HORMONAS

ENDOGENAS Y
RIESGO DE
CANCER DE MAMA

MC Mg Javier Manrique Hinojosa

Director Ejecutivo del Departamento de
Promocin de la Salud, Prevencin y Control
Nacional del Cncer del OPE-INEN

Betsabe
con la carta de David
Rembrant

HORMONAS
ENDGENAS
Y
RIESGO DE
CNCER DE MAMA

CANCER DE MAMA:

INCIDENCIA MUNDIAL EN MUJERES

PERU
Lima

34.6

Globocan 2008: 1383,523 casos de Cncer

de Mama invasivo en todo el
mundo:
- 692,242 en los pases desarrollados
- 691,281 en pases en desarrollo.

INCIDENCIA DEL CANCER DE MAMA

105 a 91 POR 100,000
MUJERES

12 POR 100,000
MUJERES

36.6 POR 100,000 MUJERES

A NIVEL MUNDIAL
LIMA
METROPOLITANA
2004-05
34.6 POR 100,000
MUJERES

VARIACIONES DE PAIS A PAIS

GRUPOS ETNICOS
MIGRACION A OTROS PAISES

En Amrica del Sur:

Casos nuevos 88,400
Muertes 27,060
Globocan 2008

Incidencia de 45 por
100,000
OMS ( 2001 ).

Maes-Heller : Registro Lima Metropolitana (2004-2005)

LOS SITIOS DE CANCER MAS FRECUENTES - CASOS NUEVOS
2004 - 2005
Hombres
Mama
Estmago
Prstata 2830
Cuello uterino
Pulmn
Linf. no Hodg.
Colon
Encfalo
(**) SPD
Leucemia
Tiroides
Hgado
Vescula, etc.

Mujeres

22
1510

34.6

19.3

1389

15.4

35.9
19.6
925

12.0

829

10.6
564

757

7.8

7.1

488

6.1

686

6.9

590

7.0

625

5.9

468

441

5.3

137

635

7.2
4.3

344

3.1

235

(*) Tasa estandarizada por edad (dentro de la barra)

(**) Sitio primario desconocido

748

8.9
7.3

571

n=13 973

Registro de Cncer de Lima Metropolitana

8.7

(*)

334

3.7
5.2

(*)

437

n=16 644

1691

2934

TENDENCIAS EN LA INCIDENCIA DE CANCER

Lima Metropolitana
TEE por 100 000 (*)

Mujeres

1968 - 2005

50

Cuello uterino
Mama

45

Estmago
Pulmn

40

Colon

35

+44%

30
25
20

-55%

15

-20%

10

+97%
+68%

5
0
1968-70

1974-75

1978

1990-93

1994-97

(*) Tasa estandarizada por edad por 100 000 Registro de Cncer de Lima Metropolitana

2004-05

Per (tasas de incidencia estandarizadas)

- 30.0 por 100,000 mujeres
Trujillo (1991-1995).
- 34.6 por 100,000 mujeres
Lima Metropolitana (20042005).

- 35.8 por 100,000 mujeres

provincia de Arequipa,
colocando al cncer de mama
como la primera causa de
cncer entre las mujeres.

El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplsicas Dr.

Eduardo Caceres Grazziani (INEN), recibe cada ao cerca
de 1,000 pacientes con cncer de mama.

Per
E.C. III y IV
E.C. I y II
CIS

48.3%
50.8%
0.83%

Estados Unidos
CIS
E.C. I y II

15%
74.1%

CANCER DE MAMA

Normal

Hiperplasia atpica

Carcinoma in situ Carcinoma infiltrante

Evolucin lenta : 8 10 aos

PROGRESION DEL
CANCER DE MAMA

10

AOS

crecimiento
8
5

DIAS

400

crecimiento

3.0 cm. promedio

de tumor palpable

300
200

1.0 cm. pequeo

tumor palpable
0.5 cm. Visible en
mamografa

100
0

16 clulas

30 duplicaciones (10

8 clulas
4 clulas
2 clulas
1 clula

Harris y col. Breast Diseases 2da. Edicin 1991:165-189

Cncer de Mama

Factores de Riesgo

Mujer mayor de 65 aos (x17)

