Quimica Organica

Tema 4
SNTESIS DE FRMACOS
CON ESTRUCTURA
HETEROCCLICA NO
CONDENSADA
SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

HETEROCCLICA NO CONDENSADA
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen
anillos heterocclicos no condensados
1. INTRODUCCIN
Compuestos orgnicos cclicos
- Carbocclicos: slo tomos de carbono en
sus anillos
- Heterocclicos:
del carbono
N
H
elementos
distintos
N
3
Compuestos heterocclicos
Ampliamente
difundidos
en
la
Naturaleza
Gran importancia farmacolgica y
bioqumica
Bases pricas y pirimidnicas:
unidades estructurales del ADN y ARN
HO
Morfina
Herona
Cocan
a
HO
Morfina
N CH3
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS

un
heterotomo
Furano
dos
heterotomos
O
Isoxazol
Tiofeno
Pirrol
Pirrolidin
N
N
H
Pirazol
Isotiazol
N
N
O
N
H
Oxazol
Tiazol
5
Imidazo
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Un heterotomo
N
Piridina
2-piridona
piperi
Ion piridinio
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Dos heterotomos
N
N
Piridazina
Pirimidina
orfo (1,2-diazina)
diazina)
Pirazina
(1,3-diazina)
M
(1,4-
Tres heterotomos
N
N
N
N
N
7
1,2,3-trazina
1,2,4-trazina
1,3,5-triazi

1. Introduccin
4. Sntesis de frmacos que contienen
anillos heterocclicos no condensados
2. FUNCIONALIZACIN DE
COMPUESTOS
HETEROCCLICOS
AROMTICOS
2.1. Introduccin
2.2. Reacciones
de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5.
Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS
HETEROCCLICOS AROMTICOS:
Introduccin
Compuestos heterocclicos aromticos
insaturados
N
H
N
H
conjugados
4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir
electrones no enlazantes del heterotomo)
ms estables de lo que cabra esperar de un

compuesto similar con los dobles enlaces
localizados (energa de resonancia)
10
Reactividad: muy variada

Sustitucin electrfila (SEar)
tiofeno benceno piridina
Sustitucin nuclefila (SNar)
piridina: relativa facilidad
S
Tiofeno
N
Benceno
Piridina
11
COMPUESTOS
HETEROCCLICOS
AROMTICOS
2.1. Introduccin
2.2. Reacciones
de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5.
Acidez en alquilpiridinas
12
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL,
FURANO Y TIOFENO
- sistemas deslocalizados y aromticos
- deslocalizacin del par de electrones no enlazante
formas de resonancia
Resonancia en los heterociclos pentagonales
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre

el heterotomo y la carga negativa en los carbonos
13
Las estructuras resonantes justifican la reactividad
14
2.2.REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitucin electroflica aromtica

(SEar)
2. cido-base
3. Metalacin
1. Reacciones de sustitucin
electroflica aromtica
4
SEar
E
2
X = O, NH, S
Reactividad
ms reactivos que el benceno
(similar al fenol)
Regioselectividad
El ataque electroflico est favorecido en C2
Justificacin: el intermedio de resonancia es ms
estable con un ataque en 2
- Ataque en C2
E
E
N
H
N
H
N
H
E
H
E-H
N
H
N
H
- Ataque en C3
E
E
E
N
H -H
H
N
H
H
16
Reacciones de sustitucin electrfila

ms importantes
1. Halogenacin
2. Sulfonacin
3. Nitracin
4. Acilacin de Friedel-Crafts
5. R de Mannich
6. R de Vilsmeier
17
1. Halogenacin
Br2
- Tiofeno
S
+
S
Br
Br
Br
SO2Cl
- Pirrol: muy
reactivo
N
H
N
H
0 C
Cl
- Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin

Br2
O
1
4
Br
Br
O
18
Br2
Adicin
1,4
Br
Dieno
conjugado
Br
Adicin 1,4
2. Sulfonacin
Complejo trixido de azufre-piridina:
Fuente de trixido de azufre
sulfonacin en condiciones casi neutras
N
X
O
S O
O
H
X
S
O
X = NH, S, O
O
O
SO3H
19
3. Nitracin
HNO3
NO2
X
Ac2O
X = NH, S, O
HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos

