de

Br

a
lei

ra

Soc

da

si

ie

realizao

Hepatolog

ia

de

sociedade brasileira
de hepatologia

Programa de Educao
Mdica Continuada

Colestases familiares
apoio

FEderao brasileira de
gastroenterologia

Editorial

Raymundo Paran
Presidente

A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de seus objetivos

primordiais a promoo de Educao Mdica Continuada de elevada qualidade
cientfica. Neste projeto ela se prope a faz-lo atravs de discusso de casos
clnicos, entrevistas e revises de atualizao sobre temas fundamentais em
Hepatologia, abordados por renomados especialistas da rea.
A Zambon participa desta iniciativa, levando classe mdica a melhor
mensagem tcnico-cientfica, com a realizao da Sociedade Brasileira de
Hepatologia.
Nesta edio o mdico ter a oportunidade de atualizar seus conhecimentos
atravs da informao mais precisa e atual sobre um importante problema:
colestases familiares.

Editores cientficos
ALBERTO QUEIROZ FARIAS
Professor-Doutor do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade
de Medicina da Universidade de Sao Paulo (USP) Coordenador Clinico
do Programa de Transplante Hepatico do Hospital das Clinicas da USP

Paulo Lisboa Bittencourt

Coordenador da Unidade de Gastroenterologia e Hepatologia do Hospital Portugus, salvador - ba
Doutor em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Membro do Grupo Internacional de Estudo da Hepatite Autoimune

realizao:

sociedade brasileira
de hepatologia
Cortesia:

Atha Comunicao e Editora e-mail: 1atha@uol.com.br

Criao e Coordenao editorial

apoio:

FEderao brasileira de
gastroenterologia

Colestases familiares

Gilda Porta
Prof. Livre-docente do Departamento de Pediatria da FMUSP
Mdica da Unidade de Hepatologia do Instituto da Criana HC-FMUSP
Mdica do Grupo de Transplante Heptico do Hospital Srio-Libans e do Hospital A.C. Camargo, em So Paulo

As colestases familiares constituem um grupo heterogneo de

doenas crnicas que se manifestam, na grande maioria das
vezes, na infncia, ainda no perodo neonatal, e que tm caractersticas clnicas semelhantes e mecanismos patognicos
diferentes. Dentre os mecanismos patognicos, as alteraes
podem ocorrer na embriognese, no transporte canalicular
(cido biliar ou fosfolipdio) ou na biossntese dos cidos biliares. Estas entidades, isoladamente, so raras, mas coletivamente so comuns. A prevalncia ainda desconhecida, mas
estima-se que a incidncia varie de 1/50.000 a 1/100.000
nascidos vivos(1) (Tabela 1).

diminuio da distncia interpedicular na espinha lombar(5), encurtamento das falanges distais e da ulna e deformidades de
articulaes, particularmente no adulto, semelhantes a artrite
reumatoide(5,6) (Figura 1); d) anomalias oculares: presentes
em 56% a 90% dos casos(4,6) com achado de embriotoxon
posterior (4-6). Alguns casos apresentam deformidade de pupila, glaucoma congnito, alteraes pigmentares retinianas
que no so especficas. Foram descritos casos de miopia de
alto grau e ceratoconus(6) (Figura 2); e

Tabela 1. Colestases familiares intra-hepticas.

Alteraes na embriognese
Sndrome de Alagille
Alteraes no transporte canalicular
Colestase familiar - 1 (PFIC-1)
Colestase familiar - 2 (PFIC-2)
Colestase familiar - 3 (PFIC-3)
Alteraes na biossntese dos cidos biliares
Figura 1

Sndrome de Alagille
A colestase familiar intra-heptica mais frequente tambm
conhecida como displasia artrio-heptica, hipoplasia de vias
biliares intra-heptica e sndrome de rarefao dos ductos
biliares interlobulares(2,3). Na maioria dos casos, o diagnstico
realizado na primeira infncia, com os seguintes achados:
a) colestase crnica decorrente da ductopenia, presente em
mais de 90% dos casos(4). Seu incio precoce, nos primeiros
meses de vida, com sinais de colestase e pode ser persistente.
Pode ser confundida com atresia de vias biliares. O prurido surge
aps 4 meses de vida, podendo ser leve ou intenso. A funo
heptica, na maioria dos casos, est preservada; b) cardiopatia
congnita: presente em 52% a 85%(5,6) dos casos, a maioria
com estenose de ramo perifrico da artria pulmonar(5). Outras anomalias podem ser encontradas: tetralogia de Fallot,
atresia pulmonar, comunicao septal ventricular, atrial, ducto arterioso patente, coarctao da aorta(5,6); c) anomalias
esquelticas: presentes em 33% a 87% dos casos(4,6), a
maioria com vrtebras em forma de asa de borboleta. Outras
deformidades podem ocorrer: espinha bfida incompleta(5) ou

