Regulacin endocrina del

metabolismo fosfoclcico
Objetivos:
Regulacin de Ca2+ y PO43- en el LEC
PTH: qumica, efectos, regulacin de su secrecin
Vitamina D: activacin, funcin
Calcitonina
Homeostasis del fosfato: factor de crecimiento
fibroblstico 23
Trastornos en el metabolismo de calcio:
Hipersecrecin de PTH
Hiposecrecin de PTH
Deficiencia de vitamina D

COMPARTIMENTOS
CALCIO
99% HUESOS Y DIENTES (Reservorio):
99% estructura estable fase mineral
1% fcilmente intercambiable

1% interior celular (citoplasma y orgnulos)

0,1% LEC (9,4 mg/dl2,4 mM)
FOSFATO
85% hueso (fase mineral)
14% intracelular
1% LEC

REGULACIN
PRECISA
(EXCITABILIDAD)

REGULACIN
MENOS
PRECISA

Funciones fisiolgicas del Ca plasmtico

Excitabilidad neuromuscular
Hipocalcemia: excitabilidad neuromuscular
Hipercalcemia: depresin neuromuscular

Transmisin del impulso nervioso

Acoplamiento excitacin-contraccin m. liso y cardiaco
Exocitosis de NTs, hormonas peptdicas y catecolaminas
Mantenimiento uniones estrechas intercelulares
Coagulacin sangunea
Segundo mensajero
Mantenimiento funcional e integridad de dientes y huesos
Motilidad celular, accin de los cilios

Ca en el hueso
Matriz orgnica extracelular u
osteoide (colgeno tipo I y
sustancia fundamental) y
cristales de hidroxiapatita (sales
de fosfato clcico precipitadas)
Clulas:
Osteoblastos: secretan la matriz
orgnica para el depsito de
fosfato clcico
Osteocitos: osteoblastos
aprisionados entre el hueso
formado (en reposo)
Osteoclastos: reabsorben hueso
formado por secrecin de enzimas
proteolticas que digieren la matriz
orgnica y cidos que disuelven las
sales minerales

Osteoblastos y precursores
secretan

REMODELADO SEO

RANK ligand (RANKL)

secretan

Osteoprotegerina (OPG)

RANK

Macrfagos/
osteoclastos
La unin de RANKL a OPG hace que no
est disponible para unirse a RANK
Diferenciacin de
macrfagos en
osteoclastos

Supresin de
apoptosis de
osteoclastos

accin osteoclastos (>

que la de osteoblastos)

masa sea

Resorcin sea

Bloquea la accin de RANK

sobre los osteoclastos
accin osteoclastos (< que
la de osteoblastos)

masa sea

Deposicin sea

Estrgenos

Calcio plasmtico y efectos del pH

pH fisiolgico

alcalosis

~1,2 mM

Protenas-H+
Hipocalcemia

DIFUSIBLE

protenas-Ca++
permeabilidad Na+
TETANIA

Absorcin y excrecin de Ca
INGESTA
1000 mg/da

Secreciones pancretica,
entrica y biliar (250
mg/da)

tejidos no
seos

35%
(350 mg)

LEC

90 % reabsorcin (TP, asa Henle)

10 % reabsorcin por regulacin hormonal (TD, TC)

Heces (900 mg/da)

150-200 mg/da

Absorcin epitelial intestinal y

reabsorcin renal de Ca

Paracelular
Transcelular*
*regulada hormonalmente

Absorcin intestinal:
TRPV6 calbindina D9K
NCX y PMCa
Absorcin renal: TRPV5/6
calbindina D9K y D28K
NCX y PMCa

TRP: transient receptor potential

COMPARTIMENTOS
CALCIO
0,1% LEC (9,4 mg/dl2,4 mM)
1% interior celular (citoplasma y orgnulos)
~99% HUESOS Y DIENTES (Reservorio):
99% estructura estable fase mineral
1% fcilmente intercambiable

FOSFATO
85% hueso (fase mineral)
14% intracelular
1% LEC

REGULACIN
PRECISA
(EXCITABILIDAD)

