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Manual
AMIR
H E M AT O L O G A
6.a edicin
La proteccin de los derechos de autor se extiende tanto al contenido redaccional de la publicacin como al diseo, ilustraciones y fotografas de la misma,
por lo que queda prohibida su reproduccin total o parcial sin el permiso del
propietario de los derechos de autor.
HT
HEMATOLOGA
HT
HEMATOLOGA
AUTORES
Direccin editorial
JAIME CAMPOS PAVN (8)
Autores
ADRIANA PASCUAL MARTNEZ (1)
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
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(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)
(34)
(35)
(36)
(37)
(38)
(39)
(10)
(11)
(12)
H. U. de la Princesa. Madrid.
H. U. de Torrejn. Madrid.
H. U. Germans Trias i Pujol. Badalona.
H. U. Santa Cristina. Madrid.
H. U. Vall dHebron. Barcelona.
H. U. Infanta Leonor. Madrid.
Clnica Universidad de Navarra. Pamplona.
H. Sanitas La Moraleja. Madrid.
U. D. Catalunya Central. F. Althaia. Manresa.
H. General de Alicante. Alicante.
H. U. Virgen Macarena. Sevilla.
H. General U. de Ciudad Real. Ciudad Real.
H. Infanta Cristina. Madrid.
H. U. de Fuenlabrada. Madrid.
Autores
Pg. 5
HT
ORIENTACIN MIR
Rendimiento
por asignatura
(preguntas
por pgina)
Nmero medio
de preguntas
(de los ltimos
11 aos)
Eficiencia MIR
(rendimiento de la
asignatura corregido
por su dificultad en
el MIR)
2,20
12
6,8
Asignatura de importancia media-alta en la oposicin. Son frecuentes las preguntas en forma de caso clnico y las de verdadero/falso.
Es una asignatura sencilla si se tienen los conceptos claros. Fjate que hay grandes grupos de enfermedades que tienen caractersticas
comunes y, en general, cada patologa tiene unos rasgos tpicos que son fciles de identificar (sobre todo de cara a las preguntas de
casos clnicos). Desde hace aos se pregunta, cada vez ms, la patologa de la serie blanca y en especial el mieloma mltiple. Sobre
el trasplante de progrenitores hematopoyticos y las alteraciones cromosmicas (p. ej., en linfomas y leucemias) estn aumentando el
nmero de preguntas cada vez ms. La coagulacin es menos importante en el MIR (entre 0 y 1 preguntas anuales de estos temas).
En las ltimas convocatorias hay ciertos temas que son constantes (estdiatelos bien):
- Mieloma mltiple.
- Leucemia mieloide crnica.
- Linfomas.
- Alteraciones cromosmicas (en leucemias y linfomas).
- Trasplante de progenitores hematopoyticos.
- Trombofilias.
Eficiencia MIR de la asignatura
PD
OR
RM
IM
IF
TM
GC
CD
NF
DG
UR
OF
NR
PQ
DM
ED
HT
NM MC
ET
2,6
2,8
3,3
3,7
5,3
5,4
5,4
5,8
5,9
6,3
6,4
6,5
6,6
6,8
7,5 7,7
10
- eficiente
+ eficiente
IM
DG
10,19%
ET 9,06%
IF 7,87%
2,11% OR
CD 7,07%
2,69% DM
2,90% UR
MC 6,74%
3,16% TM
NM 6,24%
3,45% PD
NR 6,09%
3,88% NF
ao
15
16
14
10
14
11
15
10
13
10
03
04
05
06
07
08
09
10
11
12
13
GC 5,80%
4,24% RM
4,28%
PQ
HT
ED 5,76%
4,93%
19
17
17
10
03
04
05
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10
ao
7
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Orientacin MIR
Pg. 7
HT
Manual AMIR
www.academiamir.com
03
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ao
Pg. 8
Orientacin MIR
5
0
4
3
0
3
3
1
10
11
12
13
NDICE
SERIE ROJA . .......................................................................................................................................................11
TEMA 1
ANEMIAS. GENERALIDADES............................................................................................................11
1.1.
TEMA 2
2.1.
Tipos de anemias.................................................................................................................................... 12
ANEMIA FERROPNICA....................................................................................................................14
Metabolismo frrico................................................................................................................................ 14
TEMA 3
TEMA 4
TEMA 5
TEMA 6
TEMA 7
ANEMIA SIDEROBLSTICA...............................................................................................................16
ANEMIA DE TIPO INFLAMATORIO...................................................................................................17
ANEMIA MIELOPTSICA....................................................................................................................18
APLASIA MEDULAR..........................................................................................................................18
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.........................................................................................................20
Caractersticas generales......................................................................................................................... 20
Anemia por dficit de vitamina B12......................................................................................................... 20
Anemia por dficit de folato................................................................................................................... 22
7.1.
7.2.
7.3.
TEMA 8
ANEMIAS HEMOLTICAS..................................................................................................................23
Caractersticas generales......................................................................................................................... 23
Clasificacin............................................................................................................................................ 24
Anemias hemolticas congnitas............................................................................................................. 24
Anemias hemolticas adquiridas.............................................................................................................. 28
8.1.
8.2.
8.3.
8.4.
SERIE BLANCA.......................................................................................................................................................33
TEMA 9
LEUCEMIAS AGUDAS.......................................................................................................................33
TEMA 10 SNDROMES MIELODISPLSICOS.....................................................................................................37
TEMA 11 SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.............................................................................39
11.1.
11.2.
11.3.
11.4.
TEMA 12
TEMA 13
Policitemia vera....................................................................................................................................... 39
Leucemia mieloide crnica...................................................................................................................... 41
Trombocitemia esencial.......................................................................................................................... 42
Mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica...................................................................... 42
TEMA 14
LINFOMA DE HODGKIN....................................................................................................................56
HEMOSTASIA Y COAGULACIN.............................................................................................................................59
TEMA 15 GENERALIDADES..............................................................................................................................59
15.1.
15.2.
15.3.
15.4.
TEMA 16
TROMBOCITOPENIAS.......................................................................................................................62
TEMA 17
Hemostasia primaria............................................................................................................................... 59
Hemostasia secundaria........................................................................................................................... 59
Fibrinlisis............................................................................................................................................... 60
Pruebas bsicas para el estudio de la hemostasia.................................................................................... 60
TROMBOCITOPATAS.......................................................................................................................64
ndice
Pg. 9
TEMA 18
ALTERACIONES DE LA COAGULACIN.............................................................................................65
18.1.
18.2.
18.3.
18.4.
TEMA 19
ANTICOAGULANTES.........................................................................................................................68
19.1. Heparinas............................................................................................................................................... 68
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol.................................................................................. 68
19.3. Nuevos anticoagulantes orales................................................................................................................ 70
TEMA 20
TEMA 21
Pg. 10
ndice
Curiosidad
HT
HEMATOLOGA
SERIE ROJA
TEMA 1
ANEMIAS. GENERALIDADES
Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta:
Enfoque MIR
- Hemograma.
Nmero de hemates (que puede ser normal).
Hemoglobina (Hb).
Hematocrito (Hto).
ndices reticulocitarios: VCM, HCM,...
Determinacin de reticulocitos.
Concepto
Clula madre
pluripotencial
Clula madre
linfoide
Megacarioblasto
Mieloblasto
Proeritroblasto
Promielocito
Eritroblasto
basfilo
Mielocito
Eritroblasto
policromatfilo
Monoblasto
Linfoblasto
Megacariocito
Linfocito B
Linfocito T
Clula
plasmtica
Metamielocito
eosinfilo
Plaquetas
Metamielocito
neutrfilo
Metamielocito
basfilo
Eritroblasto
ortocromatfilo
(normoblasto)
Cayado
(neutrfilo
en banda)
Monocito
Eosinfilo
Neutrfilo
Reticulocito
Basfilo
Eritrocito
Figura 1. Hematopoyesis.
Anemias. Generalidades
Pg. 11
HT
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VALORES NORMALES
Hemates
Varn: 4,5-5 mill/mm3
Mujer: 4-4,5 mill/mm3
Reticulocitos: 1-2%
Hemoglobina
Varn: 13-18 g/dl (130-180 g/l)
Mujer: 12-16 g/dl
Hematocrito: 40-50%
VCM: 80-100 fl
HCM: 28-32 pg
ADE: 11,5-14,5%
Criterio morfolgico
Volumen (tamao)
Se dividen en macrocticas (VCM >100 fentolitros o micras
cbicas), normocticas y microcticas (<80 fl).
Todas las anemias megaloblsticas son macrocticas pero
algunas de las anemias macrocticas no son megaloblsticas.
Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopata crnica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son
causas de macrocitosis sin megaloblastosis. Adems, podemos
encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado agudo
o hemlisis porque los reticulocitos son considerados errneamente por el contador como hemates grandes.
