Farmaco

FARMACOCINTICA
Profa. Christianne Brtas Vieira Scaramello

1
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INTRODUO
FARMACOLOGIA
2
3
II Subdivises da farmacologia e reas relacionadas
Farmacoepidemiologia
Farmacovigilncia
Farmacoeconomia
Assistncia farmacutica
Psicofarmacologia
Farmacologia clnica
Farmacologia veterinria
Biofarmacutica
Toxicologia
Qumica mdica
Farmacogentica
Farmacogenmica
Cincia farmacutica
III - Farmacologia e Farmcia: aspecto histrico

Desenvolvimento de frmacos
Conhecimento da fisiologia / bioqumica normais
Conhecimento da fisiopatologia
Proposio de alvos farmacolgicos
Planejamento/Desenvolvimento de novas molculas: relao estrutura X atividade
Ensaios biolgicos: In vitro
Testes pr clnicos em animais: 2 a 6 anos
Testes clnicos em seres humanos
Ex-vivo
In vivo
Fase 1: Pessoas sadias

Fase 2: Seleo de pacientes
Fase 3: Estudos amplos doentes com doses definidas
Fase 4: Avaliao do processo acompanhamento pela Vigilncia Sanitria de
medicamentos liberados no mercado
Assistncia Farmacutica
IV Estudo da Farmacologia
Etapas entre a administrao de um frmaco e a produo de seu efeito:
Fase Farmacutica
MEDICAMENTO
ADMINISTRAO
DISPONIBILIZAO DO FRMACO
Fase Farmacocintica
ABSORO
FRMACO NA CIRCULAO SISTMICA

Fase Farmacodinmica
TECIDOS
DISTRIBUIO
BIOTRANSFORMAO
ELIMINAO
INTERAO FRMACO RECEPTOR

EFEITO FARMACOLGICO
6
IV Estudo da Farmacologia
FARMACOCINTICA
O que o corpo faz com o frmaco
Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao

Farmacocintica Clnica e a racionalizao de esquemas teraputicos
Estado de equilbrio estvel
(4 t1/2)
Concentrao
C.m.t.
JANELA
TERAPUTICA
C.m.e.
Tempo
(mltiplos da meia-vida de eliminao)
FARMACODINMICA
O que o frmaco faz com o corpo
Interao frmaco-receptor Mecanismo de ao dos frmacos

7
Efeitos farmacolgicos desejados x indesejados

MECANISMOS
DE
INTERAO
MEDICAMENTOSA
8
Classificao das interaes medicamentosas de acordo com o ndice de risco
Classificao
Caracterstica / Conduta
Nenhuma interao conhecida
Nenhuma ao necessria
Monitorar terapia
Benefcio > risco
Ajuste de dosagem
Considerar modificao da terapia

Benefcio > risco ?
Ajuste de esquema teraputico
Agentes alternativos ?
Evitar combinao
Benefcio < risco
9
Mecanismos Farmacodinmicos
Quando um frmaco interfere na ao de outro:
- Interaes aditivas ou sinrgicas
- Interaes antagnicas (fisiolgicas ou farmacolgicas)
10
J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 427-433, 2006

Prevalence of Potential Drug-Drug Interactions and its Associated Factors In a Brazilian
Teaching Hospital.
Joice Mara Cruciol-Souza and Joo Carlos Thomson
Departamento Tecnologia de Alimentos e Medicamentos; Universidade Estadual de Londrina (UEL);
Londrina-PR, Brazil. Departamento de Cirurgia; Hospital Universitrio da Universidade Estadual de
Londrina (HU da UEL); Londrina-PR, Brazil.
Received, July 31, 2006; Revised December 21, 2006;
Accepted December 22, 2006; Published, December 31, 2006
______________________________________________
Tabela 1. Caractersticas das amostras de prescrio
Caractersticas
Casos
Controles
12 98 (51.5 21.4)
12 97 (50.6 19.2)
Nmero de prescries
14
1-3
Nmero de medicamentos
2 20
2 - 17
Nmero de cdigos ATC
1-8
1-8
Total (1785)
887
898
Idade (anos)
CONCLUSES: Pacientes do sexo feminino [(OR)=1.23 (P=0.035)], do setor de cardiologia

[OR=7.87 (P=0.0000)], hospitalizadas no final de semana [OR=1.24 (P=0.039)], com idade superior a
55 anos [OR=1.5 (P=0.0008)], e recebendo 7 ou mais medicamentos, incluindo digoxina [OR=16.79
(P=0.0000)], devem ser monitoradas cuidadosamente em funo da significativa correlao com
11
DDIs em potencial.
Digoxina
Monitorar ECG
Bloqueadores -adrenrgicos (tipo C)
Verapamil, diltiazem (tipo D)
Reduo conduo / automaticidade SA ou AV
Reduo da contratilidade
Diurticos kaliurticos (tipo B)
Aumento do efeito da digoxina
Risco de intoxicao digitlica
Diurticos poupadores de potssio (tipo C)
Reduo do efeito da digoxina
12
Eur. J. Clin. Pharmacol., v.62, p. 749-756, 2006

Detection of potential drug interactions a model for a national pharmacy register.
Astrand, B.; Astrand, E.; Antonov, K. & Petersson, G.
2.468 pacientes de 65 a 85 anos,
998 sujeitos a interaes medicamentosas potenciais
2334 casos categorizados em 4 tipos (A D)
119 casos tipo D
Efeitos adversos severos e perda de efeito farmacolgico dificilmente evitadas por ajuste do esquema teraputico
Exemplos de interaes do tipo D e a freqncia mdia de incidncia observada

