Patologia nutricional e ambiental

Resumo Patologia geral

Robbins

Doena e meio ambiente

A sade ocupacional e a ambiental englobam o diagnstico, o tratamento e a preveno de
leses e de doenas resultantes de exposio a agentes exgenos de natureza qumica ou fsica. Tal
exposio pode ocorrer no local de trabalho ou voluntariamente pelas pessoas como, por exemplo,
abusando de bebidas alcolicas, de drogas ou fumando. Esses hbitos pessoais podem conduzir
exposio involuntria de fetos e de crianas ao tabaco, a drogas e ao lcool.
As pessoas muitas vezes so mal informadas sobre a importncia dos efeitos adversos
sade dos agentes qumicos e fsicos. Existe uma preocupao generalizada sobre os efeitos
potenciais crnicas ou tardios exposio a baixos nveis de contaminantes do ar, da gua, dos
alimentos e, por isso, as pessoas buscam, frequentemente, aconselhamento e informao de
profissionais de sade sobre o risco de doenas associadas com exposies ocupacionais ou
ambientais. Esse captulo oferece fundamentos bsicos sobre as mais importantes dessas doenas
dando nfase aos mecanismos que levam ao desenvolvimento delas. Esse conjunto de fundamentos
ajudar mdicos a reconhecer e tratar leses e doenas resultantes de exposies ambientais e
ocupacionais e a orientar seus pacientes sobre seus riscos.
Reconhecimento das doenas ocupacionais e ambientais
Acidentes, doenas e mortes prematuras ameaam a sade de 130 milhes de trabalhadores
nos Estados Unidos. Tais riscos so ainda maiores nos pases em desenvolvimento, nos quais
mulheres e crianas constituem uma proporo maior da fora de trabalho. Nos Estados Unidos, a
taxa anual de leses ocupacionais de 7.400 por 100.000 trabalhadores (7,4%). A taxa de
mortalidade de 4,8% de trabalhadores. Os nmeros mais altos ocorrem na minerao, na
agricultura, na construo, no transporte e nas indstria de utilidades pblicas. Somadas s leses
fsicas as exposies ocupacionais contribuem por uma ampla faixa de doenas que podem conduzir
morte prematura. A extenso das doenas ocupacionais , possivelmente, subestimada porque
tanto trabalhadores quanto seus empregadores temem presses econmicas ou legais, porque os
mdicos podem no reconhecer a relao entre a doena e a ocupao do paciente e porque pode
haver um longo perodo de latncia entre a exposio e o desenvolvimento da doena clnica.
Contudo, as doenas ocupacionais podem ser prevenidas se houver fiscalizao adequada por parte
dos governos estaduais e federais, liderana responsvel na indstria e acesso a profissionais de
sade treinados em segurana e sade no trabalho.
A extenso e a magnitude da doena relacionada a exposies ambientais so difceis de
serem calculadas. A Agncia de Proteo Ambiental (Environmental Protection Agency) estima que
mais de 80.000 substncias qumicas so utilizadas, correntemente, nos Estados Unidos; cerca de
1.500 so pesticidas e 5.500 so aditivos alimentares que afetam a gua e os alimentos. No entanto,
apenas 600 dessas substncias foram testadas e 10% produziram cncer em pelo menos uma espcie
de roedores. Substncias qumicas industriais, subprodutos e metais so detectados, comumente, em
locais de despejo escolhidos ao acaso. Existem, atualmente, cerca de 11.300 locais designados para
despejo de dejetos industriais. Os riscos potenciais para a sade humana associados com a
exposio a misturas qumicas constituem uma preocupao maior.
H considerveis diferenas entre a magnitude de exposio nos cenrios ocupacional e
ambiental. A exposio ocupacional afeta um determinado grupo de trabalhadores que est exposta
a substncias qumicas, numa faixa de partes por milho (ppm); em contraste, as exposies
ambientais a essas mesmas substncias, espalhadas no ar, na gua, ou nos locais de despejo de risco,

