Flow chemistry: Nuevas Oportunidades en

Sntesis Qumica
Introduccin:
La sntesis qumica ha evolucionado de manera impresionante en los ltimos
30 aos, ya sea en relacin con el desarrollo de nuevas
metodologas/reacciones o mejora de las tcnicas analticas. Sin embargo, la
manera en que se llevan a cabo reacciones qumicas evolucion poco,
siendo habitual el uso de matraces calentados por aceite vegetal. No hay
nada malo en usar la tcnica Bach para el desarrollo de la sntesis qumica,
pero por qu no ampliar el alcance de las posibilidades con el uso de
nuevas tecnologas que puedan siquiera acercar el desarrollo de laboratorio
a los procesos industriales?
La industria farmacutica est pasando por un cambio continuo, y es slo
mediante la adaptacin al cambio que pueda sobrevivir y mejorar. La
enorme presin para suministrar frmacos nuevos y exitosos en el mercado
est
afectando
al
proceso
de
investigacin.
Se necesitan estrategias y soluciones innovadoras en todos los frentes para
mejorar y acelerar la produccin. La qumica sinttica moderna aplica todas
las herramientas disponibles para identificar las molculas druglike con
las mejores posibilidades de convertirse en nuevos frmacos.
La qumica sinttica juega un papel clave en el proceso de descubrimiento
de frmacos. Es una ciencia vibrante con importantes investigaciones que
se estn llevando a cabo en todo el mundo. Nuevos patrones de reactividad
se descubren todos los das, junto con nuevas reacciones y aplicaciones de
reacciones establecidas. En cuanto a las tcnicas de laboratorio actuales
para sustentar estos esfuerzos, el procesamiento continuo se perfila como
una de las tcnicas que pueden afectar significativamente el proceso de
sntesis.
El deseo de obtener mejoras importantes en la calidad del producto,
rendimiento, ruta sinttica y tiempo de ciclo, junto con la capacidad de
aumentar la productividad personal dentro de las industrias farmacutica y
de la qumica fina ha llevado al desarrollo de un nmero importante de
nuevas metodologas que permiten el desarrollo y uso de las reacciones
qumicas que antes eran inutilizables.
La Qumica de flujo o Flow chemistry es una tcnica bien establecida para la
fabricacin de grandes cantidades de un material dado. Las ventajas
potenciales de esta tcnica son un alto control de las variables de reaccin,
que se puede traducir en una mayor calidad del producto; un aumento en la
seguridad; la posibilidad de efectuar reacciones a alta temperatura y
presin (intensificacin de procesos); tambin da la posibilidad de
automatizacin; tiene reducida manipulacin manual; su reproducibilidad es

ms fcil , tiene ms flexibilidad del volumen de produccin; permite la

posibilidad de incorporar tcnicas de purificacin en lnea; aumenta la
superficie de contacto entre las fases en sistemas bifsicos y trifsicos,
utiliza una mayor proporcin temporal de catalizador/sustrato en reacciones
catalizadas heterogneamente, lo que lleva tambin al proceso de
intensificacin en una planta de fabricacin. A pesar de sus numerosas
ventajas, la gran mayora de los procesos en la industria farmacutica estn
siendo realizados en forma bach o por lotes. Sin embargo, el procesamiento
continuo poco a poco va ganando terreno.
Muchos esfuerzos de investigacin deben ser impulsados al desarrollo de
procesos prcticos para la preparacin de productos qumicos finos y
productos farmacuticos. En este contexto, un gran nmero de
transformaciones catalticas se han descrito. Un enfoque sencillo de
implementar el potencial para el uso prctico y su "carcter verde" es la
inmovilizacin del catalizador sobre un soporte slido. Esto facilita el
trabajo, en particular el reciclado y la reutilizacin, disminuye la toxicidad de
los materiales catalticos y puede reducir significativamente la cantidad final
de residuos. En los ltimos aos, se ha explorado el uso de sistemas de flujo
continuo a base de polmeros funcionalizados como reactivos y
catalizadores heterogneos.
Resinas funcionalizadas de diferente naturaleza (gel o de tipo macroporoso)
y formas (perlas o polmero monoltico) son adecuados para microreactores
catalticos de lecho fijo preparados que se pueden utilizar de manera
eficiente,
incluso
en
condiciones
de
flujo.
En flujo continuo, dos o ms reactivos se bombean continuamente en un
reactor, donde se mezclan y reaccionan posteriormente bajo control
trmico. La Qumica de Flujo Continuo tiene algunas ventajas importantes.
La mezcla se puede lograr en cuestin de segundos y la temperatura de
reaccin puede levantarce por encima del punto de ebullicin del
disolvente, resultando reacciones ms rpidas. El Flow Chemistry permite
una excelente selectividad de la reaccin. La mezcla rpida evita los
problemas de difusin que se producen en los reactores discontinuos. El
rea de superficie tiene una alta relacin rea/ volumen (1000x mayor que
un reactor bach) que permite el calentamiento casi instantneo o
refrigeracin y control de la temperatura, por lo tanto, dando como
resultado final productos ms limpios.
El uso de Flow Chemistry permite que slo una pequea cantidad de
peligrosos intermediarios se formen en cualquier instante. El rea de
superficie alta tambin permite un excelente control de las reacciones
exotrmicas utilizando Flow Chemistry, dando como resultado reacciones
ms seguras. La automatizacin de esta tcnica permite obtener una
variacin rpida de las condiciones de reaccin. Los parmetros tales como
tiempo de reaccin, temperatura, flujo, los volmenes y la presin de
bombeo
pueden
ser
rpidamente
variados.
Con velocidades de flujo ms altas y reactores correspondientemente ms

