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Definicin
LA NEFROPATA DIABTICA SE CARACTERIZA POR
ALBUMINURIA PERSISTENTE (>0,5g/24hs.) Y CRECIENTE,
DECLINACIN DEL FILTRADO GLOMERULAR, CON
ALTA FRECUENCIA DE HTA Y AUMENTO DE LA
MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR
H.H.Parving Kidney Int. 2001
Causas de ERCT
Diabetes
Hipertensin
Glomerulonefritis
Rin poliqustico
1980
1984
1988
1992
1996
2000
2004
2008
Ao
Pacientes con incidentes de ERT ; tasas ajustadas por edad, gnero y raza
FISIOPATOLOGA
Factores genticos
Factores metablicos
Factores hemodinmicos
y morfolgicos
VC
Autorregulacin Normal
Autorregulacin Anormal
Vasoconstriccin preglomerular
con proteccin efectiva
Hipertensin Intraglomerular
con dao glomerular
(falla gentica, bioqumica?)
BATLLE.Kidney Int:63:2319-30.2003
Historia familiar
Los hermanos diabticos de pacientes
tipo 1 con nefropata tienen 4 veces
ms probabilidades de desarrollarla.
BORCH.Kidney Int 41:719-22.1992
Marcadores Genticos
Del polimorfismo gentico I/D (Insercin
/Deleccin) de la ECA, el genotipo D/D
confiere riesgo aumentado para el
desarrollo de nefropata en diabetes
tipo1.
Hadjadj y col.J.Am.Soc.Nephrol.12:541-9.2001
Factores genticos
Factores metablicos
Factores hemodinmicos
y morfolgicos
GLUCOSA E.C.
TRANSPORTE
NO INSULNICO
TRANSMEMBRANA
GLUT-1
Medio Extracelular
Clula
Mesangial
Clula
Endotelial
DE SNTESIS DE
PROTENAS DE MATRIZ
DE MATRIZ EXTRACELULAR
HIPERTROFIA
FIBROSIS
Heilig y col.(1995)-J.Clin.Invest.,96:1802-1814
FACTORES METABLICOS
[ ] GLUCOSA
1. Incremento de la glucolisis en
direccin a la va del
1
diacilglicerol con activacin de la
PKC.
2. Incremento de la va del poliol,
2 tambin en igual direccin.
3. Activacin de la va de las
3 hexosaminas
4. Aumento de la glicacin no
4 enzimtica de protenas (AGEs)
5. Excesiva produccin de radicales
5 libres de oxgeno (ROS)
2
Via
Poliol
3
Via
HSM
GLICACIN
NO
ENZIMTICA
4
DE PROTENAS
HG y ROS
O2
MEMBRANA CELULAR
GLUT-1
NADPH Oxidasa
DAG
POL
HSM
AGEs
COFACTOR
Tetrahidrobiopterina
NADP+
NADPH
O2FACTORES DE CRECIMIENTO
Vas de Sealizacin
(TGF,PDGF,FGF)
Intracelular
MOL.PROINFLAMATORIAS
PKC
(MCP1,TNF)
MAPK
EPK
ONOO
MOL. DE ADHESIN
(peroxinitrito)
NFk
(VCAM-1,Integrinas)
REMODELADORES DE MATRIZ EC
(TGF, MMP2)
ANTIOX.(SOD- H2O2)
+
NOS
(ox.nit.sintetasa)
L-Arg
ON
Ag II, HG y ROS
HG
O2
MEMBRANA CELULAR
Ag II
GLUT-1
AT 1
CICLOXIGENASA
NADPH Oxidasa
DAG
POL
HSM
AGEs
COFACTOR
Tetrahidrobiopterina
NADP+
NADPH
O2FACTORES DE CRECIMIENTO
Vas de Sealizacin
(TGF,PDGF,FGF)
Intracelular
MOL.PROINFLAMATORIAS
PKC
(MCP1,TNF)
MAPK
EPK
ONOO
MOL. DE ADHESIN
(peroxinitrito)
NFk
(VCAM-1,Integrinas)
REMODELADORES DE MATRIZ EC
(TGF, MMP2)
ANTIOX.(SOD- H2O2)
+
NOS
(ox.nit.sintetasa)
L-Arg
ON
Factores genticos
Factores metablicos
Factores hemodinmicos
y morfolgicos
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Cap
MESANGIO
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Cap
MESANGIO
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Aumento de proteinuria
Infiltracin cl. MN
Proliferacin mesangial
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Aumento de proteinuria
Infiltracin cl. MN
Proliferacin mesangial
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Aumento de proteinuria
Infiltracin cl. MN
Proliferacin mesangial
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Aumento de proteinuria
Infiltracin cl. MN
Proliferacin mesangial
Hiperglucemia-Predisposicin Gentica-
Aumento de proteinuria
Infiltracin cl. MN
Proliferacin mesangial
Nefroesclerosis
Aumento Reabs.MM por T.C.P.