podem estar na faixa de partes por bilho (ppb) ou trilhes (ppt). Os efeitos de tais exposies
crnicas de baixo nvel na sade so desconhecidos.
Nos Estados Unidos, quatro agncias reguladoras determinam os limites de exposio para
riscos ambiental e ocupacional: a Environmental Protection Agency (EPA), a Food and Drug
Administration (FDA), a Ocupational Safety and Health Administration (OSHA) e a Consumer
Productos Safety Comission (CPSC). A primeira regula a exposio a pesticidas, substncias
qumicas txicas, poluentes hdricos e areos e dejetos de risco. A FDA regula drogas, instrumentos
mdicos, aditivos alimentares e cosmticos. A OSHA determina aos empregadores (inclusive
hospitais e mdicos) prover condies seguras de trabalho para seus empregados. Todos os demais
produtos vendidos para uso domstico, escolar ou para recreao so regulados pela CPSC.
Os mdicos devem familiarizar-se com as abordagens atualizadas usadas pelas agncias
reguladoras de seu pas e estar preparados para informar, em termos no tcnicos, as possibilidades
e as limitaes das evidncias cientficas. Os provedores de cuidados (cuidadores) de pacientes
devem estar preparados para aconselh-los sobre a maneira inicial de prevenir doenas relacionadas
s suas ocupaes e s exposies ambientais, levando em conta os efeitos sinrgicos potenciais da
suscetibilidade gentica a essas exposies. Evitar o uso do fumo (tabaco) preveniria 80% a 90% do
cncer pulmonar; contudo, esse objetivo tem sido difcil de atingir, especialmente com os
adolescentes. Estratgias para a preveno secundria do cncer pulmonar, em fumantes anteriores
ou atuais (e.g., preveno qumica), tm sido, de qualquer modo, desapontadoras. A preveno de
doenas relacionadas com a ocupao apoia-se na definio e na imposio de nveis seguros de
exposio e na identificao de substitutos menos txicos para os agentes qumicos e industriais
focalizados. Essas estratgias requerem uma compreenso dos mecanismos txicos bioqumicos e
moleculares das substncias em questo.
Mecanismos de toxicidade
A toxicologia uma disciplina cientfica que estuda a deteco, os efeitos e mecanismos de
ao de venenos e de substncias qumicas txicas. A toxicidade de uma substncia um fenmeno
relativo que depende da estrutura inerente da substncia em questo, de suas propriedades e de sua
dosagem. Curvas tipo dose-resposta so tipicamente geradas em animais de laboratrio expostos a
vrias quantidades da substncia estudada. Uma amostra mensurvel definida como dose limiar.
esquerda do dose limiar, em um grfico (nveis sub-limiares), no se registram respostas
mensurveis. Para a substncia qumica estudada, essa resposta constitui o nvel em que efeitos no
so observados e pode ser considerada como uma dose segura. Essa informao utilizada para
estabelecer um valor dirio ou anual de exposio tolervel, para exposies ocupacionais.
Frequentemente um plat alcanado com doses mais elevadas; esse plat definido como efeito
teto. Ainda incerto se os carcingenos mostram ou no um efeito limiar ou se a curva doseresposta deveria ser extrapolada linearmente para zero.
A despeito das limitaes inerentes dos testes de toxidade em animais, vrios princpios de
toxicologia foram estabelecidos atravs dessa abordagem experimental. Substncias qumicas
exgenas so absorvidas depois da ingesto, inalao ou contato cutneo e ento distribuda por
vrios rgos. Tais substncias so frequentemente metabolizadas, muitas vezes, por mltiplas vias
ou sistemas enzimticos, transformando-se em produtos que podem ser mais txicos ou menos
txicos do que a substncia inicial. Um ou mais desses produtos interage ento com a
macromolcula-alvo, resultando da o efeito txico. O local da intoxicao coincide,
frequentemente, com o local onde ocorre o seu metabolismo ou sua excreo. A dose externa
administrada pode no ser a mesma que a dose biolgica eficaz que alcanou o rgo-alvo e a
macromolcula-alvo.
O princpio bsico do metabolismo xenobitico, com alguns exemplos especficos, sero
discutidos a seguir.