Radiacin de la zona (x4)
Historia familiar (x2-4)
Falta de ejercicio (x2-4)
Obesidad post-menopausia (x2)
Ingesta excesiva de alcohol (x2)
Alteracin del medio hormonal

Alteracin del
medio Hormonal

Menarquia temprana (x1.6)

Menopausia Tarda (x2)
Nuligesta o embarazo despus
de los 30 aos.
Estrgeno perinatal alto (x4)
Exceso de IGF-1 circulante (x7)
Exposicin a Xeno-estrogenos (?
X7)

Factores de riesgo asociados al Cncer de

Mama

Ciclos ovulatorios = estrgeno

Menarquia precoz
Menopausia tarda
Esterilidad
Nuliparidad
Lactancia escasa o nula

Epidemiologa: Clara relacin entre el cncer de

mama y el status hormonal estrognico.
Estudios experimentales: Los estrgenos
promueven el crecimiento de tumores mamarios
en animales e incrementan la proliferacin de
clulas cancerosas humanas in Vitro.
Adems, se ha correlacionado el desarrollo del
cncer de mama con niveles elevados de
estrgenos sanguneos.

Factores de Riesgo
INDICADOR

GRUPO DE RIESGO

RIESGO RELATIVO

BAJO

ALTO

SEXO

150

EDAD

30-34

70-74

17

MENARQUIA

>14

<12

1.5

EDAD EMBARAZO

<20

>=30

1.9 - 3.5

LACTANCIA (m)

>=16

1.37

PARIDAD

>=5

1.5

OOFORECTOMIA

<35

MENOPAUSIA

<45

>=55

*Clemons y Goss, NEJM 2001

INDICADOR

GRUPO DE RIESGO

RIESGO RELATIVO

BAJO

ALTO

TTO ESTROGENICO

NUNCA

ACTUAL

1.2 - 1.4

ESTROG + PROGES

NUNCA

ACTUAL

1.4

NO

SI

2.6

ESTRADIOL SERICO

BAJO

ALTO

1.8 5

DENSIDAD MAMOG

>=75

CICATRIZ RADIAL

NO

SI

1.8

DENSIDAD OSEA

BAJA

ALTA

2.7 - 3.5

FIBROADENOMA

NO

SI

2.2

HIPERPLASIA ATIP

NO

SI

4.4

HISTORIA FAMILIAR

*Clemons y Goss, NEJM 2001

HORMONAS
Y CANCER DE
MAMA
Betsabe con la carta de David
Rembrant

Dr. Javier Manrique H.

La Notte ( La Noche)
Iglesia de San Lorenzo de Florencia.

Miguel ngel (1524)

Modelo sufra de Cncer de Mama.

Estradiol

(17)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol

- Se forman a partir de los

andrgenos (androstenediona o
testosterona) por accin de
enzimas aromatasas.
- Los ovarios son la
principal fuente de estrgenos
en mujeres premenopusicas.
- En embarazo: placenta.
- En postmenopusia y varones,
la fuente principal de
estrgenos es la suprarrenal y
tejido adiposo.

Acciones Fisiolgicas
Desarrollo de Caracteres
Sexuales Primarios y
Secundarios

Crecimiento seo y
Configuracin Femenina

Ciclo Menstrual Regular

Proliferacin de la Mucosa
Vaginal y Uterina

Favorece el Anabolismo
Proteico y la retencin de
agua y sodio
Betzabe y la carta de David - Rembrant

Factores asociados al desarrollo del

cncer de mama se pueden categorizar
en:
MITOGNICOS.- estimulan la
proliferacin, desarrollo y crecimiento
tumoral
GENOTXICOS.- producen dao del
cido desoxirribonucleico (ADN)

Paradigma Standar

Estrogenos y posiblemente la progesterona :

Afectan la tasa de divisin celular y se manifiesta en

el riesgo de cncer de mama al ocasionar proliferacin

de las clulas epiteliales mamarias. Las clulas en
proliferacin son susceptibles de errores genticos
durante la replicacin del DNA, estos errores llevan a
un fenotipo maligno.

