Transmisso Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio

Captulo 1

TRANSMISSO
NEUROMUSCULAR:
ANATOMIA, FISIOLOGIA E
BLOQUEIO
Maria Angela Tardelli *

As dificuldades encontradas no aprendizado da fisiologia

neuromuscular e na monitorizao da neuroestimulao podem ser
atribudas, em parte, ao desconhecimento dos termos e definies. Um
feixe nervoso (por exemplo, o nervo ulnar) formado por 10 1000
fibras, sendo cada uma o axnio de um neurnio. Cada fibra ramifica-se em mltiplos ramos. Cada ramo est associado a uma juno
neuromuscular (JNM) e a uma clula da fibra muscular. Isto funciona
como uma unidade motora: a estimulao das fibras nervosas resulta
em estimulao tudo ou nada de todos os seus ramos, causando
contrao de todas as clulas musculares da unidade. A contrao
vista clinicamente uma resposta graduada, originada da somatria
das respostas individuais de centenas de clulas. Portanto, definido

* Doutora em Medicina pela Escola Paulista de Medicina - UNIFESP

Prof. Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirrgica - UNIFESP

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como unidade motora o conjunto de todas as fibras musculares de um

dado msculo (desde algumas at centenas, dependendo do msculo) inervadas por um nico nervo motor, juntamente com o neurnio,
do qual este nervo se origina. Um msculo, como um todo, e seu nervo motor apresentam milhares de unidades motoras.
Alm da estimulao endgena, as fibras nervosas podem ser
despolarizadas por uma fonte exgena (um estimulador de nervos).
As fibras nervosas apresentam diferentes limiares para responderem
ao estmulo de uma corrente exgena. As diferenas podem ser atribudas a fatores tais como a distncia entre as fibras e o eletrodo de
estimulao. Todas as fibras de um feixe nervoso respondero a uma
dada corrente apenas quando a intensidade desta corrente for mxima ou supramxima.
A JNM uma pequena parte do conjunto denominado unidade
motora. A JNM a regio de ntimo contato entre o terminal nervoso
e a membrana da fibra muscular esqueltica; o local de ao das
drogas bloqueadoras neuromusculares (BNM) (Figura1).

Quando o neurnio motor mielinizado se aproxima da fibra muscular, perde sua bainha de mielina; divide-se em terminais filiformes
que iro alojar-se em goteiras criadas em depresses na membrana de
cada fibra muscular. Esta regio da membrana muscular denomi14

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nada de placa motora e constituda por membrana muscular diferenciada que responde a estmulos qumicos - quimioexcitvel. Nesta
regio esto os receptores colinrgicos nicotnicos juncionais. Na fibra
normal estes receptores esto distribudos na placa motora, mostrando a influncia trfica da fibra nervosa sobre a fibra muscular.
De modo geral, existe de uma at trs JNM por fibra muscular,
com exceo dos msculos oculares e alguns msculos do pescoo e
da face. Este grupo de exceo tem grande nmero de JNM em cada
fibra muscular, permitindo que esses msculos se contraiam e relaxem lentamente ou at que mantenham seu estado contrtil. A manuteno do estado contrtil na musculatura extraocular uma das
explicaes do aumento da presso intraocular aps a administrao
de BNM despolarizantes.
TERMINAL NERVOSO DA TRANSMISSO NEUROMUSCULAR
A anlise da transmisso sinptica por seu componente nervoso
mostra que o axnio, alm do sinal eltrico, carrega todo aparato
bioqumico, representado pela acetilcolina, necessrio para a transmisso no terminal nervoso.
A acetilcolina sintetizada no axnio a partir da ao da colina
acetiltransferase sobre a colina e a acetilcoenzima A (Figura 2). A colina resultante do metabolismo da acetilcolina pela colinesterase
(50%), da dieta e parte sintetizada no fgado. A colina entra no axnio
atravs de transporte ativo. Drogas como o hemicolneo que interfere
neste transporte ou drogas que diminuem a oferta de colina, como os
anticolinestersicos, prejudicam, em ltima instncia, a liberao de
acetilcolina. A acetilcoenzima A provm das mitocndrias.