Adaptado de Astrand et al., 2006
Exemplos
Incidncia
Ipratrpio e 2 agonistas
30 %
AINEs e metotrexato
16 %
AINEs e varfarina
10 %
-bloqueadores e verapamil
7%
Nitratos orgnicos e sildenafil
5%
13
Mecanismos Farmacocinticos
(DISPOSICIONAIS)
Quando um frmaco interfere na concentrao plasmtica de outro por

alterao dos processos farmacocinticos:
- Absoro
- Distribuio
- Biotransformao
- Eliminao
14
Digoxina
Monitorar [digoxina] srica
Quinidina (D), propanfenona (C), amiodarona (D), nifedipina (C), ciclosporina (D)
Reduo Clearance e / ou Volume de distribuio - Aumento da Cp
Colestiramina (C), neomicina (C), sulfasalazina (C)
Reduo da biodisponibilidade - Reduo de Cp
Eritromicina (D), omeprazol (B), tetraciclina (B)
Aumento da biodisponibilidade - Aumento de Cp
Albuterol (B)
Aumento do Volume de Distribuio - Diminuio de Cp
15
PRINCPIOS
DE FARMACOCINTICA
16
FARMACOCINTICA I
ABSORO DE FRMACOS
I Definio
Taxa e extenso na qual um frmaco deixa o seu stio de

administrao alcanando a circulao sistmica.
17
III- Fatores que influenciam a absoro

1) Propriedades fsico-qumicas do frmaco
Lipossolubidade / hidrossolubilidade
Grau de ionizao do frmaco: pKa X pH do meio
Tamanho das partculas e formulao farmacutica
2)
Fatores fisiolgicos
pH e fluxo sanguneo no stio de absoro
rea de superfcie disponvel para absoro
Tempo de contato com a superfcie de absoro
Espessura da membrana
Eliminao pr-sistmica = Metabolismo de primeira passagem

3)
Vias de administrao
Vias enterais
Vias parenterais
Via Tpica
18
II P a s s a g e m d e f rm a c o s a tra v s d e m e m b r a n a s
1 ) E s tr u t u r a d a s m e m b r a n a s c e lu la r e s
C a b e a h id r o f lic a
C a d e ia d e h id r o c a r b o n e to
( f a s e h id r o f b ic a )
a - C a r a c te r s tic a s
D e p e n d e m d a s m o l c u la s lip d ic a s in d iv id u a is d e c a d a
m e m b ra n a :
F lu id e z
F le x ib ilid a d e
R e s is t n c ia e l tr ic a
Im p e r m e a b ilid a d e r e la t iv a a m o l c u la s p o la r e s
b - P r o te n a s d e m e m b r a n a
A lv o s p a r a a o d e f r m a c o s :
R e c e p to r e s
C a n a is i n ic o s
T r a n s p o rt a d o r e s
19
MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORO

Difuso passiva de frmacos hidrossolveis
Difuso passiva das frmacos lipossolveis
Transporte ativo
Pinocitose / fagocitose
Difuso facilitada
Passagem de substncias via junes lacunares
20
D IF U S O P A S S IV A
C a r a c t e r s t ic a s :
A fa v o r d o g r a d ie n te d e c o n c e n tr a o
A lt a c o n c e n t r a o
B a ix a c o n c e n tr a o
N o e n v o lv e c a r r e g a d o r
N o s a tu r v e l
F rm a c o s h id r o s s o l v e is
8 A
Molculas que possuem PM menor que 150-200
Exemplos de frmacos hidrossolveis que penetram nas clulas atravs de

canas aquosos da membrana:
D ro g a
PM
c id o a c e t ils a lic lic o
N ic o t in a
F u r o s e m id a
N i c o t i n a m i d a ( V it . B 3 )
S a c a rin a
S u lf a n ila m id a
C a fe n a
180
162
~ 100
122
183
172
194
21
F r m a c o s lip o s s o l v e is
C a r a c t e r s tic a s im p o r t a n t e s d o f r m a c o :
C o n c e n tr a o ( o u d o s e ) d o f r m a c o
C o e fic ie n t e d e p a r ti o d e lip d e o / g u a = L ip o s s o lu b ilid a d e
G r a u d e io n iz a o
22
L IP O S S O L U B IL ID A D E
Q u a n t if ic a o d o c o e f ic ie n t e lip d e o / g u a :
F rm a c o
(x m g )
x x x
X x x
x x
X x
Po / a =
le o
gua
[ le o ]
[ g u a ]
A b s o r o a p a r t ir d o
e s tm a g o e m 1 h o ra
(% d a D ose)
580
52
1
B a r b ita l S e c o b a r b ita l T io p e n t a l
( p K a= 7 ,8 )
( p K a= 7 ,9 ) ( p K a= 7 ,6 )
23
G R A U D E IO N IZ A O
E le tr lito s fr a c o s e a in flu n c ia d o p H
c id o s
B ases
Ka
HA
+ H+
B + H+
Ka
BH+
p H = p K a - lo g [B H + ] / [B ]
p H = p K a + lo g [ A -] / [H A ]
E q u a o d e H e n d e r s o n H a s s e lb a c h
C o n c e n t r a o d a s f o r m a s io n iz a d a e n o io n iz a d a d e u m c id o f r a c o
e m m e io s c o m d if e re n t e s v a lo r e s d e p H .
F rm a c o
P la s m a
S u c o g s t r ic o
c id o f r a c o p K a 4 , 4
p H = 7 ,4
p H = 1 ,4
[ A -]
1000
0 ,0 0 1
[H A ]
p H 7 ,4
p H 1 ,4
no
io n iz a d a
io n iz a d a
no
io n iz a d a
io n iz a d a
24
T R A N S P O R T E A T IV O
C a r a c te r s tic a s :
T r a n s p o rte c o n tr a o g r a d ie n te d e c o n c e n tr a o
B a ix a c o n c e n tr a o
a lta c o n c e n tr a o
E n v o lv e p r o te n a s tr a n s p o rta d o ra s e s p e c fic a s
C in tic a d e s a tu ra o p a r a c a rr e g a d o r
D e p e n d e n te d e e n e r g ia (A T P )
ATP
ADP
25
PINOCITOSE / FAGOCITOSE
Transporte por vescula

