slo variaciones de 0,35 a 0,66 mgkg hora dependiendo de la tcnica
anestsica utilizada. En muchos centros de diferentes pases, la solucin patrn se ocupa en
varios pacientes, si se usa un alargador venoso, pues la dilucin en solucin salina permanece
estable por varias horas.

Tabla III.
AUTOR

93

Belmont
81
DHollander
94
Eagar
95
Flynn

Promedio de
Infusin
-1
-1
(gkg min )

5,62
6,00
6,10
6,60

15

Rango de
Infusin
-1
-1
(gkg min )

3,603,704,995,00-

6,92
9,40
7,70
7,80

96

Mellinghoff
97
Rowlands
91
Savarese
98
Savarese

6,63
8,00
7,90
5,96

2,62-10,58
5,80-14,30
4,80-12,00
4,56- 6,69

Promedio
6,6
2,62-14,30
Tabla III: : Requerimientos de infusin de atracurio para
mantener un bloqueo de 95% en pacientes bajo anestesia
general con opioides.

Efectos Colaterales.
Un seguimiento de los efectos adversos ocurridos tras la administracin de atracurio
realizado en Seattle, demostr que la incidencia total de eventos no es diferente para el atracurio
(13%) que para otros relajantes musculares (13%). Si los eventos son divididos en ms serios o
menos serios, tampoco se evidencia diferencia significativa: 4,1% de incidencia de eventos
mayores y 8,6% de incidencia de eventos menores para el atracurio, contra 8,6% y 8,3% para los
99
otros relajantes musculares . Como pudiera pensarse que entre los otros relajantes tambin se
usaron relajantes que producen liberacin de histamina, un estudio similar realizado en Glasgow,
compar la incidencia de efectos adversos ocasionados por el atracurio exclusivamente con los
efectos adversos del vecuronio. Sorprendentemente se demostr una incidencia total de eventos
menor para el atracurio (29%) que para el vecuronio (40%), pero una incidencia de eventos ms
100
serios muy similar: 2,5% y 3,3% respectivamente .
En ambos estudios, los efectos adversos ms comunes producidos por atracurio fueron:
enrojecimiento de la piel, hipotensin y broncoespasmo. Todos ellos producto del potencial efecto
liberador de histamina del atracurio.
Todo frmaco en dosis suficientemente alta puede producir una disrupcin de los
mastocitos y ocasionar liberacin de histamina. Se ha demostrado una correlacin de los niveles
plasmticos de histamina con la magnitud de las variaciones hemodinmicas; as, cuando las
concentraciones plasmticas de histamina aumentan un 200%, se producen cambios significativos
de la presin arterial y la frecuencia cardaca.
La incidencia y magnitud de la liberacin de histamina inducida por atracurio es mucho
101,102
menor en nios y menor en adolescentes que en adultos
. La incidencia en el paciente aoso
103
es menor que en el adulto, mayor que en el nio y similar a la del adolescente .

1. Enrojecimiento de la piel.
El enrojecimiento de la piel generalmente no va acompaado de hipotensin o
broncoespasmo y probablemente representa una liberacin localizada de histamina u otra
sustancia vasoactiva. La hipotensin asociada es ms frecuente en los pacientes aosos.
La incidencia de enrojecimiento cutneo despus de la administracin de pentotal seguido
de atracurio tiene una gran variabilidad en reportes de diferentes centros, fluctuando entre el 10 y
104,105,106,107
el 54%
. Si se es acucioso en buscar la complicacin, y se observa especialmente el sitio
108
cercano a la puncin venosa, la incidencia puede llegar hasta un 70% .

16

Entre los factores que influencian la aparicin de reacciones cutneas, los fabricantes del
frmaco creen que pudiera ser responsable la precipitacin entre la solucin alcalina del pentotal
(pH=10,5) y cida del atracurio (pH=3,5) en el equipo de perfusin, as como el almacenamiento de
la droga a temperaturas supriores a 4C que pudiera producir degradacin y formacin de
subproductos responsables de la reaccin. Aunque se recomienda el uso de una infusin de alto
flujo (catter 16), el lavado con una solucin salina entre la administracin del pentotal y del
atracurio, y el mantenimiento del producto refrigerado, ninguno de estos factores se ha demostrado
que influyan en la incidencia.
La frecuencia de aparicin de la complicacin no es mayor en pacientes con antecedentes
de alergia a otros medicamentos, y es significativamente menor en nmero y severidad en
108
pacientes mayores de 75 aos (60% versus 8%) . La administracin lenta del atracurio produce
una menor incidencia de manifestaciones cutneas, por lo que la baja incidencia en pacientes
mayores probablemente est relacionada con la menor velocidad circulatoria
El tiopental por s slo puede ocasionar un rash urticarial transitorio, pero su incidencia no
debera ser mayor al 4% y su localizacin habitualmente hacia la parte superior del trax. Tambin
se produce precipitacin del pentotal con midazolam (ph=3,5), sin evidenciarse aumento de la
incidencia de reacciones. Varios estudios concuerdan en que el lavado de la va venosa entre la
administracin del pentotal y el atracurio, no previene la aparicin de manifestaciones cutneas. De
hecho se describe enrojecimiento cutneo con la misma incidencia, incluso cuando el pentotal y el
109,110
atracurio son administrados por venas diferentes
.

