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Dr. Orestes Herrera L ore nzo I Dr. J os I nfant e F errerI I Dr. F erm n Casares
A lb ernasII I Dr.A rielVarelaHernnde zIV
UniversitarioManuelAscunceDomenech.
III
Neurologa.HospitalUniversitarioManuelAscunceDomenech.
IV
UniversitarioManuelAscunceDomenech.
R ESUM EN
EnestetrabajosepretendeactualizareltemadelaMiasteniaGravisenfatizandoenel
diagnsticoymanejotantoenlacomunidadcomoenlassalasdeterapiaintensiva.Se
comentan los principales mtodos diagnsticos aceptados internacionalmente y de
igualformalasmedidasteraputicasaprobadasporlaevidencia.Secomentanadems
algunos de los principales retos y controversias relacionadas con el diagnstico y el
tratamiento.
A BSTRA CT
In this work we intend to update the topic of Myasthenia Gravis emphasizing in
diagnosis andmanagement as muchin the communityas intheintensive care units.
Main diagnostic methods accepted internationally are commented and in equal form
thetherapeuticmeasuresapprovedbytheevidence,itisalsocommentedsomeofthe
mainchallengesandcontroversiesrelatedwithdiagnosisandtreatment.
Myasthenia Gravis is an autoimmune, frequent and controllable disease, many of its
symptomsandsignsmaybecomeconfusedwithseveralneurologicalaffections,thatis
why its precocious diagnosis is of supreme importance for the realization of the
thymectomyinthebriefestterm,mainlyinthosepatientssmallerthansixtyyearsand
withlifeexpectancysuperiortotenyears.
Inabsenceofamore specificbiologicalmarkerfordiagnosis,we recommendtheuse
of the clinical criteria mentioned, although it is hope that in the next years a true
revolutionin the physiologycomprehensionof theneuromuscularjunctionandofthe
myasthenicsyndromeparticularly.
K eyw ord s:neuromuscularjunction,myastheniagravis,antireceptorantibodies,
acetylcholine,thymectomy
I N TROD UCCI N
Lamiasteniagravis(MG)esuntrastornodelatrasmisinneuromusculardebidoauna
disminucin, de origen autoinmune, del nmero de receptores de acetilcolina en la
placamotora.Secaracterizapordebilidadyfatigamuscularfluctuante,principalmente
de los msculos inervadosporlos parescraneales, semanifiestadurante laactividad
continuadaymejoratras elreposoylaadministracindedrogasanticolinestersicas.
Evolucionaporlogeneralenformaprogresivaoenbrotesseparadosporremisionesde
duracinvariable.1
En lamayorade los casos comienzanconafectacinde los msculosoculares, como
diplopa o ptosis palpebral. La debilidad puede permanecer confinada a los msculos
ocularesporlargotiempooimplicartambinalosmsculosbulbaresquecontrolanla
masticacin,salivacinoarticulacin.Elproblemapuede afectarselectivamentealos
msculosocularesenmsdel15%delospacientes,perocasisiempresegeneraliza.1,
2
DESA RR OLLO
Ep id em iolo g a
Elcomienzopuedeserinsidioso,agudoosubagudocasisiemprerelacionadoconun
factorprecipitantetalescomo:
1. Traumafsicooemocional.
2. Estrs.
3. Infeccin(Neumona).
4. Embarazo,puerperio.
5. Respuestas anormales a medicamentos (anestesia, relajantes musculares,
penicilarnina).
Enelcursodebetenersepresentelossiguientesfactores:
1.Lafatigaprecedealaparlisis.
2.Existemayorfuerzaaldespertaryempeoramientodurantelanoche.
3.Existenfactoresambientalesqueempeoranladebilidadmuscular:
a)Aumentodelatemperaturaoduranteelbao.
b)Solradiante.
4.Estadoemocionaldelpaciente.
5.Mayorriesgodemuerteprimeros7aosydespusseestabiliza.
6.Raravezhayregresinespontneadelossntomas.
7.Cursocrnicoconperodosdeexacerbaciones.
