Síntese de Derivados N-Acilidrazônicos

1
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM QUMICA
Ismael Raitz
SNTESE DE DERIVADOS N-ACILIDRAZNICOS

COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTIPARASITRIA
Dissertao submetida ao Programa de
Ps-Graduao em Qumica da
Universidade Federal de Santa
Catarina para a obteno do grau de
Mestre em Qumica.
rea de concentrao: Qumica
Orgnica
Orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos
Joussef
Florianpolis
2012
Catalo
Dedico este trabalho ao meu pai,

Jos Abel Raitz, minha me, Ana
Maria Raitz, e aos meus irmos
Maristela Raitz Booz e Emerson
Raitz, por todo suporte que
puderam me prestar, mesmo
distncia.
AGRADECIMENTOS
A Deus, em Quem eu acredito e confio.
Aos meus pais, Jos Abel e Ana Maria Raitz. Minha gratido
maior do que eu posso escrever aqui.
Aos meus irmos, Maristela e Emerson; aos meus cunhado e
cunhada; sempre interessados no meu trabalho. E s minhas sobrinhas e
afilhadas.
Ao tio Cesar e tia Rosana, e minha prima Nineia, por todo
suporte.
Ao meu primo Jair.
Ao professor Antonio Carlos Joussef, pela disponibilidade,
disposio e confiana em ensinar e disciplinar o meu trabalho,
capacitando-me ainda mais.
Aos demais professores da PGQ da UFSC com quem eu tive
oportunidade de aprender e conviver durante o curso, e queles que
trabalham ou trabalharam na parte administrativa do Programa.
Aos colegas da UFSC, tanto os de grupos de aula, quanto os de
laboratrio neste, a saber: Adrielle, Eduardo, Janh, Las, Larissa,
Lidiane, Luciano, Luiz Gustavo, Marcelo, Misael, Sandro, Thas, Tula.
Aos demais amigos, participantes das minhas alegrias, pacientes
no meu cansao.
Aos funcionrios do Programa de Ps-Graduao da UFSC, bem
como os do Departamento de Qumica.
Aos funcionrios da Central de Anlises do Departamento de
Qumica.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e
Tecnolgico, pela concesso da bolsa de estudos, e Coordenao de
Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior.
RESUMO
Uma srie de N-{[(5-substitudo)-furan-2-il]-metilideno}-piridina-2carboidrazidas com potencial atividade leishmanicida e tripanocida
funcionalizadas na posio 5 da estrutura com grupos hidroxi-, cloro-,
3,4,5-trimetoxibenzoato- e aminas tercirias procedidas de pirrolidina,
dietilamina, morfolina, piperidina, dibenzilamina e diisopropilamina foi
preparada em bons rendimentos. Todos os compostos foram
caracterizados por espectrosmetria de IV, RMN de 1H e de 13C, e anlise
elementar e tiveram seus pontos de fuso determinados. As Nacilidrazonas com grupos hidroxi- e cloro- foram sintetizadas a partir de
reao de condensao entre a hidrazida derivada do cido picolnico e
5-hidroxi- ou 5-cloro-2-furfural, ambos preparados a partir da frutose. O
isomerismo E/Z das N-acilidrazonas foi determinado por RMN de 1H
em CDCl3 e em DMSO-d6, cujas ligaes de hidrognio
intermoleculares competitivas permitem apenas o ismero E (mais
estvel) ser detectado. Apenas as molculas com grupo cloro- e
pirrolidinil- apresentaram ambos os ismeros E/Z na proporo 60:40.
Palavras-chave: N-acilidrazona. Isomerismo. Antiparasitrio.
10
11
ABSTRACT
A series of N-{[5-(substituited)furan-2-yl]methylidene}pyridine-2carbohydrazides with potencial leishmanicidal and trypanocidal activity
functionalized at 5 position of the chain with hydroxy-, chloro-, 3,4,5trimethoxybenzoate- and tertiary amines from pyrrolidine, dietylamine,
morpholine, piperidine, dibenzylamine and di-isopropylamine were
prepared in good yields. All the compounds were confirmed by IR, 1H
and 13C NMR spectroscopy, CHN analysis and had their melting points
determined. The hydroxy- and chloro-N-acylhydrazones were
synthesized by condensation reaction of picolinic acid hydrazide with 5hydroxy- or 5-chloromethyl-2-furaldehyde, both previously prepared
from fructose. The E/Z isomerism of the N-acylhydrazones was
determined by 1H NMR in CDCl3 and in DMSO-d6, and in most cases
the competitive intermolecular hydrogen bonds favor the formation of
the less hindered E-isome. Only compounds with chloro- and
pyrrolidinyl- substituted groups showed both E/Z- isomers in a 60:40
ratio.
Keywords: N-acylhydrazone. Isomerism. Antiparasitic.
12
13
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1 - Reao geral de formao de uma hidrazona. ................. 25
Esquema 2 - Reao geral de formao de uma N-acilidrazona. ......... 25
Esquema 3 - Mecanismo de reao de formao de hidrazonas via
catlise cida. ........................................................................................ 26
Esquema 4 - Reaes de N-acilidrazonas com eletrfilos. ................... 27
Esquema 5 - Reaes de halogenao de N-acilidrazonas. .................. 27
Esquema 6 - Reaes de substituio de cloretos de N-arilidrazonolas.
............................................................................................................... 27
Esquema 7 - Estruturas possveis para hidrazonas com substituintes
diferentes. .............................................................................................. 28
Esquema
8
Estruturas
possveis
para
N-(piridin-2ilmetilideno)acetoidrazida. .................................................................... 29
Esquema 9 - N-acilidrazona quelante. .................................................. 29
Esquema 10 - Anlise retrossinttica para obteno de 26. ................. 37
Esquema 11 - Preparao da picolina-2-hidrazida (29) ....................... 38
Esquema 12 - Mecanismo proposto desidratao da frutose (33) a
HMF (32). ............................................................................................. 38
Esquema 13 - Sntese de 28 a partir da frutose (33) e cido picolnico
(31). ....................................................................................................... 39
Esquema 14 Tentativas de reao de tosilao da N-acilidrazona 28 e
HMF (32). ............................................................................................. 41
Esquema 15 - Sntese da N-acilidrazona-ster 37. ............................... 42
Esquema 16 - Reaes de clorao da N-acilidrazona-OH 28. ............ 43
Esquema 17 - Preparao do CMF (39). .............................................. 44
Esquema 18 - Condensao formao da N-acilidrazona 38............. 45
Esquema 19 - Mecanismo de formao de hidrazonas com isomerismo
E/Z. ........................................................................................................ 49
Esquema 20 - Reao de substituio nucleoflica de 38 com aminas
primrias. ............................................................................................... 50
Esquema 21 - Reao de aminas primrias com diclorometano. ......... 50
secundrias. ........................................................................................... 51
Esquema 23 - Ismeros E/Z de hidrazonas com anel heteroaromtico. 53
14
15
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona 28. ............................................................................................ 40
Figura 2 - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona 28. ............................................................................................ 40
Figura 3 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da N-acilidrazona 37. ............................................................................................ 42
Figura 4 - Comparao entre os espectros de RMN de 13C (100 MHz,
CDCl3) do HMF (32) e do CMF (39). ................................................... 44
Figura 5 - Comparao entre os espectros de RMN de 1H (400 MHz,
CDCl3) do HMF (32) e do CMF (39). ................................................... 45
Figura 6 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona 38. ............................................................................................ 46
Figura 7 - Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) dos ismeros da
N-acilidrazona 38. ................................................................................. 47
Figura 8 - Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do ismero Z da
N-acilidrazona 38. ................................................................................. 54
16
17
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Molculas tripanocidas e seus valores de concentrao
inibitria.30............................................................................................. 33
Tabela 2 - Resultados para reao de condensao entre 29 e 39. ....... 47
Tabela 3 - Reao de substituio nucleoflica de 38 com aminas
secundrias em clorofrmio temperatura ambiente. ........................... 52
Tabela 4 Proporo de ismeros E/Z das N-acilidrazonas sintetizadas
atravs de seus sinais NH e N=CH no espectro de RMN de 1H (CDCl3)
............................................................................................................... 54
18
19
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS
AcOH
Ar
CCD
CHNS
CMF
d
dd
ddd
DMAP
DMF
DMSO
DMSO-d6
dq
dt
Eq.
g
HMF
Hz
IC50
IV
J
m
Me
MHz
mmol
NaOAc
-OTs
p.f.
Ph
q
quin
RAMP
Rend.
RMN de 13C
RMN de 1H
s
SAMP
Deslocamento qumico
Aquecimento
cido actico
Aromtico
Cromatografia em camada delgada
Anlise elementar
5-clorometil-2-furfural
Dupleto
Duplo dupleto
Duplo duplo dupleto
4-(N,N-Dimetil)aminopiridina
Dimetilformamida
Dimetilsulfxido
Dimetilsulfxido hexadeuterado
Duplo quarteto
Duplo tripleto
Equivalente(s)
Gramas
5-hidroximetil-2-furfural
Hertz
Concentrao inibitria a 50% da populao testada
Infravermelho
Constante de acoplamento
Multipleto
Metil
Mega-Hertz
Milimol
Acetato de sdio
Tosilato
Ponto de fuso
Fenil
Quarteto
Quinteto
(R)-1-amino-2-metoximetilpirrolidina
Rendimento
Ressonncia Magntica Nuclear de Carbono-13
Ressonncia Magntica Nuclear de Hidrognio
Simpleto
(S)-1-amino-2-metoximetilpirrolidina
20
sl
spt
t
T.a.
td
TEA
THF
TMS
TsCl
Sinal largo
Septeto
Tripleto
Temperatura ambiente
Triplo dupleto
Trietilamina
Tetraidrofurano
Tetrametilsilano
Cloreto de tosila
Pi
21
SUMRIO
1 INTRODUO ................................................................................ 23
1.1 DOENAS NEGLIGENCIADAS .................................................. 23
1.2 LEISHMANIOSE ........................................................................... 23
1.3 DOENA DE CHAGAS................................................................. 23
1.4 MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE E DOENA DE CHAGAS ............................................................. 24
1.5 N-ACILIDRAZONAS..................................................................... 25
1.5.1 Conceito e sntese ........................................................................ 25
1.5.2 Isomerismo geomtrico .............................................................. 28
1.5.3 Aplicao e estudos como frmacos .......................................... 30
2 JUSTIFICATIVAS........................................................................... 33
3 OBJETIVOS ..................................................................................... 35
3.1 OBJETIVO GERAL........................................................................ 35
3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS .......................................................... 35
4. RESULTADOS E DISCUSSO .................................................... 37
4.1 SNTESE DAS N-{[(5-SUBSTITUDO)-FURAN-2-IL]-METILIDENO}-PIRIDINA-2-CARBOIDRAZIDAS ....................................... 37
4.2 ISOMERISMO E/Z DAS N-ACILIDRAZONAS SINTETIZADAS
............................................................................................................... 53
5. PARTE EXPERIMENTAL ............................................................ 57
5.1 INSTRUMENTAES E REAGENTES ...................................... 57
5.2 PREPARAO DO CLORIDRATO DE PICOLINATO DE METILA (30) .................................................................................................. 58
5.3 PREPARAO DA PICOLINA-2-HIDRAZIDA (29) .................. 58
5.3.1 A partir do picolinato de metila (30)......................................... 58
5.3.2 A partir do cido picolnico (31)................................................ 58
5.4 PREPARAO DO 5-HIDROXIMETIL-2-FURFURAL, HMF (32)
............................................................................................................... 59
5.5 SNTESE DA N-{(1E)-[5-(HIDROXIMETIL)FURAN-2-IL]METILIDENO}PIRIDINA-2-CARBOIDRAZIDA (28) ............................... 59
5.6 PREPARAO DO CLORETO DE 3,4,5-TRIMETOXIBENZOLA (35) .................................................................................................. 60
5.7 PREPARAO DO 3,4,5-TRIMETOXIBENZOATO DE (5-FORMILFURAN-2-IL)METILA (36).......................................................... 61
5.8 SNTESE DO 3,4,5-TRIMETOXIBENZOATO DE (5-{(1E)-[(PIRIDIN-2-ILCARBONIL)HIDRAZONA]-METIL}FURAN-2-IL)METILA
(37) ........................................................................................................ 61
5.9 PREPARAO DO 5-CLOROMETIL-2-FURFURAL, CMF (39)
............................................................................................................... 62
22
5.9.1 A partir do 5-hidroximetil-2-furfural, HMF (32) .................... 62