Lisosoma
Fagolisosoma
Extracelular
Extra-celular
Intracelular
Intra-celular
26
DIFUSO FACILITADA
CF
CF
27
TRANSPORTE PARACELULAR
28
Propriedades fsico-qumicas do frmaco

Tamanho das partculas e formulao farmacutica
Exemplo: Via oral comprimido x suspenso x soluo
Forma farmacutica
Desintegrao
Grnulos
Desagregao
Partculas finas
Soluo
ABSORO
29
FATORES FISIOLGICOS
FLUXO SANGUNEO
Grande
Maior absoro
Pequeno
Menor absoro
Alterado por condies patolgicas: Choque, edema, insuficincia cardaca

Alterado por frmacos: beta-bloqueadores, vasoconstritores
30
REA DE SUPERFCIE ABSORTIVA
Grande
Maior absoro
Pequena
Menor absoro
A absoro tambm aumenta com o tempo de contato.

31
ESPESSURA DA MEMBRANA
Menor
Maior absoro
Maior
Menor absoro
32
FARMACOCINTICA II: VIAS DE ADMINISTRAO
Efeitos locais
X
Efeitos sistmicos
Vias:
a)Enterais: oral, bucal, retal

b)Parenterais:
intravenosa,
intramuscular,
subcutnea
c)Tpico: mucosas, pele, conjuntiva
33
Formula
Formulaes
Slidas
- Papelotes (p)
- Cpsulas
- Comprimidos ou Tabletes
- Comprimido revestido ou
Drgeas
- Comprimido efervescente
- Preparados de liberao
controlada
- Granulados
- Pastilhas
- Plula
- Extratos
- Supositrios
- vulos
- Adesivos
Semi-slidas
- Pomadas
(ungentos)
- Pastas
- Creme
- Geleia
- Gel
Gasosas
Aerossis
Pulverizantes
(sprays)
Lquidas
Solues
Injees
Infuses
Xaropes
Poes
Emulses
Suspenses
Colrios
Loes
Tinturas
Extratos fluidos
Elixires
Linimentos
Colodium
34
1) Via oral
Procinticos
Antagonistas muscarnicos
NaHCO3 x cetoconazol
Quinolonas x Ca2+, Al3+, Mg2+
Tetraciclinas x Ca2+
Motilidade
Fluxo sanguneo
E s v a z ia m e n t o
T e m p o d e t r n s it o
g s t r ic o
in t e s t in a l
p H
d o m e io
In te ra o
c o m
a lim e n t o s
r e a d e s u p e r fc ie
35
Efeito de primeira passagem: metabolismo pr-sistmico
Intestino
Parede do
intestino
Veia
porta
Fgado
Circulao
sistmica
?biodisponibilidade
Metablitos
Metablitos
Ativos Inativos - Txicos

Fezes
36
BIODISPONIBILIDADE
Conceitos:
Termo usado para indicar a frao de uma dose de frmaco que alcana o seu stio de ao ou fluido
biolgico a partir do qual ter acesso ao seu stio de ligao.
Goodman & Gilman, 10a edio
A taxa e o grau em que uma preparao teraputica absorvida e torna-se disponvel no local de ao
do frmaco.
Food & Drug Administration / EUA
Fator de Biodisponibilidade (F)

Frao de uma droga ativa que em uma formulao atinge, sob forma no modificada, seu local de ao
ou lquido biolgico a partir do qual tem acesso a seu local de ao.
37
Determinao da biodisponibilidade
Exemplo: VO
Concentrao plasmtica
Mxima (Cmax)
Cp
(g/ml)
Nvel Plasmtico
Efetivo Mnimo
Durao de Ao
Tempo de Cmax
Administrao VO
(Formulao e dose = IV)
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade = AUC (oral)
absoluta (F)
AUC (iv)
AUC
(g/ml x hora)
Importncia da Biodisponibilidade:
Veloc. Absoro
Cmax
Quant. abs./elim.
Incio de Ao
Eficcia/Toxic.
Durao Ao
Horas
AUC: area under the curve rea sob a curva
A biodisponibilidade relativa permite comparar as performances de formas

galnicas iguais ou diferentes e ainda administradas pela mesma via ou no:
Biodisponibilidade relativa = (ASCforma teste x 100) / ASCforma referncia
38
2) Vias parenterais mais utilizadas
Intravenosa
Subcutnea
Intramuscular
39
Caractersticas das vias mais comuns de administrao de frmacos

Via
Intravenosa (IV)
Subcutnea (SC)
Padro de absoro
Utilidade especial
Limitaes
Evita absoro
Emergncias
Alto risco de efeitos adversos
Efeitos imediatos
Ajuste da posologia
Injeo lenta
Biodisponibilidade 100 %
Protenas e peptdeos Inadequada para sol. oleosas / subst.
Imediata para sol. aquosa

Lenta
mantida
de alto PM
insolveis
Grandes volumes
Monitorizao constante
Substncias irritantes
Incmoda / Difcil execuo
Suspenses insolveis Inadequada para grandes volumes
para Implantes (pellets slidos) Possvel dor / necrose com substncias
preparaes de depsito
Menor risco de injeo irritantes /abcessos estreis / infeco
Biodisponibilidade 75100 % intravascular