His toria135
Un breve resumen histrico desde su descripcin por Tomas Willis en 1685 ser
expuestoenlosprrafossiguientes,debeapuntarsequetrascurrieronmsde2siglos
parala caracterizacinclnicaylarespuestagalvnicadelmsculo miastnico.No es
hasta principios del siglo XX el descubrimiento de la relacin timo miastenia, un
notableaportefuesinlugaradudaselusodelosanticolinestersicosporMaryWalker
y en la segunda rnitad del siglo se incrementa el conocimiento de la unin
neuromuscular: relacionndola con la autoinmunidad. En nuestros das la biologa
molecularabre esperanzadorescaminosenlainrnunopatognesisbrindandonuevose
ingeniosostratamientos.
seudoparaltica,
descubri
la
respuesta
galvnica,
sugiri
usar
Clasificac in
Existen varias formas clnicas que nos permiten clasificar a la miastenia en formas
agudas y crnicas de igual forma en formas peditricas y del adulto. La miastenia
transitoria neonatal ocurre en el 10 15% de los partos de madres con miastenia
gravis comn y se debe a anticuerpos contra el AChR producidos por la madre que
logran pasar labarrera placentaria. Los recinnacidos presentan sntomas y a veces
signosdemiastenia.168
Es un proceso transitorio que puede ser mnimo o muy grave, amenazar la vida del
neonatoydurarhastaseissemanas(lamayoradecasosduraentre7y21das).168
Lossntomasprincipalessondificultadesdedeglucinyrespiracin.Estasalteraciones
se presentan al nacer opocas horas despus. El mtodo diagnstico ms rpidopor
supuesto, tras conocer que la madre es miastnica es mediante la aplicacin de
neostigmina, sustancia que mejora los sntomas en unos diez minutos. La miastenia
juvenilaunquetienealgunascaractersticasclnicasqueladistinguennotienegrandes
diferenciasconlasformasclnicasdeladulto.Sielinicioesprecoz,hayquedescartar
las formas transitorias en el perodo neonatal y los sndromes miasteniformes
congnitos en los primeros aos de vida. En cuanto a las pruebas complementarias
queapoyaneldiagnstico,sloseencuentrananticuerposantirreceptordeacetilcolina
(AChR)enun3060%deloscasos,ylarealizacindeunestudioelectrofisiolgicocon
estimulacinrepetitivaounEMGdefibraaisladapuedepresentardificultadestcnicas
enelniopequeo.Lasformasclnicasdeladultoestnmuybiencaracterizadascomo
seexplicaenlaclasificacindeOssermanGenkisenelprrafosiguiente:
ClasificacindeOssermanGenkis18,19
A) Peditrico:
1Neonatal
2Juvenil
B) Adulto:
Tipo1(ocular):Soloparticipalamusculaturaocular.
Tipo 11 a (generalizada ligera): presenta un comienzo lento, frecuentemente
ocular,generalizndosegradualmentealamusculaturaesquelticaybulbar,los
msculosrespiratoriosconservados.
Ladebilidaddelcuelloylasextremidadesestambincomn,perojuntoconladelos
msculosfaciales.Casinuncaseafectanlasextremidadessolas.Enellas,losmsculos
proximalessonmsvulnerables,aunquenoesraralaadinamiadistalyslaafectacin
respiratoriaselectiva.
5Debilidaddelamusculaturabulbar:ladisfagiadeesfuerzoyladebilidaddelpaladar
producenregurgitacinnasaldelquidosycomidas.Debilidadfacialprovocaloslabios
abiertosyelmaxilarcadoconfiguralafaciemiastnica.Disfonadeesfuerzo.
6Debilidaddelosmsculosdelcuello:escasisiempretarda,afectaalosextensores,
aparece en los casosseveros y el pacienteapoya su maxilar inferiory cabeza conla
mano.
7Debilidad de la musculatura de los hombros: se evidencia cuando se obliga al
paciente a levantar sus brazos por encima de los hombros. Otros sntomas son
dificultadparapeinarse,pintarseloslabios,tenderysostenerlosbrazosporencimade
loshombros.