Figura 2

e) Fcies presentes em 70% a 90% dos casos(4-6) com alteraes: nariz plano com a ponta bulbosa, olhos profundos e
espaados, mandbula pequena com queixo pontiagudo, rima
bucal para baixo e fronte proeminente.
O diagnstico clnico baseia-se no achado de pelo menos trs
das caractersticas descritas. Outras anormalidades podem
ser encontradas, como voz estridente e aguda, nefropatia
membranosa com depsitos de lipdios na membrana basal
tubular e glomerular, duplicao da pelve renal, fibrose intersticial, nefronoftise juvenil, cistos medulares(7,8), insuficincia
pancretica(9), baixa estatura(10), retardo mental, acometimento auditivo(11), hipogonadismo(4). O aparecimento de xantomas
secundrio, decorrente da colestase crnica(12).
Os achados bioqumicos mostram aumentos em graus variveis da bilirrubina conjugada, das aminotransferases, elevaes significantes de gamaglutamiltransferase, fosfatase
alcalina, cidos biliares e colesterol. Os nveis de HDL colesterol so baixos.
As alteraes histopatolgicas mostram ductopenia com relao aos espaos-porta menores que 0,5(13). Em alguns ca-

sos, h proliferao ductal, presena de clulas gigantes e

arquitetura lobular preservada(14,15). Em cerca de 10% a 20%
dos pacientes, as alteraes histopatolgicas progridem com
septos porta-porta, fibrose portal, cirrose biliar secundria.
O prognstico varivel. A progresso para cirrose ocorre
em 10% a 20% dos casos. A morbidade est relacionada
com as complicaes referentes colestase crnica, s anomalias cardacas, presena de infeces e ao aparecimento
de hipertenso portal. Raramente h progresso para carcinoma hepatocelular(16,17). Nos casos em que no h resposta
ao tratamento clnico ou com prurido intratvel, a cirurgia de
derivao biliar parcial e o transplante heptico devem ser
considerados para melhora da qualidade de vida.

Prurido

Grave

Grave

Moderado

GGT

Normal

Normal

Elevado

Colesterol

Normal

Normal

Elevado

Histologia

Colestase
canalicular leve,
graus variveis
de fibrose,
bile granular e
grosseira (ME)