Intramuscular (IM)
Imediata para sol. aquosa

Lenta
mantida
Volumes moderados
para Veculos oleosos
preparaes de depsito
Substncias irritantes
Biodisponibilidade 75-100 %
Desconforto / hematomas abcessos estreis

ou spticos
No
deve
ser
administrada
durante
anticoagulao
Pode interfirir em certos exames diagnsticos
Oral (VO)
Varivel
Conveniente
Requer colaborao do paciente
Econmica
Disponibilidade errtica
Mais segura
Pode causar irritao da mucosa
40
3) Outras vias de administrao de frmacos
Via sublingual
Vantagens: Proteo contra metabolismo de primeira passagem
Frmacos instveis em pH gstrico / metabolizados pelo fgado
Resposta rpida para frmacos no-ionizados e lipossolveis
41
Via inalatria
Caractersticas
Absoro atravs do epitlio pulmonar e membrana de

mucosas - Acesso rpido circulao pela grande rea de
superfcie e rica vascularizao
Pulmo como via de administrao e eliminao
Sem efeito de primeira passagem heptica
Efeito
Local - broncodilatadores para doenas respiratrias

Sistmico anestsicos gerais em cirurgia
* Modificao qumica do frmaco / Atomizao
de partculas
42
Via retal
Utilidade
Efeitos sistmicos
Impossibilidade IV ou VO
Efeito local
Colite ulcerativa
Vantagens
Desvantagens
Menor efeito de primeira
passagem
Absoro
irregular
incompleta
Inadequada
para
frmacos irritantes da mucosa

do reto
43
c) Via tpica
M ucosas
Altam ente vascularizadas
C onjuntiva N asofaringe O rofaringe Vagina C lon U retra B exiga
O bjetivo: Efeito local

C aracterticas: Absoro rpida
Possibilidade de efeitos sistm icos
Pele
N TEG R A
ESCO RIAD A
Potencializao da absoro: Aumento da superfcie de contato, leses, frmacos lipossolveos /

veculos oleosos, aumento do fluxo sanguneo e temperatura local
44
Administrao transdrmica
3. Vias de administrao utilizadas em ocasies especiais

Caractersticas das vias intra-arterial, intratecal e intraperitonial de administrao de drogas
Via
Local de
Ocasio de uso
Caractersticas
administrao
Intra-arterial
Artria do rgo alvo
Diagnstico
Valor teraputico dbio / Riscos

Necessidade de especialistas
Sem efeito de primeira passagem e depurao pelo
pulmo
Intratecal
Espao subaracnide
Raquianestesia
(LCE)
Infeces agudas
SNC
Peridural
Espao delimitado pela
Alternativa a
Dura Mter que circunda
raquianestesia
Efeitos locais e rpidos nas meninges ou no eixo

crebro-medular
Tcnica especializada / Riscos
Maior risco de efeitos sistmicos que via intratecal
a medula
Intraperitonial
Cavidade peritonial
Procedimento
laboratorial
Absoro
rpida
(grande
rea
de
superfcie
vascularizao)
Efeito de primeira passagem pelo fgado
Risco de infeco e aderncia
45
FFaarrm
maaccoocciinnttiiccaa IIIIII
D
DIIS
STTR
RIIB
BU
UII
O
O
I)
Definio
Processo pelo qual o frmaco sai da circulao sistmica,
alcanando diversos tecidos.

Stio-Alvo
V. Oral
V. sublingual
V. Subcutnea
V. Intramuscular
Inalatria
Intravenosa
Reservatrios
Frmaco
livre
Forma
conjugada
Excreo
Metablitos
Plasma
Fgado:
(Biotransformao)
46
II) Padro de distribuio de frmacos
1) Fatores fisiolgicos
Fluxo sanguneo tecidual
Permeabilidade capilar
2) Propriedades fsico-qumicas dos frmaco

Coeficiente de partio efetivo
Ligao a protenas plasmticas
47
F A T O R E S F IS IO L G IC O S
F lu x o s a n g u n e o t e c id u a l
F lu x o s a n g u n e o t e c id u a l e t o t a l
( n o r m a liz a d o p e lo p e s o d e u m a d u lto )
F lu x o s a n g u n e o
D b it o C a r d a c o
M io c r d io
F g a d o
R n s
S N C
G o rd u ra
O u t r o s ( m s c u lo s )
T e c id u a l
T o ta l
( m l/ m in )
( m l/ k g / m in )
5 4 0 0
2 5 0
1 7 0 0
1 0 0 0
8 0 0
2 5 0
14 0 0
83 3
68 0
3 3 3 3
61 5
2 5
2 5
R im
[ F ] t e c id o ( m g / L )
C re b ro
T e c id o
a d ip o s o
48
T e m p o ( m in )
Permeabilidade capilar
Caracterstica do tecido
Exemplos
Tipos de transporte
Espaos intercelulares
Endotlio renal
Transporte paracelular
Junes do tipo tight
Barreira
Transporte transcelular
(com ocluso)
hematoenceflica
Capilar do fgado
Capilar cerebral
Frmaco
Frmaco
Juno
oclusiva
Membrana
Fendas
Basal
Clula endotelial
astrcitos
49
Placenta
Circulao materna
Circulao fetal
Lado materno da placenta

Lado fetal da placenta
Frmacos usados durante a gestao podem causar anomalias congnitas ou efeitos

indesejados no neonato se administrados antes do parto.
Plasma fetal ligeiramente mais cido que o materno (7,0 x 7,4)