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Depois da sntese de acetilcolina, esta no estar disponvel como

neurotransmissor enquanto no estiver includa na vescula sinptica.
Cerca de 80% da acetilcolina sintetizada estocada em vesculas, o
restante permanece dissolvida no axoplasma. As vesculas ficam armazenadas nas formas disponvel, estocagem e reserva. Cada vescula tem
um quantum estimado entre 2000 a 10000 molculas de acetilcolina.
LIBERAO DE ACETILCOLINA
Liberao espontnea: Na ausncia de impulso nervoso ocorre
vazamento da acetilcolina dissolvida no plasma, atravs da membrana da terminao nervosa. Durante o repouso, este vazamento constitui a principal perda do transmissor, mas durante a atividade, o vazamento no aumenta. Durante a atividade, o impulso nervoso provoca liberao de vesculas. Um segundo tipo de liberao espontnea, aproximadamente 2%, ocorre atravs de pacotes ou quanta de
tamanho uniforme com uma freqncia de 2 por segundo. A liberao desses quanta de acetilcolina provoca uma pequena despolarizao
(0,5 milivolts) da placa motora (potencial miniatura de placa motora)
cuja funo ainda desconhecida, talvez se relacione com a manuteno do trofismo muscular.
Liberao induzida pelo impulso nervoso: A acetilcolina, na forma de estocagem, converte-se rapidamente na forma disponvel, sob
influncia da atividade do nervo motor. Um impulso nervoso causa a
liberao de 200 a 400 quanta, o que representa 400000 a 4000000
molculas de acetilcolina sendo liberadas na JNM.
O potencial de ao nervoso um ativador da liberao de
acetilcolina, mas no o liberador, per se. Se o clcio no estiver presente, nem a despolarizao nem o fluxo de sdio produziro liberao da acetilcolina. Portanto, o potencial de ao inicia para dentro
do neurnio um fluxo de clcio que tem como funo a liberao de
acetilcolina.
PAPEL DO CLCIO
O nmero de quanta de acetilcolina liberado influenciado pela
concentrao de clcio ionizado no extracelular e pelo tempo de du16

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rao de seu fluxo para dentro da clula nervosa. Assim, a quantidade de vesculas de acetilcolina liberada funo do nmero total de
ons clcio. O fluxo de clcio para dentro do neurnio se estabelece
favorvel ao seu gradiente eletroqumico e cessa no momento em que
ocorre o fluxo tardio de potssio para fora do neurnio. Assim, a 4aminopiridina aumenta o contedo de quanta liberado porque bloqueia o fluxo de potssio, o que acarreta em aumento do fluxo de
clcio para dentro do neurnio.
Quando o potencial de ao atinge o terminal nervoso, provoca
alteraes na forma de canais proticos da membrana pr-sinptica,
permitindo que o clcio ligue-se membrana e entre na clula nervosa atravs destes canais (Figura 3). Aceita-se que dois tipos de canais
de clcio estejam envolvidos: rpido e lento. O canal rpido representa o principal papel durante a despolarizao, denominado voltagem dependente, respondendo rapidamente alterao de voltagem
gerada pela entrada de sdio (potencial de ao). A atividade deste
canal bloqueada por ctions orgnicos divalentes como o magnsio.
Esses canais no so afetados de modo significativo pelos bloqueadores
de canais de clcio como ocorre com os canais de clcio do sistema
cardiovascular.

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O canal lento, que permite entrada adicional de clcio, ativado