Hepatite
com clulas
gigantes, bile
amorfa na ME

Proliferao
ductal, infiltrado
inflamatrio portal

cidos biliares
sricos

Muito elevados

Muito elevados Elevados

ATP8B1 (FIC1), localizado no cromossomo 18q21-22, que

codifica um membro da famlia das ATPases tipo P envolvido
no transporte de aminofosfolipdios dependente de ATP(23).
Este gene tem tambm sido identificado na colestase familiar
recorrente nas ilhas Faro, na colestase familiar da Groenlndia e na colestase intra-heptica recorrente benigna tipo
1 (BRIC1)(24).
As caractersticas clnico-laboratoriais e histolgicas so:
Colestase crnica Inicia-se, na maioria dos casos, nos
primeiros 3 a 12 meses de idade, com ictercia de graus
variados, colria, hipocolia fecal. A ictercia pode ser intermitente nos primeiros anos de vida e depois pode se tornar persistente. O prurido est quase sempre presente, persistente
e intenso. A hepatomegalia um achado constante, com ou
sem esplenomegalia. Pode haver retardo de crescimento(22,25),
baixa estatura, diarreia aquosa persistente, pancreatite, surdez sensoneural, aumento de eletrlitos no suor. Ausncia de
anomalias em outros rgos. Em quase todos os pacientes
a doena progride para insuficincia heptica, necessitando
de transplante heptico ainda na infncia(22,25). Ausncia ou
elevaes discretas de GGT, FA e colesterol srico, cidos
biliares muito elevados. As alteraes histolgicas mostram
colestase(26), ductopenia, fibrose periportal, intralobular, formao de ndulos e progresso para cirrose biliar. A microscopia eletrnica detectou presena de bile granular e
grosseira no canalculo (bile de Byler)(26).
O tratamento clnico baseia-se no suporte nutricional, na reposio de vitaminas e nas medidas direcionadas ao prurido.
Para o prurido, recomenda-se o cido ursodesoxiclico e a
rifampicina, mas estas apresentam sucesso limitado, sendo
comum a presena de prurido refratrio(27). A derivao biliar
externa ou a excluso do leo terminal so opes teraputicas
que podem melhorar a qualidade de vida destes pacientes.
A vescula externalizada por um estoma feito com ala de
intestino delgado, havendo diminuio da reabsoro dos cidos biliares, com reduo do pool dos cidos biliares intrahepticos, e diminuio do prurido. Recomenda-se fazer esta
cirurgia antes do aparecimento de cirrose heptica(28).
A doena pode evoluir para falncia heptica na infncia ou
na adolescncia. Indica-se transplante heptico a pacientes
com cirrose, falncia heptica e aos que no se submetem a
derivao externa ou interna(29).

Locus
cromossomo

18q21-22

2q24

Colestase familiar tipo 2 (PFIC-2)

Gene/protena

ATP8B1/FIC1

ABCB11/BSEP ABCB4/MDR3

Outros stios de
expresso

Colangicitos,
intestino,
pncreas

Nenhum

Colestases familiares intra-hepticas

progressivas (PFIC)
Correspondem a um grupo de doenas hereditrias, autossmicas recessivas e raras cuja incidncia ainda desconhecida, mas h estimativas de 1/50.000 a 1/100.000
nascidos vivos(18,19).
Os mecanismos fisiopatolgicos dessas entidades envolvem
alteraes na gerao do fluxo biliar sendo trs entidades
classificadas: PFIC-1, PFIC-2 e PFIC-3 e esto relacionados
s mutaes dos genes do sistema de transporte hepatocelular envolvidos na formao da bile.
Estas doenas apresentam o mesmo espectro clnico. Assim,
caracterizam-se por: colestase crnica e ausncia de distrbios
anatmicos identificveis. Abaixo seguem os aspectos clnicos,
bioqumicos e histolgicos das trs doenas (Tabela 2)(20).
Tabela 2. Aspectos clnicos, bioqumicos e histolgicos

PFIC-1

PFIC-2

PFIC-3

7q21

Nenhum

Transporte
Transporte
Translocao da
de cido
aminofosfolpide
fosfatidilcolina
Defeito funcional
biliar ATPATPATP-dependente
dependente na
dependente
na bile
bile

Colestase intra-heptica familiar progressiva tipo

1 (PFIC-1)
A incidncia estimada de 1/9.000 nascidos vivos(21,22).
Trata-se de uma doena autossmica recessiva, com envolvimento de mltiplos rgos, decorrente da mutao do gene

Pacientes portadores desta doena apresentam mutaes no

gene ABCB11, localizado no cromossomo 2q24, que codifica
uma protena - bomba de excreo dos sais biliares (BSEP). A
BSEP est expressa principalmente no fgado, localiza-se na
membrana canalicular e funciona como um transportador de cidos biliares dependente de ATP. A mutao da BSEP resulta da
diminuio do transporte de cidos biliares, com acmulo destes
no interior dos hepatcitos, levando leso hepatocelular(30,31).
Este gene tem sido tambm identificado na colestase intra-heptica recorrente benigna tipo 2 (BRIC2), doena com sintomas
leves e sem evoluo para cirrose heptica.
As manifestaes clnicas so graves, com ictercia persistente nos primeiros meses de vida. A evoluo para insuficincia
heptica rpida ainda nos primeiros anos de vida e pode
haver aparecimento de carcinoma hepatocelular mesmo an-

tes de 1 ano de idade. O prurido frequente, persistente e

muitas vezes intratvel. No h manifestaes extra-hepticas
e pode haver colelitase. As caractersticas laboratoriais so
semelhantes s da PFIC-1, porm tendem a ser acentuadas.
Os achados histolgicos mostram presena de clulas gigantes, colestase canalicular e fibrose perivenular, pericelular e
periportal, com progresso para cirrose. ME, presena de
bile amorfa(32).
O tratamento clnico baseia-se no suporte nutricional, na reposio de vitaminas e nas medidas direcionadas ao prurido,
semelhantes ao da PFIC-1. A maioria das crianas tem indicao de transplante heptico(32).

