Biossinalizao (transcrio) (Scheila Maria) - Vias de Transduo de Sinal:

Quando h um ligante ligando-se a um receptor, a ligao ligante-receptor

no suficiente. Muitas vezes, h uma protena dentro da clula. a
protena G, que ativar uma enzima efetora (adeniliciclase ou fosfolipase C),
que vai produzir segundos mensageiros, que vo desencadear a resposta
celular. - O sinal representa a informao, que detectada por receptores
especficos. O sinal pode ser uma substncia qumica, luz, hormnio, toque
mecnico. Sempre vai haver converso em uma resposta celular (contrao,
relaxamento, diviso, proliferao celular). Vrios processos qumicos esto
envolvidos, principalmente na formao de segundos mensageiros. - A
converso da informao, a partir de uma mudana qumica, chamada de
transduo de sinal. um processo universal, de praticamente todas as
clulas vivas. - Clula responde a: antgenos, sinais de desenvolvimento,
fatores
de
crescimento,
hormnios,
luz,
toque
mecnico,
neurotransmissores, odores, sabores. - Sinalizao por molculas
secretadas: endcrina, parcrina, autcrina. Hormnios devem participar de
processos de sinalizao celular, pois antes os livros traziam o conceito de
que hormnio tinha que ser uma substncia produzida por glndulas. Endcrina: o sinal produzido por uma clula, cai na corrente sangunea e
atua num receptor de uma clula-alvo distante de onde ele foi produzido. Parcrina:
Neurotransmissores:
Uma
clula
pr-sinptica
secreta
substncias por exocitose e vai ativar o receptor no neurnio ps-sinptico.
O receptor est prximo clula que produziu a substncia. - Autcrina: A
substncia secretada pela clula e o receptor pra substncia est na
prpria clula. Ex: Prostaglandinas (autacides). A plaqueta produz
tromboxano e receptor para o tromboxano est na prpria plaqueta. - O
tromboxano pode ter sinalizao autcrina e parcrina, pois ele tambm
causa vasoconstrio. Tanto aumenta a agregao de plaquetas pela
ativao do receptor na clula, como vai atuar no vaso sanguneo. A
predominante a autcrina. Podem existir substncias com mais de um tipo
de sinalizao, mas uma delas ser predominante. - Os receptores que
transduzem o sinal transduzem a mensagem hormonal. A mensagem
mais importante que o mensageiro. Independente do mensageiro, a
respostas mais importante, pois se pode ter uma mesma substncia
ligando-se a receptores diferentes e produzindo respostas diferentes. Podese ter tambm substncias diferentes, ligando-se em receptores diferentes
e produzindo a mesma resposta. O que se altera a via de transduo que
o mensageiro est acoplado. - Especificidade/complementaridade entre a
substncia e o receptor. Se no houver, a resposta no acontece. Amplificao por cascatas intracelulares/enzimticas. O sinal ativa uma
enzima efetora, como a adeniliciclase ou a fosfolipase C, que produz
segundos mensageiros(IP3 e DAG). Pode haver a ativao de outra enzima
(PKC), que junto com os segundos mensageiros levam a ativao de outras
enzimas, canais inicos, protenas. - Dessensibilizao, adaptao,
taquifilaxia: A substncia liga-se ao receptor, mas o efeito esperado
reduzido ou nulo, pois os receptores esto insensveis. Essa mudana
pode ser uma mudana de conformao no prprio receptor ou o receptor
internaliza-se para dentro da clula. - Receptor Beta-Adrenrgico: Se a
adrenalina vem pelo sangue e se liga ao receptor Beta-1 cardaco, vai
ocorrer aumento da fora e frequncia cardaca. Essa fora e frequncia no
podem permanecer ativas o tempo todo, ento o receptor muda de
conformao e vai perder a sensibilidade ao ligante. - Integrao: sinais
diferentes ligando-se a receptores diferentes, mas produzem a mesma
resposta. Gastrina liga-se ao receptor de gastrina, acetilcolina liga-se ao