Contenido de hemoglobina (color)
Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas
(HCM <28 pg).
Pg. 12
Anemias. Generalidades
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A. MICROCTICAS
(VCM )
A. NORMOCTICAS A. MACROCTICAS
(VCM N)
(VCM )
- A. ferropnica
(la ms frecuente)
- Talasemias
- Hemoglobinopatas
- A. de tipo
inflamatorio
- A. sideroblsticas
hereditarias
- Uremia
- Intoxicacin por
plomo
- A. de tipo
inflamatorio (la
ms frecuente)
- A. hemolticas
- Anemia aplsica
(la mayora)
- Mixedema (MIR)
- Prdidas agudas
- Invasin medular
- Hepatopata
(a veces)
- A. sideroblsticas
adquiridas
- A. megaloblsticas
- Hepatopata cr.
- Alcoholismo
- Sndromes mielodisplsicos
- Reticulocitosis
- Hipotiroidismo
- A. sideroblsticas
adquiridas
- Anemia aplsica
- Administracin de
citostticos
Criterio etiopatognico
- Anemias regenerativas o perifricas (p. ej., anemias hemolticas, hemorragias agudas o crnicas).
Aquellas en las que se produce un aumento de reticulocitos
por destruccin aumentada de hemates o prdidas sanguneas.
- Anemias hipo/arregenerativas o centrales (p. ej., el resto).
Aquellas con un nmero normal o disminuido de reticulocitos
porque la capacidad regenerativa de la mdula sea est disminuida por:
Lesin de clulas progenitoras pluripotenciales.
Anemia aplsica, sndromes mielodisplsicos.
Lesin de clulas progenitoras comprometidas.
Eritroblastopenia.
Trastorno en la maduracin de precursores eritropoyticos.
Defecto de sntesis de hemoglobina (anemia ferropnica) o
del DNA (anemia megaloblsticas).
(Ver tabla 3 en la pgina siguiente)
Los reticulocitos son los precursores ms inmediatos de los
eritrocitos y suelen representar el 1-2% del total de hemates
en sangre perifrica. El recuento de los mismos informa sobre
la capacidad de respuesta de la mdula sea a la anemia.
Hematologa
HT
ANEMIAS REGENERATIVAS
PRDIDAS
DESTRUCCIN
DE
HEMATES
- Alteraciones en la membrana
- enzimticos (enzimopatas)
- Alteraciones en la Hb
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna*
Extracorpusculares
(anomalas extrnsecas)
- Anticuerpos (inmunohemoltica)
- Mecnicas
- Secuestro (hiperesplenismo)
- Infecciones: paludismo, clostridium
ANEMIAS ARREGENERATIVAS
Alteracin de sntesis del hemate
(MICROCTICAS)
PRODUCCIN
DE
HEMATES
Dao/defecto medular
(clulas madre)
Dficit de eritropoyetina
(EPO)
- Nefropata
- Respuesta a EPO alterada: anemia tipo inflamatorio
- requerimiento de O2: endocrinopatas
*HPN: predomina el componente hemoltico pero tambin hay un defecto a nivel de la clula madre (mecanismo mixto).
Tabla 3. Clasificacin etiopatognica de las anemias.
Anemias. Generalidades
Pg. 13
HT
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TEMA 2
ANEMIA FERROPNICA
Enfoque MIR
Etiologa
El dficit de hierro es la causa ms frecuente de anemia.
- Prdida excesiva.
En los pases desarrollados la prdida de pequeas cantidades
de sangre es la causa ms frecuente de anemia ferropnica.
Las prdidas por la menstruacin son la causa ms frecuente
en mujeres. En varones y en mujeres no menstruantes las prdidas digestivas son las ms importantes.
Hemorroides.
Esofagitis.
lcera pptica.
Neoplasias.
Parsitos intestinales (Tercer Mundo).
Otros.
AINE, divertculos, hemodonacin excesiva, anlisis durante
hospitalizaciones, autolesiones (sndrome de Lasthnie de
Ferjol).
En la Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna se produce anemia ferropnica por prdidas de hemosiderina en la orina.
Pg. 14
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Anemia ferropnica
- Aporte insuficiente.
Poco frecuente en pases desarrollados, excepto en nios
hasta los 2 aos.
- Disminucin de la absorcin.
Gastrectomas.
Aclorhidria (anemia perniciosa).
Sndromes de malabsorcin.
Enfermedad celaca (anticuerpos antiendomisio y antigliadina IgG e IgA (MIR)). Se debe sospechar en pacientes
que no responden al tratamiento con hierro oral.
Infeccin por Helicobacter pylori sin erosin, por disminucin de la acidez gstrica.
- Aumento del consumo.
Nios hasta los 2 aos, adolescencia y embarazo.
Clnica
- Sndrome anmico.
Palidez cutaneomucosa, disnea, cefalea, mareo, acfenos, oligoanuria, anorexia.
- Sntomas especficos de la ferropenia.
Cada del cabello, fragilidad ungueal, glositis con atrofia lingual, estomatitis angular (rgades), ocena (atrofia de la mucosa nasal), gastritis atrfica, sndrome de Plummer-Vinson
(ferropenia, glositis y disfagia por presencia de membranas
hipofarngeas y esofgicas) (MIR), escleras azules (por alteracin del colgeno), hepatomegalia,...
- Infecciones.
Poco frecuentes. Se producen por alteracin de la capacidad
bactericida de los granulocitos por dficit de lactoferrina.
Diagnstico
- Hemograma.
Nmero de hemates normal o (en la talasemia su nmero
es normal) con microcitosis e hipocroma.
La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) est aumentada, indicativo de anisocitosis (en las otras microcitosis talasemia minor y enfermedades crnicas suele ser normal).
En caso de anemia mixta (ferropnica y megaloblstica) el
VCM suele ser normal (MIR).
Morfologa sangre perifrica.
Poiquilocitos (hemates de formas variadas) y dianocitos, si
la anemia es importante.
Reticulocitos normales o .
Aumentan rpidamente con el tratamiento.
Trombocitosis moderada reactiva y/o leucopenia/leucocitosis.
HT
Hematologa
- Metabolismo del hierro (MIR 07, 107).
Ferritina disminuida (primera alteracin de laboratorio que
se observa (MIR)).
Sideremia (o hierro srico) bajo.
Transferrina aumentada.
Capacidad total de saturacin de la transferrina CTST aumentada.
ndice de saturacin de la transferrina IST disminuido
(<16%).
Receptor soluble de la transferrina muy elevado.
Protoporfirina libre: aumentado (aumento relativo porque
no puede unirse al hierro y hay ms protoporfirina libre).
Hemoglobina A2 disminuida.
Bilirrubina disminuida (debido al descenso del catabolismo
de la Hb).
Hierro srico:
Transferrina:
CTST:
IST:
Ferritina:
50-150 mg/dl
170-290 mg/dl
212-362 mg/dl
20-50%
20-300 ng/ml
ANEMIA ANEMIA
INFLAMA- SIDEROTORIA BLSTICA
ANEMIA
FERROPNICA
TALASEMIA
MENOR
VCM
/N/
ADE
(RDW)
HIPOCROMA
+++
No
Doble
poblacin
SIDEREMIA
N/
IST
<16%
FERRITINEMIA
N/
N/
Hipocroma VCM 80 fl
Ferritina
IST
- Mdula sea.
Ausencia o descenso de los depsitos de hierro en los macrfagos y en los sideroblastos (MIR).
Ferritina
IST <16%
Ferritina N
IST N
Diagnstico etiolgico
Ferropenia
Electroforesis de
hemoglobinas
Diagnstico diferencial
Investigar
la causa
Normal
Mielograma con
tincin de Perls
Hierro medular
Sideroblastos
Hierro medular
Sideroblastos
Sndrome
inflamatorio
crnico
Anemia
sideroblstica
Investigar
la causa
Investigar
el tipo
Talasemia
Tratamiento
Tratamiento etiolgico
Es lo ms importante porque si no se elimina la causa, la anemia persistir a pesar del tratamiento.
Hierro oral
En forma de sal ferrosa Fe++, 100-200 mg/da (MIR) hasta
la normalizacin de los depsitos ferritina (MIR) (durante
unos 3-6 meses). A los 7-10 das se observa un incremento de
los reticulocitos, que es mximo a los 10 das.
Anemia ferropnica
Pg. 15
HT
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TEMA 3
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ANEMIA SIDEROBLSTICA
Enfoque MIR
Suele ser la opcin que no hay que sealar en las preguntas tipo
caso clnico. Estudia nicamente los datos en comn con otras anemias, los diferenciales y las principales enfermedades a las que se
asocia (en especial el saturnismo).