8Ladebilidadenlacinturaplvicaexpresa:dificultadparasubirlasescaleras.Cadas
frecuentesomarchasanadiantespordebilidadgltea.
9Msculos respiratorios: puede ir desde la disnea de esfuerzo hasta la insuficiencia
aguda en los casos graves. Debe sospecharse MG ante los siguientes elementos:
paresiademsculos oculares sin toma pupilar, variable en el tiempo.Sintomatologa
bulbarderecienteaparicin.Debilidaddelasextremidadessinarreflexianiamiotrofia.
Fatigabilidad ante el esfuerzo de un grupo muscular especfico. Insuficiencia
respiratoriasinexplicacinclara.
Enelexamenfsicodebeincluirselassiguientesmaniobras:
Mirar al techo durante 1 o 2 min (se observa la cada del prpado). Aparicin de
diplopadurantelalectura.
Fatigabilidaddelosmsculostemporales ymaseterosdurantela masticacin.Contar
en voz alta (a medida que habla, la voz se apaga). Aparicin de voz dbil y nasal
durante la conversacin. Debilidad de los msculos de los brazos al mantenerlos
horizontalesenabduccindurante1min.Debilidadde lamusculaturaproximaldelos
miembros inferiores al subir escalones o realizar cuclillas. El resto del examen fsico
debe ser normal, no existen trastornos de los reflejos osteotendinosos (puede haber
fatigabilidad),notrastornossensitivos(sehareportadoanosmia),noBabinski.Eltimo
de un enfermo miastnico es histolgica e inmunolgicamente anormal. 457 De tal
forma,entreel60yel80%tienenunahiperplasiafolicularyun10%untimoma,sin
embargo, a nivel inmunolgico se detecta una activacin de clulas B mediante la
presencia aumentada de centros germinales adems, estos linfocitos B estn
activados como lo demuestra el hecho de que expresan marcadores celulares de
superficie,comolosreceptoresdeinterleucina2(IL2)yferritina.
En resumen, el hecho de que el timo tenga linfocitos T y B activados junto con una
fuentelocaldeantgenos,hacemuyposiblesupapelenlainrnunopatogeniadelaMG.
Existenciertasparticularidadesenpacientescontimomasysinelloscomosecomenta.
MiasteniaGravisconTimoma.268
1NotienerelacinconelsexoniconelantgenoHLA.
2TtulodeanticuerposantireceptoresdeACH,eselevado.
3Presenciadeanticuerposantimsculoestriado,presentesenel84%deloscasos.
4 Otros anticuerpos rganoespecficos, bajo (anticardiolipina, anticlulas
parietales):etc.
MiasteniaGravissinTimoma268
a) Predominaenmujeresmenoresde40aos.
1HLAAl,B8yDRW3.
2TtulodeanticuerposantireceptoresdeACHconvaloresintermedios.
3Anticuerposantimsculoestiadosmenosdel5%.
4Anticuerposantirganoespecificottuloselevados.
b)Predominaenvaronesmayoresde40aos.
1HLA:A3,B7,y10DRW2.
2TtulodeanticuerposcontrareceptorACHmuybajo.
3Anticuerposantimsculoestriado47%
4Otrosanticuerposrganoespecficoelevados.
DI AGN STI CO
Pruebafarmacolgica2931
La primera prueba diagnstica se realiza generalmente con el cloruro de edrofonio
(pruebadeTensiln)endovenoso.Ladosisinicialesde1mg,seguidade2,3y5mg
enintervalosdetresacincominutos.Seaconsejarealizarlapruebaencondicionesde
doble ciego con la administracin de una solucin fisiolgica como placebo. Se debe
disponerdeunajeringaconatropinaparacontrolarlossntomasgastrointestinaleso,
encasosraros,debradicardiaehipotensin.LapruebadeTensilndeberealizarsecon
muchocuidado en pacientes conasma o arritmiascardacas.Estaprueba esdegran
utilidadenpacientesconptosisodebilidaddelos msculos extraoculares ytieneuna
sensibilidad del 8095% en pacientes con miastenia gravis ocular (MGO). Se han
descrito pruebas falsas positivas en pacientes con enfermedad de neurona motora,
sndromedeGuillainBarr,sndromemiastnico,tumoresdelahipfisisyneuropatas
oculares diabticas. Un 20% de los pacientes con MGO tiene una prueba falsa
negativa.