grandes pueden ser usados para producir fcilmente cantidades en escala

de
kilogramo
o
tonelada
usando
Flow
Chemistry.
Los minireactors se basan en polmeros funcionales con diferentes sitios
catalticos.
Tales
minireactors
se
ensayaron
para
diferentes
transformaciones qumicas en condiciones de flujo continuo.
La optimizacin rpida de una reaccin qumica usando un reactor en flujo
no es necesariamente una tarea simple. Se trata esencialmente de un
proceso de prueba y error ya que las condiciones y los caudales son
alterados hasta que se encuentra un estado de equilibrio, obteniendose el
producto deseado con un rendimiento ptimo. El uso de tecnologas de
muestreo offline tradicionales es un poco como trabaja "a ciegas". Todo esto
lleva tiempo y conduce a retrasos en el proceso de optimizacin ya que no
hay manera de descifrar el impacto que un cambio tendr en el sistema
hasta que se haya llevado a cabo el anlisis. Una solucin mucho ms
deseable sera contar con un instrumento analtico que proporciona
informacin instantnea a los cambios realizados en el sistema, por lo que
la optimizacin del sistema sera ms fcil y mucho ms rpida. Este
enfoque permitira la optimizacin en tiempo real y el control sincronizado
de las reacciones de mltiples etapas.
Una de estas metodologas es la monitorizacin en tiempo real y el control
de la qumica de flujo continuo. Como se demuestra con ejemplos de la
industria, ahora es posible no slo de utilizar la qumica de flujo continuo
como un "facilitador qumico y un controlador de la productividad, sino
tambin para acelerar el tiempo de desarrollo de dicho proceso mediante el
uso herramientas analticas de tiempo real en lnea como el FlowIR .
Uno de los mtodos ms convenientes y no destructivos para el seguimiento
en lnea en tiempo real es la espectroscopia de infrarrojo medio (IR). Esta
tcnica no slo permite hacer un monitoreado en tiempo la formacin de
productos e intermedios o consumo reactivos. Tambin se puede cambiar un
parmetro de proceso (velocidad, estequiometra del flujo de alimentacion,
temperatura de reaccin, etc.), lo que resulta en una mejor comprensin y
optimizacin del proceso de flujo.
Adems, esta tecnologa se puede utilizar para:
- Obtener informacin estructural ms rpido en tiempo real
- Determinar inmediatamente cuando se alcanzan las condiciones de
equilibrio
- Detectar Inmediatamente inicio / punto final de una reaccin
- Detectar intermedios transitorios
- Ganar informacin crtica sin la necesidad de probar

Un esquema general de un sistema a escala de laboratorio para la

realizacin de la qumica en flujo se muestra en la Figura 1. Se compone de
dos bombas utilizadas para impulsar soluciones de material de partida a un
reactor, antes hacerlo pasar a travs de columnas que contienen
eliminadores o reactivos inmovilizados. Estas especies PS (Polimeros
compatibles) eliminan los subproductos generados antes de eluir la solucin
del producto que contenga en un recipiente de depsito. La corriente con los
productos se puede analizar entonces y/o reciclarse si es necesario. El nico
estudio diagnstico requerido es la evaporacin del disolvente para aislar el
producto final.

Figura 1: Esquema general de flujo de la qumica de sntesis