Concepto
Alteracin de la sntesis del grupo hem con depsito de hierro
(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando
los llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depsito de hierro alrededor del ncleo). Se caracterizan por:
- Eritropoyesis ineficaz (destruccin intramedular de precursores
eritropoyticos).
- Aumento de sideroblastos en anillo en mdula sea.
- Aumento del hierro en los depsitos tisulares.
Clnica
- Sndrome anmico (desde moderado a grave).
- Depsito de hierro en tejidos o hemosiderosis.
Puede producir diabetes, insuficiencia cardiaca, hepatopata.
- Hepatoesplenomegalia (no siempre presente).
Diagnstico
Tratamiento
Etiologa
- Hereditaria.
Excepcionales. En general ligadas al cromosoma X.
- Adquiridas.
Las ms frecuentes.
Primarias.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (tambin
llamada anemia sideroblstica), subtipo de sndrome mielodisplsico, es las ms frecuente y a la que se refieren generalmente en el MIR.
Secundarias.
Qumicos (plomo, alcohol), frmacos (isoniacida, piracinamida, cloranfenicol), dficit de cobre En estos casos aparecen tpicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia
acompaante.
Pg. 16
- Hemograma.
Anemia microctica en el caso de las anemias sideroblsticas
hereditarias y anemias sideroblsticas adquiridas secundarias
a saturnismo (intoxicacin por plomo); las anemias sideroblsticas adquiridas primarias pueden ser macro o normocticas.
- Metabolismo frrico.
Hierro, saturacin de la transferrina y ferritina aumentados.
- Eritropoyesis ineficaz.
Discreto de bilirrubina y LDH, haptoglobina.
- Mdula sea.
Aumento de sideroblastos (sobre todo en anillo) y tambin del
hierro macrofgico.
Anemia sideroblstica
ferropnica
- Si anemia:
Vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a cido flico (por de
consumo por la hiperplasia de la serie roja), transfusiones (en
anemias graves que no responden a piridoxina).
- Si hemosiderosis establecida:
Quelantes del hierro (desferroxamina) o flebotomas.
- Opcin curativa (existen pocos casos):
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
Hematologa
TEMA 4
HT
Concepto
Es la segunda causa ms frecuente de anemia (recuerda que
la primera es la ferropnica) y la ms frecuente en pacientes
hospitalizados.
Suele acompaar a enfermedades crnicas como:
- Infecciones (de, al menos, un mes de duracin).
- Enfermedades inflamatorias (AR, LES, sarcoidosis,...).
- Neoplasias: son anemias multifactoriales, por dficit nutricional, citostticos, infiltracin, hemorragia,...
- Lesiones tisulares (quemaduras, lceras cutneas, grandes
fracturas,...).
Tambin se incluye la anemia secundaria a insuficiencia renal
crnica, por dficit de produccin de eritropoyetina (MIR), a
endocrinopatas y a hepatopatas (en las preguntas de casos
clnicos te aparecern algunas de estas enfermedades).
Etiopatogenia
- Bloqueo del hierro.
Defecto de paso del hierro almacenado en los macrfagos al
hemate en desarrollo por un mecanismo desconocido, con lo
que se produce una eritropoyesis deficitaria en hierro.
- Eritropoyesis disminuida por la produccin insuficiente de
eritropoyetina (EPO) o de otros factores (andrgenos, hormonas tiroideas, factor de necrosis tumoral, interfern,...), o bien,
por alteracin de la respuesta a los mismos.
- Acortamiento de la vida media del hemate por aumento
de la actividad eritrofagocitaria.
Clnica
Es la de la enfermedad de base junto con un sndrome anmico.
Diagnstico
- Hemograma y morfologa de sangre perifrica.
Normoctica-normocrmica siendo la causa ms frecuente.
A veces, microctica e hipocroma.
- Eritropoyetina.
Aumentada, pero no lo esperable para el grado de anemia.
- Metabolismo frrico (MIR 08, 110; MIR 06, 109).
Ferritina normal o ( ferropnica).
Hierro , porque es captado por la lactoferrina
Transferrina normal o ( ferropnica) e ndice saturacin
de transferrina N o .
Receptor soluble de la transferrina normal o ( ferropnica).
- Aspirado de mdula sea.
Prueba clave para diferenciar de la anemia ferropnica. Muestra aumento del depsito de hierro (tincin de Perls) en macrfagos y disminucin de sideroblastos.
El aspirado de mdula sea no se suele realizar como prueba
diagnstica de esta anemia pero se har en caso de duda. Los
depsitos de hierro de la mdula sea nos distinguen anemia
ferropnica (depsitos disminuidos) de la anemia de tipo inflamatorio (aumentados) (MIR).
Tratamiento
Tratamiento del trastorno subyacente (no existe un tratamiento
especfico). No hay que administrar hierro porque el problema
est en su utilizacin.
Anemia de
Anemia
tipo inflamatorio
ferropnica
Pg. 17
HT
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TEMA 5
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ANEMIA MIELOPTSICA
Enfoque MIR
Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupacin de la mdula sea
(MO) por un proceso patolgico que desplaza las clulas
inmaduras a sangre perifrica (reaccin leucoeritroblstica). Se
caracteriza por:
- Anemia normoctica-normocroma con clulas en lgrima o
dacriocitos.
- Reaccin leucoeritroblstica (MIR).
Aparicin de formas inmaduras (mielocitos, metamielocitos,
cayados, plaquetas gigantes) en sangre perifrica. Esta reaccin tambin puede ocurrir en caso de hemorragias agudas,
hemlisis intensa, recuperacin de la mdula sea tras supresin severa o hipoxemia brusca (MIR).
Etiologa
- Enfermedades inflamatorias.
Vasculitis, granulomatosis,...
- Neoplasias.
Micrometstasis de carcinoma en mdula sea (MIR).
Lo ms frecuente.
Metstasis de neoplasias hematolgicas en MO.
Linfomas, leucemias,...
TEMA 6
- Alteraciones metablicas.
Osteopetrosis, enfermedades de almacenamiento,...
APLASIA MEDULAR
Enfoque MIR
Concepto
La aplasia medular es una insuficiencia medular cuantitativa,
es decir, por gran disminucin o desaparicin de las clulas
hematopoyticas, sin evidencia de infiltracin neoplsica ni de
sndrome mieloproliferativo. Puede afectar a toda la hemopoyesis (insuficiencia medular global) o a una sola lnea celular
(insuficiencia medular selectiva).
Etiologa
1. Aplasias adquiridas
- Idiopticas.
Lo ms frecuente (hasta el 50-70%).
- Secundarias a (MIR):
Radiaciones ionizantes.
Agentes qumicos.
Benceno y derivados, insecticidas (DDT),...
Pg. 18
Frmacos.
Agentes alquilantes (busulfan) y otros quimioterpicos, indometacina, sales de oro, cloranfenicol, antitiroideos.
Infecciones.
VIH, VHB, VHC, VEB, CMV, VHH6, parvovirus B19 (crisis
aplsicas en enfermos con anemias hemolticas crnicas).
Tumores.
Timoma (en ms del 50% de aplasias puras de la serie roja).
Enfermedades autoinmunes.
Lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide.
Gestacin.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
2. Aplasias congnitas
- Anemia de Fanconi (MIR).
Es la aplasia medular congnita ms frecuente y se suele manifestar a los 5-10 aos. Su transmisin gentica es autosmica
recesiva. Existe un defecto en la reparacin del DNA y una
mayor sensibilidad a los radicales de oxgeno. Se caracteriza
por:
Citopenias.
Pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombocitopenia la primera alteracin.
Anemia mieloptsica
ferropnica / Aplasia medular
Hematologa
Malformaciones.
Baja estatura, pulgares anormales, manchas cutneas caf
con leche, microcefalia, alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian
estas anomalas.
Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas, sndromes mielodisplsicos o tumores slidos).
El trasplante de mdula sea con HLA-idntico emparentado proporciona un 80% de supervivencia.
HT
- Disqueratosis congnita.
Ligada al cromosoma X, asocia alteraciones cutneas.
- Aplasias selectivas congnitas.
Sndrome de Blackfan-Diamond o eritoblastopenia
congnita.
Aplasia selectiva de la serie roja y anomalas faciales, esquelticas y enanismo.
Sndrome de Schwachman.
Neutropenia que asocia insuficiencia pancretica exocrina y
displasia metafisaria.
Trombocitopenia amegacarioctica congnita o TAR
(trombopenia en ausencia de radio).
(Ver tabla 1)
Clnica
Inespecfica.
- Anemia.
- Infecciones (neumonas, sepsis,...).
- Hemorragias mucocutneas.
- Ausencia de adenopatas, esplenomegalia o hepatomegalia (a
diferencia de las pancitopenias de origen perifrico).