receptor M3, histamina liga-se ao receptor H2 e ocorre aumento da

produo de HCl no estmago. Fatores que contribuem para alta
sensibilidade da transduo de sinal - Afinidade dos receptores Cooperatividade na interao do ligante com o receptor. O grupo heme da
hemoglobina tem a capacidade de se ligar a 4 molculas de oxignio. Cada
oxignio que se liga causa uma mudana na conformao da molcula de
hemoglobina. Quando os quatro se ligam, a hemoglobina encontra-se no
estado relaxado. A calmodulina tem quatro stios de ligao pro clcio, cada
clcio que se liga causa uma mudana conformacional de modo que o
quarto clcio liga-se muito mais facilmente que o primeiro. - Amplificao
por cascatas enzimticas - Canal Inico aberto por ligante: receptor
nicotnico da acetilcolina. um tipo de receptor (canal inico) aberto por
ligante que tem dois stios de ligao pra acetilcolina. Quando duas
molculas se ligam ao receptor, o canal se abre permitindo a entrada de
sdio e consequentemente de Ca. Esse receptor possui o chamado
Mecanismo de Comporta. Existe um porto que se abre quando a
acetilcolina se liga. Esse porto no pode ficar aberto o tempo todo, ento
ocorre a fase de dessensibilizao, fechando o canal inico. A acetilcolina se
desliga e pode ser recaptada pelo neurnio ps-sinaptico ou degradada pela
acetilcolinesterase ou tenta ativar novamente o receptor. - Quando ocorre
bloqueio da acetilcolinesterase, h uma ativao do S.N Parassimptico,
causando aumento da produo de HCl, de saliva, de secreo, miose
(contrao pupilar), diminuio da frequncia cardaca - Receptores com
atividade de Tirosina-Quinase: tambm chamados de receptores
enzimticos ou catalticos. O receptor se autofosforila ao entrar em contato
com a substncia e pode transferir o radical fosfato para um canal inico,
enzima, protena. Vimos que para haver reao de fosforilao, tem que
haver ativao de uma quinase, a PKC. No caso da insulina, o prprio
receptor tem atividade de quinase, por isso o nome de receptor com
atividade tirosina quinase. Os nicos aminocidos que podem ser
fosforilados so serina, tirosina e treonina. Receptor de insulina um
dmero, tem duas alfa-hlices transmembrana(visto na aula passada) - A
insulina pode atuar no metabolismo proteico promovendo sntese de novas
protenas. Quando ela se liga, o receptor se autofosforila e vai transferindo o
fosfato para outras enzimas como a MEK, MAPK, RAFK. No fim, h a sntese
de uma nova protena. (SLIDE 20) - Ativao da glicognio-sintase pela
insulina: a liberao de insulina provoca ativao da glicognio sintase e
inativao da glicognio fosforilase. O glucagon doa radical fosfato para a
glicognio fosforilase e esta se ativa. Ao mesmo tempo, doa o radical fosfato
para a glicognio-sintase, inativando-a. A insulina faz o contrrio. Ela ativa a
fosfatase, que retira o radical fosfato, ativando a glicognio sintase e
inativando a glicognio fosforilase. - Os transportadores de glicose,
principalmente o GLUT4 so armazenado no interior de vesculas,
principalmente das clulas musculares. Quando a insulina se liga ao
receptor, este se autofosforila, transfere radical fosfato pra canal de Ca
presente na membrana. O Ca entra e promove a fuso dessas vesculas. O
GLUT4 ento ser mais expresso na superfcie celular. Quanto mais GLUT4,
mais glicose captada pela clula muscular. - Insulina tem atividade de
tirosina-quinase - Receptores de Serpentina/Metabotrpicos: acoplados a
protena G. Ex: receptor para a adrenalina. Essa transduo definida por
trs componentes essenciais, um receptor de membrana (metabotrpico),
protena ligadora de nucleotdeos de guanina (liga GDP ou GTP) e uma
enzima efetora que vai gerar segundos mensageiros (adenililciclase ou
fosfolipase C). A adrenalina se liga ao receptor beta-adrenrgico, que