Agente nitrante ms suave: HNO3/Ac2O
Obtencin del nitrato de acetilo
O
O
NO2 OH
+ H3C
Agente nitrante
O
CH3
O2N
+
O
CH3
20
O
H
O
O2N
CH3
CH3
3.
Nitracin
Mecanism
o
-H
HNO3
X
Ac2O
O
O
N
O
O
NO2
NO2
X = NH, S
Obtencin del 2-nitrofurano:

necesita adems una base como la piridina
HNO3
O
Ac2O
O
N
AcO O
O
NO2
AcO
NO2
H
NO2
21
4. Acilacin de Friedel-Crafts
PhCOCl
AlCl3
O
Ph
22
5. Reaccin de Mannich
Condensacin del heterociclo, formaldehdo
y una amina secundaria derivado
aminometilado
CH2O/HNMe2
S
HCl
CH2O/HNMe2
O
AcOH
CH2O/HNEt2
NMe2
NMe2
AcOH H
Et2 N
23
5. Reaccin de Mannich
Mecanismo
1) Formacin del ion metilenimonio
O
H
H
H
H2O
Et
N
Et
HNEt2
H
H
H
Et
H
N
Et
HO
N
EtEt
H
Et
H
N
Et
2
Ion metilenimonio
2) SEar
CH2O/HNEt2
X
AcOH
CH2NEt2
NEt2
ELECTRFILO
25
5. Formilacin de Vilsmeier
1.
Me2NCHO/POCl3
2.H2O
O
X
2.1. REACCIONES DE LOS

HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO
MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitucin electroflica
aromtica
2. cido-base
3. Metalacin
2. Reacciones cido-base
NaNH2
N
H
MeI
N
Na
N
CH3
3. Reacciones de metalacin
BuLi
S
O
Cl
BuLi
N
N
CH3
Li
CH3
BuLi
N
H
CH3
N
CH3 O
CH3
???
COMPUESTOS HETEROCCLICOS
AROMTICOS
2.1. Reacciones de los heterociclos de
cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.2. Reacciones de la
piridina: sustitucin
aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas laterales
de la piridina
2.4. Acidez en alquilpiridinas
PIRIDINA
4
5
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica

2. Sustitucin nucleoflica aromtica
Piridina: Generalidades
N: hibridacin sp2
par de electrones no enlazante no participa
en la conjugacin
Electronegatividad: N C
retira densidad electrnica del anillo (efecto
inductivo y resonancia)
Piridina
Benceno
32
Par de electrones no enlazante no participa

en la conjugacin
Base dbil formacin de sales con los
cidos
Propiedades nuclefilas alquilacin
formacin
de
H
R
X
complejos
X
N
H
N
R
N
SO3
N
SO3
33
2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

AROMTICA EN LA PIRIDINA
Piridina: Resonancia
N
34


Muy difcil
Ms lenta que en el
benceno
+
N
HNO3
NO2
KNO3
330 C
N
35
15%
Regioselectividad
NO2
N
NO2
N
NO2
N
NO2
N
NO2
H
NO2
NO2
NO2
N
NO2
O 2N
O2N H
N
N
36
N
O2N
H
Activacin frente a la SEar

Sustituyentes
activantes:
grupo
particularmente efectivo
Conversin en el N-xido de piridina
Br
NH2
HNO3 Br
H2SO4
0 C
NH2
NO2
N
NH2
80%
[O]
N
O
N
[O] = H2O2/OH
MCPBA
N-xido de piridina
37
N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar
-H
H
N
- O
O
N
38
Eliminacin del tomo de oxgeno

E
PCl3 o PPh3
POCl3 N
N
O
PCl5 o
POCl3
O
PCl3
E
Cl
P
O
Cl
Cl
PCl3
N
PCl3
O
Cl
N
H
O
O
P
Cl Cl
39
Cl
Ejercicio
40