Diagnstico
- Hemograma y frotis sangre perifrica (SP).
Pancitopenia (anemia normoctica-normocrmica, neutropenia, trombopenia), reticulocitos en sangre (MIR 08, 107).
- Biopsia de mdula sea (MO) (MIR).
Hipocelular con prdida del tejido hematopoytico y sustitucin por grasa. Sirve para el diagnstico definitivo y para el
diagnstico diferencial con otras entidades. No es til realizar
aspirado de mdula sea sino que debe hacerse biopsia (el
aspirado es seco).
CONGNITAS O
CONSTITUCIONALES
ADQUIRIDAS
Sndrome de Blackfan-Diamond
Sndrome de Kostman
(agranulocitosis congnita)
Disgenesia reticular
Sndrome de Schwachman-Diamond
Idioptica
Secundaria (frmacos)
Trombocitopenias
Idioptica
Secundaria (frmacos, txicos)
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congnita
Idioptica
Secundaria
INSUFICIENCIAS
MEDULARES
SELECTIVAS
INSUFICIENCIAS
MEDULARES GLOBALES
Tabla 1. Clasificacin etiolgica de la aplasia.
Anemia
Aplasia
ferropnica
medular
Pg. 19
HT
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- Inmunosupresores.
Globulina antilinfoctica/antitimoctica (ALG/ATG), ciclosporina A, corticoides, andrgenos,...
- Tratamiento de soporte (sobre todo en pacientes de edad
avanzada).
Transfusiones de hemates y plaquetas, profilaxis de infecciones (factores de crecimiento como G-CSF).
No
Donante familiar?
Inmunosupresores
No
Recuerda...
Inmunosupresores
TEMA 7
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
Enfoque MIR
Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precursores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencial
con la aplasia medular).
- Mdula sea.
Hipercelular con aumento de la serie eritroide y mieloide por el
retardo de la divisin celular. Depsitos de hierro aumentados
por la eritropoyesis ineficaz.
Pg. 20
Anemias megaloblsticas
Hematologa
En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de protenas:
- Cobalofilinas (transcobalamina I y III).
Sintetizadas en los neutrfilos, se encargan de fijar la mayor
parte de la vitamina B12 circulante debido a su vida media larga
pero no la transportan.
- Transcobalamina II.
Sintetizada por clulas del hgado y macrfagos, tiene una
vida media menor y transporta la mayor parte de la vitamina
absorbida de novo al hgado y a la mdula sea.
HT
Demencia reversible.
Puede aparecer en fases avanzadas (descartar siempre dficit de vitamina B12 en personas con demencia).
Diagnstico
1. Determinacin de vitamina B12 srica, aunque los niveles
pueden ser normales (MIR).
Niveles normales: 200-1200 pg/ml.
2. Aumento de cido metilmalnico y homocistena en
plasma (MIR 06, 110).
El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnstico de la anemia
por dficit de B12. Consiste en administrar B12 por va oral y cuantificar su eliminacin urinaria para diagnosticar la causa del dficit:
- Eliminacin B12 normal.
Dficit alimenticio.
- Eliminacin B12 baja.
Dficit de absorcin.
Si existe dficit de absorcin se administra B12 + factor intrnseco. Si la eliminacin urinaria se normaliza indica anemia perniciosa; si sigue baja se deber a otras causas: alteraciones ileales, sobrecrecimiento bacteriano o insuficiencia pancretica.
Tratamiento
- De la enfermedad de base.
- Vitamina B12 (intramuscular).
Se observa un aumento de reticulocitos en 3-5 das y la hemoglobina se suele normalizar en 4-6 semanas. La vitamina B12 no
suele pautarse por va oral porque lo ms frecuente es que la
causa del dficit sea la alteracin de la absorcin de la misma.
Anemias megaloblsticas
Pg. 21
HT
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Tratamiento
Etiologa
FUENTE
RESERVAS
3-6 aos
ABSORCIN
CAUSA MS FRECUENTE
Anemia perniciosa
Alcoholismo
CLNICA EXTRAHEMATOLGICA
Digestiva:
- Glositis atrfica
- Malabsorcin
Neurolgica:
- Polineuropata
- Degeneracin combinada subaguda medular
- Demencia reversible
No
NIVELES SRICOS
HOMOCISTENA
CIDO METILMALNICO
DIAGNSTICO
TRATAMIENTO
Test Schilling
Anticuerpos:
- Anti-clula parietal (ms S)
- Anti-factor intrnseco (ms E)
Vitamina B12 i.m. + cido flico v.o.
Tabla 1. Diagnstico diferencial entre la anemia por dficit de vitamina B12 y la anemia por dficit de cido flico.
Pg. 22
Duodeno y yeyuno
Anemias megaloblsticas
Folato intraeritrocitario
Hematologa
HT
Clnica
Tratamiento
Recuerda...
Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
Folato srico: 6-20 ng/ml
Diagnstico
- Megaloblastosis (mediante aspirado de MO).
Normalmente no se suele realizar un aspirado de mdula sea.
- folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) folato srico (<3 ng/ml).
El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diarias
de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de
los depsitos celulares de folato porque no atraviesa la membrana eritrocitaria.
- Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 110).
TEMA 8
ANEMIAS HEMOLTICAS
Enfoque MIR
Los signos biolgicos de hemlisis son (MIR 12, 92; MIR 12,
94):
- Aumento de la destruccin celular (MIR 10, 103).
Aumento de bilirrubina indirecta y LDH.
Si la hemlisis es intravascular:
Hemoglobinuria, hemosiderinuria, haptoglobina.
Si la hemlisis es extravascular:
Esplenomegalia, ictericia, litiasis biliar, haptoglobina normal.
Si la hemlisis es crnica:
folato srico por hiperconsumo.
- Aumento de la eritropoyesis:
reticulocitos (= hemorragias) (MIR).
Frotis de SP.
Macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leucocitosis,
trombocitosis.
Hiperplasia de la serie roja en mdula sea (= hemorragias).
Anemias hemolticas
Pg. 23
HT
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8.2. Clasificacin
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8.3. Anemias hemolticas congnitas
Por el mecanismo:
- Corpusculares o intrnsecas.
Defecto del hemate. Ejemplo: anemias hemolticas hereditarias (p. ej., talasemias (MIR)).
- Extracorpusculares o extrnsecas.
Defecto externo al hemate. Ejemplo: anemias hemolticas adquiridas (excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna, que
es intracorpuscular).
ANEMIAS
HEMOLTICAS
CONGNITAS
Alt. membrana
Esferocitosis hereditaria:
colelitiasis, CCMH
Eliptocitosis hereditaria
Trastornos de la permeabilidad
Enzimopatas
Alt. hemoglobina
ANEMIAS
HEMOLTICAS
ADQUIRIDAS
Extracorpusculares
sntesis cadenas:
Talasemias (n. hematies: normal)
Cadenas defectuosas:
anemia de clulas falciformes
Factores intrnsecos:
Hiperesplenismo
Anticuerpos: hemlisis inmunes
Mecnicos: microangiopticos
(PTT, SHU, CID): esquistocitos
Efecto txico (infecciones, qumicos, trastornos metablicos...)
Anomalas de la membrana:
acantocitosis
Intracorpusculares
Hemoglobunuria
paroxstica nocturna
Pg. 24
Anemias hemolticas
Patogenia
Se produce por un defecto en las protenas del citoesqueleto
del hemate (espectrina, anquirina, banda 3 y protena 4,2), lo
que debilita la unin del citoesqueleto a la doble capa lipdica
y disminuye su estabilidad, con prdida del material lipdico.
Como consecuencia de ello, disminuye la relacin superficie/
volumen del hemate y ste adquiere forma esfrica (esferocito). Adems, existe una alteracin de la permeabilidad para el
sodio y el potasio y se produce una activacin en los sistemas
de transporte inico, produciendo una prdida del contenido
de potasio y agua intraeritrocitarios. La prdida de la membrana lipdica y la deshidratacin aumentan de forma tpica la
CCHM. Los hemates deshidratados, con prdida de membrana y alteracin de la forma quedan atrapados en los sinusoides
esplnicos y se rompen (hemlisis).
Clnica
Es un cuadro caracterizado por signos de hemlisis con o sin
anemia. Los sntomas suelen aparecer desde los primeros aos
de vida. Podemos encontrar ictericia conjuntival, colelitiasis,
esplenomegalia, alteraciones del desarrollo seo (crneo en
cepillo, polidactilia,...), lceras maleolares por alteracin del
retorno venoso,... La anemia suele tolerarse bien.
Puede complicarse con crisis hemolticas, crisis aplsicas o crisis
megaloblsticas.
Hematologa
HT
Diagnstico
Tratamiento
- Esplenectoma.