(Feigelson and Henderson, Carcinogenesis, 17:227984, 1996)

Estrgenos = multiplicacin celular

Multiplicacin de errores
de replicacin del ADN

Mutaciones debidas a agentes

qumicos, radiaciones,

Alteracin de genes supresores,

oncogenes o de reparacin del ADN
Aberraciones Cromosomicas
Acumulacin critica de alteraciones genomicas

CANCER

Hormono-dependencia del Cncer de Mama

una historia de tres siglos

1889 Albert Schizinger

sugiere que la extirpacin de
los ovarios podra atrofiar el
Cncer mama inoperable.
1896 George Beatson
introduce la ovariectomia
para el tratamiento del
Cncer de Mama avanzado.
1900 Beatson y Boyd: la
ovariectomia provoca
regresin de un tercio de los
canceres de mama.

Hormonas y Cncer de Mama

El Cncer de mama es la neoplasia mas

frecuente que afecta a la mujer.
El crecimiento de los tumores es
regulado por mltiples factores:
hormonas esteroideas (estrgenos,
progesterona y andrgenos), factores
de crecimiento (TGF, EGF, IGF-I).

Belleza Griega

Counis

La modelo Marie Pauline

Bonaparte, hermana de
Napolen muri en 1825 con
cncer de mama a los 45
aos.

SINTESIS DE
ESTROGENO

Representacin
diagramtico
de el eje
hipotlamohipofisiariogonadal

La Fornarina

Raphael, la modelo,

Margarita Luti,
muri joven ,por
cncer de mama

TRANSPORTE Y
METABOLISMO DE LOS
ESTROGENOS

Complejo
estrgeno,
receptorestrogenico

Accin
genomica y no
genomica en
diferentes
rganos

Estrgeno
metoxilado
Catecol-ometiltransferasa
2 hidroxi-estrgenos
16 hidroxi-estrgenos

Receptor
estrogenico

Degradacin del
estrgeno

disociacin

hidrlisis
Acumulacin de
estrgenos lipoidales
en el tejido graso

Estrgeno
libre

Estrgenos
lipoidales
albmina
Folculo ovrico
Globulina
unida a
hormona
sexual

Sntesis de esteres de
estrgeno en sangre

Sntesis
ovrica de
estradiol

Unin de hormonas sexuales

con albmina y globulina en
sangre

Receptores Estrognicos (alfa y beta):

Estructura

ER Binding Sites

ER Co-factors

El RE es activado por el estrgeno o independiente del estrgeno, por Factores de

Crecimiento que incrementan la actividad de Protenas Kinasas que condicionaran la
fosforilacin de diferentes sitios del receptor molecular. El receptor activado
seria el responsable de los efectos transcripcionales.

En el caso de la sealizacin estrognica no nuclear, el receptor estrognico de

membrana celular esta localizado en invaginaciones o cavidades en la membrana
celular. Esta actividad esta unida a la sealizacin mediada por la Protena Kinasa
con Actividad Mitognica (MAP-K), resultando en un rpido efecto no nuclear.

Escultura de una
mujer quien tuvo
una mastectomia

CATABOLISMO
ESTROGENICO

METABOLISMO ESTROGENICO

Sitios de metabolismo oxidativo de estradiol por enzimas citocromo

P450 dependientes de NADPH. La mayora de los pasos del metabolismo
de estradiol se hacen en el hgado.

Metabolitos hidroxilados y keto de 17b-estradiol (estradiol)

y estrona.

Metabolitos hidroxilados y keto de 17b-estradiol (estradiol) y estrona: (2)

METABOLISMO ESTROGNICO

CATECOLESTROGENOS

METILACION Y FORMACION DE COMPUESTOS

QUINONICOS

ST (sulfotransferasa)
GT (glucuronosiltransferasa)
EAT (estrgeno aciltransferasa;
para la formacin de esteres de
cidos grasos)
17b-HSD (17beta-hidroxiesteroide
dehidrogenasa)
COMT (catechol-Ometiltransferasa)
P450 (citocromo P450).