Fcil
Ms fcil cuando el anillo de piridina
posee grupos salientes
NH3
N
Cl
NH2
NHNH2
Cl
NH2NH2
N
41
Regioselectividad
X
Ataque en C2
X
X
Ataque en C4
N
N
X
Ataque en C3
N
42
Reaccin de Chichibabin
Na
NH2
NH2
N
NaH
Na
NaH
hidrlisis
NH
Na
NH2
43
Heterociclos aromticos
anillo de cinco miembros
anillo de seis miembros
anillo activado
anillo activado
anillo
desactivado
frente a
frente a
frente
electrfilos
nuclefilos
puede dar
adicin
FURANO
SEar
SN
R
R
en 2
en 3
N
R
en 2
44
REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS
Sustitucin electroflica aromtica
Heterociclo
Reactivo
Producto
X2
Y
Y = S,NR
Y = O, S,
NR
Y = O, S, NR
HNO3/ AcO2
NO2
RCOCl o RCOOCOR y
BF3 o AlCl3
COR
O
N S O
O
SO3H
NEt2
Y = O, S, NR
CH2O/HNEt2
AcH
Y = O, S, NR
1. Me2CHO/POCl3
2. H2O
CHO
NO2
HNO3, KNO3
330 C
bajo rendimiento
NO2
HNO3, H2SO4
4
5
Sustitucin nucleoflica aromtica
Heterociclo
Reactivo
Producto
RNH2
calor
N
Na NH
2. H2O
1.
Reaccin de Chichibabin
NHR
NH2
46
PIRIDINA
2. Sustitucin
nucleoflica
aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas lateral
2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS

LATERALES DE LA PIRIDINA
- Piridina: Resistente a la oxidacin
- Heterociclos pentagonales aromticos:
fciles de oxidar
CH3
COOH
1.
KMnO4
2. HCl
a. 4-piridincarboxlico
PIRIDINA
1. Sustitucinelectroflica aromtica
2. Sustitucin
nucleoflica
aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas laterales

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas
metilcetonas
NaNH2
N
o BuLi
CH3 I
N
N
Na
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Justificacin de la mayor acidez de las alquilpiridinas
en posicin 2 y 4
1. Introducci
n
3. Sntesis
heterociclos
de
. Sntesis de frmacos que contienen

anillos
heterocclicos
no
condensados
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS
3.1. Heterociclos
de cinco miembros
con un heterotomo
3.2. Heterociclos
de cinco
miembros con dos heterotomos
3.3. Heterociclos de seis miembros con
un heterotomo
3.4. Heterociclos de seis miembros con
dos heterotomos
3.1. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE
CINCO MIEMBROS CON
UN HETEROTOMO
N
H
Pirrol
O
Furano
Tiofeno
Sntesis de Paal-Knorr
Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonlico enolizable
RNH2 o P2O5 o
P2S5
R
R
O O
- H2O
OH
OH
P2O5
Furano
Ph
O O
O O
CH3
1-fenil-4-pentanodiona
P2 S5
H2NR
oH
Tiofeno
Pirroles
H3 N
Ph
N
H
CH3
Ph
CH3
HCl
calor
Mecanismo para la obtencin del pirrol

- Formacin de IMINA
- Condensacin de la ENAMINA con el otro
carbonilo
O
NH3
O
H
OH2 - H2O
O
NH2
-H
HN Imina
H
N
H
- H2O HO
-H
N
H
O
NH2
Enamina
57
Obtencin
del
furano
calor
(-H2O)
OH
-H2O
OH
Mecanismo
O
O
OH
-H
OH
- H2O
O
HO
OH
H
58
OH
H
3.2.SINTESIS DE HETEROCICLOS DE
CINCO MIEMBROS CON DOS
HETEROTOMOS
isoxazol
N
O
N
H
pirazol
1,2-Azoles
N
1,3-Azoles
oxazol
59
tiazol
60
1,2-Azoles
isoxazol
N
H
pirazol
Compuestos 1,3-dicarbonlicos
O
O
Hidroxilamina (NH2OH)
Hidrazina (NH2NH2)
Isoxazoles
Pirazoles
Retrosntesis
X
1,3-DICO
NH2OH
NH2NH2, NH2NHR
- H2O
NH
H2
N
N
H
OH
H2N
H2O O
N
OH
- H2O
O
N OH
HO
HO
Pirazol
N
NH2
- H2 O
Isoxazol
NH2
Cetona asimtrica mezcla de regioismeros