Risco de aprisionamento inico para frmacos bsicos
Placenta no barreira absoluta de frmacos !
50
PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DOS FRMACOS

Coeficiente de partio efetivo (C. P. E.)
[Forma no-ionizao] X Coeficiente de partio lipdeo / gua
51
R e l a o e n t r e c o e f ic ie n t e d e p a r t i o e f e t iv o e v e lo c i d a d e d e
d i s t r i b u i o d e d if e r e n t e s f r m a c o s p a r a o f l u i d o c r e b r o - e s p in h a l
F rm a c o
pKa
F r a o N I,
C o e f. P a rt.
C . P . E ., p H
Tem po
p H 7 .4
L / A
7 .4
(m in )
T io p e n ta l
7 ,6
0 ,6
3 ,3
2 ,0
1 ,4
P e n to b a r b ita l
8 ,1
0 ,8
0 ,0 5
0 ,0 4 2
B a r b ita l
7 ,5
0 ,6
0 ,0 0 2
0 ,0 0 1 2
27
c . s a l ic l ic o
3 ,0
0 ,0 0 4
0 ,1 2
0 ,0 0 0 5
115
S u l f a g u a n id i n a
> 10
1 ,0
< 0 ,0 0 1
< < 0 ,0 0 1
231
52
P R O P R IE D A D E S F S IC O - Q U M IC A S D O S F R M A C O S
L ig a o a p r o t e n a s p la s m t ic a s
T ip o s
A lb u m in a : lig a - s e a f r m a c o s c id o s
G lic o p r o t e n a 1 c id a : lig a - s e a f r m a c o s b s ic o s
C a r a c t e r s t ic a s d a lig a o
R e v e rs v e l
N o s e le t iv a
S a tu r v e l
L ig a o
c o v a le n te
f rm a c o s
r e a t iv o s
( a lq u ila n t e s )
o c o rre
o c a s io n a lm e n t e
D e t e r m in a n te s d a lig a o
L e i d e A o d a s M a s s a s
C o n c e n tr a o d o f r m a c o liv r e
A f in id a d e d o f r m a c o p e lo s lo c a is d e lig a o K
C o n c e n tr a o d e p r o te n a s P
F r m a c o liv r e A ( F A ) + P r o t e n a ( P )
Fentanil, diltiazem, lidocana
- F
Ka
FA - P
Kb
F r m a c o liv r e B ( F B )
FB P + FA
53
REDISTRIBUIO
a
sm
Pla
Crebro
Fgado
Corao
Rins
Msculos
T. adiposo
Tiopental iv
54
Tecidos reservatrios de frmacos
Sangue
Ossos
Digitlicos
Tiopental
Msculos
Gordura
-Tetraciclinas
-Agentes quelantes
de ons metlicos
divalentes
- Metais pesados
- Radio
55
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIO (Vd)

ndice de quanto o frmaco distribudo para os tecidos
Definio conceitual: Volume (Vd) necessrio para conter a quantidade (Q) de
frmaco na mesma concentrao que no plasma (Cp).
Definio matemtica:
Vd = Q / Cp
Fatores que influenciam Vd:
Caractersticas do frmaco ligao a protenas plasmticas, lipossolubilidade
Caractersticas do paciente hipoalbuminemia, obesidade, sexo, idade
56
Volumes fsicos (L / Kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais a que os

frmacos podem distribuir-se
Compartimento e volume
Exemplos de frmacos
gua corporal (0.5 0.7 L/Kg)
Pequenas molculas hidrossolveis (etanol)
gua extracelular (0.2 L/Kg)
Molculas hidrossolveis maiores (manitol)
Sangue (0.08 L/Kg)
Molculas fortemente ligadas a protenas
Plasma (0.04 L/Kg)
plasmticas e molculas muito grandes

(heparina)
Adiposo (0.2 0.35 L/Kg)
Molculas altamente lipossolveis (DDT)
sseo (0.07 L/Kg)
Certos ons (chumbo, flor)
57
FFA
AR
RM
MA
AC
CO
OC
CIIN
N
TTIIC
CA
A IIV
V
B
BIIO
OTTR
RA
AN
NFFO
OR
RM
MA
A
O
OE
EE
ELLIIM
MIIN
NA
A
O
OD
DE
E FF
R
RM
MA
AC
CO
OS
S
Definio:
BIOTRANSFORMAO
Processo de metabolizao de frmacos que ocorrem dentro do
organismo, com transformao dos frmacos originais em outras
identidades qumicas (metablitos) que podem possuir, ou no,
atividade farmacolgica ou txica.
ELIMINAO
Processo no qual os frmacos so excretados do organismo.
58
ELIMINAO
P rin c ip a is v ia s a tra
tr a v s d a s q u a is o s f r m a c o s e s e u s
m e ta b lito s s o re
r e m o v id o s d o c o r p o
R in s
U r in a
F o rm a in a lte ra d a o u
m e ta b lito s p o la re s
S is te m a
h e p a to b ilia r
P u lm e s
B ile , fe z e s
A m a io ria re a b s o rv id a a
p a rtir d o in te s tin o
A r e x p ira d o
A g e n te s a lta m e n te v o l te is
ou gasosos
Suor
S a liv a
L e ite
L g r im a s
59
Eliminao de frmacos no leite
Eletrlitos
pH 7,6
pH 6,6
Bases
Leite
Plasma
Substncias pequenas , no-eletrlitos
Etanol
uria
Leite
Plasma
60
Eliminao renal
Arterola
aferente
Influxo pela
Artria
Renal
Arterola
eferente
Filtrao
Capilares
peritubulares
Reabsoro
Secreo
Influenciada por:
Idade
Doenas
Excreo
urinria
Plasma
venoso renal
Fatores ambientais
61
a- Filtrao glomerular
AINEs
Beta bloqueadores
Parmetros que influenciam:
Taxa de filtrao glomerular
Extenso de ligao a protenas plasmticas
62
b- Secreo tubular ativa
Sangue
Penicilinas
Diurticos de ala e tiazdicos,
probenecida,
Diurticos tiazidicos
AINEs, penicilinas e cefalosporinas
cido rico
Os mecanismos de secreo tubular