metabotropico e esse receptor est acoplado a protena G. Se ele estiver

ligado a GDP, a protena G est inativa. Quando ocorre a ligao, a protena
G (sua subunidade alfa) expulsa o GDP e encaixa no GTP. Subunidade alfa
junto com o GTP chega at a adeniliciclase. Esta uma enzima efetora
transmembrana que converte o ATP em AMPc. Este ativa a PKA (protena
quinase dependente de AMPc), que vai fosforilar outras protenas, canais
inicos. - A adrenalina liga-se ao receptor beta-1(receptor do msculo
cardaco), beta-2 e beta-3. Todos eles ativam a adenililciclase. No beta-1, a
PKA fosforila canal de Ca, causando contrao cardaca. No beta2(pulmonar), a PKA fosforila canais para K, causando relaxamento. O beta-3
responsvel pela liplise. *Beta-bloqueadores. - Receptores Alfa: Os alfa-1
ativam a fosfolipase C. Os alfa-2 inibem a adenililciclase. Se houver inibio
da adenililciclase vai haver diminuio de AMPc, levando a efluxo de K
(hiperpolarizao. Relaxamento). - Agonista alfa-2: Clonidina: utilizada pro
tratamento da hipertenso. Ativa o receptor, que inibe a adenililciclase,
diminui AMPc, sada de K - A PKA tem quatro subunidades, duas regulatrias
e duas catalticas. Quando 4 molculas de AMPc ligam-se a subnidade
regulatria, elas liberam a subunidade cataltica. Esta pega o fosfato a partir
do ATP, doa pro substrato, liberando este fosforilado. - A protena G tem
atividade de GTPase. Enquanto o hormnio estiver ligado ao receptor, a via
de transduo est ativada, mas essa ativao no pode existir o tempo
todo. Por isso, deve existir alguma forma de inativao da adenililciclase. A
subunidade alfa da protena G pode quebrar o GTP em GDP, inativando a
protena G. A subunidade volta pro complexo beta-gama (complexo com a
trs subunidades da protena G: alfa, beta e gama). - Existem trs tipos de
protena G, Gi, Gs e Gq. Gi e Gs esto ligadas a via da adenililciclase. Gs
causa ativao da adenililciclase. Gi causa inativao (diminui AMPc, efluxo
de K, hiperpolarizao). Gq est acoplada a via da fosfolipase C. - O
hormnio chega, liga-se ao receptor, que est acoplado a protena G. A
protena Gq ativa(isto , ligada a da GTP) migra pela membrana e ativa a
fosfolipase C. O PIP2 presente na membrana vai sofrer ao da fosfolipase C
e vai ser quebrado em IP3 e DAG. IP3 migra pro R.E. e liga-se ao receptor de
IP3, que um canal para clcio, aumentando a liberao do on. Este vai
para o citosol e junto com o DAG ativa a PKC. Esta vai fosforilar canais pra
Ca na membrana, o clcio extracelular entra na clula. O clcio que chega
ao citosol e vai se ligar a calmodulina( 4 Ca2+ se ligam), tornando-a ativa
(complexo clcio-calmodulina). Ela vai ativar outra quinase, a MLCK
(quinase da cadeia leve da miosina), fosforilando a cadeila leve da miosina.
Ento, os filamentos de miosina deslizam pelos filamentos de actina,
promovendo a contrao da musculatura lisa (PROVA). - Receptores de
Hormnios Esteroides: so receptores nucleares. Atravessam livremente a
membrana e o receptor deles est localizado no ncleo da clula. O receptor
para o hormnio pode estar no citosol, o hormnio se liga ao receptor e os
dois migram para o ncleo. Pode acontecer de o hormnio passar direto,
ligando-se a um receptor existente no ncleo. Nos dois casos, sempre
haver regulao da expresso gnica. - Tamoxifeno: utilizado no
tratamento do cncer de mama, funciona como anatagonista de receptor de
progesterona. Ela um hormnio esteroidal, atravessa livremente a
membrana, liga-se ao receptor do ncleo e aumenta a diviso celular do
tecido mamrio. - Mifepristona: utilizada em plulas do dia seguinte. A
implantao do zigoto depende de progesterona. A mifepristona bloqueia o
receptor de progesterona, causando uma descamao da parede do tero,
impedindo a nidao. O uso prolongado pode causar infertilidade e cncer. O potencial de membrana mantido pela bomba Na-K. Aumento da

