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DEL PENSAMIENTO
AVENTURAS
DEL PENSAMIENTO
FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
ENZIMA CICLOOXIGENASA-2
CELIA MARA QUINEZ FLORES, MARA DEL CARMEN GONZLEZ HORTA,
ROCO INFANTE RAMREZ, GILBERT O EROSA DE LA VEGA y BLANCA ESTELA SNCHEZ RAMREZ
Chayotes 4 .
ENERO-MARZO 2009
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os frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los grupos de medicamentos ms prescritos en el mundo y presentan una gran variedad de indicaciones
teraputicas. Los inhibidores selectivos de la
enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) forman parte de
una nueva generacin de agentes antiinflamatorios que
pertenecen a la familia de los AINE. Estos mantienen
sus propiedades teraputicas, pero producen menos
efectos gastroerosivos. En virtud de que este grupo de
frmacos comparten su efecto antiinflamatorio, analgsico, antipirtico y antiagregante plaquetario, son ampliamente utilizados para controlar desde dolores de
cabeza, fiebre e inflamacin, hasta padecimientos como
la artritis reumatoide y la osteoartritis. Adicionalmente,
tambin se ha reportado el uso de los AINE como tratamiento alternativo para el cncer y para enfermedades parasitarias como la schistosomiasis y la amibiasis,
y esta ltima representa uno de los grandes problemas
de salud pblica que enfrenta Mxico y el mundo.
A continuacin nos daremos a la tarea de describir
brevemente la funcin de la inflamacin y la importancia del uso de los agentes inhibidores selectivos de COX2 en el tratamiento de algunas enfermedades.
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se comercializ con el nombre de Vioxx, pero fue retirado del mercado debido a los resultados de un ensayo
clnico en el que se demostr que el uso del rofecoxib
en tratamientos prolongados incrementa el riesgo de
accidentes cardiovasculares graves.
Esta diferencia es debida a la sustitucin de algunos aminocidos que modifican el entorno qumico del
sitio activo. La caracterstica estructural ms importante es el cambio de una isoleucina en la COX-1 por
una valina en la COX-2, en las posiciones 523 y 434. El
aminocido valina es de menor tamao que la isoleucina,
lo que incrementa el sitio activo de COX-2 y permite el
acceso de los inhibidores selectivos de COX-2.
Entre los primeros compuestos inhibidores selectivos de COX-2 que se desarrollaron, se encuentran el
NS-398 (N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil]-metanosulfonamida) y el DuP-697 (5-bromo-2(4-fluorofenil)3-(4-(metilsulfonil)fenil)-tiofeno). Estos tienen una selectividad de 80 a 1000 veces mayor para COX-2 con
respecto a COX-1; sin embargo, hoy en da solo se
utilizan como herramienta farmacolgica.
A principios de los 90 salieron al mercado el
nimesulide y el meloxicam, inhibidores significativamente ms potentes sobre COX-2 que sobre COX-1,
y a la fecha siguen vigentes en los cuadros bsicos de
medicamentos.
Despus, a finales de los 90, la estructura del
DuP697 se utiliz como base para desarrollar una nueva familia de inhibidores selectivos de COX-2, denominados genricamente como coxibs, la cual incluye
al SC-58635 (celecoxib) y al MK-966 (rofecoxib). El
celecoxib es un compuesto derivado del 1,5-diarilpirazol
con una selectividad 375 veces mayor para COX-2 que
fue lanzado al mercado con el nombre comercial de
celebrex para el tratamiento de artritis y osteoartritis;
mientras que el rofecoxib, es un derivado 3,4-diaril
furanona que contiene un grupo metilsulfonil y que presenta una relacin COX-2/COX-1 superior a 800; este
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Calabazas.
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la invasin heptica por este parsito induce una supresin de la respuesta inmune celular. 12,13
Esta supresin ocurre en las clulas prximas al
absceso, pues las clulas perifricas no se encuentran
afectadas, lo cual sugiere que es un evento local relacionado con exposicin directa a la amiba o a sus productos.
Asimismo, se demostr que los trofozoitos de E.
histolytica inyectados directamente en el hgado de
hmster, inducen el desarrollo del absceso heptico, que
causa la muerte a ms del 90% de los animales y que
la propia respuesta inflamatoria del husped contribuye de manera importante al dao tisular. 14
A este respecto, los resultados obtenidos en
hmsters infectados por va intraheptica con trofozoitos
de E. histolytica sugieren que las prostaglandinas tienen una funcin en el desarrollo del absceso heptico
amibiano, ya que el tratamiento con indometacina disminuy los niveles plasmticos de prostaglandina E2
aunado a una disminucin en el tamao del AHA en un
30%.15
Varios mecanismos se involucran en la produccin
de prostaglandina E2 , durante la infeccin heptica
amibiana. Los antgenos de membrana o los secretados
por E. histolytica pueden inducir la expresin de COX2 en macrfagos y la produccin de prostaglandina E 2 .
Adems, la amiba posee fosfolipasa A 2 que puede estar contribuyendo a la liberacin de cido araquidnico
de la membrana, el cual a su vez puede activar la sntesis de prostaglandina E2 de manera autcrina.
Sin embargo, en el caso particular de E. histolytica,
la acumulacin de todos estos factores puede estar
relacionado con el reclutamiento de una gran cantidad
de clulas inflamatorias que rodean al parsito, provocado por los leucotrienos que contribuyen con su actividad quimioatrayente al reclutamiento de polimorfonucleares. Asimismo, estos atraern a su vez un
mayor nmero de macrfagos al sitio de infeccin, donde prevalece un medio ambiente con altas concentraciones de prostaglandinas (derivadas tanto del husped como del parsito), las cuales, como ya se ha mencionado, presentan propiedades inmunosupresoras, y
de esta manera mantienen la inflamacin.
En conclusin, debido a que existen varios grupos
de investigacin que coinciden en que la necrosis del
tejido podra estar relacionada, ms que con la capacidad ltica de la amiba con la presencia del proceso inflamatorio, estos hallazgos conducen a la posibilidad de
que la inhibicin selectiva de la enzima COX-2 pudiera
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Referencias
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Peras.
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