Se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso
clnico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones
lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga
5 o 6 aos y hay que realizar previamente una vacunacin correcta (antineumoccica y antihaemophilus) debido al riesgo
de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta.
- cido flico.
Para prevenir crisis megaloblsticas por agotamiento de las
reservas de folato por la hemlisis crnica.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe
una alteracin de la espectrina que determina la morfologa
elptica u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es
variable, pero en un alto porcentaje es asintomtica. El test de
fragilidad osmtica es normal.
Estomatocitosis congnitas
Tres formas clnicas:
- Sndrome Rh nulo.
Sndrome hemoltico crnico, generalmente intenso.
- Hidrocitosis congnita.
Es superponible a la esferocitosis congnita moderada pero
mucho ms rara. Presentan alteracin de la permeabilidad de
la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragilidad osmtica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilucin
de la hemoglobina.
- Xerocitosis congnita.
Se produce por exceso de permeabilidad al sodio y al potasio,
que genera una prdida del contenido acuoso del hemate.
Los hemates estn deshidratados con una CCMH alta.
Se produce una degradacin incompleta del ARN intraeritrocitario degenerado, que precipita y da lugar a un punteado basfilo.
Anemias hemolticas
Pg. 25
HT
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Estructura de la hemoglobina
Globina (parte proteica): cadenas , , ,
Hemo: protoporfirina + Fe++ (ferroso)
Pg. 26
Anemias hemolticas
CCHM
ADE
HbA2
TALASEMIA MENOR
No
ANEMIA FERROPNICA
Recuerda...
Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemias
muy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80).
Son las ms microcticas de las anemias.
Hematologa
Cadena
Exceso
cadenas
Cadena
Cadena
Falta de
produccin
Hb F (22)
Precipitacin
Alta afinidad
por el O2
Hemlisis
hemates s.p.
Aborto
intramedular
eritroblastos
Ictericia
Esplenomegalia
Hiperesplenismo
Eritropoyesis
ineficaz
Hipoxia tisular
EPO
Absorcin Fe
Anemia
Hiperplasia
eritroide m.o.
HT
Transfusin
hemates
Hemocromatosis
Endocrinopata
Hepatopata
Cardiopata
- Hemoglobinopata H.
Ausencia de tres de los cuatro genes de las cadenas . Se
forman tetrmeros de cadena beta que precipitan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemoglobina H (4)
dando al hemate una imagen multipunteada similar a pelotas de golf. Asocian hemlisis crnica y esplenomegalia.
- Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal).
Es incompatible con la vida (muerte intratero o poco despus
del nacimiento). Existe ausencia absoluta de cadenas , con
formacin de tetrmeros de cadena gamma (4).
Recuerda...
Cuerpos de Heinz (grnulos de Hb precipitada):
Dficit glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Talasemias
Drepanocitosis
Anemias hemolticas
Pg. 27
HT
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Anemias hemolticas inmunes
Patogenia
La anemias hemolticas inmunes se producen por la accin
de anticuerpos (Ac) dirigidos contra diferentes antgenos (Ag)
eritrocitarios.
Diagnstico
El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina
(o test de Coombs) (MIR 12, 71; MIR 07, 109; MIR 05, 110;
MIR 04, 110):
Hemates sensibilizados
Tratamiento
- Exanguinotransfusin.
- Transfusin de concentrados de hemates.
- Crisis vasooclusivas.
Hidratacin (para evitar la falciformacin), analgesia con opioides (muy doloroso), frmacos antidrepanocticos que aumentan la sntesis de Hb F y disminuyen la polimerizacin de la Hb
S (hidroxiurea, butirato, azacitidina, citarabina).
- Prevencin y tratamiento precoz de las infecciones.
Vacunacin contra grmenes encapsulados.
- La esplenectoma no tiene valor, a diferencia de otras anemias
hemolticas congnitas.
Antiglobulina humana
(reactivo de Coombs)
Pg. 28
Anemias hemolticas
Aglutinacin
Clasificacin
Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:
Hematologa
- Autoinmunes (los ms frecuentes).
El anticuerpo va dirigido contra antgenos de los hemates del
paciente por:
Trastorno en la regulacin del sistema inmune.
Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos.
Accin de agentes externos que modifican los antgenos del
hemate.
- Aloinmunes.
Anticuerpos desarrollados por embarazos o transfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presentes en los hemates
fetales o en los transfundidos, respectivamente. Ejemplo: reacciones hemolticas postransfusionales, enfermedad hemoltica
del recin nacido.
Lo ms frecuente
Extravascular (bazo)
IgG (sistema Rh)
Anticuerpos
calientes
AUTOINMUNE
ALOINMUNE
FRMACOS
Anticuerpos fros
(intravascular) Hemoglobinuria paroxstica a frigore: IgG (sistema P), asociada sfilis
o antecedentes de infeccin vrica
Reaccin hemoltica postransfusin
Enfermedad hemoltica del recin nacido
Hapteno
(absorcin)
Inmunocomplejos
(la menos
frecuente)
Autoinmune
-metildopa
Hemlisis extravascular (IgG)
HT
Tratamiento
- Etiolgico.
Si idioptica prednisona.
En casos refractarios o intolerancia a corticoides: esplenectoma y, si fracasan ambos, dar otros inmunosupresores
(azatioprina, ciclofosfamida).
Si secundaria tratamiento de la enfermedad de base (
corticoides, esplenectoma o inmunosupresores).
- Sintomtico.
Si anemia muy grave transfusiones (son menos rentables
de lo habitual por la accin de los anticuerpos).
2. Por anticuerpos fros
Los anticuerpos fros se unen al hemate a temperaturas bajas
(0-20 C) y producen hemlisis intravascular. Se distinguen
dos cuadros clnicos diferentes:
- Enfermedad por crioaglutininas.
- Hemoglobinuria paroxstica a frigore.
A. Enfermedad por crioaglutininas (o de las aglutininas
fras): 20-30%
La hemlisis es intravascular y est mediada por IgM policlonal
o monoclonal (en las crnicas) que acta contra antgenos del
sistema Ii (Ag de la membrana), anticuerpos con capacidad
aglutinante y hemolizante a temperaturas entre 0 a 20 C. Se
puede presentar de dos maneras:
- Aguda.
En nios y adultos jvenes, casi siempre tras un proceso viral.
Se manifiesta como fiebre, cefalea, vmitos, diarrea, hemoglobinuria,... Suele ser autolimitado con resolucin espontnea.
Ejemplo: infecciones por Mycoplasma pneumoniae contra el
antgeno I, mononucleosis infecciosa contra el antgeno i,
sfilis, listeriosis, endocarditis.
- Crnica.
La ms frecuente. Principalmente se da en mayores de 70
aos. Se manifiesta como una anemia moderada con ictericia
y esplenomegalia. Si se exponen al fro pueden hacer crisis
hemolticas (acrocianosis, hemoglobinuria). Puede ser:
Idioptica.
En personas de edad avanzada.
Secundaria a neoplasia.
- Sistema linfoide.
Mieloma mltiple, enfermedad de Waldenstrm,...
- Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...).
El diagnstico se basa en la aparicin de la antiglobulina directa positiva (debida al complemento: C3d), ttulo de crioglobulinas elevado en suero, hemates en rouleaux por aglutinacin
(desaparece a temperatura ambiente).
Slo se tratan los pacientes sintomticos (corticoides u otros
inmunosupresores). Es muy importante la profilaxis evitando la
exposicin al fro. Si es secundaria, adems, hay que tratar la
enfermedad de base. Los inmunosupresores y los recambios
plasmticos (para eliminar los anticuerpos) tienen una eficacia transitoria. Si se realizan transfusiones (poco frecuente),
los concentrados de hemates tienen que estar lavados para
eliminar anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a
temperatura corporal (37 C).
B. Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de
Donath-Landsteiner): <1%
Produce una hemlisis intravascular mediada por IgG que
acta contra el sistema P (Ag de membrana) del hemate. La
Anemias hemolticas
Pg. 29
HT
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ticas). En el frotis aparecen esquistocitos (hemates fragmentados). Se da tratamiento de soporte con suplementos de
hierro y cido flico.
C. Hemlisis microangioptica (MIR 05, 112).
Es caracterstica la presencia de esquistocitos en el frotis de
sangre perifrica. Entre las principales causas se encuentran:
Prpura trombtica trombocitopnica/sndrome hemoltico-urmico (ver manual de Nefrologa).
Coagulacin intravascular diseminada.
Hipertensin maligna (ver manual de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular).
Prtesis valvulares mecnicas (ver manual de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular).
Carcinomas diseminados.
Anemias hemolticas por grmenes y parsitos
Las infecciones pueden producir anemia hemoltica por distintos mecanismos:
- Parasitacin directa del hemate.