2. Broncoespasmo.
Los relajantes musculares no despolarizantes, tienen dos caractersticas, que al menos
tericamente, pueden alterar el tono de la va area:

Son capaces de inducir liberacin de histamina de los mastocitos.


Su semejanza estructural con la acetilcolina, hace que puedan unirse a los receptores
muscarnicos ubicados en la musculatura lisa, ocasionando broncoconstriccin.

La histamina produce broncoconstriccin por activacin de los receptores H1 de la


musculatura lisa bronquial. La incidencia de broncoespasmo secundario a la administracin de
111
atracurio vara entre 0,2 y 1,5% .
Los mastocitos de pacientes asmticos, muestran un aumento desproporcionado de
112
liberacin de histamina, lo que hace a este grupo de pacientes sumamente sensibles . El
atracurio puede producir una respuesta aumentada en estos pacientes y est contraindicado.
El efecto broncoconstrictor del atracurio ha sido reproducido en un modelo en perros. Su
efecto es fugaz y dosis dependiente. El uso de atropina o bloqueadores H2 no atena la respuesta
113
broncoconstrictora, pero es marcadamente disminuida con el uso de bloqueadores H1 .

3. Efectos Cardiovasculares.
El atracurio tiene una alta especificidad sobre los receptores nicotnicos de la placa motora
y no produce alteraciones hemodinmicas secundarias a efecto ganglioplgico o
simpaticomimtico. Su efecto vagoltico es prcticamente nulo, de modo que la relacin DA50
vagoltica / DA95 bloqueadora es 24 en el gato. Todos sus efectos hemodinmicos son secundarios
a su efecto liberador de histamina. La liberacin de histamina produce hipotensin
presumiblemente por un efecto directo de relajacin sobre los receptores H1 y H2 de la musculatura
lisa vascular.
El margen de seguridad de los relajantes musculares con relacin a la liberacin de
histamina se mide con la relacin dosis DA50 para liberacin de histamina / dosis DA95 para

17

114

bloqueo neuromuscular. La dosis DA50 para liberacin de histamina corresponde a la dosis de


relajante que en el 50% de los pacientes sube las tasas de histamina al doble de las
concentraciones habituales al ser administrado rpidamente en bolo. La dosis DA95 para bloqueo
neuromuscular es la dosis necesaria para producir una depresin de un 95% de la respuesta del
aductor del pulgar ante un estmulo elctrico estandarizado en el nervio cubital. La Tabla IV
demuestra que esta relacin cae dentro de las dosis clnicas en el caso de la d-tubocurarina, en
tanto que en el otro extremo, el doxacurio es seguro en dosis mayores a 4 DA95 y el cisatracurio en
dosis mayores a 8 DA95. El atracurio y el mivacurio estn entre los dos extremos, producindose
leve liberacin de histamina con dosis 2 a 3 DA95.
Entre los relajantes musculares, la tubocurarina produce significativa liberacin de
histamina, en las dosis teraputicas usadas en clnica. El atracurio es liberador de histamina slo
-1
en los rangos altos de su dosis teraputica. Hasta una dosis de 0,4 mgkg no se observa
-1
modificaciones de la presin arterial o la frecuencia cardaca. A partir de 0,5 mgkg hasta 1 mgkg
1
se producen alteraciones cardiovasculares tpicas de liberacin de histamina (hipotensin y
-1
taquicardia), en forma proporcional a la dosis. As, con dosis de 0,5 mgkg disminuye un 13% la
-1
presin arterial y aumenta un 5% frecuencia cardaca; con dosis de 0,6 mgkg la presin
115
disminuye un 20% y la frecuencia aumenta un 8%
Resultados similares fueron obtenidos al
116
comparar los efectos cardiovasculares del atracurio con el cisatracurio (Figura 4) . Estos cambios
desaparecen rpidamente y habitualmente se asocian a enrojecimiento de la cara.

Tabla IV.
DROGA
d-Tubocurarina
Atracurio
Mivacurio
Doxacurio
Cisatracurio

DOSIS DE95
Bloqueo NM
-1
(mg kg )

DOSIS DE50
Liberac.Histamina
-1
(mgkg )

0,50
0,28
0,08
0,025
0,05

0,3 0,5
0,3 0,5
0,2 0,25
>0,08
>0,4

RELACIN
Dosis DA50 H /
Dosis DA95 BNM

0,6 1,0
1,0 2,0
2, -3,0
>4,0
>8,0

Tabla IV: Relacin Dosis DA50 para liberacin de histamina / Dosis DA95 para bloqueo
neuromuscular: el atracurio es liberador de histamina en los rangos altos de su dosis
teraputica.