 A maioria dos xenobiticos lipoflica; essa propriedade facilita seu transporte pelas
lipoprotenas da corrente sangunea e sua penetrao atravs das membranas lipdicas.
Os txicos lipoflicos so metabolizados para os metablitos hidroflicos, em dois passos.
Nas reaes de fase I, um grupo funcional polar acrescentado ao composto original.
Frequentemente tratam-se de reaes de oxidao que produzem intermedirios reativos,
eletroflicos como um primeiro metablito. Esse pode ser eliminado ou pode participar nas
reaes da fase II. Dessas reaes resultam produtos de conjugao com substratos
endgenos que so mais solveis em gua e mais facilmente excretados do que o composto
original.
Existem variaes genticas no nvel de atividade dessas enzimas metabolizadoras de
xenobiticos. Por exemplo, o sistema oxidase de funo mista, ou o sistema de monooxigenase dependente do citocromo P-450, tem mltiplas iso-enzimas. As enzimas do
citocromo P-450 esto envolvidas na desintoxicao de hormnios endgenos e de produtos
naturais, bem como na ativao de xenobiticos intermedirios reativos ou carcingenos
finais. O gene do citocromo P-450 (CYPIA1) induzido por hidrocarbonetos policclicos
aromticos, presentes na fumaa do tabaco. Fumantes que herdaram alelos do CYPIA1 gene
que confere maior atividade e induo aumentada dessa enzima (P-450) podem apresentar
risco aumentado de desenvolver cncer de pulmo (captulo 7). As transferares da
glutationa-S so enzimas envolvidas na desintoxicao e metablitos xenobiticos, atravs
de sua conjugao com a glutationa (GSH). Pessoas com deficincia hereditria de GSMT1
(nenhum fentipo) podem apresentar maior risco de cncer no pulmo, bexiga e do clon.
Mltiplas vias podem estar envolvidas no metabolismo de um qumico txico. A
predominncia de uma via sobre outra pode ser responsvel pelas variaes na toxicidade e
na carcinognese apresentadas por diferentes espcies, grupos etrios e sexos.
Fatores endgenos tais como estados nutricional e hormonal alteram as atividades
enzimticas envolvidas no metabolismo xenobitico.
Fatores exgenos (e.g., qumicos, drogas, etanol, estresse) podem induzir ou inibir as
atividades de enzimas na metabolizao de substncias xenobiticas.
Outros processos reparadores podem modificar a interao entre o metablito final e a
macromolcula-alvo, disso resultando sensibilidade aumentada ou diminuda aos efeitos
txicos e/ou carcinognicos dos xenobiticos.
Com esse conhecimento bsico dos princpios do metabolismo xenobitico, vamos
examinar, agora, algumas vias bioqumicas seguidas no processamento de qumicos txicos,
utilizando especificamente exemplos relevantes na doena de humanos. Cada uma das duas fases do
metabolismo xenobitico ser discutida separadamente. As mais importantes reaes da fase I so:
Sistema mono-oxigenase dependente do citocromo P-450. Esse sistema situa-se no
retculo endoplasmtico agranular e composto por uma protena heme (citocromo P450); de NADPH P-450 redutase que transfere eltrons da forma reduzida do NADPH
(nicotinamida adenina di-nucleotdeo fosfato) para o citocromo P-450 e fosfatidilcolina. A
atividade desse sistema mais alta no fgado, e, a seguir, na pele, pulmes e mucosa
gastrintestinal. As diversas iso-enzimas P-450 tm diferentes distribuio tissulares e
mostram atividades preferenciais para diferentes substratos. Um exemplo da ativao de um
xenobitico pelo citocromo P-450 a metabolizao do benzo[a]pireno, um dos vrios
carcingenos qumicos presentes na fumaa do cigarro, para um metablito secundrio que
se liga por covalncia ao DNA e causa tumores de pulmo e de pele.
Sistema mono-oxigenase-flavina. Localizado no retculo endoplasmtico agranular, no
fgado. Esse sistema oxida a nicotina da fumaa dos cigarros, bem como outros aminas.
Cooxidao dependente da peroxidase. Essa reao catalisada pela prostaglandina-H
sintase, enzima envolvida no metabolismo do cido araquidnico. Tambm se localizada no