Pruebaselectrofisiolgicas
Testdeestimulacinrepetitiva.324
La anormalidad electrodiagnstica caracterstica es una reduccin progresiva de la
amplituddelospotencialesdeaccinmuscularesporestimulacinnerviosarepetitivaa
baja frecuencia (3 a 5 Hz). Se considerapositiva laprueba si la amplitud del quinto
potencial es un 10% menor que el primero. (Reaccin miastnica de Jolly). En la
miastenia gravis generalizada, la respuesta disminuida se demuestra en cerca de un
90%de loscasos,sialmenos seexploran3sistemasmsculo nervio.Enpacientes
con miastenia ocular pura, la sensibilidad de la prueba es menor de un 50%. En
estudios con microelctrodos en los msculos intercostales, la amplitud de los
potenciales de accin de la placa motora terminal est reducida en un 20% de lo
normal.
Electromiografa de fibra nica. Normalmente, dentro de una misma unidad motora
existe unaligera "desfase" entreel momento de aparicin delpotencial de accin de
una fibra muscularyelde lafibracontigua,debidoalaleve variacinde lalongitud
delaxnquellegaaunayaotra(aestefenmenoselellamajitter).Conunelectrodo
especial pueden obtenerse estos dos potenciales. Cuando existe la enfermedad, la
aparicindelsegundo potencialseretrasa(valornormalde 50 ms)oinclusoaveces
noaparece(fenmenodenominadoblocking).Aunquenoespatognomnico,sesmuy
sugestivo.Esunapruebamuysensibleconunndicedepositividaddeun95%,anen
msculosclnicamentenoafectadosynosenormalizaconeltratamiento.35,36
7 TACdemediastinoconneumomediastino:eslatcnicade eleccinanteunamasa
mediastnicasyantelasospechadehiperplasiatmicaotimomas.
8 Estudio histolgico del timo: es donde se demuestra un timo atrfico, hiperplasia
tmicaotimoma.
Dadas las dificultades diagnsticas de la MG, se hizo necesaria la unificacin de los
criterios diagnsticos con vistas a la realizacin de la timectoma, se les ofrece un
resumen de los criterios diagnsticos utilizados por el Grupo Provincial de Miastenia
Gravis.
Criteriosdiagnsticos(GrupoProvincialMiasteniaGravis)
1.Criteriosmayores
a) Cuadro debilidad muscular miastnica que afecta musculatura extraocular, de la
deglucin,fonacin,cuello,cinturaescapulary/oPelviana.
b)Testtensilnpositivo.
c)Testmiasteniapositivo.
d)PresenciadeanticuerposantiAch.
2Criteriosmenores
a)Presenciaanormalidadtrnica(histolgicay/otomogrfica).
b)Presenciadeenfermedadautoinmune.
c)Autoanticuerposcirculantesrganoespecficos
d) Mejoramiento de la debilidad muscular con anticolinestersicos y/o esteroides y/o
plasmafresis
e)Testdetensilndudoso.
f)Testdemiasteniadudoso.
IMiasteniadefinida:2criteriosmayoresy1menor.
IIMiasteniaprobable:1criteriomayory2menores.
IIIMiasteniaposible:1criteriomayory102menores.
IVSospechamiastenia:1criteriomayory1menor.
Crisiscolinrgica37,38
La crisis colinrgica (rara) consiste en un aumento de la debilidad producida por la
administracin de una dosis excesiva de un anticolinestersico. Se acompaa de
clicosabdominales,diarreas,lagrimeo,salivacin,secrecionesbronquialesexcesivas:
bradicardia,hipotensin,miosis,calambresmuscularesyfasciculaciones.Amenudoes
difcilsudiferenciacinconunacrisismiastnica.Enestecasopuedesertillaprueba
delTensiln:conunexcesodeanticolinestersiconoseproducirmejoraninguna,en
realidad elestadodelpacienteaveces empeora.Cuando ladiferenciacinde lacrisis
no est clara o es producida por una dosis excesiva de anticolinestersicos, est
Tratamientodelascrisismiastnicasycolinrgicas.