Figura 4.

18

Figura 4: Respuesta del bloqueo neuromuscular (), frecuencia cardaca (r) y presin arterial (n)
-1
a la administracin de diferentes dosis de atracurio: a partir de 0,5 mgkg se produce una
116
disminucin significativa de la presin arterial (Modificado de los resultados obtenidos por Lien ).
Otros autores no encuentran cambios hemodinmicos significativos hasta con dosis de 0,6
-1
mgkg . Estos resultados dismiles pueden explicarse por diferentes velocidades de inyeccin. Se
ha diseado diferentes estrategias para disminuir los efectos cardiovasculares derivados de la
liberacin de histamina producidos por el atracurio. De este modo, se ha demostrado que la
-1
administracin de un bolo de 0,6 mgkg administrado en 5 segundos o 30 segundos, produce un
significativo aumento de las concentraciones plasmticas de histamina, en tanto que la misma
dosis administrada en 75 segundos previene la liberacin de histamina y la subsiguiente respuesta
hemodinmica. Por otra parte, el pretratamiento con bloqueadores de los receptores H1 y H2,
117
disminuye parcialmente la respuesta hemodinmica .
En todo caso, la leve y transitoria respuesta hemodinmica producida por dosis altas de
atracurio, o dosis de intubacin administradas en bolo rpido, no tiene ninguna significacin clnica
en el caso diario de pacientes sanos, pero s puede ser importante en pacientes
hemodinmicamente inestables, hipovolmicos o con patologa cardiovascular (Figura 5). Esta
fugaz hipotensin generalmente es opacada por el alza de presin secundaria a la maniobra de
laringoscopa e intubacin, que ocurre cualquiera sea el relajante muscular utilizado, con la
excepcin de la d-tubocurarina, que produce una hipotensin de tal magnitud, que no es
118
recuperada con la descarga de adrenalina provocada por la intubacin . Incluso cuando se
compara vecuronio con atracurio, las modificaciones de presin arterial y frecuencia cardaca
119
despus de la intubacin no son significativas .
Aunque se ha usado atracurio en diferentes grupos de riesgo cardiovascular, la mejor
tolerancia de otros relajantes no despolarizantes, hace que no sea el relajante de eleccin en
pacientes con patologa cardaca. Todas las publicaciones demuestran mejores condiciones de
120
estabilidad hemodinmica para el vecuronio, el cisatracurio y el pipecuronio .
El atracurio puede ser una mejor eleccin que el vecuronio en procedimientos en que
ocurre una mayor incidencia de bradicardia refleja. El vecuronio se asocia a una mayor incidencia
de bradicardia severa, probablemente no por un efecto intrnseco, sino por la presencia de otras

19

121

drogas (opioides), o el tipo de ciruga, que pueden inducir reflejo vagal . Sin embargo tambin
122
hay reportes de bradicardia extrema secundaria a la administracin de atracurio .

Figura 5.

-1

Figura 5: Modificacin de la presin arterial despus de la administracin de 0,6 mgkg . La cada


de la presin arterial un 20% de los valores basales es fugaz, dura menos de un minuto y por lo
tanto no tiene ninguna significacin clnica en pacientes sanos, aunque s podra tenerla en
pacientes hemodinmicamente inestables, hipovolmicos o con patologa cardiovascular
significativa.

4. Alergia.
En general la liberacin de histamina debe ser considerada una reaccin adversa;
habitualmente es mediada qumicamente y dependiente de la dosis. En algunos casos sin embargo
puede ser mediada inmunolgicamente ocasionando cuadros bruscos y graves, independientes de
la dosis. Los relajantes que tienen dos grupos amonio cuaternario como el atracurio son capaces
de unir 2 IgE y desencadenar una reaccin inmunolgica.
La anafilaxia es el mecanismo esencial y est presente en el 75% de los pacientes que
hace un accidente anafilactodeo con algn relajante muscular. La liberacin de histamina es
postulada slo en el 15% de los casos y en el 10% restante el diagnstico del mecanismo queda
sin precisar.
Segn una encuesta epidemiolgica multicntrica francesa, la incidencia de reacciones
anafilcticas o anafilactodeas durante la anestesia general es de alrededor de 1 en 35.000 a 1 en
20.000, siendo los relajantes musculares responsables de aproximadamente el 60% de los casos.
Se ha reportado reacciones anafilcticas con todos los bloqueadores neuromusculares, en orden
decreciente para la succinilcolina (39%), vecuronio (36%), atracurio (15%) y pancuronio (5%).