retculo plasmtico agranular, apresentando a mais alta atividade nas vesculas seminais, rins
e bexiga. Est envolvida no metabolismo da 2-naftilamina, substncia qumica encontrada
nos corantes sintticos e associada a um aumento do risco de cncer na bexiga.
Todas essas reaes oxidativas podem gerar radicais livres (oxignio) como subprodutos.
Alguns dos metablitos primrios so tambm radicais fortemente reativos com eltrons sem par
(e.g., nitrognio e radicais de carbono centralizados, derivados de 2-naftilamina). Como foi
discutido no captulo 1, nossas clulas apresentam muitos mecanismos de defesa contra radicais
livres, incluindo enzimas tais como superxidos-desmutases, catalases e glutationa-peroxidase. As
vitaminas C e E, bem como o beta-caroteno tambm atuam como antioxidantes endgenos. O
hormnio estimulante gonadotrfico (HEG) reduzido e o sistema da tioredoxina dos mamferos so
os mecanismos principais de defesa contra os antioxidantes. O HEG tambm retira toxicidade dos
metablitos xenobiticos catalisados pela glutationa S-transferase. O metabolismo xenobitico pode
provocar a depleo do HEG celular devido ao reciclamento-redox excessivo de qumicos tais como
o herbicida paraquat. Esse composto sofre oxidao cclica e reduo nos pulmes, resultando na
gerao de excesso de oxignio reativo que, por sua vez, causa leso pulmonar aguda e edema
pulmonar. O estresse oxidativo ocorre quando os mecanismos de defesa contra radicais livres
endgenos so superados.
Como foi mencionado anteriormente, os produtos das reaes da fase I so, muitas vezes,
conjugados com substratos endgenos para formar produtos finais hidrossolveis que podem ser
excretados do corpo. Exemplos de reaes da fase II seguem:
Glucuronidao. Um processo alternativo para o metabolismo da naftilamina a oxidao
pelo citocromo P-450, seguida pela glicuronidao no fgado. O metablito glicurondeo
secundrio excretado na urina e, devido acidez desta, d origem substncia final,
carcinognica (N-hidroxi-2-naftilamina). Essa sequncias de reaes metablicas leva, no
final, a um aumento da incidncia de cncer de bexiga em trabalhadores expostos a corantes
sintticos.
Biometilao. O mercrio inorgnico, usualmente na forma de HgCl2, causa necrose nos
tbulos renais proximais. A exposio ocupacional a compostos de mercrio inorgnico
ocorre, usualmente, em indstrias que manufaturam germicidas, fungicidas, eletrnicos e
plstico. O mercrio pode ser metilado por microrganismos aquticos que,
subsequentemente, podem ser ingeridos por peixes herbvoros. Esses peixes so ingeridos
por peixes carnvoros que podem ser comidos por humanos. Esse um exemplo de bioacumulao de substncia qumica no ambiente. As trgicas consequncias da exposio
humana ao metil-mercrio foram percebidas nos anos 1950 e 1960, depois de uma epidemia
de envenenamento em Minamata, no Japo. A descarga de mercrio numa baa resultou em
bio-acumulao do txico, um milho de vezes nos peixes, alcanando contraes maiores
do que 10 ppm. Pessoas que se alimentavam desses peixes desenvolveram paralisia tardia e
morte (Doena de Minamata). O metil-mercrio mais facilmente absorvido no trato
gastrintestinal do que o mercrio inorgnico e cruza, rapidamente, a barreira hematoenceflica e a placenta. O feto especialmente suscetvel ao metil-mercrio; as
consequncias da exposio materna so a leso cerebral do feto, retardo mental e morte.
Em vista dessa constatao, a FDA recomendou, recentemente, que as mulheres grvidas
deveriam evitar o consumo de certos tipos de peixe (peixe-espada, peixe-batata, tubaro,
cavala) que contm mercrio em nveis de at 1 ppm. Um desinfetante mercurial (timerosal)
ou etil-mercrio era amplamente utilizado em vacinas e por isso foi eliminado de todas elas
nos Estados Unidos, no ao 2000, devido preocupao sobre os efeitos do mercrio na
sade infantil.
Conjugao com glutationa. Uma via comum de desintoxicao de metablitos primrios
sua combinao com glutationa reduzida; esses metablitos secundrios so hidrossolveis
e, portante, prontamente excretados pela bile e pela urina. O monmero cloreto de vinil

amplamente utilizado na fabricao de plsticos e pode causar angio-sarcoma do fgado em

trabalhadores expostos. No fgado, o cloreto de vinil ativado e transformado pelo
citocromo P-450 num intermedirio reativo. Esse intermedirio pode formar uma ligao
covalente com macromolculas celulares ou ser metabolizado para clorocetoaldedo que se
conjuga com a glutationa reduzida e, assim, pode ser excretado.