Colestase familiar tipo 3 (PFIC-3)

Pacientes com esta doena apresentam mutao no gene
ABCB4, localizado no cromossoma 7q21, que codifica a protena de resistncia multidrogas-3 (MDR3), a qual funciona
como um transportador de fosfolipdios (flippase) e se encontra
na membrana canalicular. As mutaes do MDR3 alteram o
transporte de fosfolipdios para os canalculos. Na formao
de bile h baixa concentrao de fosfolipdio, mas, proporcionalmente, alta concentrao de cido biliar na bile, conferindo
efeito txico aos hepatcitos(33,34).
Os achados clnicos de colestase aparecem no primeiro ano de
vida em 1/3 dos pacientes e raramente no perodo neonatal.
Algumas crianas apresentam sintomas mais tardiamente ou
mesmo na adolescncia e adultos jovens. O prurido leve.
A evoluo clnica caracteriza-se por colestase com ou sem
ictercia, hipertenso portal e insuficincia heptica. Achados
laboratoriais mostram aumento das aminotransferases e bilirrubina direta, e nveis muito elevados de GGT. Histologicamente
h proliferao ductal, infiltrado inflamatrio, fibrose portal e
periportal com progresso para cirrose(34).
Outras manifestaes podem estar associadas: colelitase
(com baixo teor de fosfolipdio); colestase induzida por drogas;
e colestase da gravidez (pacientes heterozigotos)(32,35). Cerca
de 50% dos pacientes so submetidos a transplante heptico
antes dos 10 anos de vida.

Erros inatos da sntese dos sais biliares

As alteraes da sntese dos cidos biliares podem ser
primrias e secundrias. As primrias so decorrentes de
deficincias congnitas das enzimas envolvidas na sntese
dos cidos clico e quenodesoxiclico. As secundrias so
decorrentes de desordens peroxissomais, como a sndrome
de Zellweger e a sndrome de Smith-Lemli-Opitz, ocasionadas
pela deficincia da D7-desaturase(35,36,37).
Os erros inatos da sntese dos cidos biliares so responsveis por 1% a 2% das hepatopatias em crianas e adolescentes, o que torna esta entidade uma importante categoria de
doenas hepticas metablicas. As alteraes decorrentes
da falta de produo de uma das 14 enzimas da cascata
do metabolismo dos cidos biliares provocaro acmulo de
cidos biliares atpicos, que so txicos para os hepatcitos,
levando destruio dos mesmos. O quadro clnico semelhante ao dos portadores de colestase intra-heptica familiar.
H aumento da bilirrubina direta e das aminotransferases,
mas os cidos biliares sricos so normais. frequente a

m absoro da gordura e das vitaminas lipossolveis. O

tratamento consiste na administrao de cidos biliares. O
diagnstico realizado com a cromatografia de cidos biliares na urina, onde h aumento dos cidos biliares atpicos
(Tabela 3)(38):
Tabela 3. Deficincias observadas

Efeito

Consequncias

7 -hidroxilase colesterol
(CYP7A1)

Aumento de colesterol intraheptico. Em adultos: aumento de

LDL, hipercolesterolemia, clculos
biliares de colesterol

7 -hidroxilase oxisterol
(CYP7B1)

Acumulo de AB mono-hidroxil.
Grave hepatite neonatal

3 - hidroxi-c28esteride
oxirredutase
(3bHSD)

Colestase neonatal grave, prurido,

sndrome de m absoro

-4-3 oxosteroide 5
-redutase
(2O5bR)

Doena heptica rapidamente

progressiva

27-hidroxilase (CYP27A1)

Xantomatose cerebrotendinosa

Ausncia total ou parcial de

peroxissomos

Sndrome de Zellweger, doena

de Refsum, adrenoleucodistrofia
neonatal, acidemia hiperpipeclica

Enzimas peroxissomais
alteradas

Pseudo-Zellweger,
pseudoadrenoleucodistrofia,
adrenoleucodistrofia ligada ao X

Deficincia de 3-hidroxi-c27-esteroide oxirredutase (3HSD)