20

Aunque en las primeras encuesta se reportaba una mayor incidencia de reacciones anafilcticas y
123
anafilactodeas para el vecuronio, que para el atracurio , la ltima encuesta acerca
estrechamente las cifras: vecuronio 18,8%, succinilcolina 15,3%, atracurio 14,5%, pancuronio y
124
rocuronio 5,9%, mivacurio 2,6% . Con la nica excepcin de la succinilcolina, aunque su
incidencia en la proporcin de reacciones alrgicas ha descendido desde un 54,3% en el perodo
1990-91 a 15,3% en el perodo 1994-96, esta diferencia en la incidencia se correlaciona con el uso
clnico de relajantes musculares en Francia; la succinilcolina representa slo el 5% de los
relajantes musculares consumidos en Francia.
Un estudio australiano en cambio, tambin atribuye la mayor parte de las reacciones
anafilcticas o anafilactodeas a los relajantes musculares, pero la succinilcolina y el atracurio
tienen una mayor incidencia que el pancuronio y el vecuronio. El vecuronio aparece ms seguro
que el atracurio tanto por la incidencia de reacciones, como por la reactividad de los tests
125
cutneos .
Debe tenerse presente que por ser los relajantes musculares poseedores de un nitrgeno
cuaternario, las reacciones cruzadas son frecuentes: el 84% de pacientes con hipersensibilidad a
un relajante, son igualmente alrgicos a uno o dos relajantes que nunca han recibido, y el 10% son
alrgicos a todos. No se ha determinado el porcentaje de reacciones cruzadas del cisatracurio con
el atracurio.

Situaciones Especiales.
1. Uso Peditrico.
La vida media de eliminacin es similar en nios menores de un ao, nios mayores de un
ao y adultos. Esta ausencia de cambio con la edad, se produce por una paralela disminucin del
126
volumen de distribucin y clearance (Tabla V) . Puesto que existe una perfecta relacin entre la
vida media de eliminacin y la recuperacin del bloqueo del atracurio, la recuperacin vara
mnimamente con la edad. Varios estudios avalan este hecho, encontrndose slo diferencias en
tiempos de recuperacin con recin nacidos.
El clearance total de atracurio disminuye con la edad, a diferencia de lo que ocurre con el
vecuronio. La eliminacin del atracurio basada en los rganos no vara con la edad (Clorgan), lo que
ocurre tambin con el vecuronio que es eliminado fundamentalmente por el hgado. La eliminacin
del atracurio no basada en los rganos (eliminacin de Hofmann e hidrlisis ster) disminuye con
la edad (Clnonorgan), debido a una disminucin paralela del volumen de distribucin. El volumen de
distribucin aparente vara proporcionalmente a la masa corporal en los lactantes y
127
128
preescolares , pero no se correlaciona bien con el peso corporal en los adultos .

Tabla V.

t
t
V1
Vdss
Cl

(min)
(min)
(ml/kg)
(ml/kg)
(ml/min/kg)

Nios
< 1 ao

Nios
> 1 ao

Adultos

3,8
20,0
100
210
7,9

3,5
17,2
63
129
6,8

1,5
15,7
32
100
5,3

21

Tabla V: Comparacin de valores farmacocinticos en nios menores de un ao, mayores de un ao y


7,126
adultos
.
La potencia del atracurio es significativamente mayor en recin nacidos que en nios
-1
menores de un ao y nios mayores de un ao. La DA95 en recin nacidos es 119 gkg , en nios
-1
-1
menores de un ao 163 gkg y en nios mayores de un ao 195gkg . El tiempo de inicio es
significativamente menor en recin nacidos (1,1 minutos) que en nios mayores de 1 ao (1,7
minutos), pero similar al de nios menores de un ao (1,2 minutos). La duracin clnica es
significativamente menor en recin nacidos (28,7 minutos), que en nios tanto menores de un ao
129
(35,9 minutos) como mayores de un ao (33,7 minutos) . Por lo tanto, los neonatos y nios
menores de un ao requieren menos atracurio para producir un nivel dado de bloqueo que los
nios mayores de un ao, sin embargo en vista de la pronta recuperacin, es conveniente usar la
-1
misma dosis de atracurio, 0,5 mgkg en todos los grupos de edad.
Los nios pueden ser intubados satisfactoriamente con atracurio antes que los adultos. A
130
los 90 segundos el 94% de los nios pueden ser intubados en forma excelente o satisfactoria . La
misma situacin ocurre con otros relajantes musculares de duracin intermedia. La induccin
inhalatoria sin embargo no acorta el tiempo de inicio de accin en relacin con la induccin
endovenosa.
Comparando el efecto de una dosis de intubacin de atracurio o vecuronio en nios, se
demuestra que el inicio de accin es significativamente menor con atracurio (55 segundos versus
91 segundos), la duracin clnica es significativamente mayor con atracurio (40 minutos versus 25
131
minutos) y el ndice de recuperacin es similar (11 minutos para ambos relajantes) . En relacin
con la liberacin de histamina, los niveles pueden subir con mayor frecuencia aisladamente en
nios en los que se administra atracurio que en los que se administra vecuronio, pero no hay
diferencia estadstica tomando promedios de niveles plasmticos y la incidencia es mucho menor
que en adultos.
Las modificaciones cardiovasculares son mnimas y no significativas, incluso en los nios
132
en que suben los niveles plasmticos de histamina . La hipotensin es excepcional en nios y el
enrojecimiento de la piel puede observarse slo infrecuentemente en adolescentes, siendo el
enrojecimiento cercano a la zona de puncin venosa casi la nica y ms frecuente expresin de
liberacin de histamina en los nios.
A diferencia del vecuronio, la concentracin de atracurio en equilibrio para producir 50% de
SS
bloqueo no cambia significativamente con la edad. La CP 50 en los nios menores de un ao es de
-1
-1
-1 126
363 ngml , en los mayores de un ao 444 ngml , y en los adultos 436 ngml
.
Esto concuerda con estudios que han demostrado que el requerimiento de infusin para
mantener un bloqueo de 95% en equilibrio de todos los nios mayores de un mes anestesiados
-1
-1
con anestesia balanceada es constante: 8,8 gkg min . Solo en los recin nacidos este
-1
-1 133
requerimiento disminuye un 25%, necesitando infusiones de 6,6 gkg min
. As, la inmadurez
de la unin neuromuscular se manifiesta solo en nios menores de un mes.
El uso de anestsicos halogenados disminuye significativamente los requerimientos de
-1
-1
-1
-1
infusin de 9,3 gkg min en nios anestesiados con protxido y narcticos, a 8,3 gkg min en
-1
-1
134
nios anestesiados con halotano y 4 ,9 gkg min en nios anestesiados con enfluorano .
La incidencia de bloqueo neuromuscular residual es menor en nios que en adultos y el
uso de relajantes musculares no despolarizantes en pediatra, igual que en adultos, ha producido
una disminucin an mayor de bloqueo residual en el postoperatorio. Igual que en adultos, la
efectividad de la reversin depende del bloqueo en el momento de la reversin. Tanto la
neostigmina como el edrofonio revierten el bloqueo por atracurio en nios. Las dosis de