permeabilidade ao Na causa despolarizao. Despolariza-se, abre canais pra

clcio, o clcio entra e a clula se torna excitvel. Quando o K sai da clula,
repolariza, fecha canal de Na e fecha canal pra Ca. Isso chamado de
potencial de ao - Receptores serotoninrgicos: de serotonina. Tambm
podem ativar canais inicos - Receptores ligados a Guanililciclase:
dependem da produo de xido ntrico. Este formado a partir da arginina.
Arginina na presena de oxignio sofre ao da enzima NO-sintase, que vai
formar citrulina+NO. O xido ntrico ativa a guanililciclase, que vai ser
responsvel pela converso do GTP em GMPc. - O xido ntrico uma
substncia relaxante, promove vasodilatao. chamado de EDRF (fator
relaxante derivado do endotlio). Sozinho, provoca relaxamento, mas
quando liberado, ativa a guanililciclase. O aumento da concentrao de
GMPc provoca vasodilatao. O GMPc pode levar a ativao de uma quinase
chamada PKG(protena quinase dependente de GMPc). Esta fosforila canais
para potssio, abrindo os canais de K, causando a sada do on
(hiperpolarizao da clula). A hiperpolarizao reduz a entrada de Ca,
provocando
relaxamento.
Viagra
(Sildenafil):
bloqueia
a
fosfodiesterase(PDE-5). A PDE-5 degrada o GMPc. A impotncia causada
pelo aumento de PDE-5(a enzima est mais ativa) e consequente
diminuio do GMPc, ento no ocorre relaxamento. A ereo causada por
relaxamento. Ao bloquear a PDE-5, o sildenafil promove o relaxamento.
Inicialmente utilizado para tratar angina do peito. - Contra-indicaes do
sildenafil: Se um indivduo normotenso ingere o medicamento, sua PA vai
diminuir e ser causada uma hipertenso de rebote (o organismo libera
aldosterona, adrenalina) - ANF (Fator Natriurtico Atrial): Quando a PA
aumenta, devido ao aumento da concentrao de Na no organismo, h a
liberao desse fator. Este ativa um receptor com atividade guaniliciclase. A
guanililciclase vai produzir GMPc, que vai causar relaxamento, diminuindo a
PA. - Toxina Colrica (PROVA): A toxina adiciona um resduo de ADP-ribose a
protena Gs, o que causa perda da atividade GTPase pela Gs. Ocorre uma
ativao permanente da protena Gs, e consequente ativao permanente
de adenililciclase. Aumenta a produo de AMPc, e isso aumenta o
transporte ativo de sdio, a partir do intestino, causando diarreia intensa e
desidratao. - PDEs, de modo geral, so enzimas que degradam
nucleotdeos cclicos. A PDE-4 degrada o AMPc. A cafena (aumenta
produo de HCl) e teofilina(usada no tratamento da asma) so inibidores
de PDE-4 *Lembrar da via, dos segundos mensageiros e dos efeitos (PROVA)
BIOSSINALIZAO
A habilidade das clulas de receber e reagir a sinais vindos do outro lado
damembrana plasmtica essencial para a vida. Em organismos multicelulares,
clulascom funes diferentes trocam uma variedade de sinais, como informaes
sobre aconcentrao de ons e glicose nos fluidos extracelulares e as atividades
metablicasinterdependentes que ocorrem em tecidos diferentes.Os sinais nos animais
podem ser autcrinos (agindo na mesma clula que oproduz), parcrinos (agindo
em um vizinho prximo) ou endcrinos (transportados nacorrente sangunea
da clula produtora at a clula alvo distante). Em todos os trscasos o sinal
detectado por um receptor especfico e convertido em uma respostacelular.Embora o
nmero de sinais biolgicos seja enorme, como a variedade derespostas biolgicas a
esses sinais, os organismos usam apenas alguns poucosmecanismos evolucionrios
para detectar sinais extracelulares e transform-los emalteraes intracelulares.
Freqentemente, o resultado final de uma via de sinalizao a fosforilao de algumas
poucas protenas celulares alvo especficas, que alteram suasatividades e, em