El ciclo del metabolismo redox de 4-hidroxiestradiol es

catalizado por la enzima citocromo P450.
Dao al DNA, protenas, lpidos,
etc. Mediado por Radicales Libres

ADUCTOS ESTABLES

ADUCTOS DEPURINIZANTES

SITIOS
APURINICOS

E2

Metabolismo E2

Metabolismo
Oxidativo

16alfa OH E2

Receptor Estrogenico E2

Genomico

No Genomico

Mitocondrial

(Transcripcional) (2do. Mensajero) (Transcripcional)

2-0H E1, 2-OH E2

4-OH E1, 4-OH E2

Expresin Gnica
Unin covalente
con protenas y
DNA

Quinones de 4-OH E1

alterada

y 4-OH E2
Incremento de proliferacin celular
Aductos y dao
oxidativo del
DNA

Perdida de la apoptosis

2-Methoxy catechol
Glutathione

COMT

2,3-Catechol

conjugates
P-450

Oxigeno
P-450

E1 y E2 p450s

Semiquinonas

GSTAnion

Superoxido

P-450

3,4-Catechol
COMT

4-Methoxy catechol

2,3-Quinona
3,4-Quinona

GST
Glutathione
conjugates

Aductos de
DNA estables
Depurinasion de
Aductos DNA

Paradigma Modificado
La proliferacin celular inducida por los estrgenos tiene un rol
importante en el proceso carcinognico, recientes evidencias
soportan pasos complementarios en los que tambin estaran
involucrados:

Genotoxicidad directa e indirecta originada por los metabolitos del

estrgeno, ejm. 4-OHE2
Indirectos: dao oxidativo del DNA va ciclo Redox
Directo: Aductos Estrgeno-Quinona DNA

ROS

Efecto Protector: Probable Inhibicin del crecimiento inducido

por 2-methoxicathecol estrgeno, apoptosis y antiangiogenesis

Estrgeno
Hiptesis de trabajo:
Los Polimorfismos en las vas relacionadas con el
estrgeno pueden influenciar en el riesgo del cncer de
mama, modificando la exposicin al estrgeno o la
respuesta celular a la exposicin ?.

Enzimas productoras de esteroidessexuales en Cncer de Mama Humano

17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Aromatasa
COM-T
CYP 450
NADPH
Sulfatasa esteroidea

CITOCROMOS P450

Expresin de genes CYP en tejido

extraheptico
CYP Tejido

1A1 Pulmn, rin intestino, piel, placenta...

1B1 Piel, rin, prstata, glndula mamaria...
2A6 Pulmn, epitelio nasal
2B6 Intestino, pulmn
2C Intestino delgado, laringe, pulmn
2D6 Intestino
2E1 Pulmn, placenta...
3A Intestino, pulmn, placenta, feto, tero, rin

S. Rendic & F.J. DiCarlo, Human cytochrome P450 enzymes: a status report
summarizing their cations, substrates, inducers and inhibitors. Drug Metab
Rev 29:413-80, 1997.

Rol del Metabolismo

Estrgenico en
Cncer

Test de Metabolismo Estrogenico

Identificar pacientes nuevas de alta riesgo

para Cncer de Mama

Otros: cancer de prostata, leucemia, tumores olfatorios y

Enfermedad de Parkinson

Identificar pacientes con Cncer de Mama y

alto riesgo para recurrencia
Modificar el riesgo va modificacin del
balance en el metabolismo estrognico
Futuro: biomarcadores pre-mamografia

Quinonas de Catecol Estrogeno y

Aductos de DNA

Estrgenos Endgenos tienen accin carcinognica via

formacin de quinonas de catecolestrgenos, los que
reaccionan con el DNA formando aductos DNAestrgeno depurinizantes.
Las mutaciones resultantes de estos aductos llevarian
a una transformacin celular y la iniciacin de el
Cncer de Mama.

Independientemente del status de ER

Mecanismo: volumen de sitios ADN "Apurnico" lleva a las
enzimas de reparacin del ADN a cometer errores, lo que
lleva a polimorfismos de nucletido nico (SNP)

Quinonas de Catecol Estrogeno y

Aductos de DNA

4-OH-estrona induce la formacin de

aductos de DNA en el epitelio normal
mamario (MCF-10F celulas)

Saeed M et al. Int J Cancer. 2007 Apr 15;120(8):1821-4.