22

-1

-1

anticolinestersicos son de 0,05 mgkg de neostigmina y 1 mgkg de edrofonio, con 0,01 a 0,02
-1
mgkg de atropina. Aunque el edrofonio inicia la reversin ms rpidamente que la neostigmina, el
tiempo de reversin total es similar. Por tener la neostigmina un efecto menos variable y ms
predecible, es ms recomendable que el edrofonio en la reversin farmacolgica del atracurio en
nios.
Cualquiera sea el anticolinestersico usado, la reversin es ms rpida en los nios de
menor edad que en los mayores. En general, el tiempo de reversin a una relacin T4/T1 > 0,7 tiene
una significativa correlacin estadstica con la edad: mientras menor el nio, ms rpido el tiempo
de reversin. As, el tiempo de reversin total partiendo de un bloqueo del 10% es de alrededor de
135
5 minutos en nios de 0 a 2 aos y de 10 minutos en nios de 2 a 15 aos .

2. Uso Geritrico.
Como parte del fenmeno de envejecimiento, se produce una disminucin de la funcin de
todos los rganos, incluidos el hgado y el rin. En animales de experimentacin se ha
demostrado un 9,9% de una dosis de atracurio marcado en la bilis y un 6,9% en la orina. En el
7
hombre el clearance orgnico llega al 60% segn las nuevas investigaciones , del cual la mayor
parte probablemente se debe a eliminacin heptica.
La farmacocintica del atracurio es bastante diferente en los ancianos que en los jvenes,
pero en la prctica la farmacodinamia es muy similar. La vida media de eliminacin y el volumen de
distribucin es significativamente mayor en los ancianos. Aunque el clearance total es similar, el
clearance que se realiza a travs del hgado y el rin (Clorgan) es menor en los ancianos y el
clearance que se realiza a travs de la hidrlisis ster y la eliminacin de Hofmann es mayor (Tabla
VI). El aumento de la vida media (16 minutos en los jvenes y 22 en los ancianos) es producto de
-1
-1
un gran aumento del volumen de distribucin en equilibrio (98 mgkg en los jvenes y 188 mgkg
en los ancianos), sin un aumento significativo simultneo del clearance con la edad. Puesto que
podra esperarse una disminucin del volumen de distribucin en los ancianos ms que un
aumento, por la paralela disminucin del lquido extracelular con la edad, lo ms probable es que
este aumento se deba a una disminucin de la unin a protenas, que para el atracurio llega a un
136
80% en el adulto normal .

Tabla VI.

t
Vss
Cltotal
Clorgan
Clnonorgan

Jvenes

Ancianos

16
188
6,5
1,7
4,7

22*
98*
5,3
3,1*
2,2*

(min)
(mlkg)
(mlminkg-1)
(mlminkg-1)
(mlminkg-1)

137

Tabla VI: Valores farmacocinticos del atracurio en ancianos y jvenes (*p<0,05)

La sensibilidad de la placa neuromuscular al atracurio es igual en ancianos y adultos


jvenes. No hay diferencia en la potencia, por lo que no es necesario un ajuste de la dosis. La DA50
-1
-1
es 137 gkg en ancianos y 126 gkg en adultos jvenes con anestesia balanceada y la DA95 es
-1
138
249 y 226 gkg respectivamente , sin diferencias significativas.