Nutrio e doena
Segurana dos alimentos: aditivos e contaminantes
Alimentos so essenciais vida e, no entanto, contm numerosos constituintes naturais e
aditivos que ameaam a sade. Essa mistura de compostos naturais com aditivos qumicos a mais
complexa e varivel das exposies ambientais que os seres humanos experimentam. Uma ampla
variedade de substncias qumicas so constituintes naturais dos alimentos, incluindo carcingenos
tais como o aafro na noz-moscada e na salsa, e o estrago no basilico e na erva-doce. O caf
contm mais de 200 compostos incluindo os taninos que podem ser carcinognicos. Pesticidas
naturais tambm so encontrados nas plantas como, por exemplo, o 5- e 9-metoxopsoralen no
rabanete, na salsa e na pastinaca (parsnips). Alguns cientistas afirmam que os pesticidas e os
carcingenos naturais das plantas so mais ameaadores aos humanos do que o so os resduos de
pesticidas agrcolas ou os txicos industriais. Os alimentos podem estar contaminados por txicos
naturais, ou por microrganismos, por exemplo, pelo carcingeno heptico aflatoxina B1 ou pela
fatal toxina botulnica. A contaminao alimentar por vrus e bactrias patognicas continua sendo
uma ameaa sade pblica. Vrus da hepatite A, Salmonella enteriditis, Escherichia coli, Listeria
monocytogenes e Cryptosporidium so exemplos comuns de infeces alimentares. Txicos
adicionais podem ser acrescentados aos alimentos durante sua preservao e sua preparao. A
fervura dos alimentos produz gorduras oxidadas, produtos da pirlise de aminocidos e
hidrocarbonos policclicos aromticos. Alimentos preservados por defumao ou por aditivos
nitrosos podem conter precursores de N-nitrosaminas. Essas substncias qumicas so potentes
carcingenos, para muitas espcies animais, nas quais produzem cnceres de boca, esfago, laringe,
fgado e rins.
Substncias qumicas adicionais so acrescentadas aos alimentos diretamente (adoantes
qumicos, preservativos, corantes) ou indiretamente. Aditivos indiretos incluem resduos de drogas
ou de hormnios administrados aos animais, pesticidas agrcolas, contaminantes industriais e
resduos do empacotamento dos alimentos. Baixos nveis de metais tais como mercrio, chumbo,
PCBs e hidrocarbonos clorados esto presentes em nosso suprimento alimentar. Outros metais como
o arsnico e o cdmio podem ser contaminantes naturais da gua e do solo, em algumas localidades
geogrficas. Nos Estados Unidos, o FDA monitora os nveis de pesticidas, de metais e de
contaminantes industriais em amostras de alimentos. O nvel de alguns contaminantes tais como o
dieldrin aproxima-se do consumo dirio tolerado e estabelecido como dose limiar segura. A despeito
da considervel preocupao com os aditivos e contaminantes, a regulao de seu contedo nos
alimentos, complicada pela deteco do limite potencial carcingeno, pela confiabilidade em
ensaios toxicolgicos que usam altas doses das substncias qumicas nos roedores e pelas incertezas
da extrapolao dos riscos encontrados nesses animais de laboratrio para seres humanos, expostos
durante uma vida inteira a baixas doses dessas substncias txicas.
Deficincias nutricionais
Embora o potencial de ameaa sade associado com os aditivos e contaminantes
alimentares seja preocupante, muito mais significantes so os problemas de sade associados com a