das drogas cidas so independentes
daqueles das drogas bsicas
Urina
Exemplos de transportadores:
Glicoprotena P nions anfipticos
MRP2 metablitos conjugados
OCDs bases orgnicas
63
c - R e a b s o r o t u b u la r p a s s iv a
C A S O
1
S angue
T o d a s a s d ro g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a ix o
E le v a d o c o e f ic ie n t e d e
p a r t i o lip d io / g u a
( lip o s s o l v e l)
- N o s e io n iz a r e m
- P e q u e n o ta m a n h o
m o le c u la r
U r in a
C A S O
2
S angue
T o d a s a s d ro g a s
d e p e s o m o le c u la r
b a ix o
B a ix o c o e f ic ie n t e d e
p a r ti o lip d io / g u a
( N o lip o s s o l v e l)
- Io n iz a d a s
- P e q u e n o ta m a n h o
m o le c u la r
U rin a
P a r m e t r o s q u e in f lu e n c ia m :
T a m a n h o m o le c u la r
C o e f ic ie n t e d e p a r t i o e f e t iv o
g r a u d e io n iz a o e l ip o s s o lu b i lid a d e
p H u r in r io
64
Retirado de: Gunne & Anggard 1974.
?pH: NH4Cl
?-pH: NaHCO3, acetazolamida
65
Eliminao pelo sistema hepatobiliar

Suco
gstrico
Saliva
Fezes
Bile
Circulao
enteroheptica
T : Sistema de transporte anlogos aos dos rins

glicoprotena P. MRP2, OCDs
Circulao entero heptica:

Reabsoro de frmacos e metablitos a partir do intestino
Hidrlise enzimtica de metablitos conjugados pela microflora intestinal. Influncia de antibiticos?
Dependendo da extenso pode prolongar significativamente a presena de frmacos e seus efeitos no
organismo
66
BIOTRANSFORMAO
Stios: trato gastrintestinal, rins, pulmo e fgado
Saturvel
Substncias lipoflicas
Substncias hidroflicas
Produtos mais
polares
Eliminao
Metabolizao
Reaes de Fase I - Funcionalizao
Reaes de Fase II - Conjugao
67
Frmaco
Fase I
Exposio /
introduo de
grupo funcional
Oxidao
Hidroxilao
Dealquilao Fase II
Ligao
Deaminao covalente
Hidrlise
Glicuronidao
Sulfatao
Acetilao
Glutation
68
OH
COOH
COOH
OCOCH3
Aspirina
AAS
HO
COOH
OH
cido Saliclico
OH
O
COOH
Glicurondio
69
Relevncia da biotransformao:
Metabolismo de Primeira Passagem
Alterao da biodisponibilidade
Eliminao de frmacos lipossolveis
Alterao das propriedades fsico-qumicas de frmacos

Alterao da atividade de frmacos
Metablitos ativos inativos txicos
Ativao de pr-frmacos
70
Fatores que afetam o metabolismo de frmacos

Variabilidade interindividual no perfil de metabolizao e excreo:
Polimorfismo gentico
Doenas
Sexo
Idade
Determinaes ambientais
71
P450
F rm a c o
a t iv o
M e t a b lit o s
In ib i o c o m p e titiv a o u n o
c o m p e titiv a
P450
A d m in is tr a o r e p e tid a
S n te s e d e e n z im a s m ic ro s o m a is
P450
F rm a c o
a t iv o
M e t a b lit o s
C im e t id in a
E r it r o m i c i n a
S u co d e
p o m e lo
C e to c o n a z o l
Q u in id in a
F rm a c o
a t iv o
M e t a b li to s
E ta n o l
O m e p ra zo l
F e n o b a r b ita l
R if a m p ic in a
T a b a g is m o
72
R eaes de Fase I
S is te m a m o n o o x ig e n a s e d o c ito c ro m o P 4 5 0 (C Y P 4 5 0 )
O x id a s e s d e fu n o m is ta
S u p e r f a m lia d e p r o t e n a s h e m e - t io la t o
R e t c u lo e n d o p la s m t ic o lis o ( m ic r o s s o m a )
N AD P
N AD PH
F la v o p r o tr in a
( r e d u z id a )
F la v o p r o tr in a
( o x id a d a )
2
e
P -4 5 0 -F e 2+
R H
P -4 5 0 -F e
P -4 5 0 -F e
R H
P ro d u to
o r ig in a l
R -H
1 0 0 0 C Y P s c o n h e c id a s
3+
P -4 5 0 -F e
3+
2+
R -O H
P ro d u to
o x id a d o
5 0 C Y P s f u n c io n a lm e n t e a t iv a s n o h o m e m
S u b f a m lia ( 5 0 % h o m o lo g ia )
1 7 f a m lia s ( 4 0 % h o m o lo g ia )
8 1 0 is o f o r m a s ( C Y P 1 , 2 , 3 )
E s p e c if ic id a d e p e lo s u b s t r a t o
P e r f is c a r a c t e r s t ic o s d e in ib i o
in d u o
R e g io e e s t e r e o s s e le t iv id a d e
E x e m p lo : C Y P 3 A 4
F a m li a 3 , s u b f a m lia A , is o f o r m a 4
73
CYP
Contribuio no
metabolismo
Exemplos de substratos
CYP3A4
50 %
Alfentanila, alprazolam, anlodipino, aripiprazol, bosentana,