23

No hay diferencia en la velocidad de infusin de atracurio requerida para mantener un 90%


de bloqueo en ancianos, en comparacin con adultos jvenes y la recuperacin de la infusin es
139
similar en ambos grupos .
El tiempo de inicio y la duracin clnica es similar en ancianos y adultos jvenes. La
140
duracin total puede prolongarse si se usa enfluorano como agente inhalatorio . Dosis repetidas
requieren igual frecuencia en ancianos que en adultos jvenes. El vecuronio en cambio, produce
un bloqueo significativamente ms largo en ancianos y la duracin de dosis repetidas es mayor,
141
por lo que en cirugas prolongadas el atracurio es una mejor eleccin .
La magnitud de la liberacin de histamina en los ancianos es mayor que en los nios,
similar a la de los adolescentes y menor a la de los adultos jvenes. Las modificaciones
hemodinmicas producida por una dosis de intubacin en ancianos son similares a las producidas
142
por dosis equivalentes de vecuronio .
La vida media de eliminacin del laudanosino es significativamente mayor en ancianos que
en adultos jvenes (229 versus 173 minutos) y el clearance significativamente ms lento (4,8
-1
-1
143
versus 7,3 mlmin kg ). El volumen de distribucin es en cambio es similar en ambos grupos .
Los niveles plasmticos peaks de laudanosino producidos durante la ciruga son muy inferiores a
los niveles txicos en animales, pero debe limitarse su uso en ancianos durante largos perodos de
infusin.

3. Patologa Renal.
El advenimiento de los relajantes musculares de duracin intermedia, modific
enormemente la incidencia de bloqueo prolongado o recurarizacin en pacientes con insuficiencia
renal, que era un fenmeno frecuente con el uso de relajantes de larga duracin pues dependen en
alto grado de la funcin renal para su eliminacin. Es indudable que mientras menos dependencia
de la funcin renal tenga un relajante, mejor ser su aplicacin en pacientes con esta patologa.
Slo el 10% del atracurio es excretado sin modificar en la orina, de modo que es el relajante
144
muscular no despolarizante con menor dependencia renal despus del mivacurio . El atracurio y
el cisatracurio son los relajantes musculares no despolarizantes de duracin intermedia de eleccin
en pacientes con insuficiencia renal; tienen una duracin, an despus de dosis de repeticin,
comparable a la respuesta en un paciente sano. La tabla VII muestra la dependencia renal de los
relajantes musculares no despolarizantes, de lo que se deriva su indicacin en pacientes con
insuficiencia renal.
Estudios farmacodinmicos antiguos demuestran que no hay diferencia en los tiempos de
inicio y recuperacin en pacientes sanos y con insuficiencia renal. La DA95 y DA50 del atracurio son
tambin similares. Tampoco hay diferencia en el comportamiento de hasta 5 dosis de incremento
-1
145
de 0,2 mgkg en pacientes sanos en relacin con pacientes sin funcin renal . Los datos
farmacocinticos confirman tambin que el clearance y la vida media de eliminacin tampoco
5,146
tienen variaciones significativas
. La tabla VIII compara los valores farmacodinmicos y
farmacocinticos de pacientes con insuficiencia renal con pacientes con funcin renal normal.
Se ha comparado el uso del atracurio con el vecuronio en pacientes sometidos a
transplante renal, demostrndose cierto grado de acumulacin con el vecuronio. El ndice de
recuperacin 25%-75% despus de dos horas de ciruga es similar para el vecuronio (18,5
minutos) que para el atracurio (16,6 minutos), sin embargo la razn de acumulacin es
significativamente mayor para el vecuronio (1,46) que para el atracurio (0,98). El vecuronio es al
menos tericamente, menos seguro que el atracurio en este aspecto, en pacientes con
76
insuficiencia renal .

24

Tabla VII.
Relajante
Muscular

% Excrecin
Renal
>95
80
66
60
60
38
33
20-30
16
10
<10

Galamina
Alcuronio
Tubocurarina
Pancuronio
Doxacurio
Pipecuronio
Rocuronio
Vecuronio
Cisatracurio
Atracurio
Mivacurio

Tabla VII: Excrecin urinaria en 24 horas de


los diferentes relajantes musculares no
despolarizantes.

Tabla VIII.

Farmacocintica

Farmacodinamia

Variable

Funcin
Normal

Insuficiencia
Renal

Tiempo Inicio

(min)

2,3

2,7

Duracin clnica

(min)

52

52

Duracin total

(min)

80

80

Recuperacin 25-75 (min)

21

21

20,6

23,7

(min)

V1

(mlkg-1)

60

86

Vdarea (mlkg-1)

182

224

6,1

6,7

Cl

(mlkg-1min-1)

Tabla VIII: Resumen de los valores farmacodinmicos y farmacocinticos del


5,146
atracurio en pacientes sanos y con insuficiencia renal
.