FC,Mpinf,Madh,InfMN
Apoptosis-Muerte celular
Inflamacin intersticial
PRESENTACIN
CLNICA
N.D. INCIPIENTE
FasePRECLNICA
F.G.ml/min
H.T.A.
150
IRT
Orina mg/24hs
Macroprot.
5000
120
100
3000
60
500
Microalb.
300
10
0
30
-3
0
Diagn.
de enf.
5
Microalb
10
AOS
20
Macroprot
26
uremia
30
N.D. INCIPIENTE
FasePRECLNICA
F.G.ml/min
IRT
Orina mg/24hs
150
Macroprot.
5000
120
H.T.A.
100
3000
500
Microalb.
300
60
10
0
30
-3
0
Diagn.
de enf.
10
AOS
Microalb
Macroprot
uremia
20
Fase
PreClnica
3%
ANUAL
1,4%
ANUAL
4,6%
ANUAL
19,2%
ANUAL
PAC. DIABTICOS
PAC. NO DIABTICOS
DIAGNSTICO
AOS DE DIAGNSTICO
DE DIABETES?
ECOGRAFA RENAL?
FILTRADO GLOMERULAR?
PROTEINURIA?
DIAGNSTICO
DESCARTAR
PROTEINURIA
POSITIVA
NEFROPATA
CLNICA
CREATININA-FILTRADO
ORINA COMPLETA
MICROALBUMINURIA
NEGATIVA
NEGATIVA
DIABETES
TIPO1
5TO AO
POSITIVA
ANUAL
NEFROPATA
INCIPIENTE
REPETIR 2 VECES
EN 3 MESES
2 POSITIVAS
TRATAMIENTO
pncreas
RESUMEN FISIOPATOLOGA
Hiperfiltracin
Hiperglucemia
GLUT-1
HTA
Proteinuria
Ag II
Vas metablicas
alternativas
O2-
Disminucin de masa
renal funcionante
Fibrosis
TRATAMIENTO
Hiperglucemia
Hiperfiltracin
HTA
Proteinuria
Control Metablico
Control de HTA
Control Metablico
Progresin Nefropata
16
12
8
4
0
5
HbA1c (%)
11
80
120
160
200 140
Glucemia Ayunas
180
220
260
300
Glucemia Postprandial
Kumamoto
UKPDS
HgA1c
9.1% a 7.3%
9.4% a 7.1%
7.9% a 7.0%
Retinopata
- 63%
- 69%
-17% a 21%
Nefropata
- 54%
- 70%
- 24% a 33%
Neuropata
- 60%
Mejora
significativa
-----
Enfermedad
Macrovascular
- 41%
-----
- 16%
Medicamentos orales
Inyectables
Insulina
Liraglutida
Exenatida
Linagliptina
Sitagliptina
Reduccin de la dosis
Vildagliptina
Saxagliptin
Metformina
Acarbosa
Repaglinida
Glimepirida
Gliclazida
Pioglitazona
Reduccin de la dosis
Reduccin de la dosis
Reduccin de la dosis
Reduccin de la dosis
>60
30 60
<30
Disminucin de la TFG
Hemodilisis
Adaptado de: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant.2011;26(2):4547 (in press) and respective EMEA SmPCs
E.C.A.
RENINA
ANGIOTENSINA I
10 pptidos
AT2
PRO-RENINA
VASODILATACION
NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S
ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C.
ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA
ANTIFIBROSIS
ANGIOTENSINA II
8 pptidos
ALDOSTERONA
AT1
VASOCONSTRICCION
RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S.
INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C.