pelo aumento de AMP cclico; facilmente bloqueado por drogas
bloqueadoras de canais de clcio, tais como o verapamil, nifedipina e
o diltiazem. No sofre influncia de ons inorgnicos. A adrenalina e
as endorfinas acentuam a atividade desses canais lentos porque ativam a adenilciclase (enzima formadora de AMP cclico), o que resulta
em prolongamento do fluxo de clcio no terminal nervoso. Inibidores
da fosfodiesterase (aminofilina) acarretam aumento do AMPcclico, o
que determina aumento da entrada de clcio conseqentemente maior liberao de acetilcolina e antagonismo do bloqueio adespolarizante.
A entrada de clcio crtica para a liberao de acetilcolina. A
presena do clcio intracelular ativa um grupo de protenas
especializadas (sinaptofisina e sinapsina I) algumas vezes diretamente e outras indiretamente, atravs de outras protenas como a
calmodulina. Esse processo resulta na ativao da fuso das vesculas
de acetilcolina na membrana pr sinptica e a liberao de seus contedos na fenda sinptica.
O papel do clcio de tal importncia que alteraes na liberao dos quanta de acetilcolina so proporcionais s alteraes na concentrao do clcio elevada quarta potncia.
RECEPTORES COLINRGICOS PR-SINPTICOS
No terminal nervoso existem receptores colinrgicos nicotnicos
pr-juncionais que ativam a mobilizao (estocagem e liberao) de
acetilcolina quando o nervo submetido a impulsos nervosos de alta
freqncia (maior que 1 hertz). Exercem um papel de feed-back
positivo. O entendimento desse mecanismo facilita a compreenso do
fenmeno de fadiga observado na monitorizao de um bloqueio
neuromuscular adespolsarizante.
FIBRA MUSCULAR
PLACA MOTORA
A membrana ps-juncional da placa motora apresenta-se com
muitas dobras, formando planaltos e vales, o que permite a expanso
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de sua rea. Os receptores de acetilcolina esto organizados em agrupamentos nas pontas desses planaltos. Na fibra muscular com
inervao normal, os receptores juncionais no aparecem nos vales e
no restante da superfcie da fibra muscular.
As molculas de acetilcolina ocupam os receptores colinrgicos
nicotnicos da placa motora, regio quimioexcitvel da membrana
muscular. A membrana restante da fibra muscular, denominada
extrajuncional, eletricamente excitvel (Figura 1).
De modo geral, a fibra muscular tem uma at trs placas motoras.
Os msculos oculares e alguns msculos do pescoo e da face apresentam grande nmero de placas, o que permite que esses msculos se
contraiam e relaxem lentamente ou at que mantenham seu estado
contrtil.
A placa motora (membrana muscular quimioexcitvel) situa-se
em aposio ao terminal nervoso e possui milhes de receptores
colinrgicos nicotnicos que so constitudos por cinco cadeias proticas
(2 alfas, 1 beta, 1 delta e 1 epsilon) dispostas em crculo, uma estrutura tubular que atravessa a membrana lipdica de lado a lado (Figura
4). O canal (ionforo) formado no centro desse crculo de protenas
abre-se, permitindo a entrada de ons sdio, clcio e sada de potssio
quando as duas cadeias alfas so ocupadas simultaneamente por um
agonista (acetilcolina ou succinilcolina).

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Esse movimento inico cria o potencial de placa que se propaga

para a membrana extrajuncional (membrana muscular eletricamente
excitvel). A corrente, que atinge a membrana extrajuncional, a
somao dos fluxos inicos que ocorrem em cada receptor da placa
motora. Se, ao atingir a membrana extrajuncional, a intensidade desta
corrente atingir o limiar desta regio eletricamente excitvel, o que ocorre
quando pelo menos 5-20% dos receptores abrem seus ionforos, ento
ser deflagrado o potencial de ao que se propaga, iniciando uma seqncia de eventos que resultam em contrao muscular (Figura 5).

A repolarizao ocorre com a sada da acetilcolina do receptor

para ser metabolizada, em milisegundos, em acetato e colina pela
acetilcolinesterase.
Assim, a abertura do ionforo do receptor colinrgico da placa
motora o evento bsico na recepo da transmisso neuromuscular;
ele causa a converso de sinais qumicos do nervo em corrente
transmembrana e potenciais no msculo.
MEMBRANA EXTRAJUNCIONAL
A membrana extrajuncional ao redor da placa motora rica em
canais de sdio voltagem-sensveis. Esses canais de sdio tm duas
conformaes, nas quais pores da molcula agem como portes que
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bloqueiam o fluxo de sdio, quando esses dois portes no esto abertos simultaneamente. Esses portes so chamados voltagem dependente (superior) e tempo dependente (inferior) (Figura 6).
Em situao de repouso, o porto voltagem dependente fica fechado e o porto tempo dependente aberto. Quando o potencial de
placa alcana o potencial limiar da membrana eletricamente excitvel,
o porto voltagem dependente aberto, deflagrando o potencial de
ao (Figura 7B).
O fechamento desses portes envolve estmulos diferentes. O
porto tempo dependente se fecha espontaneamente (porto de
inativao) logo aps a abertura do porto superior, o que encerra o
potencial de ao mesmo se houver uma despolarizao persistente
da placa motora. O porto voltagem dependente mantm-se aberto
enquanto estiver exposto a uma diferena de potencial (existente na
membrana vizinha - placa motora). O sistema feito de tal forma que
o porto tempo dependente s se abre quando o voltagem dependente se fechar, ou seja, o potencial da placa motora deve cessar para o
sistema ser reorganizado para o estado de repouso (Figura 8). Esse
mecanismo impede a gerao contnua de potencial de ao, ou seja,
um novo potencial de ao no pode ser gerado enquanto os canais
de sdio estiverem inativados, esse perodo refratrio dura entre
1,5 a 3,0 milisegundos.
O potencial de ao permite a entrada de clcio na clula muscular assim como sua liberao do retculo sarcoplasmtico. O clcio
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acumulado anula a inibio que a troponina exerce sobre a contrao