A deficincia da enzima 3HSD provoca a alterao da biossntese dos cidos biliares mais comum, havendo produo
diminuda dos cidos biliares colerticos, como o cido clico, e uma superproduo de metablitos de cidos biliares
hepatotxicos(35,36-38).
Clinicamente, os pacientes apresentam sintomas nos primeiros meses de vida, com hepatomegalia com ou sem esplenomegalia, ictercia, esteatorreia, ausncia de prurido. s vezes, o curso clnico heterogneo. As manifestaes podem
desaparecer aps quadro de hepatite neonatal, no primeiro
ano de vida, mas aps alguns anos os pacientes retornam
com doena heptica avanada e necessidade de transplante
heptico. Outros podem iniciar as manifestaes clnicas em
idades mais avanadas, com esteatorreia, deficincia de vitaminas lipossolveis e raquitismo. Dessa forma, esta uma
possibilidade diagnstica que deve ser avaliada em adolescentes e adultos com doena heptica idioptica.
O quadro laboratorial mostra aumento dos nveis de bilirrubina
conjugada, ALT, AST e nveis normais da GGT e dos cidos
biliares. A histologia heptica mostra achados inespecficos
com colestase, desarranjo lobular, transformao gigantocelular e pseudoacinar dos hepatcitos.
O diagnstico desta doena muito importante, pois, se no
for feito precocemente, o curso pode ser fatal. O tratamento
consiste na administrao de cido clico (10 a 15mg/kg/
dia) e ursodesoxiclico (15 a 20mg/kg/dia).

Deficincia de D4-3-oxosteroide 5-redutase

(D4O5R)
O quadro clnico da deficincia de D4-3-oxosteroide 5-redutase
similar ao descrito na deficincia da enzima 3HSD, mas
a evoluo clnica tende a ser mais grave, com rpida progresso para cirrose e bito, se no tratada. As alteraes
bioqumicas mostram GGT elevada. A confirmao diagnstica
tambm realizada pela cromatografia de cidos biliares na
urina.
O tratamento consiste na administrao de cido clico ou
ursodesoxiclico(35,36-38).

Tratamento
O tratamento da colestase crnica envolve a preveno e o
manuseio das complicaes decorrentes da progresso da
doena(39).
1. Manifestaes clnicas por diminuio do fluxo biliar:
cidos biliares ------------------ prurido
Bilirrubina ---------------------------- ictercia
Cobre ---------------------------------- hepatotoxicidade
2. Prejuzo da funo excretria
Colesterol -------------------------- xantomas
3. Reduo da bile no intestino
Deficincia de vitaminas lipossolveis
Vitamina A ------------------------ cegueira noturna
Vitamina D ------------------------ raquitismo

Vitamina E ----------------- degenerao neuromuscular

Vitamina K ---------------- coagulopatia
Esteatorreia, desnutrio ------ retardo do desenvolvimento neuropsicomotor.
O prurido complicao sria que altera o comportamento
fsico-mental em decorrncia dos impulsos nervosos aferentes
transmitidos por fibras no mielinizadas e trato espinotalmico
em resposta a estmulos nociceptivos agindo na pele. Geralmente persistente, localizado ou generalizado, com variaes
quanto gravidade, podendo levar a leses na pele. Drogas
que podem melhorar os sintomas do prurido: ursodesoxidoclico (UDCA) 15-20mg/kg/dia, colestiramina 12-16g/dia,
fenobarbital 10mg/kg/dia e rifampicina 5mg/kg/dia, antagonistas opiceos, anti-histamnicos H1, hemoperfuso e plasmaferese, fototerapia e cirurgia de diverso biliar.

Complicaes decorrentes da progresso da doena

1. Distrbios nutricionais:
Anorexia: frequente, e pode estar associada a infeces
como colangite, deficincia de ferro e gravidade da doena;
Vmitos: compresso das vsceras abdominais levam saciedade precoce;
Refluxo gastroesofgico: decorrente de ascite ou visceromegalias;
Hipercatabolismo acentuado;
Esteatorreia e m absoro de vitaminas lipossolveis;
Dano heptico progressivo.