Estudio en Humanos de los Metabolitos

Urinarios de Estrogeno en mujeres
sin/con Cancer de Mama

Estudio que compar: controles sanos, pacientes con

cancer de mama y pacientes de alto riesgo
(determinadas por oncologos en este estudio)
La relacion en los niveles de aductos depurinizantes
de DNA con los respectivos metabolitos de
estrogeno/conjugados son significativamente altos en
mujeres con riesgo alto (p < 0.001) y mujeres con
cancer de mama (p < 0.001) en relacin con los
controles.
Este mecanismo representa el mayor conocimiento
documentado de los pasos en la iniciacon de el cncer.

Gaikwad NW et al. The molecular etiology of breast cancer: evidence from

biomarkers of risk. Int J Cancer. 2008 May 1;122(9):1949-57.

COMT y CE (Catecol Estrogenos)

Cuantitativamente el paso mas activo en la conjugacion de los CE
es la metilacion. La metilacion de CE es catalizado por la COMT.
Catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima
clasica de la fase II, cataliza la transferencia de grupos metilos
de S-adenosyl methionine (cofactor enzimatico), a los sustratos
catecol incluyendo a los CEs.
En circunstancias normales, los CEs son en su mayor parte
metilados por la COMT a las formas 2- y 4-O-metiladas y
posteriormente excretadas.
Virtualmente todos los catecoles son sustratos para la COMT,
una alta afinidad por esta enzima es exhibida por los CEs

Journal of the National Cancer Institute Monographs No. 27, 2000

Bajo Funcionamiento de la COMT

y el Riesgo de Cncer de Mama

Estudios Epidemiologicos proponen la posible

relacin entre la baja actividad alelar
(COMTLL) y el incremento del Riesgo de
Cncer de Mama
Lavigne JA, et al. An association between the allele coding for a low activity variant
of catechol-O-methyltransferase and the risk for breast cancer. Cancer Res
1997;57:54935497.
Huang CS, et al. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the
estrogen metabolizing genes CYP17, CYP1A1, and COMT: A multigenic study on
cancer susceptibility. Cancer Res 1999;59:48704875.
Yim D-S, et al. Relationship between the val158met polymorphism of catechol Omethyl transferase and breast cancer. Pharmacogenetics 2001;11:18.

COMT y Cancer de Mama

COMT protge a las celulas de la

genotoxicidad y citotoxicidad de los CEs, al
prevenir su conversin a quinonas.

Baja actividad de COMT se relaciona con altos

niveles de aductos DNA-estrogenos
depurinizantes que inducen mutaciones e
inician el Cncer.

Agrega grupo metilo (-CH3) en el sitio -OH que de otro modo

sera oxidado por las enzimas peroxidasa

MCF-10F (celulas espiteliales mamarias humanas, ER neg)

Carcinogenecidad de Aductos Estrogen-DNA independente de
status ER

Zahid M et al. Free Radic Biol Med. 2007 Dec 1;43(11):1534-40.

Lu F et al.J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 ; 105(1-5): 150158.

Comn Bajo funcionamiento de la

COMT

El 25% de los caucsicos EE.UU. son

homocigotos para el polimorfismo
val108/158met en el gen de la COMT
Lachman HM, et al. Pharmacogentics 1996; 6:243-250.
Scanlon PD, et al. Science 1979; 203:63-65.

El 27% de Estadounidenses de origen chino y

34% de estadounidenses de origen japons
Wu A, et al. Cancer Res 2003; 63: 7526-7529

SNP Val108/158Met asociados con reduccin

de la tasa enzimtica funcional de la COMT en
un 3-4x.
Zhu BT. Curr Drug Metab 2002; 3: 321-349

Los objetivos del tratamiento

Mejorar la metilacin
Disminucin de la actividad CYP1B1
Aumentar la relacin E2: E16

- Crucferas

Mejorar la metilacin

Aumento de sustrato de la COMT (SAM)

Aadir donantes de metilo
El folato, metilcobalamina (B12)
Trimetilglicina (betana)
Vitamina B6 (para disminuir la acumulacin de
homocistena y fomentar la formacin de glutatin a
travs de la sntesis de la cistena)

La inhibicin de CYP1B1 ( reduccin de

los aductos de ADN)

Reducir la exposicin a contaminantes

xenobiticos
N-acetil cistena
Sulforafano (glucosinolatos de brcoli) induce
quinona reductasa, que se CEQs volver a los
estrgenos catecol, reduciendo el potencial
para la creacin de aductos de ADN.
- Hwang. J Med Food. 2005 Summer; 8 (2) :198-203
Conjugados de glutatin no estn jugando un
gran papel en la proteccin contra aductos de
ADN.