muscular; a miosina fica livre para interagir com a actina e a fibra
muscular se contrai. A rpida extruso e recaptao do clcio faz
com que o msculo retorne para o seu estado de repouso. O potencial
de ao dura 150 milisegundos e a contrao muscular 150
milisegundos.
RECEPTORES COLINRGICOS EXTRAJUNCIONAIS
um terceiro tipo de receptor colinrgico nicotnico. Presentes em
toda a superfcie da membrana muscular durante o perodo embrionrio. A sntese dos receptores extrajuncionais inibida com o aumento
da atividade nervosa e muscular, no perodo intratero, extendendo-se
at os 2 anos de idade, sendo substituda pela produo de receptores
juncionais que se dispem exclusivamente na placa motora.
A sntese dos receptores extrajuncionais ser ativada em qualquer momento que ocorra diminuio ou abolio da atividade nervosa (leso de medula espinhal, leso nervosa ou repouso prolongado
no leito) com distribuio desses receptores em toda a superfcie da
membrana muscular.
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Os receptores extrajuncionais diferem dos juncionais por apresentarem a cadeia gama em substituio cadeia psilon. Essa alterao estrutural implica importante alterao funcional. Os receptores
extrajuncionais so sensveis a baixas concentraes de agonistas
(acetilcolina ou succinilcolina) e pouco sensveis aos antagonistas (BNM
adespolarizante). Uma vez ativados, mantm o canal inico aberto
por um tempo mais prolongado, 2 a 10 vezes, que os receptores
juncionais, o que implica maior movimento de ons.
A administrao de succinilcolina nas situaes onde h aumento de receptores extrajuncionais resultar em contrao mantida com
importante aumento da concentrao plasmtica de potssio. Esta
sensibilidade succinilcolina comea trs a quatro dias aps a
denervao e alcana nveis perigosos a partir do stimo dia.
MARGEM DE SEGURANA DA JNM
Quando da utilizao de um BNM adespolarizante observa-se
que existe uma margem de segurana da JNM porque apenas uma
pequena porcentagem (5 - 20%) dos receptores colinrgicos da placa
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motora necessita ser ativada pela acetilcolina para deflagrar a contrao muscular. Isso significa que o potencial de placa que capaz de
desencadear um potencial de ao gerado pela abertura de uma
pequena porcentagem de canais dos receptores colinrgicos.
Assim, para que ocorra diminuio na contrao muscular h
necessidade de que, pelo menos, 75% dos receptores colinrgicos da
placa motora estejam ocupados pelo BNM. A ocupao de, pelo menos, 95% destes receptores necessria para completa supresso da
contrao muscular ao estmulo isolado. Essas porcentagens variam
entre os msculos e as espcies.
TIPOS DE FIBRAS MUSCULARES
As fibras dos msculos humanos podem ser classificadas em fibras tnicas ou lentas (tonic fibers) e contrteis ou rpidas (twitch
fibers).
As fibras tnicas realizam contrao lenta mantida e possuem
vrias JNM por clula, ou seja, elas tm inervao mltipla o que permite que os movimentos sejam regulados com preciso. Para o
anestesiologista, a importncia que esse tipo de fibra encontrada
na musculatura extraocular e pode causar aumento da presso
intraocular em resposta succinilcolina.
As fibras contrteis so inervadas por um simples terminal nervoso e respondem estimulao nervosa com contrao mais rpida.
So identificadas 3 tipos destas fibras: tipo I, IIA e IIB.
As fibras tipo I (lentas ou vermelhas) so ricas em mioglobina.
Elas realizam contrao e relaxamento lentos, tm uma capacidade
oxidativa relativamente alta e so relativamente resistente fadiga.
Essas fibras compem a maior parte da musculatura do msculo
adutor do polegar e menos de 20% da musculatura orbicular. So
particularmente sensveis aos BNM adespolarizantes.
As fibras tipo II, glicolticas, so mais rpidas que as tipo I. As
fibras tipo IIA (intermediria) combinam contrao rpida com resistncia fadiga. As fibras tipo IIB apresentam alta velocidade de contrao mas no esto adaptadas para manter o trabalho porque elas
tm menos mitocndrias. As fibras mais rpidas so particularmente
susceptveis aos BNM despolarizantes.
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FISIOLOGIA DA JNM NA CRIANA