5.9.2 A partir da frutose (33) .............................................................. 62
5.10 SNTESE DA N-{(1E/Z)-[5-(CLOROMETIL)FURAN-2-IL]METILIDENO}PIRI-DINA-2-CARBOIDRAZIDA (38) .......................... 63
5.11 SNTESE DE AMINAS TERCIRIAS DERIVADAS DA N{(1E/Z)-[5-(CLOROMETIL)FURAN-2-IL]METILIDENO}PIRIDINA2-CARBOIDRAZIDA (38)................................................................... 64
6 CONCLUSES ................................................................................ 71
REFERNCIAS .................................................................................. 73
APNDICE A Dados Espectromtricos......................................... 81
23
1 INTRODUO
1.1 DOENAS NEGLIGENCIADAS
As doenas negligenciadas so aquelas que acometem
exclusivamente populaes de pases pobres ou em desenvolvimento. A
Organizao Mundial da Sade (OMS) as reconhece como prioridade de
sade pblica.1 So classificadas como tais dezessete doenas que
incidem sobre 149 pases, entre eles o Brasil.2 Daquelas, so
evidenciadas a dengue, a hansenase, a Doena do Sono
(tripanossomase africana), a Doena de Chagas (tripanossomase
americana) e a leishmaniose. Impactos negativos por conta desses males
implicam em baixa qualidade de vida e consequente perda de
produtividade, fazendo com que as naes infligidas tenham seu estado
de pobreza mais agravado. 2
1.2 LEISHMANIOSE
A leishmaniose causada por mais de 20 espcies de
protozorios do gnero Leishmania, sendo transmitida ao homem
principalmente pela picada de insetos flebotomneos. A mesma
manifesta-se em alguns tipos, por exemplo, cutnea, mucocutnea
(ambas no fatais) e visceral (esta fatal).3,4
Atualmente, 95 pases registram a doena, com 1,5 milho de
casos da leishmaniose cutnea e aproximadamente 60 mil mortes pelo
tipo visceral, por ano.4 No Brasil, a leishmaniose cutnea tem 22 mil
novos casos por ano desde 2006. A mais grave, a visceral, faz 3500
novos pacientes e mais de 200 vo a bito, segundo estatsticas
recentes.5
1.3 DOENA DE CHAGAS
A Doena de Chagas, ou igualmente conhecida por
tripanossomase americana (regio continental onde mais reportada),
tem como agente causador um tripanossomatdeo tambm, mais
especificamente o Trypanosoma cruzi.6 Suas formas de transmisso so
pelas fezes de insetos-vetores triatomneos que podem entrar na corrente
sangunea, transfuso de sangue, transplantes de rgos, de forma
congnita e at por via oral, como foi reportada no estado de Santa
Catarina, regio no endmica da doena.7,8
24
Sua incidncia est concentrada na Amrica do Sul, mas, ocorre

em outros continentes.9 Pelo mundo, aproximadamente oito milhes de
casos esto relatados, causando doze mil mortes por ano. 4 S no Brasil,
o Ministrio da Sade registra entre 100 e 200 novos indivduos
infectados ao ano na fase aguda da doena, que se somam aos trs
milhes que esto na fase crnica da mesma.5
1.4
MEDICAMENTOS
PARA
O
TRATAMENTO
LEISHMANIOSE E DOENA DE CHAGAS
DA
Nos ltimos anos, o tratamento da leishmaniose teve a insero

de novos medicamentos. Ainda assim, situaes adversas existem. Os
frmacos utilizados atualmente so: antimoniais pentavalentes (causam
problemas cardiovasculares e aumentam a resistncia do protozorio);
paromomicina (um aminoglicosdeo que requer longo tratamento);
pentamidina (1); miltefosina (2) (alto custo ao paciente); anfotericina B
lipossomal (3) (alto custo ao paciente). 4 No Brasil, apenas os
antimoniais, a pentamidina (1) e a anfotericina B (3) esto registrados no
Ministrio da Sade. 7
O
O
H2N
NH2
O
NH
P
O
14
NH
2
OH
OH
H3C
HO
OH
OH
OH
OH
OH
CH3
H
H3C
O
CH3
OH
NH 2
HO
Para a Doena de Chagas, a lista limita-se a benznidazol (4) e

nifurtimox (5). O segundo somente administrado quando o primeiro
no eficiente, pois, tem alto custo. Existem outros frmacos pouco
difundidos, porm, as opes so escassas.3,7
25
O
NH
CH3
S
NO 2
NO 2
A Iniciativa Medicamentos para Doenas Negligenciadas (DNDi,

sigla em ingls), uma organizao sem fins lucrativos, relatou que
apenas 1,3% dos novos medicamentos registrados entre 1975 e 2004 so
para o tratamento de doenas tropicais e tuberculose.10
1.5 N-ACILIDRAZONAS
1.5.1 Conceito e sntese
Uma reao de condensao entre um aldedo ou uma cetona com
uma hidrazina produz uma hidrazona (Esquema 1).11 Quando essa
hidrazina uma N-acilidrazina (ou hidrazida), o produto uma Nacilidrazona (Esquema 2), um composto azometino.12
R2C=O +
H2NNHR'
R2C=NNHR'
H2O
Esquema 1 - Reao geral de formao de uma hidrazona.

R2C=O +
H2NNHC(O)R'
R2C=NNHC(O)R'
H2O
Esquema 2 - Reao geral de formao de uma N-acilidrazona.
A hidrazona comumente sintetizada por catlise cida, podendo

ser por catlise bsica tambm. No caso da catlise cida, dependendo
do solvente, sequer necessria a adio de cido, uma vez que
quantidades trao do on hidrnio j so suficientes. O mecanismo est
ilustrado no Esquema 3. A primeira etapa concertada entre as trs
espcies reagentes, com transferncia de prton e adio nucleoflica
simultaneamente. A seguir, o prton ligado ao nitrognio removido
pela base recm-formada enquanto o oxignio protonado outra vez.
Aps, uma molcula de gua eliminada com formao do
26
correspondente on imnium. A ltima etapa consiste na remoo do

outro hidrognio acdico ligado ao nitrognio e formao da hidrazona.13
H
NH N
NH N
H
-
NH N
R2
R1
R1
OH
R1
C
OH +
R2
R1 H
NH N
R2
HA
+ A-
R2 H
R1 H
R
NH N
H
R1
+
R2 H
NH N
R1
+
NH N
-
H2O
HA
R1
R
R2
+
R2
NH N
C
R2
Esquema 3 - Mecanismo de reao de formao de hidrazonas via catlise

cida.
As hidrazonas so versteis em sntese orgnica. O par de

eltrons no-ligantes do nitrognio do tipo amino conjugado ligao
dupla em C-N, deixando esse carbono com carter menos positivo e,
consequentemente, menos suscetvel a ataques nucleoflicos em
comparao com as iminas, conferindo maior estabilidade que estas,
portanto. Ambos os nitrognios podem reagir com eletrfilos, assim
como o prprio carbono.14
Entretanto, as N-acilidrazonas, que possuem ainda um grupo
carbonila ligado ao nitrognio do tipo amino, tm o carbono imnico
mais eletroflico na presena de cidos de Lewis. Estes compostos
participam principalmente de reaes de adio radicalar, cicloadio,
cianao, alilao, reao de Mannich e reduo (Esquema 4).12
27
LA: cido de Lewis
O
R3
LA
NR 4
HN
R1
R3
R1
NR 4
r ed
R2
HN
ad i
O
O
R2
R3
R
R
R2
NR 4
l a
o
ou
R5
R6
R1
cicloa
di
R4
R1
R5
na
R2
ala
di c
cia
R1
R.
NR 4
O
al i
HN
annic
de M
o ra
NR 4
R3
N
R3
R3
R2
c. de Lewis
R3
R3
R3
N
HN
NR 4
HN
R1
R2
HN
R1
CN
NR 4
R1
R2
R5
Esquema 4 - Reaes de N-acilidrazonas com eletrfilos.
Reaes eletroflicas teis so as de halogenao, em que o

bromo molecular adiciona-se ao carbono da imina seguido de tratamento
com cloreto de tionila, resultando na clorao do ento carbono
carbonlico (Esquema 5). Como halognios so bons grupos de sada,
reaes de substituio nucleoflicas so acessveis (Esquema 6).15
O
O
Ar
Br2/AcOH/NaOAc
Ar
NH
NH
Cl
SOCl2/Benzeno Ar
N
N
Ar
Ar
Ar
Br
Br
Esquema 5 - Reaes de halogenao de N-acilidrazonas.
Cl
Ar
NHPh
PhNH2/DMF
N
N
Ar
Ar
N
N
Ar
Esquema 6 - Reaes de substituio de cloretos de N-arilidrazonolas.
A hidrlise de hidrazonas, por meio cido ou bsico, recupera o

composto carbonlico inicial.16 Por isso, algumas hidrazinas com
28
carbono assimtrico SAMP (6) e RAMP (7), por exemplo so
auxiliares quirais formando hidrazonas numa etapa intermediria. 17,18
Ainda, no que concerne a essa propriedade, tais molculas podem ser
utilizadas na identificao e purificao de compostos carbonlicos. 12
MeO
OMe
NH2
NH2
1.5.2 Isomerismo geomtrico

Hidrazonas so passveis de possuir isomerismo E/Z. Como h
deslocalizao de eltrons por conta da presena do outro nitrognio, a
isomerizao facilitada. Esse efeito causado tanto termicamente,
quanto fotoquimicamente, e promovido por solventes polares, por
catlise cida/bsica ou por substituintes doadores de eltrons. 19 H,
ainda, a possibilidade de um tautomerismo azo-hidrazona, detalhado no
Esquema 7.14
R1>R2 (prioridade)
R2
H
R2
N
R1
R2
R1
N
R3
R1
R3
ismero E
azo-
R3
ismero Z
hidrazona-
Esquema 7 - Estruturas possveis para hidrazonas com substituintes diferentes.
Uma caracterstica interessante que a proporo E:Z de

hidrazonas pode ser observada por RMN, entretanto, somente em
solventes especficos. A N-acilidrazona 8 possui quatro estruturas
possveis, duas conformacionais e duas configuracionais (Esquema 8).
A anlise espectromtrica de RMN em CDCl 3 mostrou sinais para cada
uma das quatro molculas, enquanto que a mesma anlise em DMSO-d6
mostrou apenas duas delas, as conformacionais. Neste ltimo solvente,
apenas o ismero E foi observado.20
O sinais indicativos do ismero Z de 8, a estrutura menos
estvel para a molcula, s visualizado em CDCl 3 por conta da
29
estabilizao da mesma pela ligao de hidrognio intramolecular

existente entre o nitrognio do heterociclo ligado ao carbono imnico e o
hidrognio amnico. 20
O
N
O
H3C
lenta
N
H3C
8a
N
H trans, E
8c
trans, Z
rpida
rpida
CH3
CH3
N
lenta
N
O
8b
N
H
cis, E
8d
cis, Z
Esquema 8 - Estruturas possveis para N-(piridin-2-ilmetilideno)acetoidrazida.
Como dito anteriormente, solventes polares capazes de interagir

por ligao de hidrognio, promovem a isomerizao. Isto devido o
solvente formar ligao de hidrognio intermolecular e anular a
interao intramolecular previamente existente, o que no possvel em
solventes pouco polares e apolares.14,20
A formao de complexos metlicos em que uma hidrazona o
ligante fora a geometria para o ismero mais quelante (Esquema 9), j
que uma reao deste tipo ocorre comumente em solventes polares. Por
isso, o rendimento de tais reaes depende muito da natureza da
hidrazona e do solvente. 14,20,21
N
O
N
N
N
Ar
Ar
2+
Zn
Ar
N
N
2+
Zn
Esquema 9 - N-acilidrazona quelante.
A investigao cristalogrfica de hidrazonas e seus espectros de

RMN podem confirmar que, em solventes pouco polares, a proporo de
ismeros E:Z observada a mesma para o estado slido, o que j pode
no ser verdade para o caso de solventes polares.14 Por isso, caso no
sejam obtidos cristais dessa classe de compostos, uma anlise por RMN
30
adequada j suficiente para se conhecer que ismeros (ou sua razo)

esto presentes numa amostra de hidrazona, uma vez que os sinais dos
prtons imnico e NH possuem deslocamentos qumicos dspares
diferenciam-se de 1 a 2 ppm e aparecem sempre na mesma regio do
espectro para cada ismero.20 Isso vlido na anlise de novas
molculas candidatas a frmacos, pois sua estrutura fundamental na
pesquisa da sua funcionalidade biolgica.22
1.5.3 Aplicao e estudos como frmacos
A investigao das hidrazonas como frmacos corrente. Os
estudos que as envolvem so, por exemplo, os antimicrobianos, os
anticonvulsionantes, os analgsicos, os anti-inflamatrios, os
antituberculosos, os antitumorais, os antimalricos, os antidepressivos e
os vasodilatadores.23
Uma molcula bastante conhecida nestas pesquisas a
nifuroxazida (9), princpio ativo de um medicamento comercial indicado
como antissptico intestinal. Outra hidrazida j comercial a isoniazida
(10), que tem atividade contra todas as formas de tuberculose pulmonar.
Seus derivados de hidrazona esto em estudo e testes in vivo so
promissores.23
O
HO
N
H
H
NO 2
NH2
10
De modo geral, as N-acilidrazonas que tm sido sintetizadas

recentemente so anlogas a 9, ou melhor, possuem anis aromticos
e/ou heteroaromticos em cada extremo do referido grupamento.
Compostos como 11 so promissores como antitumorais. 24 Uma
hidrazona derivada do cido glico (12) demonstrou propriedades
analgsicas e anti-inflamatrias.25 As molculas 13 e 14 so
comparveis ou melhores que os frmacos atualmente empregados
contra o agente causador da tuberculose,26 assim como alguns derivados
de ferrocenos (15 e 16).27
31
OMe
OMe
O
N
O
N
O
NH
Ar
OMe
Ar
H
N
11
12
N
O
N
O
N
13
14
O
N
Fe
O
N
Ar
Fe
N
H
Ar
15
16
Contra leishmanioses, as nitrofuranonas e nitrotiofenonas (17)

similares a 9 mostraram bons resultados quando da presena de cloro e
amino no anel aromtico.28 Quinoxalina-N-acilidrazonas como 18
tiveram ao de igual teor a 5 em testes in vitro.29
O
O
N
Ar
N
X
NH
X = O, S
17
NO 2
H
N
OH
Ph
18
Em outra pesquisa, foram divulgados os resultados de uma

varredura numa biblioteca qumica com cerca de dois mil compostos
avaliando sua atividade tripanocida.30 Daqueles, trs ficaram em
destaque, a saber: um derivado hidrazida (19), um nitrotriazol (20) e um
cloroxilenol (21).
32
NH
N
O
N
Cl
IC50 54 10 nmol.L-1
Cl
19
NH
N
CF 3
N
N
IC50 190 40 nmol.L-1
O 2N
NO 2
20
O
N
Cl
IC50 23 7 nmol.L-1
21
As mesmas substncias foram ainda analisadas frente aos