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Primary sclerosing cholangitis: Updates in diagnosis and therapy

Piero Portincasa, Michele Vacca, Antonio Moschetta, Michele Petruzzelli, Giuseppe Palasciano, Karel
J. van Erpecum, Gerard P. van Berge-Henegouwen

Paulo Lisboa Bittencourt

Coordenador da Unidade de Gastroenterologia e Hepatologia do Hospital Portugus, salvador - ba
Doutor em Gastroenterologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Membro do Grupo Internacional de Estudo da Hepatite Autoimune
A colangite esclerosante primria (CEP) uma doena crnica colesttica
do fgado de etiologia imunomediada caracterizada por inflamao e fibrose
de ductos biliares intra e extra-hepticos que exibe curso clnico varivel e
progresso lenta para a cirrose heptica. Recentemente, Portincasa et al.
(2005)1 publicaram artigo de reviso no World Journal of Gastroenterology
ressaltando diversos aspectos epidemiolgicos, etiopatognicos, diagnsticos
e teraputicos da doena, os quais sero comentados de acordo com o estado atual do conhecimento sobre a CEP e suas particularidades no Brasil.
A prevalncia estimada da CEP de 1-6 casos para cada 100 mil habitantes
na Amrica do Norte, sendo relativamente rara no Brasil. Acomete, preponderantemente, indivduos do sexo masculino com idade mdia de 39-40 anos
na proporo de 2:1. Cerca de 2/3 dos pacientes acometidos apresentam
doena inflamatria intestinal (DII). Numa casustica nacional publicada no
peridico Gut sobre associao da doena com antgenos HLA2, foram
avaliados 36 pacientes adultos e 27 crianas com diagnstico de CEP. A
maioria (65%) dos pacientes era do sexo masculino, com mdia de idade
de 34 anos para os indivduos adultos e de 15 anos para aqueles na faixa
etria peditrica, caracterizada, no estudo, por idade inferior a 16 anos.
A doena inflamatria intestinal foi observada em 65% dos pacientes com
CEP, associao semelhante quela relatada na literatura.
A etiopatogenia da CEP pouco conhecida. Sabe-se que existe predisposio gentica associada aos alelos de HLA-B e DRB1. Na Europa, os alelos
mais fortemente relacionados doena foram o HLA-B8 e o DRB1*03
(DR3). No Brasil, assim como na Escandinvia, a doena foi associada ao
HLA-DRB1*132, no sendo encontrada associao da doena com outros
loci HLA e no HLA genericamente associados a algumas doenas autoimunes do fgado, tais como HLA-A, B e C, TNFA, MICA e CTLA-4 (dados
no publicados).
Vrios distrbios do sistema imune j foram descritos em pacientes com CEP,
incluindo: 1) associao com outras doenas autoimunes, 2) presena de autoanticorpos circulantes: anticorpo anticitoplasma de neutrfilos com padro
perinuclear de padro atpico (p-ANCA atpico), antincleo e antimsculo liso,
3) imunocomplexos circulantes, 4) hipergamaglobulinemia s custas de IgM,
e 5) alteraes nas contagens de clulas CD4 e CD8.
Os mecanismos responsveis pela inflamao e leso do epitlio biliar tambm
permanecem desconhecidos, tendo sido postuladas vrias hipteses, entre
as quais: leso txica biliar secundria bacteremia portal; infeco viral
por retrovrus e citomegalovrus; e leso isqumica do plexo arterial peribiliar.
Nenhuma delas sobreviveu ao escrutnio cientfico. Acredita-se atualmente
que a CEP seja uma doena imunomediada, secundria inflamao portal
multifatorial e secundria a maior expresso local de molculas de adeso e
receptores de quimiocinas, que atraem neutrfilos, macrfagos, clulas T e
NK, que ativam e podem causar leso ao epitlio biliar.
O diagnstico de CEP deve ser questionado em pacientes com colestase
intra-heptica, principalmente naqueles que apresentem colangite aguda de
repetio, DII e ausncia de anticorpo antimitocndria (AAM). Deve-se descartar causas secundrias de colangite esclerosante. A doena pode ser
assintomtica ou se manifestar por fadiga, astenia e perda de peso e sinais e
sintomas de colestase: ictercia, colria, acolia fecal e/ou prurido. A colangite
aguda observada em 10%-15% dos casos no incio da doena. Os exames