Os fatores relacionados ao desenvolvimento da funo
neuromuscular alm das alteraes fisiolgicas prprias da infncia
devem ser avaliados porque modificam a farmacocintica dos BNM e
repercutem na farmacodinmica desses agentes. Para fins prticos, a
denominao de neonato ser utilizada para os pacientes com at 1
ms de idade, lactentes, para aqueles com idade entre 1 ms e 1 ano e
criana, para os maiores de 1 ano.
DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA NEUROMUSCULAR
A JNM do neonato difere dos adultos na sua anatomia, bioqumica e fisiologia. Durante a infncia h amadurecimento fsico e
bioqumico da JNM, as propriedades contrteis da musculatura
esqueltica mudam e a quantidade de msculo em proporo ao peso
corporal aumenta. A variabilidade individual das respostas a BNM
maior durante os primeiros meses de vida j que muitos fatores contribuem para a maturao da transmisso neuromuscular neste perodo. Em geral, o processo de maturao depende mais do tempo de
vida extrauterina do que da idade ps-conceptual.
No neonato, as unidades motoras so grandes e difusas, o nervo
motor se ramifica extensivamente e inerva muitas fibras musculares.
A rea da superfcie da juno neuromuscular imatura pequena e a
distribuio dos receptores juncionais na placa motora de forma
limitada. Os canais inicos so imaturos e as reservas de acetilcolina
so restritas quando comparadas a dos adultos.
Na fase fetal, os receptores extrajuncionais (com a subunidade
gama) so gradualmente substitudos por receptores juncionais (com
subunidade psilon). No lactente, os receptores extrajuncionais progressivamente desaparecem. Esse desenvolvimento estimulado pelo
aumento da atividade nervosa. Deve ser destacado que os lactentes
no so propensos ao aumento exagerado da concentrao plasmtica
de potssio, em resposta succinilcolina, provavelmente porque apresentam baixo nmero de receptores extrajuncionais.
A margem de segurana da transmisso neuromuscular est diminuda nos dois primeiros meses de vida. Isto pode ser decorrente da
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diminuio na disponibilidade de acetilcolina no terminal prsinptico. A fadiga est exacerbada nos lactentes com menos de 32
semanas de idade gestacional. A velocidade da contrao muscular
do neonato e lactentes com menos de 2 meses tambm menor que
a das crianas maiores. Esses fatos sugerem que a juno neuromuscular tem seu amadurecimento nos dois a trs primeiros meses de vida.
Os msculos dos neonatos diferem dos das crianas mais velhas
e dos adultos, em estrutura, composio e funo. A composio das
fibras em msculos especficos tambm variam e influenciam a resposta aos BNM.
A resistncia de um msculo fadiga correlaciona-se com a proporo de fibras do tipo I. O desenvolvimento das fibras tipo I fundamental para manuteno da atividade ventilatria. O diafragma
do lactente prematuro com menos de 37 semanas de idade gestacional
tem apenas 14% de fibras tipo I enquanto o do neonato de termo tem
26%, na criana com mais de 8 meses, h 55%, o que corresponde
proporo encontrada no adulto. Os msculos intercostais so os outros msculos importantes para a ventilao. A proporo de fibra do
tipo I na musculatura intercostal do prematuro e do neonato de termo de 19% e 46%, respectivamente. Ocorre a maturidade desses
msculos aos 2 meses de idade quando a proporo atinge 65%. Essas
caractersticas explicam por que a musculatura ventilatria do prematuro mais propensa fadiga que a da criana.
MECANISMO DE AO DOS BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
Os BNM adespolarizantes (no despolarizantes) e despolarizantes
apresentam semelhana estrutural com a acetilcolina o que lhes permite interagir no receptor colinrgico.
Os BNM adespolarizantes basicamente impedem a ativao do
receptor pela acetilcolina, enquanto que os despolarizantes ativam
estes receptores, o que resulta na passagem de sdio e clcio para
dentro da clula e sada de potssio; o relaxamento resulta da acomodao que se instala a seguir.