Malaria, babesiosis,...
- Induccin de hiperesplenismo.
Malaria, esquistosomiasis,...
- Inmune.
Mononucleosis infecciosa, M. pneumoniae, babesiosis...
- Liberacin de toxinas.
Infeccin por Clostridium.
- Alteracin de la superficie celular.
Haemophilus influenzae.
Anemias hemolticas por agentes qumicos
Plomo, arsnico, cobre (enfermedad de Wilson), frmacos
(anfotericina B), venenos de serpientes...
HAPTENO
(ADSORCIN)
INMUNOCOMPLEJOS
(ESPECTADOR INOCENTE)
AUTOINNMUNE
FRMACOS
Penicilina, cefalosporinas,
eritromicina
Cefalosporinas, estreptomicina,
isoniacida, sulfamidas,
-metildopa, interfern-,
fludarabina,...
PAD
+ (IgG/C3b)
+ (C3d)
+ (IgG)
ANTICUERPO
Reacciona con el frmaco (que est Reacciona con el frmaco (que est
Es un autoAc (Ac contra Ag del
unido a la membrana eritrocitaria y unido a protenas membrana y el
hemate, normalmente el grupo Rh)
acta como hapteno)
complejo acta como neoAg)
CLNICA
Hemlisis intravascular
Puede asociar IRA o CID
TRATAMIENTO
Retirar el frmaco
A veces: corticoides
Retirar el frmaco
Retirar el frmaco
PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulacin Intravascular Diseminada.
Tabla 4 . Anemias hemolticas por frmacos.
Pg. 30
Anemias hemolticas
Hematologa
Recuerda...
El sndrome de Zieve es tambin conocido como
el sndrome de las 3H:
Hemlisis,
Hepatopata e
Hiperlipemia
HT
Diagnstico
- Citometra de flujo (de eleccin).
Es la prueba ms fiable y de eleccin para el diagnstico
(MIR). Confirma la ausencia de protenas CD55 y CD59 (se
utilizan anticuerpos anti-CD55 y anti-CD59). Permite distinguir tres poblaciones celulares segn tengan dficit total, parcial o expresin normal de dichas protenas (clulas HPN tipo
III, tipo II y tipo I, respectivamente).
- Otras.
Fosfatasas alcalinas granulocitarias (FAG).
Muy disminuidas o ausentes (MIR) (= LMC).
Reticulocitos aumentados (recuerda que es tpico de las anemias hemolticas).
Se caracteriza por:
- Hemlisis crnica intravascular.
Debida a un aumento de la sensibilidad de los hemates al
complemento (MIR) (al estar disminuido o ausente un anclaje
de la membrana de los hemates, no se pueden fijar ciertas
protenas CD55, CD59 que, en condiciones normales, inhiben la accin del complemento sobre la membrana).
- Pancitopenia (por destruccin de la membrana de hemates,
leucocitos y plaquetas).
- Episodios recurrentes de trombosis (por liberacin de factores procoagulantes al destruirse las plaquetas).
El nombre de nocturna viene de que, en un principio, se crea
que las crisis slo se producan por la noche (porque existe una
tendencia a la acidosis, que activa al complemento).
Clnica
Suele manifestarse en adultos (30-50 aos) y es de curso
crnico con brotes. Podemos encontrar manifestaciones muy
variables:
- Por la hemlisis intravascular.
Anemia, leve ictericia, hemoglobinuria, hemosiderinuria.
Ferropenia (por prdidas urinarias).
Insuficiencia renal.
Se produce en caso de hemoglobinuria persistente o, en
episodios agudos e intensos, por necrosis tubular aguda.
Esplenomegalia moderada.
Existen multitud de factores que pueden desencadenar crisis
hemolticas:
Infecciones, transfusiones, vacunas, ciruga, estrs, menstruacin, tratamiento con hierro (porque aumenta la formacin de hemates y, con ellos, la hemlisis), gestacin,...
- Por las citopenias.
Pueden llevar a infecciones y hemorragias.
Tratamiento
- Del sndrome anmico:
Sales de hierro (recuerda que pueden producir una crisis hemoltica) y transfusiones (siempre transfundir hemates lavados).
- De la hemlisis:
Se puede tratar con corticoides y/o andrgenos. Es muy importante la prevencin y el tratamiento de los factores desencadenantes de los brotes. En caso de crisis, hiperhidratar para
evitar el fracaso renal.
- De la pancitopenia:
Globulina antitimoctica (ATG).
- De las trombosis:
Tratamiento con anticoagulantes orales con tromblisis previa, si no hay contraindicacin. Hay que tomar medidas preventivas en caso de situaciones de riesgo (encamamiento,...).
- Eculizumab:
Tratamiento anticomplemento (anti-C5).
- El nico tratamiento curativo es el trasplante de progenitores
hematopoyticos, ya que es la nica forma de erradicar el clon
patolgico.
Evolucin
La supervivencia media es de 10-15 aos y la principal causa
de mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia
progresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplsica (15%),
sndrome mielodisplsico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).
Anemias hemolticas
Pg. 31
HT
Pg. 32
Manual AMIR
Leucemias agudas
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Hematologa
HT
SERIE BLANCA
TEMA 9
LEUCEMIAS AGUDAS
Enfoque MIR
Aprndete las caractersticas ms importantes de cada tipo de leucemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promieloctica) con ATRA lo
preguntan mucho y tambin la neuroprofilaxis en las LAL. Estdiate
bien los factores pronsticos.
Concepto
Proliferacin neoplsica clonal de clulas precursoras incapaces
de madurar (blastos) en mdula sea que produce un descenso
de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (pancitopenia), con posterior invasin de sangre perifrica y otros
tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las neoplasias
y el 50% de todas las leucemias.
Monocitos: 0,15-0,9
Basfilos: 0,01-0,15
Eosinfilos: 0,05-0,5
- M6: eritroleucemia.
- M7: leucemia aguda megacarioblstica.
Leucemias Agudas Linfoblsticas LAL
20% en adultos y 80% en nios.
- Clasificacin FAB.
L1: leucemia aguda de blastos pequeos.
L2: leucemia aguda de blastos grandes.
L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
muy basfilo). Relacionada con el VEB.
- Clasificacin segn marcadores inmunolgicos (por citometra
de flujo).
Linfoblsticas de origen B.
Se dividen en Pro-B, Comn, Pre-B y Madura. Las ms importantes son la LAL-B Comn, que se caracteriza por expresar tpicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B
Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda
y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con
blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para
la tincin de rojo al aceite y con translocacin tpica t(8;14)
con sobreexpresin de c-myc.
Las linfoblsticas de origen T.
Se dividen en Pro-T, pre-T, Cortical y Madura; son menos
frecuentes que las LAL-B.
Etiologa
- Factores genticos.
Enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cromosmicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de
Fanconi, sndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces
de leucemias linfoblsticas), ataxia-telangiectasia, sndrome de
Klinefelter o sndrome de Bloom.
- Factores infecciosos.
El virus de Epstein-Barr (VEB) est relacionado con LAL-L3, el
HTLV-1 est relacionado con la leucemia T del adulto.
- Factores fsicos.
Radiaciones ionizantes.
- Factores qumicos.
Alquilantes (MIR 07, 111) (melfaln, clorambucil), benceno
(p. ej., industria del calzado), cloranfenicol, inmunosupresores
(postrasplantados renales).
Clasificacin
Leucemias Agudas Mieloblsticas LAM
Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblstica L3 (tipo Burkitt). Blastos grandes de citoplasma basfilo con vacuolas que dan aspecto de cielo estrellado.
Leucemias agudas
Pg. 33
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INMUNOHISTOQUMICA
MORFOLOGA
MIELOPEROXIDASA
ESTERASA
PAS
INMUNOFENOTIPO
CITOGENTICA
M0
Muy indiferenciada
M1
Muy indiferenciada
M2
Blastos granulares
Bastones de Auer
+++
M3
Blastos con
ncleo hendido,
hipergranulacin,
bastones de Auer
(MIR 12, 97)
+++
M4
Monoblastos y
mieloblastos
M4Eo: eosinfilos
M.O.
++
+++
++
M5
Monoblastos
+++
++
t(9;11)
M6
Eritroblastos
++
Glucoforina
Espectrina
M7
Blastos
indiferenciados
CD41, CD61
Gp IIb-IIIa
PAS
INMUNOFENOTIPO
t(8;21) (MIR)
CD13, CD14
CD33, CD34
t(15;17)
INMUNOHISTOQUMICA
MORFOLOGA
MIELOPEROXIDASA
ESTERASA
L1
Blastos pequeos
uniformes
+++
65% CD10
L2
Blastos grandes
con nuclolos
grandes irregulares
++
L3
Blastos grandes
con citoplasma
basfilo y vacuolas
CD19, CD20
CITOGENTICA
t(9;22)
t(4;11)
t(1;19)
t(8;14)
Clnica
- Sndrome anmico.