25

Los metabolitos del atracurio pueden no ser rpidamente eliminados en insuficientes


renales, pudindose producir excitacin del sistema nervioso central con el laudanosino o
alcalinizacin de los tejidos con los acrilatos. La vida media de eliminacin del laudanosino es de
147
200 a 375 minutos en distintas publicaciones . Puesto que la vida media del atracurio es de slo
20 minutos, es inevitable que las concentraciones plasmticas de laudanosino aumenten en
administraciones prolongadas. Los niveles de laudanosino plasmtico a los dos minutos de
administrado el atracurio no son significativamente diferentes en pacientes con insuficiencia renal
y pacientes sanos, sin embargo desde los 20 minutos se hacen mayores, y desde los 90 a los 240
148
minutos esta diferencia es estadsticamente significativa . Se ha llegado a concentraciones de
-1
149
-1
1.450 gL durante anestesias prolongadas , y de 8.650 gL en pacientes en cuidados
150
intensivos . Sin embargo, aunque los niveles de laudanosino son mayores en pacientes anfricos
-1
que en pacientes sanos, no alcanzan los niveles de 10.000 gL que han demostrado ser txicos
15
en animales de experimentacin .
As, no existe riesgo de toxicidad por laudanosino incluso en anestesias prolongadas en
pacientes renales crnicos en que se ha usado atracurio, pero es posible que muchas dosis de
repeticin o largos perodos de infusin pudieran causar toxicidad. Ningn reporte ha demostrado
en la prctica esta posibilidad.

4. Patologa Heptica.
El hecho de que el atracurio sea eliminado alternativamente por diferentes vas de
eliminacin, constituye una caracterstica muy atractiva de la droga: la falla de una va es poco
probable que cause grandes variaciones en el clearance. Aunque las esterasas que participan en
la hidrlisis estn poco definidas, est claro que ni la colinesterasa verdadera ni la
pseudocolinesterasa tienen alguna participacin en la eliminacin del atracurio. Esto hace del
atracurio y el cisatracurio los relajantes musculares no despolarizantes de duracin intermedia de
eleccin en pacientes con insuficiencia heptica aguda o crnica.
En trminos generales los pacientes cirrticos son resistentes a la accin de los relajantes
musculares no despolarizantes. El mecanismo de esta resistencia no est claro. En estos
pacientes la actividad de las esterasas puede estar reducida, la unin a protenas puede estar
afectada, los compartimentos de fluidos corporales pueden estar alterados y la excrecin renal
disminuida.
La vida media de eliminacin es similar, pero el volumen central, el volumen total de
distribucin y el clearance, son significativamente mayores en pacientes con insuficiencia
10
heptica . El aumento del volumen de distribucin concuerda con los hallazgos farmacodinmicos
que demuestran que el tiempo de inicio est aumentado en los cirrticos (109 a 186 segundos) y el
151
tiempo de recuperacin al 20% del bloqueo est disminuido (43 a 34 minutos) . La Tabla IX
compara los valores farmacodinmicos y farmacocinticos del atracurio en pacientes con
insuficiencia heptica crnica con pacientes con funcin heptica normal.
La vida media de eliminacin y el volumen total de distribucin del laudanosino son
significativamente mayores en cirrticos. Sin embargo el clearance no es significativamente
-1
-1
diferente en pacientes con insuficiencia heptica (6,9 mlkg min ), que en pacientes con funcin
-1
-1
heptica normal (8,3 mlkg min ), lo que sugiere que la principal causa de prolongacin de la
eliminacin del laudanosino en el cirrtico est relacionada con el aumento del volumen de
distribucin.
En modelo animal se ha demostrado que en la fase anheptica de un transplante, la
cintica del atracurio permanece sin modificarse, pero las concentraciones de laudanosino
aumentan un 220%. Este es un ndice de que la eliminacin del laudanosino es altamente
dependiente de la funcin heptica, por lo que en este grupo de pacientes estaran contraindicadas

26

las infusiones durante largos perodos de tiempo, sobre todo existiendo en la actualidad la
152
alternativa del cisatracurio .

Tabla IX.

Farmacocintica

Farmacodinamia

Variable

Funcin
Normal

Insuficiencia
Heptica

(min)

1,8

3,1

Recuperacin al 20% (min)

43

34

Tiempo de inicio

(min)

20,9

24,5

V1

(mlkg-1)

69,6

104,6

Vd

(mlkg-1)

202

281

Cl

(mlkg-1min-1)

6,6

8,0

Tabla IX: Resumen de los valores farmacodinmicos y farmacocinticos del


10,151
atracurio en pacientes sanos y con insuficiencia heptica
.