protozorios Leishmania major e Leishmania amazonensis e tambm
tiveram resultados satisfatrios. 30
Ainda no mesmo trabalho, foram testados alguns anlogos destes
e foi verificada que a presena do anel piridnico substitudo na posio
orto dos derivados de 19 importante para manter a eficincia da
atividade antiparasitria. No caso de 21, que possui um grupo
imidazlico tal qual 4, os espaadores alquila mais curtos que
propiciaram os melhores efeitos.30
33
2 JUSTIFICATIVAS
O empenho dos pesquisadores no combate leishmaniose e
Doena de Chagas motivado por ambas poderem ser letais ou deixar
sequelas vitalcias. J foi mencionado que a quantidade de opes de
medicamentos restrita.31,32 A indstria no tem despendido esforos
para aprimorar este quadro por conta do alto custo na pesquisa e
desenvolvimento de novos princpios ativos e ao baixo retorno do
capital investido. 6 Em um dos planos da OMS, evidenciado que deve
haver incentivo ao trabalho da academia e que requerida uma rede
multidisciplinar de investigadores para a pesquisa e desenvolvimento de
novos agentes antiparasitrios.32
Conforme visto anteriormente, o trabalho publicado por Bettiol e
colaboradores30 sobre molculas com atividade tripanocida mostrou os
resultados descritos na Tabela 1:
Tabela 1 - Molculas tripanocidas e seus valores de concentrao inibitria.
IC50 (nmol.L-1)
Estrutura
NH
Cl
54 10
Cl
1930 707
Cl
>10000
N
O
Cl
19
N
NH
O
N
Cl
22
N
NH
O
N
Cl
23
O
N
Cl
23 7
21
N
O
2,5 2,6
Cl
24
O
N
Cl
25
5,1 1,4
30
34
Estes dados justificam a concluso dos autores de que o anel da

piridina substitudo em orto das N-acilidrazonas 19, 22 e 23, e uma
cadeia aliftica mais curta ligada amina terciria em 21, 24 e 25
melhoram a atividade biolgica.
Para a sntese de novas N-acilidrazonas com potencial atividade
antiparasitria, optou-se, portanto, por incorporar essas duas
caractersticas pesquisadas numa nica estrutura. Assim, as molculasalvo so anlogas a 26.
R = aminas secundrias e
aminas tercirias
NH
N
O
N
26
Na busca para melhorar a qualidade de vida das pessoas, pela

promoo da sade, pretende-se contribuir com o desenvolvimento de
novos agentes com potencial ao leishmanicida e tripanocida derivados
de N-acilidrazonas, buscando valer-se de reaes com economia
atmica, e realizar os devidos ensaios farmacolgicos.
35
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Preparar uma srie de derivados de N-{[(5-substitudo)-furan-2il]-metilideno}-piridina-2-carboidrazida e disponibiliz-los puros para
os testes biolgicos tripanocida e leishmanicida e de citotoxicidade.
3.2 OBJETIVOS ESPECFICOS
Sintetizar o composto N-{[(5-hidroximetil)-furan-2-il]-metileno}piridina-2-carboidrazida empregando como material de partida a frutose
e o cido picolnico.
Funcionalizar via substituio nucleoflica com aminas primrias
e secundrias a posio 5 do heterociclo furano da referida Nacilidrazona.
Caracterizar estruturalmente os compostos sintetizados mediante
o emprego de tcnicas espectromtricas de IV, RMN de 1H e de 13C, e
anlise elementar para posterior encaminhamento ao Laboratrio de
Protozoologia do Departamento de Microbiologia e Parasitologia da
Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) para realizar a
avaliao da atividade tripanocida e leishmanicida dos mesmos.
36
37
4. RESULTADOS E DISCUSSO
4.1
SNTESE
DAS
N-{[(5-SUBSTITUDO)-FURAN-2-IL]METILIDENO}-PIRIDINA-2-CARBOIDRAZIDAS
A anlise retrossinttica para obteno de 26 demonstrada no
Esquema 10. As aminas secundrias e tercirias so sintetizadas via
substituio nucleoflica no grupamento tosilato de 27 que, por sua vez,
ser preparado por reao de tosilao da N-acilidrazona hidroxilada 28.
Esta produzida via condensao da hidrazida 29 com o
hidroximetilfurfural (32). A amida 29 preparada via picolinato de
metila (30) advindo da esterificao do cido picolnico (31). Por fim, a
frutose (33) convertida em 32.
N
N
O
O
N
N
O
26
OT s
O
N
27
OH
28
H
OH
N
O
NH2
31
30
29
+
OH
O
O
OH
HO
O
H
HO
OH
OH
33
32
Esquema 10 - Anlise retrossinttica para obteno de 26.
Inicialmente, a preparao de 30 foi mais bem conduzida pela

esterificao de Fischer33 utilizando metanol seco e cido clordrico
gasoso, produzindo o cloridrato de picolinato de metila, o qual foi
isolado em 78% de rendimento e submetido reao de formao da
picolina-2-hidrazida (29) com hidrazina hidratada (50 60%), com
sucesso de 42%. O rendimento global destas reaes foi de 33%. O
produto foi confirmado por ponto de fuso e RMN de 1H. Este o
mtodo de preparao de 29 mais conhecido da literatura.34 Entretanto,
outro procedimento foi aplicado,35 em que o cido picolnico reagiu com
hidrazina hidratada sob forte refluxo em xileno e auxlio do aparelho de
Dean Stark. uma reao de amidao possvel quando se submete sais
38
de carboxilato de amnio a altas temperaturas.36 Obteve-se a respectiva
hidrazida pura em 63% de rendimento (Esquema 11). Com isso,
conseguiu-se uma tima economia com a excluso de uma etapa.
O
N
O
g)
/4
/M
Rota A
80
H
C
l
(
ol
an
et
/M
O
h
H2
/9
.x
H4
C
N2
80
et
an
ol
30
Rota B
N2H4.xH2O/Xileno
OH
N
N
N
5 h
NH2
O
31
29
Rota A: 33%
Rota B: 63%
Esquema 11 - Preparao da picolina-2-hidrazida (29)
A preparao do hidroximetilfurfural 32, tambm referido como

HMF, a partir da frutose, outra reao conhecida. O aquecimento
trmico adequado de acares o produz, mas, no somente ele. Por isso,
uma metodologia37 mais sofisticada foi necessria para obter-se um bom
rendimento, em que se empregou um solvente com alta temperatura de
ebulio e que atua na reao (DMSO, Esquema 1238), uma fonte
protnica slida (Amberlyst-15) e pouca presso reduzida, conseguida
com trompa dgua.
:
H
H
O
:
OH
HO
O
OH -H2O
HO
-H2O
HO
HO
S
OH
HO
OH
HO
-H2O
H
S
33
O
HO
OH
HO
OH
O
HO
HO
32
Esquema 12 - Mecanismo proposto desidratao da frutose (33) a HMF (32).
A frutose foi devidamente convertida em 32 om 50% de

rendimento aps purificao por filtrao em slica gel c. O leo obtido
foi caracterizado por RMN de 1H em CDCl3, apresentando os sinais do
prton da hidroxila em 2,64 ppm, dos hidrognios do metileno em 4,71
39
ppm, o do aldedo em 9,56 ppm e, os que confirmam a formao do anel

de furano, dupleto em 6,52 ppm (J=3,5 Hz) e dupleto em 7,23 ppm
(J=3,5 Hz).
As reaes de condensao de hidrazidas com derivados de
furfural normalmente so feitos em etanol com aquecimento. 14,21,29
Usando-se desta metodologia, obteve-se um rendimento de, no mximo,
36%. Visto que gua um dos produtos e que a N-acilidrazona 28 tem
baixa solubilidade em tolueno, repetiu-se a reao neste solvente a 95
C. Como ambos os produtos saram do meio reacional, o rendimento
foi elevado a 90% e o composto 28 foi isolado puro com uma simples
filtrao (Esquema 13).
H
OH
N
31
N2H4.xH2O/Xileno
5 h
N
N
NH2
29
Tolueno
+
OH
95 oC
O
O
OH DMSO/Amberlyst-15
HO
N
N
O
N
OH
O
O
OH
28
125 oC/ 2h
HO
OH
33
32
Esquema 13 - Sntese de 28 a partir da frutose (33) e cido picolnico (31).
O mesmo foi caracterizado por RMN de 1H em DMSO-d6

(solvel), conforme a Figura 1, em que o sinal em 4,47 ppm referente
aos hidrognios do metileno, o hidrognio da hidroxila observado em
5,47 ppm, os dois hidrognios do anel furnico em 6,45 e 6,84 ppm
como dupletos (J=3,1 Hz) e os quatro do anel piridnico em 7,64 (um
duplo duplo dupleto com J=7,6, 4,4, 1,2 Hz), 8,03 (um triplo dupleto
com J=7,6, 1,6 Hz), 8,12 (dupleto com J=7,6 Hz) e 8,68 ppm (dupleto
com J=4,4 Hz). O hidrognio imnico observado como um simpleto
em 8,52 ppm, e o hidrognio NH aparece como um simpleto em 12,19
ppm.
O espectro de RMN de 13C (Figura 2) em DMSO-d6 para 28
mostrou os 12 sinais referentes aos 12 carbonos da molcula, o que
colaborou na caracterizao deste composto. O espectro de IV em
pastilha de KBr teve como sinais caractersticos uma banda estreita em
3401 cm-1 para hidroxila, em 3274 cm-1 para amino, bandas entre 3000 e
3100 cm-1 de estiramento CH de aromtico, entre 2800 e 3000 cm-1 para
estiramento CH de aliftico, banda forte em 1656 cm-1 referente
40
4.47
carbonila e 1627 cm-1 para ligao CN do grupo imino, e 1541 e 1510

cm-1 indicativo de C=C de anis aromticos.
H
N
O
N
OH
8.52
N
O
6.45
6.44
6.84
6.83
5.47
8.69
8.68
8.13
8.11
8.03
7.66
8.03
7.65
7.65
7.64
7.64
7.63
12.19
28
0.92
12.0
1.01
11.5
11.0
10.5
10.0
9.5
9.0
1.06
0.99
8.5
8.0
Chemical Shift (ppm)
1.01
7.5
7.0
0.98
6.5
1.09
6.0
5.5
2.00
5.0
4.5
149.44
Figura 1 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona

28.
123.36
N
N
56.42
H
O
N
OH
28
160
152
144
136
128
109.95
127.64
139.37
115.39
138.67
150.17
149.10
161.04
158.60
120
112
104
96
88
80
72
64
56
13
Figura 2 - Espectro de RMN de C (100 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona

28.
A etapa de tosilao da N-acilidrazona 28 foi feita de vrios

modos.39-42 Como reagente principal, utilizou-se sempre o cloreto de ptoluenosulfonila (TsCl). As variaes de condies foram mudanas no
solvente (CHCl3, acetona, DMF) ou ausncia de um, modificaes da
41
base (trietilamina, carbonato de potssio, piridina) e de temperatura (T.a,

0 C e 80 C), e em todo os mtodos no obteve-se sucesso, formando
uma mistura complexa de compostos (Esquema 14).
Partiu-se para a tentativa de tosilao do HMF 32 utilizando o
mesmo cloreto de tosila variando, porm, os solventes (CH 2Cl2 e THF) e
as bases (trietilamina, DMAP e hidreto de sdio).43,44 Tambm no se
obteve sucesso (Esquema 14).
H
N
O
N
a, b, c, d ou e
OH
+ TsCl
N
N
O
28
O
N
OT s
27
O
f, g ou h
O
32
OH + TsCl
O
H
OT s
34
Condies: a) DMF/TEA/T.a.; b) CHCl 3/K 2CO3 /T.a.; c) NEAT/80 C; d)DMF/Piridina/0 C;

e) acetona/K 2 CO3/80 C; f) CH 2Cl 2/TEA/T.a.; g) THF/TEA/DMAP/80 C; h) THF/NaH/T.a.
Esquema 14 Tentativas de reao de tosilao da N-acilidrazona 28 e HMF

(32).
A proposta, ento, mudou ligeiramente daquela inicial, ou seja,

decidiu-se sintetizar a N-acilidrazona 26 com R igual a um grupamento
ster. Optou-se pelo derivado ster do cido 3,4,5-trimetoxiglico, que
uma estrutura bastante presente em produtos naturais.45 A rota sinttica
apresentada no Esquema 15.
O cloreto de cido 35 foi preparado a partir da reao do
respectivo cido com cloreto de tionila 46 em bom rendimento 80%.
Aps caracterizao por p.f. e RMN de 1H, o ster 36 foi obtido em 64%
de rendimento com uma metodologia simples47, reagindo o lcool 32
com o cloreto de cido 35 empregando uma base para neutralizar o
cido clordrico formado e em condies brandas. O mesmo foi
caracterizado por RMN de 1H somente.
A condensao de 29 e 36 foi realizada como anteriormente. O
rendimento, contudo, foi abaixo do esperado (43%). Justificou-se isto
pelo material de partida 36 no estar totalmente puro, havendo, ainda, o
cloreto de cido 35 presente; todavia, ao que se acompanhou pela CCD,
nenhum produto de adio nucleoflica entre a hidrazida 29 e aquele
composto carbonlico foi observado. Outro motivo foi a no
42
precipitao do produto 37 ao fim da reao, a qual s foi possvel aps

algumas horas em refrigerador.
OMe
OMe
O
OH +
TEA/CHCl3
Cl
O
NH2
O
OMe
36
OMe
80 oC / 5 h
OMe
Tolueno
35
36
OMe
T.a./4h
OMe
32
O
O
O
OMe
29
37
OMe
Esquema 15 - Sntese da N-acilidrazona-ster 37.
A N-acilidrazona 37 foi devidamente caracterizada por RMN de