PROLIFERACIN
HIPERTROFIA
SINTESIS DE COLAGENO
Renina
Ang I
ECA 1-10
Ang II
1-8
Bradiquinina y Kalidina
Productos inactivos
AT2
VASODILATACION/NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS
AT1
VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACIN
HIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO
Renina
Ang I
ECA 1-10
IECA
Ang II
1-8
Bradiquinina y Kalidina
Productos inactivos
AT2
VASODILATACION/NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS
ARA II
AT1
VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACIN
HIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO
Renina
Ang I
ECA 1-10
Ang II
1-8
AT2
VASODILATACION/NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS
AT1
VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACIN
HIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO
ECA2
Ang 1-9
Nef
ECA
Renina
Ang I
ECA 1-10
Ang 1-7
ECA2
Ang II
1-8
Catepsina G
Tonina/Tripsina/AcTP
Quimasa
Catepsina G
A.P.dasa
Ang III
2-8
D.A.P.dasa
Ang IV
3-8
Mas
AT2
VASODILATACION/NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS
AT1
AT4
VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACIN
HIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO
Angiotensingeno
1-30
Santos R A Hypertension.
2014;63:1138-1147
Ang 1-12
30
ECA2
Ang 1-9
Nef
ECA
Renina
Ang I
ECA 1-10
Ang 1-7
ECA2
Ala
1-7
Ang A
1-8
Ang II
1-8
Catepsina G
Tonina/Tripsina/AcTP
Quimasa
Catepsina G
A.P.dasa
PrR
Ang III
2-8
D.A.P.dasa
ECA2
MrgD
VASODI
LATACION
Mas
AT2
VASODILATACION/NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS
FIBROSIS
PROLIFERACIN
HIPERTROFIA
Ang IV
3-8
AT1
AT4
VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACIN
HIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO
Angiotensingeno
1-30
Santos R A Hypertension.
2014;63:1138-1147
Ang 1-12
30
ECA2
Ang 1-9
Nef
ECA
Ang 1-7
Renina
Ang I
ECA 1-10
IECA
ECA2
Ala
1-7
Ang A
1-8
Ang II
1-8
Catepsina G
Tonina/Tripsina/AcTP
Quimasa
Catepsina G
A.P.dasa
PrR
Ang III
2-8
D.A.P.dasa
ECA2
MrgD
VASODI
LATACION
Mas
AT2
VASODILATACION/NATRIURESIS
INHIBICIN DE R.O.S/ANTI-INFLAMACION
INHIBICION DE F. DE C./ANTIPROLIFERACIN
ANTI-HIPERTROFIA/ANTIFIBROSIS
FIBROSIS
PROLIFERACIN
HIPERTROFIA
Ang IV
3-8
ARA II
AT1
AT4
VASOCONSTRICCION/RETENCION DE Na+
GENERACION DE R.O.S./INFLAMACION
LIBERACION DE F. DE C./PROLIFERACIN
HIPERTROFIA/SINTESIS DE COLAGENO
Hiperkalemia
Tos
Cada de F.G.
IECAs
Ramipril
Lewis demuestra nefroproteccin en pacientes con DBT 1
Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462
Trandolapril
BENEDICT (BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial)
Mejora la MA y retrasa el curso de la nefropata diabtica
incipiente en DBT2
Ruggenenti y col.N.Engl.J.of Med.2004;351,1941-51
Perindopril + Indapamida
ADVANCE Mejora la MA, la proteinuria y retrasa el curso de la
nefropata diabtica en DBT 2
Patel et al (ADVANCE Collaborative Group). Lancet. 2007;370:829-40
ARA II
Programa PRIME
(PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation)
Irbesartan
IRMA (IRbesartan patients with diabetes and MicroAlbuminuria)
DBT 2 con MA disminuye la EUA independiente del control de TA
Parving y col.N.Engl.J.of Med.2001.345;(12):870-78
IECA + ARA II
ONTARGET
The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
149
15
360
12
25
60
Ram +
Tel
N=8502
406
29
392
39
18
94
Cualquier
Suspensin
2099
2495
<0.0001
0.032
0.1885
0.0001
0.30
0.0050
1.20
<0.0001
Control de HTA
Bloqueantes Clcicos
Bloqueantes clcicos dihidropiridnicos:
AMLODIPINA. NIFEDIPINA OROS
Edemas M.I.
Vasod. A.Af.
RECOMENDACIONES DE LA A.D.A.2014
Se debe optimizar el control de glucemia y de PA
para reducir el riesgo o enlentecer la progresin de
la nefropata.
En pacientes con PA normal y albuminuria < 30
mg/24 h, no se recomienda el uso de IECA ni ARA
II para la prevencin de la nefropata diabtica.
J.N.C. VIII
<140/90 mm Hg
MUCHAS GRACIAS!