Acadmicos: Bruno Bagatin, Guilherme Schlickmann, Joo Vitor Otero, Lucas Andr

Greca, Lucas Henrique Macedo

GLIOMAS MALIGNOS EM ADULTOS

A incidncia anual de gliomas malignos de aproximadamente 5 casos a cada

100.000 pessoas. Gliomas malignos so 40% mais comuns em homens do que em
mulheres e duas vezes mais comuns em brancos do que em negros. A idade mdia
dos pacientes no momento do diagnstico de 64 anos no caso de glioblastomas e 45
anos, no caso de gliomas anaplsicos.
Nenhuma causa subjacente foi identificada para a maioria dos gliomas
malignos. O nico fator de risco estabelecido a exposio radiao ionizante.
Apesar de haver uma preocupao acerca do risco aumentado de desenvolvimento de
gliomas em associao com o uso de telefones celulares, cinco dos maiores estudos
no demonstraram isso. H evidncias de que exista uma associao entre fatores
imunolgicos e gliomas. Polimorfismos nos genes que afetam a regulao da
desintoxicao, o reparo do DNA, e a regulao do ciclo celular tambm tm sido
implicados no desenvolvimento de gliomas.
A Organizao Mundial de Sade (OMS) classifica astrocitomas, com base em
caractersticas histolgicas, em quatro graus de prognstico: grau I (astrocitoma
piloctico), grau II (astrocitoma difuso), grau III (astrocitoma anaplsico) e grau IV
(Glioblastoma). Tumores de Grau III e IV so considerados gliomas malignos.
A transformao maligna em gliomas resultam da acumulao sequencial de
aberraes genticas e da desregulamentao de vias de sinalizao do fator de
crescimento. Os glioblastomas podem ser separados em dois subtipos, com base em
diferenas biolgicas e genticas: primrios e secundrios.
Quanto desregulamentao na sinalizao do fator de crescimento, os
defeitos mais comuns envolvem os receptores EGFR e PDGFR. A amplificao de

EGFR ocorre quase exclusivamente em glioblastomas primrios. PDGF um

regulador chave no desenvolvimento glial, e tanto ligante quanto receptor so
frequentemente expressados em gliomas, criando uma sinalizao autcrina que
estimula a proliferao do tumor.
PTEN um gene supressor tumoral que regula negativamente esta via, e
inativado em 40% a 50% dos pacientes com glioblastomas. Muitas vias no
desenvolvimento de gliomas malignos tem um aumento na regulao (upregulation) do
fator de crescimento endotelial vascular e da angiognese. Drogas que tm como alvo
estas vias esto sob investigao ativa no tratamento de gliomas.
Embora as clulas-tronco constituam uma minoria de clulas nos gliomas
malignos, elas parecem ser cruciais na gerao destes tumores. Estudos recentes
sugerem que as clulas-tronco de gliomas produzem VEGF e promovem angiognese
no microambiente dos tumores. H uma crescente evidncia de que podem contribuir
para a resistncia dos gliomas malignos nos tratamentos padres.
O diagnstico de gliomas malignos geralmente feito a partir de imagens de
ressonncia magntica ou tomografia computadorizada.
O glioma origina-se da transformao de quaisquer clulas neurais ou de
clulas progenitoras ou, em menor frequncia, da diferenciao de um oligodendrcito
ou astrcito. As clulas-tronco do glioma so relativamente resistentes aos
tratamentos padro como radiao e quimioterapia, levando a uma nova manifestao
do tumor depois do tratamento. Terapias direcionadas s clulas- tronco podem
destruir essas clulas e potencialmente levar a uma regresso tumoral mais durvel.
Os problemas mais comuns incluem convulses, dores de cabea, edema
cerebral, tromboembolismo venoso, fadiga e disfunes cognitivas. Pacientes que
apresentam convulses deveriam ser tratados com drogas antiepilpticas. Uma vez
que drogas antiepilpticas que induzem enzimas do complexo citocromo P-450
heptico, como por exemplo a fenitona e a carbazepina, aumetam o metabolismo de
WEN, Patrick Y.; SANTOSH, Kesari; Malignat Gliomas in Adults; The
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE; Brigham and Women's
Hospital;
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/glioblastoma/895/293/;
BOTERO, Germn Alonso Reyes; Gliomas del adulto: acercamiento al
diagnstico y tratamiento; Universidad de Antioquia, Colombia, 2009;