H (Figura 3), mostrando sinais similares a 28, exceto por apresentar
sinais em 3,88 e 3,89 ppm (simpletos) indicativo aos grupos metoxila e
simpleto em 7,30 ppm referente aos dois prtons do anel aromtico. O
espectro de RMN de 13C mostrou 19 sinais esperados para a estrutura.
No espectro de IV, observaram-se duas bandas caractersticas para cada
uma das carbonilas em 1716 cm-1 (ster) e 1670 cm-1 (amida).
N
N
3.88
3.89
OMe
O
OMe
37
1.05
11.0
1.10 1.11
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
1.19
2.03
1.07 1.00
8.0
7.5
7.0
6.59
6.59
6.83
6.82
8.28
8.26
7.90
7.88
7.88
7.49
7.47
8.55
10.99
8.37
5.33
7.30
OMe
6.5
2.39
6.0
5.5
2.99
5.0
4.5
4.0
Figura 3 - Espectro de RMN de H (400 MHz, CDCl3) da N-acilidrazona 37.
43
Esse tipo de rota sinttica conhecido como convergente, que

tem a desvantagem de se preparar uma srie de aldedos, no caso deste
trabalho, e a etapa final de condensao para a produo das Nacilidrazonas, o maior interesse do presente trabalho, no ser possvel ou
de ter baixos rendimentos, como foi o caso.
Voltando a trabalhar na rota sinttica direta para N-acilidrazonas
com aminas num dos extremos, mudou-se a estratgia de tosilao para
a de clorao, pois o grupo cloro tambm um bom grupo de sada para
reaes de substituio nucleoflica.
A hidrazona 28 foi submetida a reaes de halogenao para
obteno da cloro-hidrazona 38 usando reagente de Vilsmeier48 (ora
com cloreto de tionila em excesso) e, de outro modo, com cido
clordrico gasoso49, e a substituio do grupo hidroxila por cloro no
teve sucesso (Esquema 16). Tanto estas reaes, quanto as de tosilao
exigem uma nucleofilicidade da hidroxila de 28 e, dados os insucessos,
conclui-se que ela baixa frente a estas reaes.
H
H
N
N
N
O
28
a ou b
O
OH
N
N
O
N
Cl
38
Condies: a) 1. DMF/SOCl2/28 C 2.DMF/Piridina/5 C; b) DMF/HCl(g)/5 C
Esquema 16 - Reaes de clorao da N-acilidrazona-OH 28.
Como feito para o caso da tosilao, se a substituio no foi

obtida com a N-acilidrazona, utilizou-se a estratgia de halogenao do
HMF (32), resumida no Esquema 17. Submetendo-se 32 reao com
cloreto de tionila48 no se obteve xito. Todavia, com a metodologia
usando cido clordrico gasoso,49 o 5-clorometil-2-furfural (39), tambm
referido como CMF, foi produzido em 37% de rendimento.
Com outro mtodo,50 porm, preparou-se o mesmo composto
clorado a partir da frutose (33) em 51% de rendimento (contra 19% da
reao global da reao com HMF). Esse modo de preparao de 39
muito melhor porque se excluiu uma etapa (a obteno do HMF 32) em
que se emprega um solvente de difcil tratamento (DMSO) e um
material sofisticado (Amberlyst-15). Alm disso, a reao de clorao
de 32 usa cido clordrico gasoso, que exige cuidados especiais. Em
contrapartida, pelo mtodo direto, cloreto de magnsio um reagente,
assim como o cido clordrico concentrado, de melhor manuseio e mais
econmico. E o tolueno pode ser removido facilmente em evaporador
rotatrio.
44
O
O
H
OH
0
/2
C
be
rly
st
-1
5/
12
5
Rota A
0
l/
C2
H2
/C
l g)
C(
H
C
/2
h
32
D
M
SO
/A
.
in
OH
Rota B
O
OH
MgCl2/HCl(conc.)/75 oC/90 min.
HO
Cl
Tolueno
HO
33
OH
39
Rota A: 19%
Rota B: 51%
Esquema 17 - Preparao do CMF (39).
A caracterizao do CMF (39) foi conclusiva com o espectro de

RMN de 13C (Figura 4), em que os sinais do metileno aparecem bem
distintos, o que no o caso do espectro de RMN de 1H (Figura 5), em
que a diferena de deslocamento qumico de apenas 0,09 ppm e o sinal
da hidroxila no confivel para esta comparao.
O
CH2
O
H
Cl
CH2
39 (CMF)
O
O
H
OH
32 (HMF)
CMF
HMF
176
168
160
152
144
136
128
120
112
104
96
88
80
72
13
64
56
48
40
Figura 4 - Comparao entre os espectros de RMN de C (100 MHz, CDCl3)

do HMF (32) e do CMF (39).
45
CH2
O
O
H
Cl
CH2
39 (CMF)
O
O
H
OH
32 (HMF)
CMF
HMF
9.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
Figura 5 - Comparao entre os espectros de RMN de H (400 MHz, CDCl3) do

HMF (32) e do CMF (39).
Partiu-se, ento, para a condensao do CMF (39) com a

hidrazida 29 utilizando tolueno e numa condio mais branda que 95 C
utilizados em reaes anteriores, pois, a esta temperatura, o aldedo de
partida se decompunha. Alm disso, havia a possibilidade de duas
reaes sobre o CMF: adio carbonila de aldedo e substituio no
cloro. Desse modo, a melhor metodologia foi a que se iniciou a reao a
60 C, temperatura mnima para que hidrazida 29 solubilizasse
completamente e, retirando o aquecimento, s ento se adicionou o
CMF. O precipitado apareceu logo em 5 minutos de procedimento e a
reao foi completa em 1 hora. O produto 38 tido puro com filtrao a
vcuo com rendimento de 92% (Esquema 18) e nenhuma reao paralela
foi observada.
H
N
N
+
NH2 H
Cl
Tolueno
60 oC - T.a.
N
N
O
N
29
39
Esquema 18 - Condensao formao da N-acilidrazona 38.
38
Cl
46
1.11
1.10
8.6
1.17
8.5
8.4
8.3
1.20
8.2
8.1
1.18
8.0
7.9
7.8
7.7
8.52
8.7
7.69
7.68
7.67
7.67
7.67
8.72
8.72
8.71
8.71
8.70
8.70
8.14
8.14
8.14
8.12
8.12
8.12
8.07
8.07
8.06
8.05
8.04
8.03
4.91
8.52
O espectro de RMN de 1H (Figura 6) que confirma 38 foi obtido

em DMSO-d6, no qual foi completamente solvel. Os sinais observados
so muito similares ao seu anlogo com grupo hidroxila, exceto pelo
grupo metileno ter seu deslocamento qumico mais para campo baixo
(4,91 ppm contra 4,47 ppm da N-acilidrazona com hidroxila). O mesmo
pode ser concludo para o espectro de RMN de 13C.
0.89
8.14
8.12
8.72
8.72
8.71
8.70
38
1.10
12.0
11.5
11.0
10.5
10.0
9.5
1.20
9.0
8.5
8.0
6.89
6.89
12.29
Cl
1.18
7.5
6.70
6.70
O
N
8.12
8.06
8.04
8.03 8.05
7.68
7.67
7.67
7.66
N
N
1.00
7.0
2.11
6.5
6.0
5.5
5.0
Figura 6 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona

38.
Entretanto, ao se testar solventes para as reaes de substituio

nucleoflica a serem feitas na sequncia, observou-se sempre duas
manchas na CCD muito prximas uma da outra, o que se fez acreditar
que o produto no estava puro nos procedimentos posteriores. Ainda
assim, os espectros de RMN de 1H em DMSO-d6 no mostravam
impurezas. Optou-se por analisar o composto usando CDCl3 (Figura 7),
mesmo tendo baixa solubilidade neste, porm, nele que foi observado
a presena de sinais duplicados todos na proporo 60:40.
A princpio, imaginou-se que a N-acilidrazona que foi observada
a mais no espectro seria o produto de hidrlise de 38, pois, em DMSOd6, essa reao ocorria em poucas horas devido gua presente no
solvente. Contudo, repeties da anlise com solues recentes e de
amostras de reaes diferentes sempre mostraram a mesma proporo
60:40. Concluiu-se, ento, que se tratava de ismeros.
8.61
8.60
8.60
8.58
8.58
12.96
11.00
38
12.0
11.5
11.0
0.65 1.02
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
1.14
8.0
4.63
6.86
6.84
6.75
6.59
6.51
6.49
Cl
0.65
12.5
6.0
8.41
O
N
0.47
7.27
6.5
N
O
0.39 0.60
7.0
H
N
6.59
6.57
6.51
6.49
0.64 0.42
7.5
4.76
1.07 0.35
8.32
8.32
8.28
7.92
7.87
7.91
7.54 7.54
7.51
7.42
1.14
6.77
6.75
7.87
7.54
7.54 7.51
7.51
7.48 7.50
7.47
6.86
6.84
7.42
47
0.35
7.5
0.42 0.60
7.0
6.5
1.53
6.0
5.5
5.0
Figura 7 - Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) dos ismeros da Nacilidrazona 38.
Havia duas possibilidades: ismeros conformacionais devido ao

grupo amida presente na molcula e ismeros geomtricos por causa do
grupo imino. O primeiro caso no pode ser comprovado porque, na
situao em que os sinais esto coalescidos (DMSO-d6), uma
temperatura de anlise menor requerida e o solvente solidifica a 18 C;
quando os sinais no esto sobrepostos (CDCl3), uma temperatura maior
necessria e o ponto de ebulio do solvente baixo.
Decidiu-se investigar essa reao de condensao (Tabela 2).
Tabela 2 - Resultados para reao de condensao entre 29 e 39.
Entrada
1
2
3
4
5
6
7
8
Tempo
(min.)
60
60
60
45
20
20
20
20
CMF
(eq.)
2,0
1,5
1,3
1,5
1,5
1,3
1,1
1,5
Temperatura
60 C T.a.
60 C T.a.
60 C T.a.
60 C T.a.
60 C T.a.
60 C T.a.
60 C T.a.
T.a.
a. Rendimento (%) para a 1 precipitao do produto.

b. Obtida por anlise de RMN de 1H em CDCl3.
Rend.
(%)a
88
92
82
88
83
71
42
50
Proporob
60:40
60:40
60:40
60:40
60:40
60:40
60:40
60:40
48
Na Tabela 2, observa-se que a reao concluda com 20 minutos

de procedimento, porm, ao se interromper o mesmo somente aps 60
minutos, permite-se que o produto precipite quase sua totalidade, o
que foi melhor, uma vez que o material da segunda precipitao
apresentou coprecipitao de impurezas aps 24 horas em refrigerador
em todos os casos.
O nmero de equivalentes do aldedo significativo para o
rendimento da reao, pois o equilbrio da mesma mais bem deslocado
ao produto com 1,5 equivalente; acima disto, no tem efeito
significativo (considerou-se o menor rendimento da entrada 1 como
sendo um erro experimental) e, abaixo desse valor, o rendimento
diminui. Optou-se pelo aldedo ser o reagente em excesso devido sua
solubilidade em tolueno T.a., que o solvente de lavagem do
precipitado.
O fato de a hidrazida estar totalmente solvel ao se iniciar a
reao (a 60 C) tambm se mostrou importante (vide entrada 8 da
Tabela 2). Esta condio T.a. foi repetida outras vezes e o melhor
resultado foi o apresentado, pois, em alguns casos houve coprecipitao
de impurezas.
A proporo dos ismeros no se alterou em nenhuma das
condies, ou seja, o fator trmico, tempo e quantidade de aldedo no
mudam a razo entre os rotmeros aminis (intermedirios da reao) na
formao das correspondentes hidrazonas.
Um mecanismo proposto detalhado no Esquema 19.
Aps ataque nucleoflico do grupo amino sobre a carbonila do
aldedo, um intermedirio aminol tetradrico formado. Este possui
duas conformaes possveis a fim de que haja eliminao trans da
molcula de gua ao se formar a dupla ligao CN. O confrmero
aminol mais estvel aquele com hidrognios e grupos volumosos (R1 e
R2) em lados opostos (menor repulso estrea) e que leva ao produto de
ismero E. Pela proporo apresentada no espectro de RMN de 1H para
a N-acilidrazona 38 (Tabela 2), calculou-se uma barreira energtica de
0,24 kcal.mol-1 entre estas as conformaes do aminol.
49
H
N:
R1 H
R2
R1 H
R2
-H/+H
R2
R1
R2
=>
H
-H/+H
R2
R1 H
OH
R2
=>
R1 H
OH
OH
R1
OH
H
+
R2
+
R1
R2
R1
-H
-H
H
N
R1
R2
N
R2
ismero Z
R1
ismero E
Esquema 19 - Mecanismo de formao de hidrazonas com isomerismo E/Z.
As tentativas de separao dos ismeros da N-acilidrazona

clorada 38 por coluna cromatogrfica no tiveram sucesso. As
propores obtidas ao final sempre foram 80:20 ou 90:10. Este material
degrada em slica gel em pouco tempo, o que sempre dificultou o
procedimento de isolamento. Mesmo assim, ficou evidente que os
produtos obtidos da condensao eram ismeros geomtricos porque, se
fossem conformacionais, a proporo observada nos espectros de RMN
de 1H deveria ser sempre 60:40. Uma concluso melhor seria obtida ao
se analisar os produtos de substituio, j que a cristalizao do material
no foi possvel.
Inicialmente, realizaram-se os procedimentos de substituio
nucleoflica utilizando aminas primrias, uma base e diclorometano
como solvente, todas sem sucesso, como est resumido no Esquema 20.
50
Preferiu-se T.a. para evitar decomposio ou isomerizao do material