H
R2 O
R2
R1
O
NH2
R1
NH
62
R1
+
R2
N
H
Reacciones regioselectivas
CO2Et
CO2Et
O
NH2NHPh
N N
Ph
CO2Et
CO2Et
O
NH2OH
O
O
ms electrfilo
CO2Et
O
ms reactivo
CO2Et
NH2NHPh
N
ms
- H2O
CO2Et
O
N
NHPh
OH
nuclefilo
CO2Et N
ms reactivo
NHPh
Ph
-H2O
63
O
oxazol
S
tiazol
1,3-Azoles
b
N
Anlisis
retrosinttico
OXAZOLES
X a
NH
b TIAZOLES
N
NH
O O
NH2 Y
O
X
Y
HN
O
Y = halgenos
64
N
R
Oxazol
NH2
NH2
R
X
+
OH
-aminocetona haluro de cido

NH
R
R
O O
HO
NH
NH
O
O
H
O
N
NH
R
R
68
OH
69
Tiazol
N
R
-halocetona
NH
NH2
Cl
-Cl
O
HN
S
H
Cl
R
-HCl
tioamida
R
OH
NH
-H2O
N
R S R
3.3. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE
SEIS MIEMBROS CON
UN HETEROTOMO
N
Piridina
PIRIDINA
N
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

2. Sntesis de Hantzsch
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

3
4
2
1
N
H
N
4
5
HO
HO
3
2
NH3
-H O
Imina
NH
O H
2N
Enamina
-H2O
[ox]
N
N
H
Dihidropiridina
Piridina
69
2. Sntesis de Hantzsch
O
H
O
base
EtO
OEt
OEt
EtO
H
Dihidropiridina
NH3
O
O
EtO
N
HNO3
OE hidrlisis HO
t
OH calor
N
-CO2
Piridina
70
2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo

1. Formacin de la enamina
2. Formacin del carbonilo ,-insaturado
3. Adicin de Michael
O
EtO
EtO
EtO
O
NH2
NH
H2 N H
Imina
Enamina

O
O
base
EtO
O
EtO
O
H
O H H OH
H - H2O
EtO
O
O
EtO
71 O
O
EtO
NH2
Enamina
EtO
OEt
OEt
NH O
carbonilo ,-insaturado
O
O
OEt
EtO
EtO
NH OH
OEt
NH2O
EtO
OEt
N
EtO
O
Et N
3.4. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE
SEIS MIEMBROS CON
DOS HETEROTOMOS
(DIAZINAS)
N
N
pirimidina
73
Piridazin
a
74
PIRIMIDINAS
(1,3-diazinas)
N
N
Importancia
- Medicamentos
- Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos
N
N
N
Sntesis
1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos con
compuestos relacionados estructuralmente con la urea
2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
SNTESIS
1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos
con compuestos relacionados estructuralmente
con la urea
O
O
-2
H2O
H 2N
H 2N
N
N
XH
N
O
urea
S
tiourea
NH guanidina
O
O
O
O H
H2N
HN
R
75
- 2 H2O
N
Amidina
SNTESIS
2. Condensacin de compuestos 1,3dicarbonlicos en los que un carbonilo o ambos
son carboxilos
O
O
OR
NH2
X
H 2N
X
O
urea
S
tiourea
NH guanidina
- H2 O
- ROH
N
OH
NH
X
N
N
XH
76
PIRIDAZINAS
(1,2-diazinas)
N2
SNTESIS
1
Condensacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos
con HIDRAZINA, seguido de oxidacin
2
1
OH
OH
N
2
1
O
4
NH2
hidrazina
H2N
77
Heterociclos pentagonales
78
Heterociclos con dos heterotomos
1,2-azoles
Compuesto 1,3-dicarbonlico
1
H2NNH2
2 3
O
N
N
H
Pirazol
HONH2
N
O
Isoxazol
1,3-azoles
NH2
O
X
O
-aminocetona
Oxazol
NH2
X
O
-halocetona
haluro de cido
S
R
tioamida
Tiazol
79
Heterociclos hexagonales
Heterociclos con un heterotomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonlico
Reactivo
Producto
NH3
2. ox
1.
O O
H
R
EtO2C
CO2Et
O
O
1. NH3
2. ox
N
R
EtO2C
CO2Et
N
80
Heterociclos con dos heterotomos