conseqncia, as atividades da clula.As transdues de sinais so extraordinariamente

especificas e delicadamentesensveis. A especificidade conseguida pela
complementaridade molecular precisaentre o sinal e as molculas receptoras mediadas
pelas mesmas espcies de foras nocovalentes que ocorrem nas interaes enzimasubstrato e antgeno-anticorpo. Nosorganismos multicelulares a especificidade mais
desenvolvida porque os receptorespara um dado sinal ou os alvos intracelulares de
uma dada via de sinalizao estopresentes em apenas certos tipos celulares.Trs
fatores so responsveis pela extraordinria sensibilidade da transduode sinal:

A alta afinidade dos receptores para as molculas do sinal,

A cooperatividade na interao ligante-receptor e

A amplificao do sinal pela cascata de enzimas (uma enzimaassociada com um sinal

receptor ativada e, por sua vez, catalisa a ativao demuitas molculas de uma
segunda enzima, cada uma das quais ativa muitasmolculas de uma terceira enzima, e
assim por diante)
~
Biossinalizao uma pequena apresentao do tema A habilidade das
clulas de receber e reagir a sinais vindos do outro lado da membrana
plasmtica essencial para a vida. Em organismos multicelulares, clulas
com funes diferentes trocam uma variedade de sinais, como informaes
sobre a concentrao de ons e glicose nos fluidos extracelulares e as
atividades metablicas interdependentes que ocorrem em tecidos
diferentes. Os sinais nos animais podem ser autcrino (agindo na mesma
clula que o produz), parcrinos (agindo em um vizinho prximo) ou
endcrinos (transportados na corrente sangunea da clula produtora at a
clula alvo distante). Em todos os trs casos o sinal detectado por um
receptor especfico e convertido em uma resposta celular. Embora o nmero
de sinais biolgicos seja enorme, como a variedade de respostas
biolgicas a esses sinais, os organismos usam apenas alguns poucos
mecanismos evolucionrios para detectar sinais extracelulares e
transform-los em alteraes intracelulares. Frequentemente, o resultado
final de uma via de sinalizao a fosforilao de algumas poucas protenas
celulares alvo especficas que alteram suas atividades, e em consequncia
as atividades das clulas. As transdues de sinais so extraordinariamente
especificas e delicadamente sensveis. A especificidade conseguida pela
complementaridade molecular precisa entre o sinal e as molculas
receptoras mediadas pelas mesmas espcies de foras no covalentes que
ocorrem nas interaes enzima-substrato e antgeno-anticorpo. Nos
organismos multicelulares a especificidade mais desenvolvida porque os
receptores para um dado sinal ou os alvos intracelulares de uma dada via
de sinalizao esto presentes em apenas certos tipos celulares. Trs
fatores so responsveis pela extraordinria sensibilidade da transduo de
sinal: a alta afinidade dos receptores para as molculas do sinal, a
cooperatividade na interao ligante-receptor e a amplificao do sinal pela
cascata de enzimas (uma enzima associada com um sinal receptor ativada
e, por sua vez, catalisa a ativao de muitas molculas de uma segunda
enzima, cada uma das quais ativa muitas molculas de uma terceira
enzima,e assimpordiante).