de partida.
H
H
N
N
RNH2/base/CH2Cl2
O
N
N
N
Cl
T.a.
O
N
40
38
R=
R
N
H
MeO
40a
40b
40c
base = TEA ou NaHCO3 ou 1 eq. da amina reagente
Esquema 20 - Reao de substituio nucleoflica de 38 com aminas primrias.
Pesquisou-se que o diclorometano poderia atuar como reagente e

inviabilizar a formao do produto desejado (Esquema 21).51
R
N
H
N
N
RNH2/CH2Cl2
Cl
41
42
R
N
RNH2 + CH2Cl2
N
43
Esquema 21 - Reao de aminas primrias com diclorometano.
Passou-se, ento, a utilizar clorofrmio. Embora a N-acilidrazona

clorada 38 no seja muito solvel neste solvente, na presena da amina,
a soluo tornava-se homognea. Ainda assim, as aminas primrias no
reagiram como esperado e nenhum produto de interesse foi isolado.
Mudou-se a estratgia para reaes de substituio nucleoflica
sobre o cloro utilizando-se aminas secundrias. Em um pequeno teste,
observou-se que a utilizao de bases gera resultados ruins (como a
trietilamina, que degrada o material de partida) ou no tem efeito (como
o bicarbonato de sdio e DMAP). Optou-se, portanto, pelo uso de 2
51
equivalentes de amina secundria mais o uso de clorofrmio e

temperatura ambiente para a formao dos produtos (Esquema 22). O
excesso de reagente tambm colaborou para o deslocamento do
equilbrio da reao aos produtos.
H
H
Amina (2 eq.)
N
N
O
N
N
Cl
CHCl3/T.a.
N
O
38
R=
44d
44
44a
O
N
44b
44c
N
Ph
44e
Ph
44f

secundrias.
Os resultados, aps purificao em coluna cromatogrfica, so

dados na Tabela 3.
Os tempos de reao observados nessa tabela so demonstrativos
da importncia do efeito estreo no mecanismo de substituio
nucleoflica e concordam com o esperado como, por exemplo, a reao
com dietilamina (produto 44b) ser muito mais rpida que com diisopropilamina (produto 44f), e as velocidades e rendimentos serem
similares quando do uso de piperidina e morfolina. Os rendimentos
foram todos bons para a metodologia desenvolvida.
Utilizando um material de partida com proporo de ismeros
60:40, esperava-se obter produtos na mesma razo, afinal, utilizava-se
clorofrmio, um solvente pouco polar e que permite a coexistncia dos
ismeros, fato no observado em solventes polares (como o DMSO). 20
Nas reaes com pirrolidina (produto 44a), dietilamina (produto 44b) e
dibenzilamina (produto 44e), o consumo de ambos os ismeros foi
observado, mas, somente com o uso de pirrolidina tiveram-se ambos os
produtos isolados. Com dietilamina, o outro ismero no reagiu como
esperado e no pde ser recuperado. Com dibenzilamina, o outro
52
ismero foi visualizado em meio a impurezas no espectro de RMN de

1
H e no pode ser separado.
Tabela 3 - Reao de substituio nucleoflica de 38 com aminas secundrias
em clorofrmio temperatura ambiente.
Produto
Amina
Tempo
(h)
Rend.
(%)a
Ismero 1:
ismero 2b
3c
61
60:40
9c
77
100:0
11d
56
100:0
12d
59
100:0
22c
67
100:0e
72d
98
100:0
H
N
44a
44b
NH
H
N
44c
O
H
N
44d
44e
Ph
NH
44f
Ph
NH
a.Rendimento calculado em relao ao(s) ismero(s) de partida que reagiu(ram)

b.Proporo de ismeros isolados no material final obtido da coluna
cromatogrfica.
c.Ambos ismeros do material de partida foram consumidos.
d.Apenas 1 ismero do material de partida foi consumido.
e.Neste caso, observou-se o ismero 2 numa outra alquota, porm, o mesmo
tinha impurezas e a proporo no pde ser determinada.
Nas reaes em que obteve os produtos 44c, 44d e 44f, somente

um dos ismeros reagiu. Contudo, o material de partida correspondente
53
no foi isolado, ou por sofrer uma reao paralela, ou por ter degradado
na slica gel no momento da purificao. Ainda assim, no se observou
isomerizao durante a reao, pois, nessas reaes, nenhum produto
ultrapassou a proporo de seu respectivo ismero de partida.
Para caracterizao das aminas tercirias sintetizadas, utilizou-se
dados de anlise de RMN de 1H (CDCl3), que foram comparveis
hidrazona de partida 38, bem como as demais hidrazonas descritas at
aqui, com a diferena de apresentarem sinais correspondentes aos
grupos metila e/ou metileno e/ou metino e/ou aromtico que no se
sobrepuseram aos j presentes metileno, furano, imino, amino e piridina.
4.2 ISOMERISMO E/Z DAS N-ACILIDRAZONAS SINTETIZADAS
Para as hidrazonas deste trabalho, os ismeros E/Z esperados
esto representados no Esquema 23.
O
N
N
N
N
N
R
ismero E
ismero Z
Esquema 23 - Ismeros E/Z de hidrazonas com anel heteroaromtico.
No espectro de RMN de 1H, os sinais que podem definir os

ismeros so os prtons do NH e do N=CH (imnico), mas somente em
solventes pouco polares, como CDCl3, porque solventes polares cessam
a ligao de hidrognio intramolecular da estrutura, permitindo a
isomerizao ao ismero mais estvel (E).20 Espera-se que o sinal do
NH tenha deslocamento qumico a campo mais baixo no ismero Z que
no ismero E (Esquema 23), pois o primeiro est prximo a dois
elementos mais eletronegativos. O prton N=CH tambm tem seu
deslocamento qumico distinto porque o ambiente qumico diferente.
Para a determinao dos ismeros obtidos, compararam-se os
resultados espectrais de RMN de 1H informao obtida na literatura.20
A Tabela 4 apresenta a compilao de dados.
Tambm por comparao, quando analisado o composto 38 em
DMSO-d6, a isomerizao ocorreu para o ismero E.
54
Tabela 4 Proporo de ismeros E/Z das N-acilidrazonas sintetizadas atravs
de seus sinais NH e N=CH no espectro de RMN de 1H (CDCl3)
Ismero E
N=CH
NH
(ppm)
(ppm)
8,37
10,99
8,41
11,00
8,36
10,90
8,36
10,91
8,38
10,94
8,37
10,90
8,36
10,95
8,34
10,88
Composto
37
38
44a
44b
44c
44d
44e
44f
Ismero Z
N=CH
NH
(ppm)
(ppm)
7,42
12,96
7,40
12,76
-
Proporo
E:Z
100:0
60:40
60:40
100:0
100:0
100:0
100:0
100:0
4.76
7.42
Na reao com feniletilamina, em que no se obteve o produto

desejado 40b, aps passar o material reacional bruto em coluna
cromatogrfica, o nico composto separado foi um dos ismeros do
material de partida 38, como pode ser observado no espectro de RMN
de 1H na Figura 8.
Cl
8.5
8.4
8.3
7.54
7.54
7.52
7.51
7.48
7.92
7.91
1.04
8.2
8.1
8.0
1.17
7.9
7.8
7.7
7.6
7.5
7.42
7.96
1.07
8.6
38
0.99
7.4
12.0
11.5
11.0
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
1.07
1.04
8.0
7.54
7.51
7.88
7.87
7.96
7.92
7.91
6.57
6.77
1.05
12.5
8.31
8.31
8.71
8.71
8.70
8.70
8.69
8.68
8.68 8.35
12.96
0.53
13.0
6.59
6.75
8.7
7.27
1.05
8.8
7.88
7.87
8.71
8.71
8.70
8.70
8.69
8.68
8.68
8.68
8.36 8.35
8.35
8.31
8.31
0.99
7.5
1.08 1.00
7.0
6.5
2.10
6.0
5.5
5.0
Figura 8 - Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) do ismero Z da Nacilidrazona 38.
55
Desse modo, reagindo-se a N-acilidrazona clorada 38 com

feniletilamina, tem-se a resoluo cintica do referido composto. A
porcentagem de material recuperado, entretanto, no de 100%, pois
algo pode se perder como consumo da reao e/ou via degradao pela
slica gel usada no processo de isolamento.
O importante foi que a tcnica de elucidao dos ismeros
geomtricos para as N-acilidrazonas sintetizadas neste trabalho
utilizando dados de RMN de 1H em CDCl3 e DMSO-d6 funcionou, o
que se permite saber o real comportamento em soluo dessas molculas
quando da realizao dos ensaios biolgicos.
56
57
5. PARTE EXPERIMENTAL
5.1 INSTRUMENTAES E REAGENTES
Todos os reagentes e solventes empregados nas snteses,
caracterizaes e purificaes foram adquiridos de fontes comerciais
(Sigma-Aldrich, Merck, Acros Organics, JTBaker, Carlo Erba, Nuclear,
Vetec, Synth). Metanol seco e DMSO purificado foram obtidos
seguindo a literatura.52 Reagentes e demais solventes foram utilizados
sem prvia purificao. Os gases utilizados foram de procedncia da
White Martins.
As reaes foram monitoradas por CCD em placas de slica gel
F254 da Merck. Os compostos foram purificados em coluna
cromatogrfica utilizando como fase estacionria slica gel 60 (230-400
Mesh) Aldrich.
Os pontos de fuso foram determinados utilizando um aparelho
digital do tipo Kfler, marca Microqumica modelo MQAPF-301, e no
foram corrigidos. Os espectros de IV foram adquiridos com um
espectrmetro ABB Bomen FTLA 2000-100 com registro de
computador na regio de 4000 a 400 cm-1, utilizando KBr para amostras
slidas. Os espectros de RMN de 1H (400 MHz) e RMN de 13C (100
MHz) foram registrados com um espectrmetro Varian AS-400. Os
espectros de RMN de 1H (200 MHz) e RMN de 13C (50 MHz) foram
registrados com um espectrmetro Brker AC-200F. As amostras foram
submetidas anlise de RMN utilizando solventes deuterados (CDCl3,
DMSO-d6 ou D2O) empregando tetrametilsilano como padro interno.
Os padres de acoplamento foram designados como: s (simpleto); d
(dupleto); dd (duplo dupleto); ddd (duplo duplo dupleto); t (tripleto); dt
(duplo tripleto); td (triplo dupleto); q (quarteto); dq (duplo quarteto;
quin (quinteto); spt (septeto); m (multipleto); sl (sinal largo). As anlises
elementares foram realizadas em um CHNS Carlo Erba EA-1110 pela
Central de Anlises do Departamento de Qumica da Universidade
Federal de Santa Catarina, Florianpolis, Santa Catarina.
58
5.2 PREPARAO DO CLORIDRATO DE PICOLINATO DE

METILA (30)
Uma soluo de 1,23 g (10 mmol) de cido picolnico em 30 mL
(0,7 mol) de metanol seco foi purgada com cido clordrico gasoso a 5
C e, depois, agitada a 80 C por 4 horas. O excesso de cido clordrico
foi retirado com N 2(g) e o solvente evaporado para se obter um slido
cristalino aps repouso T.a..
O
N
. HCl
30
Slido cristalino amarelo-claro

O
Rendimento de 78%.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) ppm 3,92 (s, 3 H); 8,10 (ddd, J=8,0; 5,7;
1,3 Hz, 1 H); 8,42 (dq, J=8,0; 0,7 Hz, 1 H); 8,56 - 8,60 (m, 1 H); 8,72 8,74 (m, 1 H).
5.3 PREPARAO DA PICOLINA-2-HIDRAZIDA (29)
5.3.1 A partir do picolinato de metila (30)53
Uma soluo de 1,35 g (7,8 mmol) do cloridrato de picolinato de
metila e 6,2 mL (100 mmol) de hidrazina hidratada (50-60%) em 50
mL de metanol foi deixada agitar a 80-85 C por 9 horas. Evaporou-se o
metanol em evaporador rotatrio e fez-se extrao lquido-lquido
usando ter dietlico (13x 15 mL). Aps evaporao do solvente, o
slido resultante foi recristalizado em ter dietlico.
5.3.2 A partir do cido picolnico (31)35
Uma soluo bifsica de 7,4 g (60 mmol) de cido picolnico e 38
mL (10 equivalentes) de hidrazina hidratada (50-60%) em 120 mL de
xileno foi refluxada com auxlio de Dean Stark por 5 horas. Separaramse as fases a quente. A fase aquosa foi extrada com diclorometano e
tratada com carvo ativo, filtrada em Celite e o solvente evaporado em
evaporador rotatrio. A fase orgnica (xileno) foi evaporada presso
reduzida. Ambas as fraes slidas foram recristalizadas em ter
dietlico a quente.
59
Slido cristalino branco