1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
2
1
2. ox
4
O
Compuesto 1,3dicarbonlico
1
1. H2NNH2
2 3
NH2
H2N
N N
Piridazina
Pirimidina
X
N
X = O, S, NH
O
X = OH, SH, NH2

1. Introduccin
2. Funcionalizacin
de
compuestos heterocclicos armaticos
. Sntesis de frmacos que contienen anillos

heterocclicos no condensados
4. SNTESIS DE FRMACOS QUE

CONTIENEN ANILLOS
HETEROCCLICOS NO CONDENSADOS
1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA
FURANOS,
PIRROLES,
TIOFENOS
O
HETEROCICLOS RELACIONADOS
MOLCULA
PIRIDINAS
O
HETEROCICLOS
RELACIONADOS
MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON
VARIOS HETEROTOMOS
MOLCULA
HETEROCICLOS
HEXAGONALES
CON
VARIOS HETEROTOMOS
4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE

CONTIENEN EN SU MOLCULA
FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O
HETEROCICLOS
RELACIONADOS
- Furano: Terazosina
- Pirrol:
Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio

N
NH Terazosina
O
H3CO
H3CO
N
N
N
H3C
C
H
2
C
O
O
H
S
N
CH3
Clopirac
O
P
h
N
CH3
OH
C
Cl
Ioduro de tiemonio
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)

Cl HN
SOCl2
O
COOH
NH
N
C
O
NH
H3CO
NH2
N
NH
H2
Ni Raney
H3CO
C N
C
O
Cl
NH2
H3CO
H3CO
N
N
Terazosina
N
N
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)

NH2
H3C
CH3 +
O
HCHO/NH(CH3)2
HCl
Mannic
h
Cl
H C
3
- 2 H2O
H3C
CH3
CH2N CH3
H3C
CH
N
CH3
CH3
CH2N CH3
CH3
Cl
I H3C
CH3
Cl
CH
C
NaCN
DMS
O
H3C
CH3
KOH/EtOH
HCl
Cl
H3C
CH2
COOH
CH3
Clopirac
Cl
86
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)

O
O
H3C
Cl
Cl Sn
1.
CH3
HCHO/ HN
S
HCl
Mannich
MgBr
Ph
2.
H2
O
S
C
OH
O
N
ICH3
S
Ph
C
OH
O
N
CH3
Ioduro de tiemonio
87

PIRIDINAS O HETEROCICLOS
RELACIONADOS
H
C CH2CH2N(CH3)2
Cl
- Piridina:
Clorfeniramina
- Dihidropiridina:
Nifedipina
Nimodipin
a
N
Clorfenamina
NO2
MeO2C
RO2C
H C
- Piperidina:
NO2
CO2Me
N
CO2R
CH
H
Nifedipina
Tioridazina
S
H3C
N
CH3
H
Nimodipina
N
Tioridazina
SCH3
CH2CH
N
2
H3
C
Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H1)

CN
Cl
CH
CN
NaNH2
N
Cl
Cl
CH
N
CN
1.
NaNH2
2.
Cl
Cl
CH2CH2N(CH3)2
Cl
C CH2CH2N(CH3)2
H
C CH2CH2N(CH3)
2N
1.
H2SO4
2. calor
Clorfenamina
89
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina

(antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie
Estrategia de sntesis: Sntesis de Hantzsch
CHO
MeO2C
H3C
NH3
NO2
CO2Me
NO2
CO2Me
O
CH3
base
MeO2C
H 3C
N
H
CH3
Nifedipina
90
Sntesis de Hantzsch: mecanismo

O
EtO
EtO
EtO
O
NH2
NH
H2 N H
Imina
Enamina

O
O
base
EtO
O
EtO
O
H
O H H OH
H EtO
H2O
O
O
EtO
91 O
O
EtO
NH2
Enamina
O
OEt
O
OEt
EtO
NH O
O
O
OEt
EtO
EtO
NH OH
OEt
NH2O
EtO
OEt
N
EtO
O
Et N
- Nimodipina:
Sntesis de Hantzsch modificada
O2N
CO2R
+
CHO
CH3
NO2
O2 N
base
C
H
CO2R
C CH3
O
RO2C
H3C C CH CO2R
NH2
H3C
O
+
enamina
RO2C
H3C
CO2R
N
H
CH3
NH3
R = CH2CH2OCH3
R= CH(CH3)2
Nimodipina
93
Piperidina: Tioridazina (antipsictico)