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BLOQUEIO POR AGENTES ADESPOLARIZANTES

Os BNM adespolarizantes so compostos que apresentam nitrognio quaternrio, na sua estrutura molecular, e causam paralisia
flcida por competir com a acetilcolina nas subunidades alfa do receptor juncional. Portanto, esse bloqueio dependente da concentrao do BNM e de sua afinidade pelo receptor. Os BNM adespolarizantes ocupam os receptores colinrgicos com alta afinidade e sem
atividade agonista, no sendo, portanto, capazes de provocar alterao na conformao do receptor e conseqente abertura do canal.
No havendo gerao de potencial de placa motora, no h formao
de potencial de ao na membrana extrajuncional e a fibra muscular
no recebe estmulo para contrair-se, permanecendo no estado de repouso.
Os BNM adespolarizantes atuam ocupando uma ou as duas
subunidades alfa do receptor da placa motora e tambm atravs de
ocluso do canal desses receptores e/ou por ocupao dos receptores
colinrgicos pr-sinpticos. Considerando que h necessidade de ocupao das duas subunidades alfa pela acetilcolina, para ativar o receptor colinrgico, a ocupao de apenas uma cadeia alfa pelo BNM
adespolarizante resultar em bloqueio deste receptor colinrgico Figuras 9A e 9B).
Nos receptores pr-sinpticos, a ao dos BNM adespolarizantes
impede a rpida mobilizao e liberao de acetilcolina durante uma
estimulao rpida. Este o mecanismo mais aceito para explicar o
fenmeno de fadiga observado com os BNM adespolarizantes.
BLOQUEIO POR AGENTES DESPOLARIZANTES
BLOQUEIO FASE I
semelhana da acetilcolina, os BNM despolarizantes interagem
nas duas cadeias alfa dos receptores colinrgicos, na JNM, e desencadeiam o potencial de placa motora, o qual ir ativar o potencial de
ao na membrana extrajuncional. Diferente da acetilcolina, a
succinilcolina e o decametnio no so hidrolizados pela
acetilcolinesterase na JNM; sofrem hidrlise pela pseudocolinesterase
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no plasma. Esse fato resulta na presena mais prolongada destes

agonistas na placa motora. O que se observa como resultado dessa
ao da succinilcolina que o msculo inicialmente se contrai, mas
essa situao no persiste porque a membrana muscular extrajuncional
(membrana eletricamente excitvel) se acomoda contnua
despolarizao da placa motora. A persistncia desses agentes na JNM
permite que eles se liguem repetidamente aos receptores; os ionforos
so abertos repetidamente, o que mantm um fluxo de corrente atravs da membrana, prolongando a despolarizao da placa motora. O
estado de despolarizao persistente acomoda os canais de sdio,
ao redor da placa motora, por manter fechados os portes inferiores
(tempo dependente) desses canais. O resultado a paralisia flcida
que permanece at que a placa motora retorne sua polarizao normal e os portes voltem ao seu estado de repouso. Assim, enquanto
a placa motora mantm um potencial de placa (ao da succinilcolina,
por exemplo) a membrana extrajuncional mantm um estado de acomodao, impossibilitando a formao de novo potencial de ao,
portanto, nova contrao muscular (Figura 8B).
O bloqueio resultante de um estado de acomodao induzido pela
succinilcolina tambm chamado de bloqueio fase I. Na vigncia desse bloqueio, a monitorizao da funo neuromuscular caracteriza-se
por ausncia de fadiga e de potencializao ps-tetnica.
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BLOQUEIO FASE II
Resulta da ao persistente dos BNM despolarizantes; no tem
seu mecanismo esclarecido. estabelecido aps grandes doses, doses
repetidas ou infuso contnua prolongada (>3mg/kg/h por mais de 2
horas) de succinilcolina. Na monitorizao da funo neuromuscular,
este bloqueio tem as caractersticas de um bloqueio adespolarizante,
ou seja, fadiga e potencializao ps-tetnica.
A transio de fase I para fase II inicia-se com taquifilaxia: neste
momento, os dois tipos de bloqueio existem simultaneamente. Quando o bloqueio predominantemente fase I, a administrao de
anticolinestersico aumentar o grau de bloqueio, o contrrio ocorre
com a predominncia do bloqueio em fase II.
No mecanismo do bloqueio fase II vrios fatores esto envolvidos compreendendo tanto estruturas pr-juncional como psjuncional.
Um dos mecanismos envolvidos no bloqueio fase II a
dessensibilizao do receptor colinrgico (Figura 9E).
Alm da dessensibilizao, provavelmente as molculas de
agonistas (acetilcolina ou succinilcolina) entram no citoplasma atravs dos canais abertos e causam danos intracelulares. A abertura repetida dos canais mantm a sada de potssio com contnua entrada
de sdio, levando a uma distoro da funo de membrana ao redor
da juno. Tambm a entrada de clcio, via canais abertos, pode causar alteraes nos receptores da placa motora. Efeitos similares a esses
descritos podem ocorrer no terminal pr-sinptico, alterando a velocidade e a quantidade de acetilcolina mobilizada e liberada.
DESSENSIBILIZAO
O receptor colinrgico apresenta-se em um estado que no abre
seu ionforo em resposta ao agonista nas subunidades alfa. O receptor neste estado chamado dessensibilizado; no est disponvel para
participar do processo normal de transmisso neuromuscular. Esse
fenmeno pode ocorrer tanto nos receptores pr-sinpticos como nos
ps-sinpticos.
Vrios frmacos podem deslocar o receptor do estado normal para
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a situao de dessensibilizao: halotano, polimixina B, cocana, etanol,