NH
NH2
N
O
29
Rendimento de 42% (a partir do picolinato

de metila)
Rendimento de 63% (a partir do cido
picolnico)
p.f.: 100,0 100,2 C (lit. 102 103 C)53
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 4,10 (sl, 2 H); 7,45 (ddd, J=7,7;
4,7; 1,1 Hz, 1 H); 7,86 (td, J=7,7; 1,7 Hz, 1 H); 8,17 (dt, J=7,7; 1,1 Hz,
1 H); 8,56 (ddd, J=4,7; 1,7; 1,1 Hz, 1 H); 9,02 (sl, 1 H).
5.4 PREPARAO DO 5-HIDROXIMETIL-2-FURFURAL, HMF
(32)37
Uma suspenso de 30 mL de DMSO, 10 g (55 mmol) de frutose
comercial e 0,6 g de Amberlyst-15 foi agitada a 125 C com presso
pouco reduzida (obtida com trompa dgua) por 2 horas. A soluo foi
filtrada e o solvente destilado presso reduzida. Adicionou-se 200 mL
de gua e fez-se extrao lquido-lquido usando acetato de etila (8x 50
mL). O produto foi purificado por filtrao em slica-gel.
O
O
OH
32
Lquido laranja
Rendimento de 50%.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 2,64 (s, 1 H); 4,71 (s, 2 H); 6,52
(d, J=3,5 Hz, 1 H); 7,23 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 9,56 (s, 1 H).
RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) ppm 177,67; 160,70; 152,23; 122,98;
109,95; 57,50.
5.5
SNTESE
DA
N-{(1E)-[5-(HIDROXIMETIL)FURAN-2IL]METILIDENO}PIRIDINA-2-CARBOIDRAZIDA (28)
Preparou-se uma soluo de 1,5 g (11 mmol) de picolina-2hidrazida em 28 mL de tolueno a 95 C. Adicionou-se uma soluo de
60
1,4 g (11 mmol) de 5-hidroximetil-2-furfural em 2 mL de tolueno. A

mistura foi agitada por 10 min. e o produto slido filtrado a vcuo.
Slido amarelo-claro
O
NH
N
OH
Rendimento de 90%.
p.f.: 175,8 177,3 C
28
IV (KBr) /cm-1: 3401, 3274, 3098, 3062, 2910, 2866, 1656, 1627,
1541, 1510, 1350, 781.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4,47 (s, 2 H); 5,47 (sl, 1 H);
6,45 (d, J=3,1 Hz, 1 H); 6,84 (d, J=3,1 Hz, 1 H); 7,64 (ddd, J=7,6; 4,4;
1,2 Hz, 1 H); 8,03 (td, J=7,6; 1,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 8,52
(s, 1 H); 8,68 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 12,19 (s, 1 H).
RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) ppm 56,42; 109,95; 115,39;
123,36; 127,64; 138,67; 139,37; 149,10; 149,44; 150,17; 158,60;
161,04.
Anlise elementar para C12H11N3O3;
Terico: C(58,77%) H(4,52%) N(17,13%)
Experimental: C(58,92%) H(4,54%) N(16,89%)
5.6
PREPARAO
DO
TRIMETOXIBENZOLA (35)46
CLORETO
DE
3,4,5-
Uma suspenso de 250 mg (1,2 mmol) do cido 3,4,5trimetoxiglico em 1 mL (13,5 mmol) de cloreto de tionila foi agitada a
85 C por 7 horas. O produto slido foi isolado por evaporao em
evaporador rotatrio.
OMe
MeO
Slido cristalino amarelo-claro

Cl
MeO
O
35
Rendimento de 80%.
p.f.: 79,5 79,7 C (lit.: 79 80 C)54
61
(s, 2 H).
5.7 PREPARAO DO 3,4,5-TRIMETOXIBENZOATO DE (5FORMILFURAN-2-IL)METILA (36)47
Uma soluo de 219 mg (1 mmol) de cloreto de 3,4,5trimetoxibenzola, 87 mg (0,7 mmol) de 5-hidroximetil-2-furfural, 98
L (0,7 mmol) de trietilamina em 0,5 mL de clorofrmio foi agitada
T.a. por 4 horas. Adicionou-se 5 mL de gua destilada gelada e se
agitou. Fez-se extrao lquido-lquido com clorofrmio (4x 5 mL). O
produto foi purificado com coluna cromatogrfica (20 cm x 1,5 cm)
usando uma mistura 50:50 de hexano:acetato de etila como eluente.
OMe
OMe
O
O
OMe
Lquido amarelo-claro
Rendimento de 64%.
36
(s, 2 H); 6,67 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 7,22 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 7,29 (s, 2 H);
9,64 (s, 1 H).
5.8 SNTESE DO 3,4,5-TRIMETOXIBENZOATO DE (5-{(1E)[(PIRIDIN-2-ILCARBONIL)HIDRAZONA]-METIL}FURAN-2IL)METILA (37)
Preparou-se uma soluo de 60 mg (0,4 mmol) de picolina-2hidrazida em 1,5 mL de tolueno a 80 C. Adicionou-se gota a gota uma
soluo de 142 mg (0,4 mmol) do aldedo 36 em 3,5 mL de tolueno. A
mistura foi agitada com aquecimento por 5 horas. O produto slido foi
filtrado aps 24 horas em refrigerador e lavado com hexano gelado.
OMe
OMe
OMe
Rendimento de 43%.
O
N
N
NH
O
O
O
37
p.f.: 152,4 153,6 C
62
IV (KBr) /cm-1: 3234, 3078, 3052, 2991, 2939, 1716, 1670, 1591,
1539, 1502, 1417, 1338, 1329, 1222, 1127, 760, 746.
(s, 2 H); 6,59 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 6,82 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 7,30 (s, 2 H);
7,47 (dd, J=6,8; 4,9 Hz, 1 H); 7,88 (td, J=7,7; 1,7 Hz, 1 H); 8,27 (d,
J=7,7 Hz, 1 H); 8,37 (s, 1 H); 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1 H); 10,99 (s, 1 H).
113,24; 114,79; 122,89; 124,58; 126,83; 137,67; 138,41; 142,34;
148,09; 148,90; 149,62; 152,00; 152,89; 160,24; 165,80.
Terico: C(60,13%) H(4,82%) N(9,56%)
5.9 PREPARAO DO 5-CLOROMETIL-2-FURFURAL, CMF (39)
5.9.1 A partir do 5-hidroximetil-2-furfural, HMF (32)49
Uma soluo de 393 mg (3,1 mmol) de 5-hidroximetil-2-furfural
em 4 mL de diclorometano foi purgada com cido clordrico gasoso e
agitada a 0 C por 20 min.. O excesso de cido clordrico foi retirado
com N2(g) e o solvente evaporado. Acrescentou-se 30 mL de hexano,
agitou-se a 60 C por 60 min., filtrou-se em carvo ativo e o produto
lquido foi isolado aps evaporao do solvente em evaporador
rotatrio.
5.9.2 A partir da frutose (33)50
Em 100 mL de tolueno a 75 C, adicionou-se uma mistura de 7,21
g (40 mmol) de frutose, 8,13 g (40 mmol) de MgCl2.6H2O e 0,9 mL de
gua. A suspenso ficou sob agitao por 30 min.. Acrescentou-se 9,9
mL (120 mmol) de HCl(conc.) 37% lentamente e a soluo foi agitada a
quente por mais 60 min. A T.a., adicionou-se 40 mL de gua e uma
poro de carvo ativo, mantendo essa suspenso sob agitao vigorosa
por 60 min. Filtrou-se em Celite, lavou-se o lquido resultante com
soluo saturada de cloreto de sdio (3x 100 mL) e isolou-se o produto
por evaporao do solvente em evaporador rotatrio.
63
Lquido amarelo
O
Cl
Rendimento de 37% (a partir do HMF).

Rendimento de 51% (a partir da frutose).
39
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 4,62 (s, 2 H); 6,60 (d, J=3,5 Hz,
1 H); 7,21 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 9,65 (s, 1 H).
156,04; 177,73.
5.10
SNTESE
DA
N-{(1E/Z)-[5-(CLOROMETIL)FURAN-2IL]METILIDENO}PIRI-DINA-2-CARBOIDRAZIDA (38)
Preparou-se uma soluo de 438 mg (3,2 mmol) de picolina-2hidrazida em 15 mL de tolueno a 60 C. Sob agitao vigorosa, cessouse o aquecimento e, imediatamente, adicionou-se uma soluo de 692
mg (4,8 mmol) de 5-clorometil-2-furfural em 5 mL de tolueno.
Procedimento encerrado em 60 min. e o produto slido filtrado a vcuo
e caracterizado com proporo E:Z 60:40.
Slido amarelo
H
NH
N
O
N
38
Cl
Rendimento de 92% (E:Z 60:40)

p.f.: 144 146 C
IV (KBr) /cm-1: 3293, 3108, 3062, 2978, 1677, 1625, 1535, 1500,
1343, 1152, 968, 812, 748, 686.
RMN de 1H, ismero E (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4,91 (s, 2 H); 6,70
(d, J=3,1 Hz, 1 H); 6,89 (d, J=3,1 Hz, 1 H); 7,67 (m, 1 H); 8,03 - 8,08
(m, 1 H); 8,11 - 8,15 (m, 1 H); 8,52 (s, 1 H); 8,69 - 8,72 (m, 1 H); 12,29
(s, 1 H).
RMN de 1H, ismeros E/Z 60:40 (200 MHz, CDCl3) ppm 4,63 (s, 1,2
H); 4,76 (s, 0,8 H); 6,50 (d, J=3,4 Hz, 0,6 H); 6,58 (d, J=3,4 Hz, 0,4 H);
6,76 (d, J=3,4 Hz, 0,4 H); 6,85 (d, J=3,4 Hz, 0,6 H); 7,42 (s, 0,4 H);
7,47 - 7,55 (m, 1 H); 7,92 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 1 H); 8,27 - 8,37 (m, 1 H)
64
8,41 (s, 0,6 H); 8,59 (ddd, J=4,7; 1,7; 0,9 Hz, 0,6 H); 8,70 (ddd, J=4,7;
1,7; 0,9 Hz, 0,4 H); 11,00 (s, 0,6 H); 12,96 (s, 0,4 H).
RMN de 13C, ismero E (50 MHz, DMSO-d6) ppm 37,59; 112,61;
114,79; 122,82; 127,14; 138,23; 138,38; 148,43; 149,28; 150,23;
152,23; 160,45.
RMN de 13C, ismeros E/Z 60:40 (50 MHz, CDCl3) ppm 36,85; 37,12;
111,59; 111,90; 114,37; 116,51; 122,89; 122,96; 126,79; 131,19;
137,52; 137,68; 138,55; 148,10; 148,41; 149,02; 149,27; 149,98;
152,32; 152,55; 160,26; 161,12.
Anlise elementar para C12H10ClN3O2.H2O
Terico: C(53,73%) H(3,92%) N(15,67%)
5.11 SNTESE DE AMINAS TERCIRIAS DERIVADAS DA N{(1E/Z)-[5-(CLOROMETIL)FURAN-2-IL]METILIDENO}PIRIDINA2-CARBOIDRAZIDA (38)
Adicionou-se 1,05 mmol de amina secundria a uma suspenso
de 131,9 mg (0,5 mmol) da respectiva N-acilidrazona clorada (ismeros
E:Z 60:40) em 7,5 mL de clorofrmio, agitando T.a. A reao foi
acompanhada por CCD (SiO2, acetato de etila) e conduzida at o
consumo do material de partida, principalmente o ismero E. Ao fim,
adicionaram-se 12,5 mL de clorofrmio e lavou-se a soluo com gua
(5x 20 mL), evaporou-se o solvente da fase orgnica e o resduo foi
cromatografado em coluna (empacotou-se com clorofrmio, adicionouse a amostra em clorofrmio, eluiu-se com eluente adequado).
N-{(1E/Z)-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2carboidrazida (44a)
Tempo de reao: 3 horas.
H
NH
N
O
N
Slido branco
(recristalizado em CCl4/Hexano)
44a
Rendimento de 61% (E:Z 60:40)

p.f.: 85,6 87,1 C
65
IV (KBr) /cm-1: 3197, 3075, 3055, 2962, 2911, 2826, 2802, 1669,
1621, 1568, 1548, 1507, 1347, 1031, 745.
RMN de 1H, ismeros E/Z 60:40 (400 MHz, CDCl3) ppm 1,77 - 1,84
(m, 4 H); 2,56 - 2,62 (m, 2,4 H); 2,69 (s, 1,6 H); 3,71 (s, 1,2 H); 3,88 (s,
0,8 H); 6,34 (d, J=3,5 Hz, 0,6 H); 6,44 (d, J=3,5 Hz, 0,4 H); 6,79 (d,
J=3,5 Hz, 0,4 H); 6,87 (d, J=3,5 Hz, 0,6 H); 7,40 (s, 0,4 H); 7,49 (td,
J=7,8; 4,7 Hz, 1 H); 7,87 - 7,95 (m, 1 H); 8,29 (d, J=7,8 Hz, 0,6 H); 8,33
- 8,37 (m, 1 H); 8,58 (d, J=3,9 Hz, 0,6 H); 8,62 (d, J=4,7 Hz, 0,4 H);
10,90 (s, 0,6 H); 12,76 (s, 0,4 H).
RMN de 13C, ismeros E/Z 60:40 (100 MHz, CDCl3) ppm 22,50;
22,59; 50,85; 51,20; 52,92; 52,99; 109,18; 109,25; 113,25; 116,08;
121,80; 122,13; 124,49; 125,66; 131,05; 136,51; 136,60; 138,13;
146,60; 147,05; 147,10; 147,51; 148,11; 148,42; 155,10; 155,17;
159,05; 160,06.
Anlise elementar para C16H18N4O2.H2O
Terico: C(63,17%) H(6,14%) N(18,42%)
N-[(1E)-{5-[(dietilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2carboidrazida (44b)
Slido amarelo
O
NH
N
N
O
Rendimento de 77%.
(referente ao mat. partida E)
44b
p.f.: 101 102 C