REGULACIN
MENOS
PRECISA

Funciones fisiolgicas del fosfato

plasmtico
Mantenimiento pH
Estructura de cidos nucleicos y fosfolpidos
ATP
Hueso
Transporte

Absorcin y excrecin de fosfato

Ingesta: 1400 mg/da
Absorcin intestinal: 80% (resto excrecin heces combinado con Ca)

Absorcin y excrecin de fosfato

Excrecin urinaria (15%)
Reabsorcin tubular (85%): cotransportador Na/Pi
(NPT2a y NPT2c) regulado hormonalmente

Regulacin niveles de Ca
rin

LEC (0,1%)
Ca
hueso
Intestino

REGULACIN DE LA CALCEMIA (fosfato)

PARATOHORMONA
VITAMINA D
CALCITONINA
FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO 23

Glndulas paratiroides:
parathormona

Histologa glndula paratiroides

Producen PTH

??

Qumica de la PTH

Pre-pro-PTH

pro-PTH

PTH

-34
Vida media ms larga
(con cromogranina A)

Regulacin de la secrecin de PTH por los

niveles de Ca++

CaSR

Mecanismo de accin: receptores PTH

Receptores de membrana
acoplados a protenas
Gs y Gq que activan AC
y PLC

PTH-1R: rin, hueso

PTH-R2: cerebro y pncreas

Central
canal

Osteocyte

Lamella
Canaliculi

Osteon

Blood vessel
from marrow
Central
canal
Vessel in central canal

ORGANIZACIN DEL HUESO

Osteocyte

Osteoblast

Osteocytic
osteoblastic bone
membrane
Osteoblast

Mineralized
bone (stable
pool of Ca2+)

Outer
surface

Blood vessel

Bone fluid
(labile pool of Ca2+)

Canaliculi
Osteoclast
Lamellae

Central canal

Efectos de la PTH: hueso

Efectos inmediatos - efectos rpidos: activa las bombas de Ca
de la mb. sea osteoctica-osteoblstica hacia el plasma
In canaliculi

Mineralized bone:
stable pool of Ca2+

Bone fluid:
labile pool
of Ca2+

Ca2+

= Membrane-bound
Ca2+ pump

Fast exchange

In central canal

Plasma

Ca2+

Osteocytic-osteoblastic bone
membrane

Efectos de la PTH: hueso

Efectos lentos: estimulacin de osteoclastos (disolucin del
hueso)
In canaliculi

Mineralized bone:
stable pool of Ca2+

(Bone
dissolution)

Bone fluid:
labile pool
of Ca2+

In central canal

Plasma

Slow exchange

Osteocytic-osteoblastic bone
membrane

 Efectos lentos: estimulacin de osteoclastos

Si la hipocalcemia persiste, la PTH estimula a los

precursores de osteoblastos para incrementar la
produccin de RANKL y factor estimulante de colonias
de macrfagos (M-CSF) y disminuye la de
osteroprotegerina, estimulando la accin de los
osteoclastos resorcin sea

Otros efectos de la PTH sobre los niveles de Ca :

renales (directos) e intestinales (indirectos)

Efectos renales e intestinales de la PTH sobre los

niveles de fosfato: reabsorcin

La PTH va PKA estimula la fosforilacin de NHERF-1 y origina su disociacin del transportador

Npt2a, con internalizacin del mismo incrementndose la excrecin urinaria de fosfato

Resumen de los
efectos de la PTH

Efectos sobre el hueso

Efectos renales
Efectos sobre el intestino

PTHrP (hormona relacionada con la PTH)

EFECTOS: hormonales/paracrinos
Hormona calciotropa durante el desarrollo fetal y la lactancia.
Transporte de calcio a travs de la placenta.
Accin paracrina: proliferacin, diferenciacin en tejido fetal y adulto
Relajacin msculo liso vascular y uterino (receptores de estiramiento)
SNC: neuroprotector ?

Luz
del sol

Vitamina D

colesterol
Colecalciferol-Vit D3

La hormona D activa
(1,25dihidroxicolecalciferol calcitriol) se produce en el
rin a partir de un producto
intermedio (25hidroxicolecalciferol)
producido en el hgado

Colecalciferol
de la dieta

HGADO

Forma
intermedia
TRACTO
DIGESTIVO
PTH
RIN

1-hidroxilasa

calcitriol

Estmulo de
absorcin de
calcio y fosfato

Mecanismo de accin de la Vitamina D: VDR y mVDR

DBP: Vit D-binding protein

Receptor de membrana?