O
1)
BuLi
N
CH3
N
I
CH2Li
CH3I
2) H
CH2
CH2OH
SOCl2
H2/Pd
N
CH2
CH2OH CH3
N
CH2 CH2OH
CH3
N
CH2 CH2Cl
CH3
S
S
NaNH2
SCH3
N
CH CH
Tioridazin
a
SCH3
SCH3
N
H
H 3C N
94
4. 3. SNTESIS DE FRMACOS
QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA HETEROCICLOS
PENTAGONALES CON VARIOS
HETEROTOMOS
- Oxazol:
- Pirazol:
H 2N
Sulfamoxol
Sulfinpirazona
O
SO2 NH
N
Sulfamoxol
O
SCH CH
2
Sulfinpirazona
(Anturane)
O
N
Ph
N Ph
H2 N
SO2 NH
O
N
Sulfamoxol
SCH2CH2
Sulfinpirazona
(Anturane)
N Ph
N Ph
SULFAMIDA
ANTIBACTERIAN
A
FRMACO
URICOSRICO
Estrategia general
Ac2O
H C
H2N
NaO
H
H N
SO
NHR
N
SO2NHR
SO2Cl
H C
O
H2N R
ClSO3H H C
O
O
H2N
Cl
OEt
H
N
EtO
O
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

Ac2O
H C
H2N
H C
3
SO2Cl
H2N C N
ClSO3H H C
SO2 NH C
CH3
HO
CH3
O
O
H
H3C
SO2
NH
NH C O
SO2
HO
NH
NH C
O
O
H
N
H3C
O
98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

HO
NH
H
H3 C
SO2 NH C
- H2 O
H
H3 C
SO2 NH
N
O
NaOH
O
H2 N
SO2 NH
N
99
- Sulfinpirazona:
uricosrico
CO2Et
CO2Et
EtONa
Br
Br
SCH2CH2Br
SH
NaOH
O
HN
HN
Ph
OEt
SCH2CH2CH
Ph
CO2Et
CO2Et
O
N
SCH
2CH2
- 2 EtOH
O C
OEt
AcH
SCH2CH2
N Ph
O
H2O2
Ph
O
N Ph
N Ph
Bu
N Ph
N Ph
Sulfinpirazona
(Anturane)
O
Fenilbutazona
100

HETEROCICLOS HEXAGONALES
CON VARIOS HETEROTOMOS
- Piridazina:
- Pirimidinas:
- Pirazina:
- Piperazina:
- Morfolina:
-Triazina:
Azintamida
Barbituratos
Pirazinamida
Buspirona
Fenmetrazina
Almitrina
101
- Azintamida: colertico
H2N NH2
O
POCl3
N N
Cl
Cl
N N
HN NH
HO
NaOH
N N
NaSH
Cl
OH
SH
O
ClCH2
N N
Cl
NEt2
N N
Cl
O
S CH2
Azintamida
NEt2
- Barbituratos: Estrategia sinttica general

Condensacin de -disteres (malonato de dietilo) o
productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato
de etilo) con urea o compuestos relacionados
R
R
O
HN
NH
X
barbituratos
EtONa
RBr
H2 N
NH2
X
X = O, S, NH
R
Y
EtONa
RBr
Y = CO2Et, CN
ure
a
tiourea
guanidina
H
Y
H
Y
Malonato de dietilo
malonodinitrilo
cianacetato de etilo
Otras estrategias
O
Introduccin de
radicales
secundarios
(H3C)2HC
NH
O
H2C=HC H2C
NH
O
Aprobarbital
Introduccin de
fenilos
NH
O
Et
NH
O
Fenobarbital
Radical alquilo secundario
- Barbituratos:
Aprobarbital
O
H
H3C
EtO2C
H
EtONa
CO2Et
EtO2C
CO2Et
H
EtO2 C
CO2Et
H2O
EtO2C
H3 C
CH
3
CO2Et
H
Ni2
CH3
EtO2C
CO2Et
CH
H C
3
H3 C
CH
HO CH3
EtONa EtO2C
CO2Et
H C
CH
ClCH2CH=CH2
O
(H3C)2HC
H2C=HC H2C
O
OE
t
OE
t
H 2N
H2 N
-2
EtOH
O
(H3C)2HC
H2C=H
C
H2C
O
NH
O
NH
- Barbituratos: Fenobarbital Introduccin de arilos