tiopental, pentobarbital, acetilcolina, succinilcolina, neostigmina,
lidocana, clorpromazina, verapamil.
BLOQUEIO DE CANAL
O bloqueio de canal pode se estabelecer com algumas drogas quando
utilizadas em concentraes de uso clnico. Bloqueio de canal significa
a ocluso do ionforo formado pelas subunidades proticas do receptor colinrgico. O bloqueio pode ser com o canal aberto ou fechado.
O bloqueio de canal aberto (uso dependente) envolve a ocluso
fsica do canal (ionforo) de um receptor colinrgico da placa motora
previamente aberto pela ao de um agonista nas cadeias alfa deste
receptor. Esse tipo de bloqueio pode resultar da ao de barbitricos,
anestsicos locais, atropina, prednisolona, alguns antibiticos e todos
os BNM (Figura 9D).
O bloqueio de canal fechado envolve a ocluso da entrada do
canal do receptor colinrgico da placa motora, independente da sua
abertura. Quinidina, cocana, antidepressivos tricclicos, naltrexona,
naloxona e alguns antibiticos podem determinar bloqueio de canal
fechado (Figura 9C).
Dessensibilizao e bloqueio de canal so fenmenos que, como a
acomodao, promovem ausncia de contrao muscular, entretanto, diferente desta ltima que decorrente de alterao da membrana
extrajuncional; os primeiros so fenmenos do receptor colinrgico.
EFEITOS DOS BNM NO RELACIONADOS COM A
TRANSMISSO NEUROMUSCULAR
Os dois efeitos colaterais mais relevantes no uso clnico dos BNM
so o bloqueio autonmico e a liberao de histamina. Esses efeitos
levam a alteraes cardiovasculares que, embora possam passar desapercebidas, em muitos casos podem levar a conseqncias graves.
A semelhana estrutural dos BNM com a acetilcolina tem como conseqncia a possibilidade de reproduzirem (despolarizantes) ou bloquearem (adespolarizantes) o efeito da acetilcolina nos receptores
nicotnicos dos gnglios autonmicos simpticos e parassimpticos e
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Transmisso Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio

nos receptores muscarnicos. Na prtica clnica, esses efeitos geralmente so menores porque a curva dose-resposta para os efeitos
autonmicos dos BNM so bastante separadas das curvas de efeito
bloqueador neuromuscular. Essa relao entre a dose de BNM, que
causa bloqueio autonmico, e a dose de BNM, que causa relaxamento
muscular, denominada de Margem de Segurana Autonmica. Indica o nmero de mltiplos de uma dose de BNM que produz 95% de
bloqueio neuromuscular (diminuio de 95% na altura de contrao)
e que deve ser administrada para produzir o efeito colateral. So utilizados os seguintes quocientes:
DE50 (Bloqueio ganglionar)
DE95 (Bloqueio neuromuscular)

Margem de segurana para

bloqueio ganglionar

DE50 (Bloqueio vagal cardaco)

DE95 (Bloqueio neuromuscular)

Margem de segurana para

bloqueio vagal

DE50 (Liberao de histamina)

DE95 (Bloqueio neuromuscular)

Margem de segurana para

liberao de histamina

Quanto mais altas forem essas relaes significa que mais baixa a
probabilidade dos efeitos colaterais. Assim, durante a utilizao
clnica, o efeito colateral ser ausente, se a margem de segurana for
maior que 5; fraco, se estiver entre 3 e 4; moderado, entre 2 e 3, e
forte, se for igual ou menor que 1.
A intensidade das respostas autonmicas no reduzida pela injeo lenta do BNM. Est relacionada dose total, o que significa apresentar a mesma intensidade quando a dose administrada de modo
fracionado. Esse padro de resposta no o comportamento para a
liberao de histamina. As respostas cardiovasculares decorrentes da
liberao de histamina diminuem quando a injeo do BNM lenta ou
fracionada.
A d-tubocurarina, em doses utilizadas clinicamente para a obteno de bloqueio neuromuscular, bloqueia as vias vagais e simpticas, caracterizando bloqueio ganglionar.
A galamina possui efeitos vagolticos em doses menores que as
necessrias para a obteno de relaxamento muscular, causando
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Bloqueadores Neuromusculares - Bases Cientficas e Uso Clnico em Anestesiologia