Receptor nuclear

Efecto de la vitamina D sobre la absorcin

intestinal y la reabsorcin renal de Ca:

Aumenta la expresin de las protenas transportadoras TRPV6 y TRPV5, de calbindinas y

de las protenas de extrusin de Ca (NCX y PMCa)

Efecto de la vitamina D sobre el hueso: la

respuesta a la PTH y acZvidad osteoclastos

La vitamina D tb. aumenta la absorcin

intestinal de fosfato

Relieves

Plasma Ca2+

Parathyroid glands

PTH

Kidneys

Bone
Increased reactivity of
bone to PTH

Renal tubular
Ca2+ reabsorption

Activation
of vitamin D

Intestine

Urinary excretion
of Ca2+

Absorption of
Ca2+ in intestine

Plasma Ca2+

Mobilization of
Ca2+ from bone

Calcitonina
Producida por las cls. C (parafoliculares) de la
glndula tiroides ( 0,1% de la glndula)

ESTRUCTURA
Y
SNTESIS

136 aa

(hipotlamo)

Calcitonina (32 aa)

CGRP (37 aa)

Receptor: GPCR

AMPc/PKA (rin)
PLC/PKC (hueso)

La secrecin de calcitonina tambin se regula por los niveles de calcio

Efectos de la calcitonina
Disminuye los niveles de
Calcio por originar su
deposicin en el hueso

Reduce la reabsorcin renal de

Ca y fosfato

Efectos de la calcitonina
Efecto antagonista
con la PTH

Feedback Loop

Negative feedback in calcium

homeostasis. (1) A rise in
blood Ca2+ causes release of
calcitonin from the thyroid
gland, promoting Ca2+
deposition in bone and
reducing reabsorption in
kidneys.
(2) A drop in blood Ca2+
causes the parathyroid gland
to produce parathyroid
hormone (PTH), stimulating
the release of Ca2+ from
bone. PTH also promotes
reabsorption of Ca2+ in
kidneys and uptake of Ca2+ in
intestines.

HOMEOSTASIS DEL FOSFATO

Phosphate

Factor de crecimiento
fibroblstico 23
(FGF23)

Producida por
osteocitos y
osteoblastos

1,25(OH)2-D3

Efecto de FGF23 sobre la reabsorcin

renal de fosfato: inhibicin

HIPOFOSFATEMIA

Efecto de FGF23 sobre la secrecin de

vit D: inhibicin

(-) 1--hidroxilasa (activa Vit D)

(+) 24-hidroxilasa (inactiva Vit D)

HIPOFOSFATEMIA
(tb hipocalcemia)

Efecto de FGF23 sobre la secrecin de

PTH: inhibicin

Trastornos del metabolismo del Ca:

secrecin de PTH
HiperparaZroidismo: Ca

excitabilidad muscular y nerviosa

Debilidad del hueso
Clculos renales
Trastornos digestivos

Hipoparatiroidismo: Ca
Hiperexcitabilidad neuromuscular
Posibles trastornos mentales
Si PTH totalmente ausente: muerte
por espasmos de musc. resp.

Deficiencia de vitamina D
Por deficiente dieta, inadecuada
respuesta de los tejidos o por no
convertirse en la forma activa
Consecuencia: absorcin
intestinal de Ca
La PTH mantiene los niveles de Ca
a expensas del hueso:
raquitismo (nios)
osteomalacia (adultos)

Osteoporosis
Dficit de matriz sea orgnica y
no falta de calcificacin
]RaquiZsmo u osteomalacia

Causas:
Falta de tensin fsica sobre los huesos por inactividad
Malnutricin profunda
Falta de vitamina C
Falta de secrecin de estrgenos por la menopausia (los
estrgenos estimulan los osteoblastos)
Edad avanzada ( factores esZmulantes del crecimiento)
Sndrome de Cushing (glucocorZcoides acZv osteoblastos)