5. Temperatura.
Debido a su influencia sobre la eliminacin de Hofmann, la disminucin de la temperatura
puede producir un aumento significativo de la duracin del atracurio. As, durante circulacin
extracorprea, disminuye un 40% los requerimientos de una infusin para producir el mismo grado
153
de bloqueo cuando la temperatura central desciende a 25-26C . Esta disminucin es paralela al
descenso de la temperatura e independiente de la entrada o salida de la circulacin extracorprea.
En situaciones de hipertermia, se ha demostrado un aumento del tiempo de inicio,
disminucin de la potencia y acortamiento del tiempo de duracin del atracurio. Esta respuesta
podra explicarse por un aumento del metabolismo o por un aumento del volumen de distribucin,
154
al tratarse de pacientes en circulacin extracorprea .

6. Otros Usos.
La gran unin a protenas del atracurio, asociada a caractersticas comunes a los
bloqueadores neuromusculares, como su alto peso molecular y grado de ionizacin a pH
fisiolgico, hace que su paso transplacentario sea mnimo. La relacin entre la concentracin
venosa del cordn umbilical y de una vena perifrica materna (UV/MV) despus de la
-1
administracin de 0,3 mgkg de atracurio es de slo un 7%. La relacin UV/MV de los metabolitos
laudanosino y alcohol monocuaternario es de 19% y 10% respectivamente. Estos bajos valores

27

confirman que aunque el atracurio atraviesa la barrera placentaria y sus metabolitos pueden
155
detectarse en el feto, la droga es segura para ser usada en operacin cesrea .
-1

Se ha usado atracurio en dosis de 0,3 mgkg para anestesia general en cesrea electiva,
-1
despus de una dosis de recuperacin de succinilcolina, con incrementos de 0,1 a 0,2 mgkg . La
-1
duracin clnica es de 30 minutos y los incrementos de 0,1 a 0, 2 mgkg prolongan el bloqueo 13 y
156
25 minutos respectivamente . En cesrea de urgencia, cuando est contraindicada la
succinilcolina, el rocuronio es la mejor alternativa.
En el puerperio, la duracin de accin del atracurio es similar a la de las pacientes no
embarazadas, en cambio el vecuronio tiene una duracin de accin significativamente mayor.
En neurociruga son tiles drogas que disminuyan la presin intracraneana (PIC) o que por
lo menos no la aumenten, y que no modifiquen la presin de perfusin cerebral y el flujo sanguneo
cerebral. Las modificaciones de la PIC producidas por los relajantes musculares son paralelas a las
-1
modificaciones cardiovasculares. Dosis de 0,5 a 0,6 mgkg de atracurio no modifican
significativamente la PIC en pacientes neuroquirrgicos con o sin hipertensin endocraneana
157
previa, ya sea si se administra en 60 segundos o en bolo rpido . Tampoco se modifica la presin
158
de perfusin cerebral, debido a la mnima alteracin de la presin arterial media .
Los pacientes neuroquirrgicos ventilados mecnicamente en muchas oportunidades
necesitan aspiracin traqueobronqueal. Se ha estudiado la repercusin de 3 DA95 de atracurio y se
ha comparado con una dosis equivalente de cisatracurio demostrndose que los mayores
descensos de presin intracraneana (-16%), presin de perfusin cerebral (-5%), velocidad de flujo
en la arteria cerebral media (-8%) y presin arterial media (-7%), se produjeron 2 a 4 minutos
despus de la administracin de atracurio, y los mayores ascensos de velocidad de flujo en la
arteria cerebral media (5%) y presin intracraneana se produjeron tambin 9 a 12 minutos
despus de la administracin de atracurio. Despus de la administracin de cisatracurio en cambio
159
no hubo modificaciones .
En el momento de su incorporacin el atracurio fue un real aporte en la neuroanestesia, al
no producir las modificaciones de la PIC de la d-tubocurarina y succinilcolina o los cambios
hemodinmicos del pancuronio. En la actualidad, alternativas con un mayor margen de seguridad
cardiovascular en bloqueos profundos como el vecuronio, el cisatracurio y el pipecuronio, parecen
una mejor eleccin.
Las variaciones de la presin intraocular (PIO) pueden hacer que un relajante muscular
est ms indicado que otro en determinadas intervenciones oftalmolgicas. Muchas veces es difcil
separar los efectos del relajante muscular, de los efectos de otras drogas de induccin o de las
maniobras de laringoscopa e intubacin, especialmente en situaciones de urgencia.
Tratando de aislar el efecto del relajante muscular, se ha demostrado que ni el atracurio ni
el vecuronio, incluso en dosis de 4 DA95, modifican la PIO. Sin embargo la induccin en secuencia
rpida disminuye significativamente la PIO solo con la asociacin atracurio-pentotal y no con
vecuronio-pentotal, y la intubacin aumenta la PIO en igual nivel tanto cuando se usa atracurio
160
como vecuronio en la induccin . Ambos relajantes son igualmente tiles en ciruga de ojo
abierto, no as en situaciones que requieren induccin en secuencia rpida.
Aunque durante muchos aos se us atracurio o vecuronio en la induccin de pacientes
con heridas perforantes oculares con estmago lleno, en quines est contraindicado el uso de
succinilcolina, el advenimiento del rocuronio hizo modificar este criterio de eleccin.

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