muitos agentes quimioterpicos, as drogas anti-epilpticas que no induzem essas

enzimas, como por exemplo a levetiracetam, so geralmente preferidas.
Pacientes com

gliomas

malignos

tm

um risco aumentado para o

tromboembolismo venoso das veias da perna e da pelve, com uma incidncia

cumulativa de 20 a 30%.
A terapia padro para diagnsticos recentes de gliomas malignos envolve
resseco cirrgica (quando possvel), radioterapia e quimioterapia. Gliomas malignos
no podem ser completamente eliminados cirurgicamente por causa de sua infiltrao
natural, mas pacientes deveriam submeter-se mxima resseco cirrgica sempre
que possvel. Bipsias estereotxicas devem ser realizadas apenas em pacientes que
apresentem tumores inoperveis que esto localizados em reas crticas. A
radioterapia

aliada

cirurgia aumenta

a sobrevivncia

de

pacientes

com

glioblastomas.
A quimioterapia est assumindo um papel cada vez mais importante no
tratamento de gliomas malignos, principalmente o uso da temozolomida. O uso de
radioterapia e tratamento concomitante de temozolomida tem um nvel aceitvel de
efeitos colaterais, com melhora na taxa de sobrevivncia. Esta combinao muito til
para glioblastomas recm-diagnosticados.
Fatores genticos influenciam no tratamento com temozolomida. MGMT uma
enzima de reparo importante que contribui com a resistncia a temozolimada, havendo
diferena no tratamento de pacientes que apresentam metilao do promotor MGMT
(melhor resposta) e os que no apresentam. Mesmo assim, a resposta ainda
favorvel e, dessa forma, a temozolomida utilizada independentemente da metilao
do promotor MGMT para tratamento de glioblastomas.
Outra abordagem que envolve quimioteraputicos a implantao de
polmeros biodegradveis que contm carmutina dentro do leito do tumor aps
resseco cirrgica, com o objetivo de matar clulas tumorais residuais.
Apesar do tratamento ideal, quase todos os gliomas malignos podem

reaparecer, e os pacientes podem ser submetidos a uma nova cirurgia para resseco,
que normalmente resulta em um prolongamento limitado de sobrevida.
Em geral, a quimioterapia mais efetiva para gliomas anaplsicos do que
glioblastomas e a temozolomida tem atividade limitada em glioblastomas recorrentes.
Outros agentes quimioterpicos so usados para glioblastomas e gliomas recorrentes;
nitrosoureas, carboplatin, procarbazine, irinotecan, e etoposide.
A melhor compreenso da patognese molecular de gliomas malignos permitiu
um uso mais racional de terapias com alvo molecular. As estratgias experimentais
para aumentar a eficcia de terapias com alvo molecular incluem a utilizao de um
nico agente alvo contra vrias quinases, as combinaes de agentes que inibem
alvos complementares, tais como EGFR e mTOR, e agentes especficos, combinados
com radioterapia e quimioterapia.
A aplicao de inibidores angiognicos pode ser feita em clulas de gliomas
malignos. Como observado previamente, as clulas tronco do glioma produzem VEGF
e requerem um nicho vascular para sua funo. Portanto, agentes antiangiognicos
podem tambm ser usados em clulas-tronco de gliomas.
Os mais importantes fatores prognsticos adversos em pacientes com gliomas
malignos so a idade avanada, a histologia do glioblastoma, e tumor inopervel. H
esforos em curso para identificar alteraes genticas e biolgicas nos tumores que
podero fornecer informaes prognsticas adicionais, bem como a orientao na
tomada de decises sobre a melhor terapia.
Os avanos proporcionam oportunidades reais para o desenvolvimento de
terapias eficazes para gliomas malignos, entre elas a possibilidade de selecionar as
terapias mais adequadas com base no gentipo do tumor do paciente.

WEN, Patrick Y.; SANTOSH, Kesari; Malignat Gliomas in Adults; The

NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE; Brigham and Women's
Hospital;
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/glioblastoma/895/293/;
BOTERO, Germn Alonso Reyes; Gliomas del adulto: acercamiento al
diagnstico y tratamiento; Universidad de Antioquia, Colombia, 2009;