1IngresoensaladeUCI.
2RealizartestdeTensilnparadeterminarorigendelascrisis.
3Suprimirtratamientoanticolinestersico.
4Mantenerventilacin:volumentotal45m11kg.Capacidadvital15rnl/kg.
5Tratamientooportunodelascausasdelascrisis.
a)Infecciones.
b)Otrasenfermedadessistmicas.
6Realizarplasmafresiscomotratamientodeemergencia.
7Administraresteroidesadosiselevadassinoexistencontraindicaciones.
8Nousarlosmedicamentosqueinterfierenlatransmisinenlaplacamioneural.
MedicamentosquepuedeninducircambiosenlaUNM3942
1Anestsicos:lidocana,procana,agentesbloqueadoresneuromusculares.
2Relajantesmusculares:curarizantes,despolarizantes,benzodiacepinas,baclofeno.
3Antipaldicos:quinina,cloroquina.
4Antibiticos: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, estreptomicina,
tobramicina:
aritromicina,
penicilina,
sulfamidas,
tetraciclinas,
lincomicina,
clindamicinaypolimicinaB.
5
Frmacos
cardiovasculares:
quinidina,
procainamida,
gangliopljicos,
bloqueadores,(oxprenolol,propranolol,practolol,timolol),reserpina
6Anticonvulsivantes:trimetadiona.
7Analgsicos:opiceos,dipironamagnsica.
8Antirreumticos:Dpenicilamina,colchicina.
9Hormonas:tiroides,oxitocina
10 Otros: verapamilo, quinidina, corticoides, cloroquinas, dpenicilamina, agentes
yodados para contrastes radiolgicos, cloropromazina, litio, tiroides, estrgenos,
progesterona y morfina. Psictropos: tranquilizantes, ansiolticos, antidepresivos,
neurolpticos.,Anticolinrgicos,Antihistamnicos
Diagnsticodiferencial
Al inicio los sntomas se pueden confundir con diversos cuadros clnicos y debe
diferenciarselospacientesquetienenprincipalmentedebilidadmuscularcomoesenel
SFC (Sndrome Fatiga Crnica) oenaquellospacientes astnicos pordiversascausas
mdicasque constituyenel grupomsvoluminosoenunaclnicademiasteniagravis.
Unavezevaluadoscondebilidaddetipomiastnicadebeentoncesdiferenciarsedelos
Sndromes miastnicos congnitos, Sndromes miastnicos inducidos por drogas,
Sndromes miastnicos EatonLambert, Sndromes miastnicos diversos: miopata
benigna de Walton, enfermedad nutricional de Japn. Tal vez resulte an difcil el
diagnstico diferencial con las enfermedades que ocasionan un sndrome de
Oftalmopleja externa extrnseca tales como DM (Distrofia miotnica), miopatas
congnitas, atrofias musculares espinales, parlisis supranuclear progresiva entre
otras.De igualimportancia resultanloscuadros neurolgicosque ocasionandebilidad
generalizada y toma ocular tales como, Esclerosis lateral amiotrfica, Gliomas del
esperarseyamejorascuandohayaqueusardosissuperioresa120mgcada2h.
Ventajas:
1Producemejorasintomticaenlamayoradelospacientes
2Familiaridaddelespecialista
Desventajas:
1Producemejoratemporal.