nutrio inadequada. Nos pases do Terceiro Mundo, a subnutrio ou m nutrio proteicoenergtica (PEM) continua sendo um problema comum nas sociedades industrializadas as doenas
mais frequentes (arteriosclerose, cncer, diabetes e hipertenso) todas foram ligadas a alguma forma
de impropriedade diettica.
Uma dieta adequada deveria fornecer: (1) energia, na forma de carboidratos, gorduras e
protenas, (2) aminocidos essenciais, bem como os no essenciais, e cidos graxos para serem
utilizados na sntese de protenas e de lipdios estruturais e funcionais como blocos de construo; e
(3) vitaminas e minerais que funcionam como co-enzimas ou hormnios em processos metablicos
vitais ou, como no caso do clcio e do fosfato, como importantes componentes estruturais.
Em caso de m nutrio primria, um ou todos os componentes citados esto em falta na
dieta. Em contraste, na m nutrio secundria ou condicional, o suprimentos dos nutrientes
adequado mas a m nutrio pode ser o resultado da m absoro dos nutrientes em questo,
impedimento deficiente do uso ou armazenamento de nutrientes, excesso de perdas, ou aumento da
necessidade de nutrientes.
Nas naes em desenvolvimento, a incidncia de fome declarada alta e a incidncia de
formas mais sutis ainda maior. A deficincia de vitamina A desmedida, em certas partes da
frica; a deficincia de iodo ocorre em regies onde o sal iodado no disponvel e a deficincia de
ferro , muitas vezes, encontrada em crianas que so alimentadas, exclusivamente, com dietas
lcteas. Portanto, a ignorncia sobre o valor nutricional dos alimentos tambm desempenha um
papel importante na manuteno da m nutrio. Nos Estados Unidos, o NRC recomenda
quantidades dirias de protenas, de vitaminas e de minerais para adultos saudveis, especificando
as variaes quantitativas para ambos os sexos. Esses padres representam o consenso geral,
cientificamente baseado, de quantidades seguras (no mnimas) de cada nutriente, necessrias para
manter uma boa sade. Os debates em torno dos nveis timos de gorduras e de fibras, para evitar
doenas cardiovasculares e cnceres intestinais continuam e esse assunto ser discutido
sucintamente, mais a seguir.
As sociedades afluentes no esto imunes a uma incidncia significante de subnutrio. As
causas comuns, listadas a seguir, de subnutrio nos Estados Unidos, esclarecem sobre esse ponto:
Ignorncia e pobreza. Pessoas sem-teto, indivduos idosos e crianas de famlia pobre
demonstram os efeitos da PEM, bem como das deficincias de oligoelementos, e mesmo as
pessoas de melhor nvel sociocultural e econmico podem deixar de reconhecer que
crianas, adolescentes e mulheres grvidas tm necessidades nutricionais aumentadas.
Alcoolismo crnico. Alcolicos podem, muitas vezes, sofrer de PEM mas apresentam, mais
frequentemente, deficincia especfica de vrias vitaminas, especialmente tiamina,
piridoxina, folatos e vitamina A, devido combinao de deficincia diettica, absoro
intestinal defeituosa, uso anormal de nutrientes e m conservao dos mesmos, aumento das
necessidades metablicas e um aumento na taxa de perdas nutricionais. A falha em
reconhecer a possibilidade de deficincia de tiamina, em alcolicos crnicos, pode resultar
em danos cerebrais irreversveis (e.g., psicose de Korsakoff, discutida posteriormente).
Doenas agudas e crnicas. O metabolismo basal torna-se acelerado em muitas doenas
(em pacientes com queimaduras extensas, pode dobrar) o que resulta em requerimento
alimentar dirio aumentado para todos os nutrientes. A falha no reconhecimento de tal fato
pode comprometer a recuperao.
Restrio diettica auto-imposta. A anorexia nervosa, a bulemia nervosa e outras
desordens alimentares menos claras, afetam grande parte da populao de indivduos
preocupados em demasia com a imagem corporal ou que sofrem de um medo irracional de
doena cardiovascular.
Outras causas menos comuns de m nutrio incluem as sndromes de m absoro,
doenas genticas, terapia com drogas especficas (as que bloqueiam o aproveitamento ou o uso de
determinados nutrientes) e nutrio parenteral total.

Nas sees a seguir, ns apenas arranhamos a superfcie das desordens da nutrio.

Includas na discusso esto a m nutrio proteico-energtica, deficincias da maioria das
vitaminas e dos oligominerais, obesidade e uma breve viso da relao da dieta com a aterosclerose
e com o cncer. Vrios outros nutrientes e fatos nutricionais sero discutidos no contexto das
desordens especficas atravs do texto.