IV (KBr) /cm-1: 3238, 3069, 3052, 2976, 2968, 2932, 2926, 2875,
2819, 1668, 1590, 1530, 1497, 1348, 1151, 996, 790, 742.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 1,08 (t, J=7,3 Hz, 6 H); 2,57 (q,
J=7,3 Hz, 4 H); 3,72 (s, 2 H); 6,32 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 6,88 (d, J=3,5
Hz, 1 H); 7,46 - 7,51 (m, 1 H); 7,90 (td, J=7,7; 1,7 Hz, 1 H); 8,29 (d,
J=7,7 Hz, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 8,58 (d, J=3,1 Hz, 1 H); 10,91 (s, 1 H).
66
114,23; 122,80; 126,67; 137,61; 139,21; 148,06; 148,53; 149,12;
156,18; 160,05.
Terico: C(63,98%) H(6,71%) N(18,65%)
N-{(1E)-[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2carboidrazida (44c)
Tempo de reao: 11 horas
Slido amarelo
NH
44c
Rendimento de 56%.
p.f.: 177,0 177,4 C
IV (KBr) /cm-1: 3196, 3078, 2954, 2910, 2856, 2824, 1674, 1667,
1619, 1548, 1506, 1288, 1114, 998, 948, 861, 795.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 2,50 - 2,54 (m, 4 H); 3,60 (s, 2
H); 3,72 - 3,75 (m, 4 H); 6,36 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1
H); 7,49 (dd, J=7,7; 4,7 Hz, 1 H); 7,87 - 7,93 (m, 1 H); 8,29 (d, J=7,7
Hz, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,58 (d, J=4,7 Hz, 1 H); 10,94 (s, 1 H).
114,36; 122,83; 126,73; 137,64; 138,91; 148,07; 148,94; 149,04;
154,40; 160,12.
Terico: C(61,13%) H(5,77%) N(17,82%)
67
N-{(1E)-[5-(piperidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2carboidrazida (44d)
Slido amarelo
O
NH
N
Rendimento de 59%.
p.f.: 159,1 159,8 C
44d
IV (KBr) /cm-1: 3209, 3055, 2937, 2924, 2914, 2847, 2811, 2751,
1673, 1664, 1589, 1570, 1537, 1504, 1348, 1283, 1239, 1156, 989, 744.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 1,38 - 1,46 (m, 2 H); 1,60 (quin,
J=5,5 Hz, 4 H); 2,45 (s, 4 H); 3,58 (s, 2 H); 6,33 (d, J=3,5 Hz, 1 H);
6,87 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 7,46 - 7,51 (m, 1 H); 7,90 (td, J=7,8; 1,5 Hz, 1
H); 8,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,37 (s, 1 H); 8,58 (d, J=3,9 Hz, 1 H); 10,90
(s, 1 H).
110,99; 114,31; 122,81; 126,67; 137,61; 139,19; 148,06; 148,63;
149,11; 155,46; 160,07.
Terico: C(64,16%) H(6,50%) N(17,61%)
N-[(1E)-{5-[(dibenzilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2carboidrazida (44e)
Tempo de reao: 22 horas
NH
N

(recristalizado em tolueno)
N
Rendimento de 67%
44e
p.f.: 127,6 128,1 C
68
IV (KBr) /cm-1: 3291, 3060, 3023, 2936, 2832, 2810, 2804, 2785,
1676, 1626, 1536, 1507, 1492, 1436, 1151, 998, 970, 795, 757, 746,
706, 702, 623, 617.
(d, J=3,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J=3,3 Hz, 1 H); 7,19 - 7,48 (m, 11 H); 7,86
(td, J=7,7; 1,7 Hz, 1 H); 8,28 (dt, J=7,7; 1,1 Hz, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 8,55
(ddd, J=4,7; 1,7; 1,1 Hz, 1 H); 10,95 (s, 1 H).
148,06; 139,22; 139,13; 137,59; 128,79; 128,28; 127,00; 126,64;
122,79; 114,41; 110,76; 57,83; 49,59.
Terico: C(73,56%) H(5,70%) N(13,20%)
N-[(1E)-(5-{[bis(1-metiletil)amino]metil}furan-2-il)metilideno]piridina2-carboidrazida (44f)
Slido amarelo
O
NH
N
Rendimento de 98%.
44f
p.f.: 135,5 138,1 C
IV (KBr) /cm-1: 3287, 3059, 2968, 2929, 2869, 1674, 1623, 1590,
1535, 1504, 1463, 1346, 1151, 975, 801, 621.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) ppm 1,03 (d, J=6,6 Hz, 12 H); 3,08
(spt, J=6,6 Hz, 2 H); 3,70 (s, 2 H); 6,33 (d, J=3,5 Hz, 1 H); 6,81 (d,
J=3,5 Hz, 1 H); 7,45 - 7,50 (m, 1 H); 7,89 (td, J=7,7; 1,7 Hz, 1 H); 8,29
(d, J=7,7 Hz, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,57 (d, J=4,7 Hz, 1 H); 10,88 (s, 1 H).
69
115,85; 122,76; 126,60; 137,58; 139,21; 144,56; 148,03; 149,20;
159,99.
Terico: C(64,67%) H(7,39%) N(16,77%)
70
71
6 CONCLUSES
Uma srie de N-{[(5-substitudo)-furan-2-il]-metileno}-piridina2-carboidrazidas (26) foram sintetizadas, todas em bom rendimento, e
foram caracterizadas por tcnicas espectromtricas de IV, RMN de 1H e
de 13C, e anlise elementar.
H
N
N
O
N
26
Inicialmente, preparou-se a hidrazida 29 a partir do cido

picolnico em duas etapas (via ster) e diretamente (via trmica), e esta
ltima foi mais eficiente (63% contra 33% de rendimento). O HMF (32)
foi preparado da frutose, assim como o CMF (39) e ambos reagiram
com a hidrazida para formar a N-acilidrazona correspondente, com
rendimentos acima de 90% devido ao uso de tolueno como solvente, que
leva os dois produtos a precipitarem durante a reao.
A estrutura 26 foi funcionalizada na posio 5 do anel de furano
com um ster (3,4,5-trimetoxibenzoato-, sintetizado a partir do HMF) e
com aminas tercirias via substituio nucleoflica do grupo cloro da Nacilidrazona correspondente, como a pirrolidina, dietilamina, morfolina,
piperidina, dibenzilamina e diisopropilamina. Os rendimentos foram de
43% ao ster, e entre 56 e 98% para as N-acilidrazonas
aminossubstitudas.
A N-acilidrazona clorada 38 apresentou ismeros E/Z na
proporo 60:40, observados e quantificados via RMN de 1H em CDCl3,
pois, em DMSO-d6, um solvente polar, a isomerizao ocorre para a
estrutura mais estvel (E). A partir dela, sintetizaram-se as aminas,
porm, somente o composto pirrolidnico apresentou os mesmos
ismeros e na mesma proporo. Os demais, inclusive os derivados
hidroxi- e ster, foram obtidos apenas como o ismero E. Concluiu-se
que o ismero Z de 38 reage muito lentamente ou degrada-se no meio
reacional, ou durante a purificao em coluna cromatogrfica. A
separao dos ismeros no foi possvel, entretanto, isolou-se o ismero
Z do composto 38 via reao com feniletilamina.
Obtidas e caracterizadas as N-acilidrazonas, estas j podem ser
submetidas avaliao leishmanicida e tripanocida.
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80
3.92
8.72
8.60
8.58
8.58
8.56
8.56
8.43
8.43
8.12
8.12
8.10
APNDICE A Dados Espectromtricos
O
N
.HCl
30
0.88
8.75
0.88 1.12 0.79

8.5
1.12
8.70
8.65
8.60
0.79
8.55
8.50
8.45
8.40
8.35
0.94
8.30
8.25
8.20
8.15
8.10
0.94
8.0
3.00
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, D2O) do cloridrato de picolinato de metila (30).
81
7.87
7.86
29
4.10
7.47
7.47 7.46
7.45
7.44
7.45
7.45
7.44
7.88
7.85
7.84
8.17
8.18
8.16
8.15
NH2
O
9.02
8.57
8.56
8.56
8.56
8.55 8.56
8.55
N
N
0.69
9.0
1.01
8.5
0.96
0.99
8.0
1.00
7.5
2.11
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da picolina-2-hidrazida (29).
82
4.5
4.0
4.71
O
O
9.56
1.04
9.0
8.5
8.0
7.5
2.64
6.53
6.52
7.24
7.23
32
1.09
9.5
OH
1.00
7.0
6.5
6.0
5.5
2.01
5.0
0.80
4.5
4.0
3.5
3.0
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 5-hidroximetil-2-furfural (32).
83
57.50
109.95
O
O
H
OH
168
160
152
122.98
152.23
176
160.70
177.67
32
144
136
128
120
112
104
96
88
80
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do 5-hidroximetil-2-furfural (32).
84
72
64
2817.79
2866.01
2910.37
2945.09
3062.73
3098.42
96
88
80
72
56
48
1541.01
1627.80
24
H
16
N
N
O
3500
OH
1656.73
O
N
781.11
32
1350.07
40
1510.15
3401.22
3274.89
%Transmittance
64
28
3000
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro de IV (KBr) da N-{(1E)-[5-(hidroximetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (28).
85
4.47
8.52
H
N
N
O
N
OH
8.70
1.01
8.65
8.60
8.55
8.50
1.14
8.45
8.40
8.35
8.30
8.25
8.20
8.15
8.10
1.06
8.05
8.00
0.92
12.0
1.01
11.5
11.0
10.5
6.45
6.44
7.95
5.47
0.94
8.75
8.13
8.03
8.01 7.66
8.03
7.65
7.65
7.64
7.64
7.64
8.69
8.68
8.11
6.84
6.83
12.19
28
10.0
9.5
9.0
1.06
0.99
8.5
8.0
7.5
1.01
7.0
0.98
6.5
1.09
6.0
5.5
2.00
5.0
4.5
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) da N-{(1E)-[5-(hidroximetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (28)
86
149.44
N
O
28
115.39
144
136
128
109.95
127.64
152
OH
139.37
149.10
138.67
150.17
158.60
161.04
160
O
N
123.36
56.42
120
112
104
96
88
80
72
64
56
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) da N-{(1E)-[5-(hidroximetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (28).
87
3.91
OMe
OMe
Cl
OMe
35
7.36
3.95
36
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzola (35).
88
4.0
3.88
O
O
OMe
7.29
OMe
36
0.98
9.5
0.99
9.0
8.5
8.0
7.5
6.67
6.66
7.23
7.22
9.64
5.36
3.91
OMe
0.98
7.0
6.5
2.00
6.0
5.5
6.18
5.0
4.5
4.0
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 3,4,5-trimetoxibenzoato de (5-formilfuran-2-il)metila (36).
89
96
3078.16
88
80
2939.30
2991.37
3234.39
72
746.40
56
48
H
24
O
N
OMe
O
O
OMe
37
3500
3000
1670.23
16
1502.44
1127.31
1222.78
1329.82
1338.50
1716.52
32
760.86
40
1417.58
1591.16
%Transmittance
64
OMe
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro de IV (KBr) do 3,4,5-trimetoxibenzoato de (5-{(1E)-[(piridin-2-ilcarbonil)hidrazona]-metil}furan-2-il)metila (37).
90
3.89
OMe
3.88
N
O
OMe
37
1.05
1.10 1.11
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
1.19
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6.59
6.59
6.83
6.82
8.28
8.26
7.90
7.88
7.88
7.49
7.47
8.55
10.99
8.37
5.33
7.30
OMe
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8.0
7.5
7.0
6.5
2.39
6.0
5.5
2.99
5.0
4.5
4.0
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 3,4,5-trimetoxibenzoato de

(5-{(1E)-[(piridin-2-ilcarbonil)hidrazona]-metil}furan-2-il)metila (37).
91
56.28
148.09
152.89
152.00
H
N
OMe
O
OMe
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149.62
37
150
149
148
147
146
145
OMe
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151
160
152
144
136
128
120
112
104
60.91
58.37
114.79
113.24
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126.83
124.58
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137.67
148.09
142.34
149.62
160.24
152.00
152.89
152
165.80
153
96
88
80
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do 3,4,5-trimetoxibenzoato de

(5-{(1E)-[(piridin-2-ilcarbonil)hidrazona]-metil}furan-2-il)metila (37).
92
72
64
56
4.62
O
O
H
Cl
6.60
6.59
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39
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9.5
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1.00
6.5
2.17
6.0
5.5
5.0
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 5-clorometil-2-furfural (39)
93
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111.91
O
O
H
Cl
176
168
160
152
121.68
156.04
152.85
177.73
39
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128
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112
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88
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72
64
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do 5-clorometil-2-furfural (39)
94
56
48
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96
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3062.73
3108.06
88
80
72
24
N
N
O
N
3500
1677.95
16
%Transmittance
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40
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1625.87
48
968.19
56
1152.38
3293.21
64
Cl
38
3000
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro de IV (KBr) da N-{(1E/Z)-[5-(clorometil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (38).
95
4.91
8.52
H
8.52
N
N
O
N
38
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1.18
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1.18
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6.89
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7.67
7.67
7.66
7.66
7.65
1.20
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8.2
8.1
6.70
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8.04
8.03
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8.72
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8.7
8.12
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8.71
8.70
8.70
8.70
1.11
8.8
8.14
8.14
8.12
8.12
8.06
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8.05
7.68
7.67
7.67
7.67
7.66
7.66
12.29
8.72
8.72
8.71
8.12
Cl
1.00
7.0
2.11
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96
O
N
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8.60
8.60
8.58
8.58
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10.0
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11.00
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8.32
8.28
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6.84
Cl
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Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da N-{(1E/Z)-[5-(clorometil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (38).
97
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4.76
Cl
N
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8.71
8.70
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8.35
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7.91
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6.57
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7.51
7.50
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7.48
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Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da N-{(1Z)-[5-(clorometil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (38).
98
H
N
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150.23
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144
136
128
Cl
38
112.61
37.59
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138.23
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152
O
N
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112
104
96
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80
72
64
56
48
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Espectro de RMN de 13C (50 MHz, DMSO-d6) da N-{(1E)-[5-(clorometil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (38).
99
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155
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120
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38
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35
Cl
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37
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38
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152.32
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148.41
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O
N
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137.68
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160.26
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37.12
115
Espectro de RMN de 13C (50 MHz, CDCl3) da N-{(1E/Z)-[5-(clorometil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (38).
100
100
95
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2810.08
2832.26
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3060.81
90
85
80
702.04
746.40
%Transmittance
45
N
N
O
N
N
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40
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998.09
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44e
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Wavenumber (cm-1)
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H
N
N
O
N
N
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7.33
6.35
6.34
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6.85
7.29
7.26
7.23
7.21
7.20
7.20
7.47
7.46
7.45
8.30
8.26
8.25
7.91
7.87
7.86
8.57
8.56
8.56
8.55
8.54
8.53
10.95
7.44
7.43
8.36
44e
4.05
0.81
11.0
0.86
10.5
10.0
9.5
9.0
0.92
8.5
0.92
8.0
10.99
7.5
0.88
7.0
4.00
3.95
0.86
6.5
6.0
Espectro de RMN de 1H (200 MHz, CDCl3) da N-[(1E)-{5-[(dibenzilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2-carboidrazida