bromazepam, buspirona, carbamazepina, cetoconazol,
ciclosporina, claritromicina, diazepam, diltiazem, efavirenz,
estrognios,progesteronas, fentanila, haloperidol,
levonorgestrel, norgestrel,midazolam, repaglinida, pioglitazona,
quetiapina, quinidina, salbutamol, sibutramina, ticlopidina,
trimetroprima, verapamil, venlafaxina, zolpidem, zolpiclona
CYP2D6
25 %
Amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, betaxalol, captopril,

claritromicina, codena, desipramina, flufenazina, fluoxetina,
imipramina, labetalol, lidocana, metilfenidato, mirtazapina
CYP2C8/9
15 %
Amiodarona, carvedilol, fenitona, fluoxetina, glimepirida,

glipizida, losartana, montelucast, nateglinida, paclitaxel
CYP1A2
10 %
Aminofilina, cafena, clozapina, guanabenzo, mexiletina
CYP2C19
Carisoprodol, esomeprazol, fenobarbital, metossuximida
CYP2A6
Dexmedetomidina, rifampicina
CYP2E1
74
Clorzoxazona, enflurano, halotano, isoniazida, trimetadiona
CYP
Inibidores
Indutores
CYP1A2
Quinolonas, amiodarona, cafena,

cetoconazol, rofecoxibe, fluvoxamina,
primaquina
Aminoglutetimida, carbamazepina,
fenobarbital, primidona, rifampicina
CYP2A6
Miconazol, metoxizaleno, tranilcipromina
Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital,

rifampicina
CYP2C8/9
Miconazol, c. Mefenmico, cetoconazol,

fluconazol, flurbiprofeno, genfibrozila,
delavirdina, ibuprofeno, nicardipino,
pioglitazona, piroxicam
Rifampicina, carbamazepina, fenitona,

fenobarbital, primidona, rifapentina,
secobarbital
CYP2C19
Miconazol,delavirdina
Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitona
CYP2D6
Miconazol, delavirdina, fluconazol,

genfibrozila, isoniazida, modafinila,
omeprazol, ticlopidina
CYP2E1
Dissulfiram
CYP3A4
Miconazol, amprenavir, atazanavir,

cetoconazol, claritromicina, diclofenaco,
doxiciclina, enoxacino, imatinibe,
indinavir, isoniazida, itraconazol,
nelfinavir, nicardipino, propofol, quinidina,
ritonavir, telitromicina
Rifampicina, carbamazepina,
aminoglutetimida, fenitona,
fenobarbital, nafcicilina, nevirapina,
oxcarbazepina, pentobarbital,
primidona, rifabutina, rifapentina
75
Reaes de Fase II
Citossol
Reao
Enzima
Caracterstica
Exemplos
Glicuronidao
Uridina difosfato
lcoois
Paracetamol
glicurosiltransferase
cidos carboxlicos
Morfina
(UGTs)
Aminas
Oxazepam
Grupos sulfidrilas
Lorazepam
Sulfotransferases
Fenis
Metildopa
(STs)
lcoois alifticos
Paracetamol
Sulfatao
Esterides
Acetilao*
N-acetiltransferases
Aminas
Sulfonamidas
(NAT1 / NAT2)
Hidrazinas
Isoniazida
Sulfonamidas
Dapsona
Clonazepam
Conjugao
Glutation-S-
com glutation
transferase
lcoois
Metablito do
paracetamol
(GST)
* Metablitos menos hidrossolveis = cristalria com baixo fluxo urinrio

76
Clearance (Cl) mL / min ou L / h

Medida da eficincia do organismo em eliminar um frmaco.
Volume de plasma livre de frmaco por unidade de tempo.

Cl sistmico = Cl renal + Cl heptico + Cl outros
Cintica de 1a ordem: Sistemas de metabolizao e eliminao no saturados
Velocidade de eliminao funo linear de Cp
Cintica de ordem zero: Sistemas de metabolizao e eliminao saturados
Velocidade de eliminao no funo de Cp (cte)

77
CL creatinina = [(140 idade) x peso corporal] / (72 x creatinina plasmtica)

Onde: Peso em kg; creatinina plasmtica em mg/dL
Para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85
Tabela 2: Variao do CL da creatinina (valores mdios) de acordo com a faixa etria

Idade (anos)
Nmero de indivduos
CL da creatinina (mL/min/1,73 m2)
17-24
10
140,2
25-34
73
140,1
35-44
122
132,6
45-54
152
126,8
55-64
94
119,9
65-74
68
109,5
75-84
29
96,9
Adaptado de Bressler & Bahl, 2003

78
Tempo de meia-vida (t1/2)

Tempo para que a concentrao plasmtica ou a quantidade do frmaco no organismo seja reduzida a metade.
Concentrao da droga
100
50
25
10
t1/2
Tempo (horas)
t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl
79
FARMACOCINTICA CLNICA
&
ESQUEMAS TERAPUTICOS
80
Hiptese fundamental
Relao entre os efeitos farmacolgicos de um frmaco e sua concentrao no fluido
biolgico a partir do qual ter acesso ao seu local de ao.
Estado de equilbrio estvel