CH2C
l
1. EtON
a
2. O
EtOH
KC
N
CH2CN
OEt
H2 N
CO2E
t
O
O
CO2Et
1.
EtONa
o 1. EtONa 2. ClCO2Et
CH
H 2N
H
CO2Et
OE
t
CH2CO2Et
NH
- 2 EtOH
2.
EtBr
Et
CO2Et
Et
NH
Fenobarbital
- Pirazinamida: tuberculosttico
H2 N
- H2O
+
H
calor
H2 N
O
N
N
CH3OH
COOH
KMnO4
HCl
N
N
NH3
COOCH CH3OH
3
COOH
COOH
N
N
CONH2
Pirazinamida
- Buspirona: ansioltico
N
N
ClCH2(CH2)2CN
NH
K2CO3
N
N
N
N (CH2)3 C N
O
O
H2
Ni Raney
N (CH2)3 CH2NH2
O
N
N
N
N (CH2)4 N
Buspirona
- Fenmetrazina: agonista adrenrgico de accin

indirecta
COCH2CH3
Br2
CH2Ph
C CH N CH CH OH
2
2
CH3
H2SO4
H3C
CH
Br CH3
Ph
N
H
Fenmetrazina
H2
Pd/C
CH2 Ph
HN
CH2CH2OH
OH
H
C CH N CH CH OH
H
2
2
CH3
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclacin

H2SO4
OH
H
C CH N
H CH
3
-H
CH2CH2OH
Ph
H
N CH CH OH
2
2
- H2 O
OH2
C CH N CH2CH2OH
1
H CH H
3
CH
H
CH3
Ph
H3C
H
O
N
H
110
H3C
N
H
111
- Almitrina:
analptico
F
H
K2CO3
F
H
Cl
+ HN
NH
F
F
Cl
N
Cl
F
Cl
CH N
N
Cl
N
N
Cl
F
F
N
CH N
NHCH2CH=CH2
N
NH2CH2CH=CH2
NH
N
F
Almitrina
NHCH2CH=CH2
111

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SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

ANILLOS DE CINCO MIEMBROS

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

de los heterociclos de cinco

miembros: pirrol, tiofeno y furano

ms estables de lo que cabra esperar de un

Reactividad: muy variada

de los heterociclos de cinco

miembros: pirrol, tiofeno y furano

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre

Las estructuras resonantes justifican la reactividad

2.2.REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

1. Sustitucin electroflica aromtica

Reacciones de sustitucin electrfila

- Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin

HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos

Obtencin del 2-nitrofurano:

2.1. REACCIONES DE LOS

2.4. Acidez en alquilpiridinas

2.2. Reacciones de sustitucin aromtica

Par de electrones no enlazante no participa

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

1. Sustitucin electroflica aromtica

Activacin frente a la SEar

N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar

Eliminacin del tomo de oxgeno

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

2. Sustitucin nucleoflica aromtica

anillo de cinco miembros

anillo de seis miembros

REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS

Sustitucin electroflica aromtica

Sustitucin nucleoflica aromtica

2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS

2.3. Oxidacin de las cadenas laterales

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

. Sntesis de frmacos que contienen

Mecanismo para la obtencin del pirrol

Cetona asimtrica mezcla de regioismeros

-aminocetona haluro de cido

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo

2. Formacin del carbonilo ,-insaturado

Heterociclos con dos heterotomos

Heterociclos con dos heterotomos

X = OH, SH, NH2

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

. Sntesis de frmacos que contienen anillos

4. SNTESIS DE FRMACOS QUE

4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE

- Tiofeno: Ioduro de tiemonio

Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)

Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)

Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)

4. 2. SNTESIS DE FRMACOS QUE

Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H1)