- Infecciones de repeticin.
Sobre todo bacterianas, por disminucin de los granulocitos.
- Trombopenia (MIR).
- Infiltracin de tejidos por clulas leucmicas.
Hepatoesplenomegalia.
Adenopatas.
Sistema nervioso central.
LAL-T, M4 y M5.
Pg. 34
Leucemias agudas
Hematologa
- Coagulacin intravascular diseminada (CID).
Es caracterstica de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar
el tratamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del
cido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como
consecuencia de la liberacin de material tromboplastnico de
las clulas leucmicas. Tambin se observa en la M4.
Diagnstico
- Sangre perifrica.
Leucocitosis ( blastos) con presencia de hiato leucmico (es
decir, no existen clulas en estadios madurativos intermedios).
El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no objetivarse blastos (leucemia aleucmica).
Anemia, neutropenia y trombopenia.
lisozima en sangre y orina en la M4 y M5.
Puede producir dao tubular renal.
Cuerpos o bastones de Auer (grnulos primarios anormales
con forma de palillo), tpicos de la M3.
- Mdula sea.
Hipercelular con >20% blastos y disminucin de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque
la mdula est empaquetada (frecuente en la M3) o porque
existe fibrosis (M7).
- Citoquimia.
Las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
- Inmunofenotipo (por citometra de flujo).
Como norma orientativa, los CD ms comunes que hay que
saberse son:
Marcadores de linfocitos T.
CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR.
Marcadores de linfocitos B.
CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
Marcadores de linfocitos NK.
CD56+ con CD3-.
Marcadores mieloides.
CD13, CD14 (monoctico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa,
CD41 o CD61 para megacariocitos y glicoforina para serie
eritroide.
Marcadores de clulas inmaduras (clulas progenitoras y
blastos tumorales).
CD34, TdT (en linfocitos).
Otros.
CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B comn entre otras
entidades.
- Citogentica y biologa molecular.
Existen alteraciones cromosmicas hasta en el 80% de los
casos (MIR 04, 114). Son de buen pronstico: la traslocacin
t(8,21) en la M2 (MIR), la inversin inv(16) en la variante
eosinfila (Eo) de la M4 y la traslocacin t(15,17) en la M3,
que da lugar al gen hbrido PML-RAR (MIR 06, 114).
Tratamiento
El objetivo es destruir las clulas neoplsicas, alcanzar la remisin completa (ausencia de manifestaciones clnicas, normalizacin de las tres series rojas en sangre perifrica y presencia
de <5% de blastos en mdula sea), y evitar la recidiva.
HT
Pronstico
El factor pronstico que tiene mayor importancia en relacin
con el aumento de la supervivencia es la obtencin de una
remisin completa.
Leucemias agudas mieloblsticas
El pronstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran factores de mal pronstico (MIR):
- Edad >60 aos.
- Variantes M0, M5, M6 y M7.
- Leucocitosis intensa (>50.000).
- Alteraciones citogenticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e
inv(16).
- Respuesta completa con ms de dos ciclos de quimioterapia.
- >20% de blastos en mdula sea tras un ciclo de quimioterapia.
- Persistencia de Enfermedad Mnima Residual por inmunofenotipo tras induccin o consolidacin.
- Leucemias secundarias (a un sndrome mielodisplsico,...).
Leucemias agudas
Pg. 35
HT
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FAVORABLE
DESFAVORABLE
LAM primaria
LAM secundaria
Leucocitos normales
t(8;21)
t(15,17)
inv(16)
FAVORABLE
DESFAVORABLE
EDAD
SEXO
Masculino
LEUCOCITOS
<50.000 nios
<25.000 adultos
>100.000 nios
>25.000 adultos
Anomalas 3q
Anomalas 5 o 7
Anomalas 11q
Cariotipo complejo
Reordenamientos MLL
Duplicacin gen FLT3
FENOTIPO
PreB
CALLA +
ProT
ProB
CALLA -
CD2+ CD19+
CD7+ CD34+
NPM (Nucleofosmina)
Hipodiploida
(<46 cromosomas)
CITOGENTICA
Hiperdiploida
(>50 cromosomas)
ndice DNA>1,15
t(12;21)
RESPUESTA
AL TRATAMIENTO
Rpida
Lenta
ENFERMEDAD
RESIDUAL
Baja
Alta o persistente
t(9;22) (BCR/ABL)
t(4;11) (ALL1/AF4) o
reordenamientos MLL
Cariotipo complejo
- Inmunofenotipo.
LAL-B no comn o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical.
- Alteraciones citogenticas.
t(9,22) cromosoma Filadelfia o reordenamiento bcr-abl,
11q23, t(4,11), hipodiploida (<46 cromosomas).
- Mutacin IKAROS.
- Respuesta lenta al tratamiento.
>10% de blastos en mdula sea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento.
Pg. 36
Leucemias agudas
Hematologa
TEMA 10
HT
SNDROMES MIELODISPLSICOS
Enfoque MIR
Son muy frecuentes los casos clnicos. Presta atencin a las caractersticas del sndrome 5q-.
Concepto
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo heterogneo de enfermedades clonales de la clula madre pluripotencial o stem cell (MIR 06, 118), caracterizadas por:
- Alteraciones morfolgicas de las clulas (dishemopoyesis).
- Citopenias.
- Edades avanzadas (>50 aos), ligero predominio en varones.
- Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblstica.
Etiologa
Clnica
- Idioptico (90%).
- Secundario (10%) (MIR 10, 109).
Genticos.
Anemia de Fanconi, sndrome de Bloom,...
Adquiridos.
Frmacos (citostticos (MIR 04, 119), isoniacida altera el
metabolismo de la piridoxina), radiaciones, SIDA, enfermedades inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tratamiento de un mieloma mltiple).
Muchos de estos SMD asocian trastornos en la sntesis del hem
y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz,
un aumento del depsito de hierro celular (exceso relativo) y
precursores eritroides anormales en mdula sea (aumento de
sideroblastos en anillo).
Clasificaciones
Clasificacin FAB (ver tabla 1 en la pgina siguiente)
- Anemia refractaria simple (ARS).
- Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA).
Depsito de hierro de forma anular alrededor del ncleo (tincin de Perls (MIR)). Es el sndrome mielodisplsico ms benigno (MIR).
- Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB).
- Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin
(AREB-t).
La variedad de peor pronstico.
- Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC).
Monocitosis en sangre perifrica.
Recuerda...
Sideroblastos en anillo (MIR):
Tratamiento isoniacida
Intoxicacin alcohlica aguda
Saturnismo
Sndrome mielodisplsico
Tratamiento
SMD de bajo riesgo
- Soporte transfusional (hemates, plaquetas).
Se realiza quelacin de hierro con nuevos quelantes orales
(desferasirox) para evitar la sobrecarga debido al gran nmero
de transfusiones.
- Factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocticas (G-CSF), granulomonocticas (GM-CSF) y eritropoyetina
(EPO).
- Inmunosupresores.
Globulina antitimoctica (ATG), ciclosporina A (CsA).
Sndromes mielodisplsicos
Pg. 37
HT
MDULA SEA
SANGRE
PERIFRICA
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ARS
ARSA
AREB
AREB-T
LMMC
ANEMIA
MONOCITOS
(X 109/L)
<1
<1
<1
Indiferente
BLASTOS
<1%
<1%
<5%
5%
<5%
BLASTOS
<5%
<5%
5-20%
21-30%
<20%
BASTONES DE AUER
No
No
No
S/No
No
DISMIELOPOYESIS
SIDEROBLASTOS
EN ANILLO
15%
>15%
Indiferente
Indiferente
Indiferente
BLASTOS SP
BLASTOS MO
SIDEROBLASTOS
EN ANILLO
DISPLASIA
AR SIMPLE
<1%
<5%
15%
Slo eritroide
AR SIDEROBLSTICA
<1%
<5%
>15%
Slo eritroide
CITOPENIA
REFRACTARIA
CON DISPLASIA
MULTILINEAL
<1%
<5%
Indiferente
Al menos de 2 lneas
hematopoyticas
AREB
TIPO 1
TIPO 2
1-10%
11-20%
5-10%
11-20%
Indiferente
Indiferente
SNDROME 5Q-
<5%
<5%
Indiferente
Indiferente
SMD
INCLASIFICABLE
<1%
<5%
Indiferente
Slo 1 lnea
- Vitamina B6.
En casos excepcionales se produce respuesta (en la ARSA).
SMD de alto riesgo o secundario
- Pacientes <60 aos.
Trasplante de progenitores hematopoyticos. Es el nico tratamiento curativo.