laboratoriais revelam padro bioqumico colesttico com elevao de fosfatase

alcalina (FA) e gamaglutamiltranspeptidase (GGT). A GGT pode ser o nico
marcador de colestase na CEP da infncia. As aminotransferases podem
tambm estar aumentadas e a hipergamaglobulinemia observada em 30%
dos pacientes. Autoanticorpos, particularmente os anticorpos antincleo e
antimsculo liso, podem ser detectados. O diagnstico da CEP habitualmente realizado por colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE), que
demonstra presena de irregularidades e/ou mltiplas estenoses na rvore
biliar intra e/ou extra-heptica intercaladas por segmentos normais ou dilatados. Atualmente, a colangioressonncia magntica (CPRM) tem demonstrado
acurcia diagnstica semelhante da CPRE, sendo prefervel a esta ltima
por ser mtodo no invasivo, com menor risco de complicaes.
Os achados histolgicos na CEP so frequentemente inespecficos, podendo-se
encontrar desde graus variveis de hepatite periportal associada a fibrose
ductular e ductopenia at cirrose de padro biliar.
A histria natural da doena caracterizada por evoluo lenta e progressiva
para cirrose e pelo aparecimento de complicaes, tais como osteopenia ou
osteoporose, colangites de repetio e colangiocarcinoma. O curso evolutivo
da doena varivel e a sobrevida mdia aps o diagnstico de 9-17 anos.
O tratamento da CEP pode ser dividido em medidas de suporte, teraputica endoscpica, uso de drogas imunomodulatrias e imunossupressoras e
transplante de fgado na presena de falncia heptica. O tratamento de
suporte voltado para o controle dos sintomas e das complicaes da colestase. O tratamento endoscpico com dilatao com balo e uso de prteses
biliares factvel em pacientes com estenoses dominantes, aps excluso
de colangiocarcinoma. Vrias drogas j foram testadas em pacientes com
CEP. O cido ursodeoxiclico (AUDC) foi avaliado em vrios estudos clnicos,
tendo sido demonstrada melhora nos parmetros bioqumicos da doena
com emprego de doses de 8-15 mg/kg/dia, sem impacto nos sintomas ou
na sobrevida da doena. Estudos subsequentes utilizando doses maiores de
AUDC (20-30 mg/kg/dia) revelaram, no entanto, alm de melhora bioqumica e histolgica, impacto na sobrevida projetada, empregando o modelo
prognstico da Mayo Clinic. importante, contudo, ressaltar os resultados
de dois estudos recentes, no descritos na reviso de Portincasa et al1,
que no demonstraram o mesmo tipo de benefcio. Olsson et al (2005)3
investigaram o efeito a longo prazo do AUDC (17-23 mg/kg/dia) em 219
pacientes com CEP, no observando nenhum efeito da droga na frequncia
de sintomas e na sobrevida da doena. Por sua vez, Lindor et al. (2009)4,
embora tenham descrito melhora bioqumica significante nos pacientes com
CEP tratados com AUDC (28-30 mg/kg/dia) por cinco anos, observaram
piores desfechos (maior risco de desenvolvimento de varizes e de necessidade de transplante de fgado) neste mesmo grupo de pacientes, quando
comparados ao grupo-controle. Diante destes dados, recente reunio de
consenso5 no recomendou o uso da droga de forma generalizada para
pacientes com CEP, sugerindo seu uso apenas por pacientes selecionados,
com DII e alto risco de cncer colorretal, devido ao efeito protetor do AUDC
contra o desenvolvimento de displasia. O tratamento definitivo da CEP o
transplante heptico, que, quando indicado, proporciona sobrevida em torno
de 85% em cinco anos.

Referncias
Portincasa P et al. Primary sclerosing cholangitis: Updates in diagnosis and therapy. World
J Gastroenterol 2005; 11:7-16.
Bittencourt PL et al. Susceptibility to primary sclerosing cholangitis in Brazil is associated
with HLA-DRB1*13 but not with tumour necrosis factor alpha -308 promoter polymorphism.
Gut. 2002; 51:609-10.
Olsson R et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year

multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology. 2005; 129:1464-72.

Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS, et al. Highdose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology.
2009; 50:808-14.
EASL Clinical Practice guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;
51:237-67

202728 Ursacol Revista SBH/ Out2010