Inhibicin de Cyp 1B1 reduce la

formacin de aductos DNA

El incremento en la metilacin de los

catecolestrogenos lidera la inhicin por
retroalimentacin de el Cyp1B1

Dawling et al. Cancer Res. 2003 Jun 15;63 (12):3127-32.

Inhibicion del Cyp 1B1 y la reduccin en la

formacin de Aductos

Reduce Acidos Lipidicos

N-acetil Cisteina
Resveratrol
Melatonina (minimo efecto positivo)

Zahid M. et al. Inhibition of depurinating estrogen-DNA adduct

formation by natural compounds. Chem Res Toxicol. 2007
Dec;20(12):1947-53. Epub 2007 Nov
Chen et al. Resveratrol inhibits TCDD-induced expression of
CYP1A1 and CYP1B1 and catechol estrogen-mediated oxidative
DNA damage in cultured human mammary epithelial cells
Carcinogenesis vol.25 no.10 pp.2005--2013, 2004
doi:10.1093/carcin/bgh183

Efectos Antitumorales y Brocoli

Sulfuranos inhiben el crecimiento del

Cncer de Mama e inducen la Quinona
Reductasa

Hwang. J Med Food. 2005 Summer;8(2):198-203.

Indol 3 Carbinol induce la detencin del

ciclo celular del Cncer de Mama

Cncer de Prostata

Pequeo estudio de metabolitos de estrgeno en orina de los

hombres con cncer de prstata vs patologa urolgica benigna
vs controles sanos.
4-OHE1-Aductos de ADN, fueron detectados en niveles ms
altos en las muestras de pacientes con cncer de prstata y de
las condiciones urolgicas benignas en comparacin con los
hombres sanos.
Esta es la primera demostracin de que CEQ derivados de
aductos de ADN estan presentes en muestras de orina de
pacientes con cncer de prstata.

Markushkin Y et al. Potential biomarker for early risk assessment of prostate cancer.
Prostate. 2006 Oct 1;66(14):1565-71

Extension a otros Canceres

Estos mecanismos tambien estan

involucrados en:
Iniciacin de leucemia por benzeno
Tumores olfatorios en ratas por naftaleno
Enfermedades Neurodegenerativas como la
Enfermedad de Parkinson por Dopamina.

Estrogens and Human Diseases. Volume 1089 published

November 2006 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1089: 286301 (2006). doi:
10.1196/annals.1386.042

Conclusin

No hay ensayos de intervencin con manipulacin del metabolismo

del estrgeno en pacientes con cncer de mama activo.
Estudios epidemiolgicos sugieren que los vegetales cruciferos y
los donantes de metilo disminuyen el riesgo de cancer de mama
Estudios In vitro muestran efectos anticancerosos de brassica
(coliflor, brocoli, col de bruselas, etc..)
Riesgo de no accin vs. accin?
Nuevos potenciadores de metilacin
Inhibicin del Cyp 1B1

En el Mundo.

Derivados de la Soya: alto consumo

en los pases asiticos, que aumenta
la metabolizacion de los estrgenos
a 2-hidroxi-estrona, reduciendo la
concentracin de 16-alfahidroxiestrona.
Los componentes de la Soya capaces
de ligarse al receptor estrogenico
son la datzeina y genisteina.

Lignanos-semillas de lino:
se metaboliza en el intestino a
enterolactona y enterodiol.

Inhibe la aromatasa y el
crecimiento de clulas tumorales
in-vitro.
Aumenta la SHBG

GRACIAS.
POR SU
ATENCION