taquicardia antes do efeito na juno neuromuscular, mas isenta de

atividade bloqueadora ganglionar.
O pancurnio bloqueia os receptores muscarnicos vagais, mas
no apresenta ao bloqueadora ganglionar importante. A galamina
e, em menor extenso, o pancurnio podem causar liberao de
noradrenalina. O pancurnio tambm bloqueia a recaptao de
noradrenalina.
O vecurnio no tem ao sobre os gnglios autonmicos nem
sobre os receptores muscarnicos cardacos e no causa liberao de
histamina. A margem de segurana autonmica para bloqueio vagal
do rocurnio cerca de 10 vezes menor que do vecurnio, podendo
resultar em ligeiro aumento da freqncia cardaca quando doses
maiores so utilizadas (0,6-1,0 mg/kg).
A intensidade das alteraes hemodinmicas causadas pelo
atracrio e mivacrio esto relacionadas com a liberao de histamina.
Estudos indicam que o atracrio pode liberar histamina particularmente quando utilizado em doses altas ou durante a injeo rpida.
A utilizao de cisatracrio em doses at 8 vezes a DE95 (8 x 0,05
mg/kg), no causa liberao de histamina.
A liberao de histamina pode ser atenuada atravs da administrao lenta ou em doses divididas do BNM. Os efeitos da liberao de histamina tendem a ser mais proeminentes em adultos que
nas crianas.
Nos casos de reao anafiltica, a liberao de histamina e de
seus mediadores pode resultar em conseqncias graves. Esse tipo
de reao envolve uma resposta mediada por IgE com exposio
prvia a uma substncia de estrutura similar. Nesse contexto, h
uma sensibilidade cruzada entre os BNM, sendo o grupo amnio
quaternrio o alergeno responsvel. Dessa forma, a anafilaxia pode
ocorrer tanto com os BNM esterides como com os benzilisoquinolnicos, embora a incidncia parea ser menor com os
primeiros. Deve ser lembrado que os anticorpos para o grupo
amnio quaternrio dos BNM pode reconhecer a lecitina presente
no solvente lipdico do propofol com a possibilidade de reao cruzada.
Como regra geral, os BNM esterides (pancurnio, pipecurnio,
rocurnio) promovem bloqueio vagal. Os BNM benzilisoquinolnios
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Transmisso Neuromuscular: Anatomia, Fisiologia e Bloqueio

(atracrio, mivacrio, doxacrio) liberam histamina.

A succinilcolina reproduz os efeitos da acetilcolina nos receptores nicotnicos e muscarnicos, levando a um aumento no tonus simptico e parassimptico. O aumento do tonus autonmico, secundrio administrao de succinilcolina, maior do lado no dominante
do sistema nervoso autnomo. Assim, comum ocorrer bradicardia
sinusal em crianas as quais geralmente so simpaticotnicas. A
succinilcolina abaixa o limiar de excitabilidade ventricular s
catecolaminas, induzindo a arritmias ventriculares. A administrao
de succinilcolina pode ser acompanhada de liberao de histamina.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1 - Martyn JAJ et al Up-and-down regulation of skeletal muscle acetylcholine
receptors Anesthesiology 1992; 76:822-843.
2 - Silverman DG Neuromuscular Block in Perioperative na Intensive Care, 1a
Ed.Philadelphia, JB Lippincott Company 1994; 1-22; 239-245.
3 - Standaert FG Neuromuscular Physiology and Pharmacology in: Miller
RD, Anesthesia, 4o Ed, Churchill Livingstone NY 1994, 731-753.
4 - Bowman WC. The neuromuscular junction: Basic physiology and
pharmacology in: Nimmo WS Anesthesia vol 2, 2a ed, Oxford, Blackwell
Scientific Publications 1994; pg 371-395.
5 - Haspel KL, Ali HH, Kitz RJ. Fisiologia da transmisso neuromuscular e
mecanismo de ao dos agentes bloqueadores neuromusculares in:
Rogers MC, Princpios e Prtica de Anestesiologia , Rio de Janeiro . Ed
Guanabara Koogan AS, 1996.

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