(44e)
102
3.90
3.85
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128.28
H
O
N
49.59
N
128.79
N
O
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44e
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155
150
145
140
135
130
57
56
125
55
54
53
120
115
52
51
50
49
48
110.76
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114.41
59
122.79
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139.13
137.59
149.22
148.63
148.06
156.25
160.12
61
110
Espectro de RMN de 13C (50 MHz, CDCl3) da N-[(1E)-{5-[(dibenzilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2-carboidrazida

(44e)
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47
96
88
%Transmittance
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48
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1674.00
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H
16
N
N
O
N
N
O
44c
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3000
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
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1000
500
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H
N
N
O
N
N
O
1.03
1.03 1.01 1.11

10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
8.0
2.53
2.52
2.51
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6.35
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7.50
7.47
8.30
7.92 8.28
7.90
7.88 7.90
8.58
10.94
6.86
6.85
3.74
3.73
8.38
44c
1.08
7.5
0.98
1.00
7.0
6.5
6.0
2.20
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
4.28
3.0
2.5
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da N-{(1E)-[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida

(44c)
105
53.30
148.07
H
N
N
O
152
151.5
144
136
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138.91
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148.07
122.83
44c
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150.5
149.04
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160
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128
120
150.0
149.5
149.0
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148.0
112
104
96
88
147.5
80
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146.5
72
146.0
64
145.5
145.0
56
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da N-{(1E)-[5-(morfolin-4-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida

(44c)
106
96
3059.84
88
80
2869.87
2929.66
72
44f
%Transmittance
3500
621.03
801.36
O
N
1674.09
N
N
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H
16
1151.42
1535.22
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1504.37
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40
1623.94
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1463.86
56
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2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro de IV (KBr) da N-[(1E)-(5-{[bis(1-metiletil)amino]metil}furan-2-il)metilideno]piridina-2-carboidrazida (44f)
107
1.04
1.02
H
N
N
O
N
1.00
1.04 1.14 1.07

10
0.98
7
3.12
3.11 3.09
3.08
3.06
3.04
3.03
6.33
6.32
6.81
6.80
8.30
8.28
7.89
7.89
7.48
8.57
10.88
7.27
8.34
3.70
44f
1.00
6
2.19
5
2.19
3
12.42
2
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da N-[(1E)-(5-{[bis(1-metiletil)amino]metil}furan-2-il)metilideno]piridina-2carboidrazida (44f)
108
20.70
H
N
N
44f
160
150
115.38
126.60
40
35
30
25
20
108.85
149.20
155
45
147.56
159.99
139.21
50
42.85
48.98
137.58
122.76
O
148.03
O
N
145
140
135
130
125
120
115
110
105
100
95
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da N-[(1E)-(5-{[bis(1-metiletil)amino]metil}furan-2-il)metilideno]piridina-2carboidrazida (44f)
109
96
80
72
742.54
790.76
40
996.16
48
1151.42
%Transmittance
56
1348.14
3238.24
64
1590.19
2819.72
2926.76
2932.55
2968.23
2976.91
3052.13
3069.49
88
1497.62
1530.40
32
24
H
16
N
N
O
N
N
1668.30
44b
0
3500
3000
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Wavenumber (cm-1)
1500
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Espectro de IV (KBr) da N-[(1E)-{5-[(dietilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2-carboidrazida (44b)
110
1.08
7.50
7.49
7.48
7.48
7.47
7.90
7.90
7.88
7.88
7.92
7.92
8.30
8.28
1.02
8.30
1.08
8.25
8.20
8.15
8.10
8.05
8.00
7.95
7.90
7.85
7.80
1.06
7.75
7.70
7.65
7.60
7.55
7.50
7.45
O
N
3.72
44b
10
0.99
1.00
6
2.59
2.54
6.33
6.32
7.27
1.02 1.08 1.06
6.88
6.87
0.95
8.30
8.28
7.90
7.88
7.50
8.58
8.57
10.91
8.36
2.58
2.56
N
N
1.10
2.19
5
4.40
3
6.30
2
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da N-[(1E)-{5-[(dietilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2-carboidrazida

(44b)
111
47.05
N
N
O
N
44b
49.37
148.53
149.12
149.12
160.05
156.18
110.69
126.67
139.21
137.61
114.23
148.06
148.06
11.98
122.80
153.5 153.0 152.5 152.0 151.5 151.0 150.5 150.0 149.5 149.0 148.5 148.0 147.5 147.0 146.5 146.0 145.5 145.0
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da N-[(1E)-{5-[(dietilamino)metil]furan-2-il}metilideno]piridina-2-carboidrazida

(44b)
112
100
85
1548
%Transmittance
745
1031
1166
1507
1621
1288
1347
2962
3197
90
2802
2826
2911
3055
3075
95
80
75
H
N
N
O
N
1669
44a
3500
3000
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro de IV (KBr) da N-{(1E/Z)-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (44a)
113
7.27
1.20
1.20 0.42
0.61 0.45
7.5
7.0
0.44 0.60
6.5
N
O
7.40
O
N
2.69
H
N
2.59
8.36
8.0
1.82
1.80
0.65
0.35
0.59
12
11
0.65 1.20 0.42

10
2.58
6.34
6.33
6.88
6.87
6.79
6.78
8.28
7.91
7.89
7.51 7.49
7.93
12.76
10.90
8.63
8.62
8.59
8.58
44a
1.79
8.5
1.81
3.88
1.81
7.27
6.34
6.33
6.45
6.44
6.88
6.87
6.79
6.78
7.52
7.50
7.51
7.49
7.48
7.93
7.93
7.89
7.88
7.91
7.89
7.40
3.71
8.36
8.34
8.30
8.28
8.63
8.62
8.59
8.58
0.66
0.45 0.60
8
7
1.32
6
2.97
3
4.82
2
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da N-{(1E/Z)-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida

(44a)
114
22.50
147.05
O
N
147.10
N
O
145
144
136
113.25
120
112
51.20
50.85
109.18
116.08
125.66
128
124.49
144
152
131.05
138.13
136.60
136.51
147.10
146.60
160
143
52.92
146
121.80
148
147
22.59
146.60
147.51
52.99
44a
147.05
149
148.11
148.42
150
160.06
159.05
155.17
155.10
148.42
104
96
88
80
72
64
56
48
40
32
24
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da N-{(1E/Z)-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida

(44a)
115
96
88
2751
80
2848
3056
72
2811
989
32
1156
2925
2937
40
1589
2914
48
H
N
1504
1537
24
16
O
N
N
1664
1673
44d
0
3500
744
56
1239
1284
1348
3209
%Transmittance
64
3000
2500
2000
Wavenumber (cm-1)
1500
1000
500
Espectro de IV (KBr) da N-{(1E)-[5-(piperidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida (44d)
116
3.58
8.37
H
N
8.30
8.28
7.92
8.58
8.57
7.27
8.37
1.02
9.0
8.9
8.8
8.7
8.6
1.07 1.03
8.5
8.4
8.3
8.2
8.1
1.09
8.0
7.9
1.07
7.8
7.7
7.6
7.5
7.4
7.3
0.95
11
1.03 1.09 1.07

10
1.43
1.61
1.63
2.45
6.34
6.33
6.87
6.87
8.30
8.28
7.92
7.90
7.88
7.90
7.88
7.50
8.58
10.90
1.60
9.1
7.90
7.90
44d
7.50
7.49
7.48
7.48
7.47
7.88
7.88
0.98
7
1.00
6
2.20
5
4.05
3
2.20
2
Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) da N-{(1E)-[5-(piperidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida

(44d)
117
N
N
160
136
146.0
145.5
145.0
24.06
128
120
112
55.66
126.67
137.61
144
146.5
44d
114.31
110.99
155.46
149.11
152
147.0
122.81
148.5
148.0
147.5
139.19
149.0
O
N
148.06
149.5
148.63
149.11
150.0
160.07
150.5
25.86
54.25
148.06
104
96
88
80
72
64
56
48
40
32
24
Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) da N-{(1E)-[5-(piperidin-1-ilmetil)furan-2-il]metilideno}piridina-2-carboidrazida

(44d)
118

Síntese de Derivados N-Acilidrazônicos

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1

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

SNTESE DE DERIVADOS N-ACILIDRAZNICOS

Dedico este trabalho ao meu pai,

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS

5.9.1 A partir do 5-hidroximetil-2-furfural, HMF (32) .................... 62

Sua incidncia est concentrada na Amrica do Sul, mas, ocorre

Nos ltimos anos, o tratamento da leishmaniose teve a insero

Para a Doena de Chagas, a lista limita-se a benznidazol (4) e

A Iniciativa Medicamentos para Doenas Negligenciadas (DNDi,

Esquema 1 - Reao geral de formao de uma hidrazona.

Esquema 2 - Reao geral de formao de uma N-acilidrazona.

A hidrazona comumente sintetizada por catlise cida, podendo

correspondente on imnium. A ltima etapa consiste na remoo do

Esquema 3 - Mecanismo de reao de formao de hidrazonas via catlise

As hidrazonas so versteis em sntese orgnica. O par de

Esquema 4 - Reaes de N-acilidrazonas com eletrfilos.

Reaes eletroflicas teis so as de halogenao, em que o

Esquema 5 - Reaes de halogenao de N-acilidrazonas.

Esquema 6 - Reaes de substituio de cloretos de N-arilidrazonolas.

A hidrlise de hidrazonas, por meio cido ou bsico, recupera o

1.5.2 Isomerismo geomtrico

Esquema 7 - Estruturas possveis para hidrazonas com substituintes diferentes.

Uma caracterstica interessante que a proporo E:Z de

estabilizao da mesma pela ligao de hidrognio intramolecular

Esquema 8 - Estruturas possveis para N-(piridin-2-ilmetilideno)acetoidrazida.

Como dito anteriormente, solventes polares capazes de interagir

Esquema 9 - N-acilidrazona quelante.

A investigao cristalogrfica de hidrazonas e seus espectros de

adequada j suficiente para se conhecer que ismeros (ou sua razo)

De modo geral, as N-acilidrazonas que tm sido sintetizadas

Contra leishmanioses, as nitrofuranonas e nitrotiofenonas (17)

Em outra pesquisa, foram divulgados os resultados de uma

IC50 190 40 nmol.L-1

As mesmas substncias foram ainda analisadas frente aos

Estes dados justificam a concluso dos autores de que o anel da

Na busca para melhorar a qualidade de vida das pessoas, pela

Esquema 10 - Anlise retrossinttica para obteno de 26.

Inicialmente, a preparao de 30 foi mais bem conduzida pela

Esquema 11 - Preparao da picolina-2-hidrazida (29)

A preparao do hidroximetilfurfural 32, tambm referido como

Esquema 12 - Mecanismo proposto desidratao da frutose (33) a HMF (32).

A frutose foi devidamente convertida em 32 om 50% de

ppm, o do aldedo em 9,56 ppm e, os que confirmam a formao do anel

Esquema 13 - Sntese de 28 a partir da frutose (33) e cido picolnico (31).

O mesmo foi caracterizado por RMN de 1H em DMSO-d6

carbonila e 1627 cm-1 para ligao CN do grupo imino, e 1541 e 1510

Figura 1 - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona

Figura 2 - Espectro de RMN de C (100 MHz, DMSO-d6) da N-acilidrazona

A etapa de tosilao da N-acilidrazona 28 foi feita de vrios

base (trietilamina, carbonato de potssio, piridina) e de temperatura (T.a,

Condies: a) DMF/TEA/T.a.; b) CHCl 3/K 2CO3 /T.a.; c) NEAT/80 C; d)DMF/Piridina/0 C;

Esquema 14 Tentativas de reao de tosilao da N-acilidrazona 28 e HMF

A proposta, ento, mudou ligeiramente daquela inicial, ou seja,

precipitao do produto 37 ao fim da reao, a qual s foi possvel aps

Esquema 15 - Sntese da N-acilidrazona-ster 37.

A N-acilidrazona 37 foi devidamente caracterizada por RMN de

Figura 3 - Espectro de RMN de H (400 MHz, CDCl3) da N-acilidrazona 37.

Esse tipo de rota sinttica conhecido como convergente, que

Condies: a) 1. DMF/SOCl2/28 C 2.DMF/Piridina/5 C; b) DMF/HCl(g)/5 C

Esquema 16 - Reaes de clorao da N-acilidrazona-OH 28.

Como feito para o caso da tosilao, se a substituio no foi

MgCl2/HCl(conc.)/75 oC/90 min.