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DEDOS DE ZINC (Zinc fingers).

Los dedos de Zinc son estructuras de unin a


DNA que requieren de Zinc para su actividad de unin, y fueron llamados as
porque su estructura primaria poda ser dibujada en papel con un tomo de
Zinc uniendo residuos de cistenas e histidinas distantes con una secuencia
intermedia descrita como una asa (loop) (1) (fig. 2). Las protenas de ste tipo
usualmente estn organizadas en series de 9 dominios repetidos que contienen
30 aminocidos plegados en una unidad estructural simple alrededor de un
tomo de Zinc al que se unen las cistenas e histidinas en nmero variable, y
que da lugar a las familias descritas hasta el momento: la familia cys-cys-hishis (2 cistenas y 2 histidinas), la familia cys-cys-cys-cys (4 cistenas), y la
familia cys-cys-his-cys (2 cistenas y 1 histidina) (2). La estructura dedos de
Zinc fu descubierta con los estudios de expresin del gene RNA ribosomal 5S

Figura 2.- Estructura del tipo dedos de zinc.


El esquema pertenece a un motivo de la
familia cys-cys-hishis, en donde se puede
observar a 2 cistenas (C) y dos histidinas (H)
unidas al ncleo central conformado por una
molcula de zinc (Z). La proyeccin resultante
de sta interaccin (comprendida entre las
dos flechas) es la que se une directamente
con la estructura de DNA.
de Xenopus laevis. La transcripcin del gene 5S es regulado por un promotor
interno al cual se une una protena reguladora rica en cistena llamada factor
de transcripcin IIIA (TFIIIA), que en colaboracin con por lo menos otras dos
protenas (TFIIIB y TFIIIC) se unen en un complejo estable sobre el gene 5S y el
cual entonces es el sitio blanco de la RNA polimerasa III para que se lleve a
cabo la transcripcin. La protena reguladora TFIIIA es el prototipo de la ms
grande superfamilia de factores de transcripcin en eucariotas. Alteraciones
estructurales de estas protenas reguladoras ocasionadas por ciertos iones
aumentan la carcinognesis y otros procesos malignos (6). Tcnicas de
cristalografa demuestran que los dedos de Zinc se unen a la hendidura mayor
del DNA de la forma B y cubriendo parte de la doble hlice (2, 5), aunque
estudios recientes demuestran que los dedos de zinc se unen a sitios del DNA
que tienen una conformacin intermedia entre la forma A y B del DNA (7). Las
protenas reguladoras de levaduras, mosca de la fruta y de humanos exhiben
residuos de cistenas e histidinas organizados en forma muy similar a la
observada en TFIIIA (cis2 his2 ) (2, 5). Otros factores de transcripcin que
presentan conformacin de dedos de Zinc son la protena GATA-1 expresada en
clulas eritroides y juega un papel fundamental para el desarrollo eritroide
normal (8) y la protena MAZ que juega un papel muy importante en el control
de la expresin gentica de la glicoprotena de superficie celular CD4 (9).

Matrices de dedos de cinc prediseadas[editar]


Diversas estrategias se han desarrollado para el diseo de dedos de cinc Cys2His2
que se unan a las secuencias deseadas. Estas incluyen "ensamblaje modular" y
estrategias de seleccin que emplean, ya sea expresin de fagos o sistemas de
seleccin celular. Tales arreglos de dedos de cinc prediseados pueden ser utilizado
en numerosas aplicaciones, tales como factores de transcripcin artificiales,
metilasas de dedo de cinc,recombinasas de dedo de cinc y nucleasas con dedos de
zinc.3 Factores de transcripcin artificiales con matrices de dedos de cinc
prediseados se han utilizado en numerosos estudios cientficos y se evala un
factor de transcripcin artificial que activa la expresin de VEGF en seres humanos.
Las nucleasas de dedos de cinc se han convertido en reactivos tiles para la
manipulacin de los genomas de muchos organismos superiores
incluyendo Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, tabaco, y diversos
tipos de clulas de mamferos,4 y pez cebra.5 Un ensayo clnico en curso es la
evaluacin de las nucleasas de dedos de cinc que interrumpen el gen CCR5 en
clulas T CD4+ humanas como un posible tratamiento para el VIH/SIDA.

Posible aplicacin en terapia molecular [editar]


Los dedos de cinc tienen tambin una posible aplicacin clnica para la solucin de
enfermedades. La estrategia se basa en utilizar los dedos de cinc unidos a
nucleasas (finger zinc nucleases, ZFN). De esa manera, este complejo introducido
en la clula sera capaz de unirse al ADN en unas zonas especficas cercanas a la
mutacin gracias al reconocimiento de los dedos de cinc, y despus las nucleasas
actuaran cortando la doble hebra de ADN. Si ahora introducimos una cadena de
ADN silvestre (sin la mutacin), entonces por recombinacin homloga podramos
arreglar esa mutacin. Las ventajas de esta estrategia son: no hay integracin de
ninguna secuencia (no estamos manipulando el genoma), se realiza una reparacin
de la secuencia del gen, la eficiencia es muy alta y adems no requiere mantener
la expresin de algn gen mucho tiempo. Como inconvenientes a esta estrategia
encontramos que es probablemente slo vlida para terapias ex-vivo, y que las
nucleasas tienen alto poder inmunognico, por lo que an falta por demostrar su
inocuidad.

Bibliografa
Acosta-viana, K. Y., & Zavala-castro, J. E. (1996). Protenas de unin a DNA .
Rev. Biomed, 7(490), 163172.

Armstrong, F. B., Armstrong, F. B., & Bennett, T. P. (1982). Bioqumica. Reverte.


Retrieved from https://books.google.com/books?id=aDPwkniCkRgC&pgis=1
Devlin, T. M. (2004). Bioqumica: libro de texto con aplicaciones clnicas.
Reverte. Retrieved from https://books.google.com/books?
id=p3DCb9lTLx8C&pgis=1

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