abstracto

La angiognesis , el desarrollo de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos

preexistentes , es un proceso clave en la formacin del tejido de granulacin
durante la cicatrizacin de heridas . El adecuado desarrollo de nuevos vasos
sanguneos , junto con su posterior maduracin y diferenciacin , establece las
bases para la neovasculatura herida funcional. Se realiz estudios in vivo y
utilizado una variedad de enfoques moleculares y celulares in vitro para
demostrar que la insulina estimula la angiognesis y para dilucidar los
mecanismos de sealizacin por el cual esta protena estimula el desarrollo de
los microvasos . Ratones piel inyectada con insulina muestra los vasos ms
largos con ms ramas , junto con el aumento del nmero de clulas que
expresan actina de msculo liso - asociados , lo que sugiere la diferenciacin
y la maduracin apropiada de los nuevos vasos . Tambin se encontr que la
insulina estimula la migracin celular endotelial microvascular humana y la
formacin del tubo , y que estos efectos se producen independientemente de
la sealizacin de VEGF / VEGFR , pero dependen de la propia receptor de la
insulina . Vas de sealizacin corriente abajo implican PI3K , Akt , esterol
regulador elemento vinculante protena -1 ( SREBP -1) y Rac1 ; la inhibicin de
estas vas resultados en la eliminacin de la migracin de clulas endoteliales y
la formacin del tubo y disminuye significativamente el desarrollo de
microvasos . Nuestros hallazgos sugieren que la insulina es un buen candidato
para el tratamiento de las heridas isqumicas y otras condiciones en las que el
desarrollo de los vasos sanguneos se altera .

Introduccin
La cicatrizacin de heridas es un proceso dinmico e interactivo que consta de
tres fases principales que se superponen en el tiempo : la inflamacin , el
desarrollo de tejido de granulacin (incluyendo re- epitelizacin ) y la
remodelacin tisular [ 1 ] . Desarrollo de tejido de granulacin implica la
generacin de nuevo tejido conectivo y nuevos vasos sanguneos dentro de la
herida durante el proceso de curacin . La angiognesis , el proceso de
generacin de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos preexistentes ,
funciona para proporcionar oxgeno y nutrientes a la zona lesionada y es un
paso clave en el desarrollo de la sanidad ( granulacin) del tejido. El buen
desarrollo de este tejido establece las bases para los eventos posteriores
durante el proceso de curacin , incluyendo contraccin de la herida y la
generacin de resistencia a la traccin de la herida.

La angiognesis es necesaria para la curacin normal de la herida . De hecho ,

cuando se disminuye la angiognesis , el resultado es la curacin [ 2 ] . El
desarrollo de nuevos vasos sanguneos requiere la proliferacin y migracin de
las clulas endoteliales [ 3 ] , que se inicia por un diafona entre las clulas y el
microambiente circundante. Esto incluye seales estimuladas por numerosos
factores , tales como el FGF cido y bsico , VEGF , TGF - y angiogenina [ 4 ,
5 ] . El trabajo presentado aqu demuestra que la insulina es otro estimulador
de la angiognesis.

El uso de la insulina para los propsitos no diabticos se inici en la primera

parte del siglo XX, [ 6 , 7 ] y se ha utilizado para mejorar la cicatrizacin sea
en ratas [ 8 ] , incisiones o heridas de quemaduras de la piel [ 9 , 10] y
ulceraciones cutneas en ratones diabticos y no diabticos [ 11 ] . La insulina
tambin parece ejercer algunos efectos sobre la vasculatura . Estudios
anteriores han demostrado que la insulina tiene efectos vasculo - protectores
sobre las clulas endoteliales mediante la estimulacin de la liberacin de NO a
partir de estas clulas [ 12 , 13 ] . NO es un potente modulador de la
permeabilidad microvascular [ 14 ] ; inhibe la disfuncin inducida por oxidantes
de la barrera de clulas endoteliales [ 15 ] y reduce la lesin cardiaca inducida
por reperfusin - [ 16 ] . Adems , se ha demostrado en un sistema modelo de
ratn experimental para la retinopata desarrollado durante el nacimiento
prematuro que los ratones que carecen de expresin del receptor de la insulina
en las clulas vasculares endoteliales exhiben reducen la neovascularizacin
de la retina en comparacin con los controles. Un similar, aunque ms dbil ,
efecto se observ en ratones que carecen del factor de crecimiento similar a la
insulina del receptor ( IGF ) en clulas endoteliales [ 17 ] , lo que sugiere el
papel importante de la insulina y , en menor medida , de IGF en la
angiognesis . Sin embargo , poco se sabe acerca de los mecanismos por los
que la insulina estimula la angiognesis. La pregunta sigue siendo : Es la
insulina una molcula angiognica ?

Para determinar si la insulina es angiognica in vivo , se realiz inyecciones

subcutneas de esta protena en la dermis de ratones , y para determinar el
mecanismo de accin , se utilizaron clulas endoteliales microvasculares
humanas ( HMEC ) en cultivo. Nuestros resultados muestran por primera vez
que la insulina estimula el desarrollo de nuevos microvasos , y que estos
microvasos se asocian con la actina - msculo liso ( - SMA ) que expresan
las clulas y que son ms ramificados que los de los animales inyectados con
vehculo . Los estudios en cultivo sugieren que este se produce por la
estimulacin de la migracin de clulas endoteliales y la formacin del tubo a
travs de una protena - 1 ( SREBP - 1 ) va reguladora de PI3K - Akt - esterol de
unin al elemento de sealizacin que conduce a la activacin de Rac1 .
Nuestros hallazgos sugieren fuertemente que la insulina es una herramienta
til para la mejora de las heridas con deficiencias en vas- larisation y tambin
para situaciones en las que la isquemia est presente .