(4 t1/2)
Css
Concentrao
C.m.t.
JANELA
TERAPUTICA
C.m.e.
Tempo
(mltiplos da meia-vida de eliminao)
81
Dose de ataque: DA
DA = (Cp alvo x Vd) / F
Dose de manuteno: DM
DM / T ou taxa de infuso = (Css x Cl) / F
Cp alvo: Concentrao plasmtica alvo
Vd: Volume de distribuio
F: Fator de biodisponibilidade
T: intervalo entre doses (administrao intermitente)
Css: Cp no equilbrio estvel
Cl: clearance
82
Relao entre a dose de antibitico aminoglicosdeo e a depurao da

creatinina srica
83
Relao entre depurao de creatinina, a depurao de cimetidina

e o ajuste de dose adequado da cimetidina em um indivduo adulto
de 75 kg. (Dose habitual de 300 mg a cada 8 h. Adaptado de
Atkinson e Craig 1990)
84
AJUSTE DE ESQUEMA TERAPUTICO NO CASO DE INTERAES

MEDICAMENTOSAS DO TIPO C E D
Interao
Mecanismo
Consequncia
Conduta
Indometacina
X
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
85
AJUSTE DE ESQUEMA TERAPUTICO NO CASO DE INTERAES

MEDICAMENTOSAS DO TIPO C E D
Interao
Mecanismo
Consequncia
Conduta
Indometacina
X
amicacina
?perfuso sangunea renal pela

indometcina (?
PG e ?
tnus
vasoconstritor)
?taxa de filtrao glomerular
?Cl, ?at1/2,?a
Cp
amicacina
?D e/ou ?aT
amicacina
Probenecida
X
penicilina G
Competio pelo transportador de

cidos orgnicos do processo de
secreo tubular ativa
?Cl, ?
t1/2,?
Cp
penicilina G
?D e/ou ?
T
penicilina G
Carbamazepina
X
diazepam
?CYP3A4 pela carbamazepina

?biotransformao
?eliminao do diazepam
?
Cl, ?ct1/2,?c
Cp
diazepam
?D e/ou ?cT
diazepam
Dorzolamida
X
metanfetamina
?pH urinrio pela dorzolamida

?forma no-ionizada ?reabsoro
?
eliminao da metanfetamina
?Cl, ?Bt1/2,?B
Cp
metanfetamina
?D e/ou ?BT
metanfetamina
Itraconazol
X
felodipino
?CYP3A4 pelo itraconazol

?fmetabolismo pr-sistmico
?2absoro do felodipino
?F, ?Cp
felodipino
?D e/ou ?T
felodipino
86

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FARMACOCINTICA

Profa. Christianne Brtas Vieira Scaramello

II Subdivises da farmacologia e reas relacionadas

III - Farmacologia e Farmcia: aspecto histrico

Conhecimento da fisiologia / bioqumica normais

Proposio de alvos farmacolgicos

Planejamento/Desenvolvimento de novas molculas: relao estrutura X atividade

Ensaios biolgicos: In vitro

Testes pr clnicos em animais: 2 a 6 anos

Testes clnicos em seres humanos

Fase 1: Pessoas sadias

FRMACO NA CIRCULAO SISTMICA

INTERAO FRMACO RECEPTOR

O que o corpo faz com o frmaco

Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao

O que o frmaco faz com o corpo

Interao frmaco-receptor Mecanismo de ao dos frmacos

Efeitos farmacolgicos desejados x indesejados

Classificao das interaes medicamentosas de acordo com o ndice de risco

Nenhuma interao conhecida

Considerar modificao da terapia

- Interaes aditivas ou sinrgicas

- Interaes antagnicas (fisiolgicas ou farmacolgicas)

J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 427-433, 2006

Nmero de cdigos ATC

CONCLUSES: Pacientes do sexo feminino [(OR)=1.23 (P=0.035)], do setor de cardiologia

Eur. J. Clin. Pharmacol., v.62, p. 749-756, 2006

Exemplos de interaes do tipo D e a freqncia mdia de incidncia observada

Nitratos orgnicos e sildenafil

Quando um frmaco interfere na concentrao plasmtica de outro por

Taxa e extenso na qual um frmaco deixa o seu stio de

III- Fatores que influenciam a absoro

Eliminao pr-sistmica = Metabolismo de primeira passagem

MECANISMOS MOLECULARES DE ABSORO

Molculas que possuem PM menor que 150-200

Exemplos de frmacos hidrossolveis que penetram nas clulas atravs de

C o e fic ie n t e d e p a r ti o d e lip d e o / g u a = L ip o s s o lu b ilid a d e

Transporte por vescula

Propriedades fsico-qumicas do frmaco

Exemplo: Via oral comprimido x suspenso x soluo

Alterado por condies patolgicas: Choque, edema, insuficincia cardaca

REA DE SUPERFCIE ABSORTIVA

A absoro tambm aumenta com o tempo de contato.

FARMACOCINTICA II: VIAS DE ADMINISTRAO

a)Enterais: oral, bucal, retal

Efeito de primeira passagem: metabolismo pr-sistmico

Ativos Inativos - Txicos

Fator de Biodisponibilidade (F)

A biodisponibilidade relativa permite comparar as performances de formas

2) Vias parenterais mais utilizadas

Caractersticas das vias mais comuns de administrao de frmacos

Alto risco de efeitos adversos

Protenas e peptdeos Inadequada para sol. oleosas / subst.

Imediata para sol. aquosa

Incmoda / Difcil execuo

Suspenses insolveis Inadequada para grandes volumes

para Implantes (pellets slidos) Possvel dor / necrose com substncias

Menor risco de injeo irritantes /abcessos estreis / infeco

Biodisponibilidade 75100 % intravascular

Imediata para sol. aquosa

para Veculos oleosos

Desconforto / hematomas abcessos estreis

Requer colaborao do paciente