2Requieresupervisinestrictadeladosis
3Efectosindeseablesfrecuentes
4Terapiaaditivaenlamayoradelospacientes
IICrticoesteroides402
Loscorticosteroidestienenefectobeneficiosoentre70y100%deloscasoslamejora
comienza en dos a cuatro semanas y es mxima entre los 6 meses y 1 ao. Su
asociacinconlosanticolinestersicospermiteladisminucineinclusolasupresinde
la dosis de estos ltimos. No existen criterios uniformes sobre la duracin del
tratamiento.Seinicia unareduccinpaulatinadeladosisunavezquesealcanzauna
mejora estable, para intentar suprimirlo al cabo de 18 a 24 meses, aunque en
ocasiones esto no es posible y es necesario continuar con dosis bajas de
mantenimientoporuntiempomsprolongadooindefinidamente.
Estnparticularmenteindicadosen:
1.Pacientescontimomasensupreparacinquirrgica.
2.Cuandolarespuestaalosanticolinestersicosnoesbuena.
3.Cuandoseretrasanlosefectosbeneficiososdelatimectoma.
4.Cuandonoseobtienenbeneficiosconotrostratamientos.
Ventajas:
1Producerpidamejoraenlamayoradelospacientes.
2Producemarcadamejoraenel90%delospacientesaaltasdosis
3Esquemasimpledetratamiento.
4Reducelamorbimortalidadportimectoma.
Desventajas:
1Reaccinadversadelosesteroides.
2Aumentaladebilidadaliniciodeltratamiento.
3Requieredeadministracincrnicaparamejorbeneficio.
Mejorrole:
1Teraputicainicialdefinitiva.
2Permiterealizarconseguridadlatimectoma.
3 Produce mejora en los pacientes en los cuales han fracasados otras variantes
teraputicas.
IIIDrogasinmunosupresoras41,42
Delosinmunosupresores,elmsutilizadoeslaazatioprinaendosisde2a3mg/kgde
peso/dalamejoratardasemanasenaparecer.Estnindicados:
1.Enloscasosseverosquenorespondenaotrostratamientos.
2.Enlosqueprecisanaltasdosisdemantenimientodeesteroides.
3.Cuandoestncontraindicadoslosesteroides.
4.Alfinalizarunciclodeplasmafresis(paraevitarfenmenosderebote).
Ventajas:
Puedeproducirmejorassignificativasenmuchospacientes.
Desventajas:
1Largoperododeusoantesdelamejora.
2Efectosindeseables.
Mayorrole:
1 Como terapia inicial definitiva en pacientes con comienzo tardo de la MG
cuandoestncontraindicado losesteroides.
2 Comotratamientodefinitivoenpacientesquenorespondenalatimectomaolos
esteroides.
3 Encombinacinconesteroidesoconlosanticolinrgicos.
IVInmunoglobulinas43,44
VPlasmafresis45,46
La plasmafresis produce mejoras rpidas y espectaculares que duran desde tres a
cuatrosemanashastavariosmeseseinclusoaos.Sumecanismodeaccinnoesdel
todo conocido, yaqueaunque secreainicialmentequeeliminabalosanticuerpos, se
demostrqueelttulodestospodaascendertraseltratamientoavaloressimilaresa
losprevios,sinquereaparezcanlasmanifestacionesclnicas.Tieneigualesindicaciones
quelagammaglobulinay,adems,eltratamientodelamiastenianeonatalsevera.Se
recomienda realizar varias sesiones hasta recambiar un volumen plasmtico de unos
10a12L.
Ventajas:
1Producerpidamejoraenlamayoradelospacientes.
2Noefectosadversoscrnicos.
Desventajas:
1Cara
2 Requiere tratamiento concomitante con esteroides, inrnunosupresores o
timectoma
Mayorrole:
1Terapiaaditivaenpacientes:
a)Norespondenaotrostratamientos.
b)Producerpidamejoraenlascrisismiastnicas,oantesdelatimectoma.
VITimectoma.479
La timectoma trastorcica con exploracin del mediastino anterior, constituye en la
actualidad el eje central del tratamiento. Se sustenta su uso en la eliminacin del
principal mecanismo inmunolgico anmalo inductorde la enfermedad.Estindicada
CON CLUSI ON ES
LaMGesunaenfermedadautoinmune,frecuenteycontrolable.
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Dr.OrestesHerreraLorenzo:oherrera@finlay.cmw.sld.cu