- Pacientes >60 aos con buen estado general.
QT intensiva (tipo LMA).
- Pacientes >60 aos que no toleren QT intensiva.
Tratamiento de soporte (transfusiones, antibiticos). En
casos seleccionados con aceptable estado general y <30% de
blastos en M.O. se utiliza la 5-azacitidina s.c (5-AZA) (MIR
12, 95).
Pg. 38
Sndromes mielodisplsicos
Hematologa
Pronstico
Recuerda...
Los principales factores pronsticos son el porcentaje de blastos en mdula sea, el cariotipo y el grado de citopenia. La
AREB-t es la de peor pronstico (es una leucemia aguda con
>20% blastos) (MIR7). Un tercio de los casos evolucionan a
una leucemia aguda, que suele ser mieloblstica (recuerda que
las leucemias agudas secundarias tienen peor pronstico que
las de novo).
TEMA 11
HT
- Sntomas inespecficos.
Prurito generalizado (por de niveles de histamina), sudoracin nocturna, prdida de peso (hipermetabolismo), gota,
epigastralgias.
- Trombosis arteriales y venosas por la hiperviscosidad sangunea.
Ejemplo: trombosis de las venas suprahepticas (hepatomegalia dolorosa con ascitis).
- Hemorragias.
Consecuencia de la alteracin de la funcin plaquetaria.
- Insuficiencia vascular perifrica.
Enrojecimiento, cianosis, eritromelalgia (sensacin de quemazn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos o de la planta
del pie que mejora con el fro), dolor de reposo en piernas y
pies que empeora por la noche.
- Sntomas neurolgicos.
Por disminucin del flujo sanguneo por hiperviscosidad, trombosis y hemorragias. Presentan cefalea, acfenos, vrtigo, hipertensin arterial,...
En la exploracin fsica pueden presentar eritrosis (coloracin
rojiza de la cara), esplenomegalia (30-60%) a diferencia de
las poliglobulias secundarias (MIR) y hepatomegalia (25%).
Pruebas complementarias
Clnica
- Laboratorio.
Serie roja.
n. hemates, Hb y Hto con VCM (ferropenia por de
eritropoyesis).
Serie blanca.
leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrfilos.
Serie megacarioctica.
plaquetas con alteracin de la funcin plaquetaria.
Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH.
Niveles de eritropoyetina bajos o normales.
- Mdula sea.
Hiperplasia de las tres series, con predominio de la eritroide.
- Hemopoyesis clonal de hemates, leucocitos y plaquetas, predominando con mucho la hiperplasia eritroide.
Aumento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb) y
del hematocrito.
- Disminucin secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que
permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).
Pg. 39
HT
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- Mutacin de JAK-2.
Recientemente se ha descrito una mutacin en esta protena
que permite el crecimiento de las colonias eritroides en ausencia de EPO. Esta mutacin se detecta en ms del 95% de las
policitemias vera y en ninguna de las eritrocitosis secundarias,
siendo un arma diagnstica esencial y una futura diana teraputica.
FASE
ASINTOMTICA
FASE
SINTOMTICA
Manifestaciones clnicas
FASE INACTIVA
FASE DE
AGOTAMIENTO
(METAPLASIA
MIELOIDE POSTPOLICITMICA)
LMA*
Criterios mayores
- Hb > de 18,5 en varones o > de 16,5 en mujeres.
- Presencia de la mutacin del gen JAK2 (MIR 12, 96) en exn
14 u otra mutacin similar como es la del exn 12.
Criterios menores
CARACTERSTICAS
- Biopsia de mdula sea hipercelular con hiperplasia prominente de la serie roja sobre blanca y megacarioctica.
- EPO srica por debajo del nivel normal.
- Crecimiento endgeno de colonias eritroides.
Para el diagnstico de policitemia vera se necesitan:
- Dos criterios mayores + un criterio menor.
- O si JAK2 negativo:
Un criterio mayor + dos criterios menores.
Tratamiento
En casos leves: sangras (flebotomas) para mantener un
hematocrito alrededor del 42-45% (MIR). Las sangras permiten, al principio, disminuir la viscosidad y normalizar la masa
eritrocitaria. Posteriormente, adems de reducir la masa eritrocitaria, producen un dficit de hierro que impide el aumento
rpido de la masa de los hemates. Tanto las flebotomas como
el dficit de hierro asociado, producen una trombocitosis reactiva, que no se correlaciona con las trombosis.
En casos graves (si gran sintomatologa): QT citorreductora
(hidroxiurea).
MUJER
HEMATES
(X 1012/L)
>5,90
>5,10
(Ver tabla 1)
HEMATOCRITO
(L/L)
>0,50
>0,45
Poliglobulias
HEMOGLOBINA
(G/DL)
>17,5
>15,3
Evolucin
La principal causa de muerte es la trombosis (1/3 de casos),
sobre todo venosas (al igual que en la HPN) y tambin las
hemorragias.
Se denomina poliglobulia o eritrocitosis al exceso de masa eritrocitaria total del organismo: varn>36 ml/kg y mujer>32 ml/
kg. El aumento de glbulos rojos de tamao normal produce
un aumento de la masa o volumen eritrocitario, que ocasiona
hiperviscosidad sangunea, dificultad de flujo intravascular y
disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos.
Recuerda...
apropiado de EPO: ocurre en situaciones de hipoxemia arterial
(saturacin <92%). El tabaco es la causa ms frecuente de poliglobulia y produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina, ineficaz para transportar O2. Por lo tanto, los sujetos que
fuman ms de 20 cigarrillos al da tienen cifras de hemoglobina
ms altas (MIR).
Pg. 40
Normal 45%
Tabla 2. Eritrocitosis.
Eritrocitosis 55%
Hematologa
POLIGLOBULIA
RELATIVA
O FALSA
POLIGLOBULIA
VERDADERA
Poliglobulia
secundaria
(MIR 03,
113; MIR)
(2. al de
eritropoyetina)
P. vera
Otras
apropiado de EPO:
hipoxia sistmica:
- Enf. cardiovascular, respiratoria
(EPOC)
- Altura
- Hemoglobinopatas con afinidad
O2
- Tabaco
- Hipoxia renal: hidronefrosis,
poliquistosis
inapropiado de EPO: neoplasias:
- Carcinoma renal (el ms frecuente)
(MIR 04, 256), hemangioblastoma cerebeloso, hepatocarcinoma,
carcinoma de ovario, mioma uterino, feocromocitoma
- Postrasplante renal
Otras:
- Exceso de corticoides o andrgenos
- EPO exgena (MIR)
HT
Diagnstico
- Laboratorio.
Disminucin de enzimas como la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG ) (MIR) igual que en la HPN, mieloperoxidasa, lactoferrina,...
Aumento de cido rico, vitamina B12 y LDH (igual que en el
resto de SMPC).
- Sangre perifrica (MIR 11, 85).
Serie blanca.
Leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es
decir, presencia de clulas en todos los estadios madurativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia
de las leucemias agudas, donde hay blastos). Adems: basfilos, eosinfilos, blastos y monocitos.
Serie roja.
Anemia normoctica-normocrmica.
Serie megacarioctica.
Trombopenia normal trombocitosis.
- Mdula sea.
Hipercelular con una relacin mieloide/eritroide 10:1 (normal
2-3:1). Blastos <5%.
- Citogentica de mdula sea.
Presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo de
la translocacin 9:22 (MIR 07, 112), que produce la unin
del oncogn bcr del cromosoma 22 con el oncogn abl del
cromosoma 9. Como consecuencia se obtiene un hbrido
anormal: bcr/abl, que da lugar a la sntesis de una protena
(p210) con actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR 06, 115).
El cromosoma Filadelfia en la LMC est presente en las clulas
de la serie mieloide, en los precursores de las otras dos series
y en los linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR).
- Biologa molecular.
Reordenamiento bcr/abl positivo (MIR 03, 114) (puede ser
positivo en aquellos con el cromosoma Filadelfia negativo).
Evolucin
Definicin
La leucemia mieloide crnica es un SMPC clonal caracterizado
por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada
leucocitosis. Es el sndrome mieloproliferativo crnico ms frecuente (15% de todas las leucemias) y es caracterstica la presencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.
Tratamiento
- Tratamiento de primera lnea.
Imatinib o nilotinib (inhibidores de la tirosn-kinasa p210)
(MIR 05, 116), de forma indefinida. Imatinib se utiliza ms
por su menor precio y porque nilotinib puede usarse como
segunda lnea tras fracaso con imatinib.
- Tratamiento de segunda lnea.
En pacientes refractarios o intolerantes a imatinib se emplean
inhibidores de tirosn-kinasa ms potentes: nilotinib, dasatinib.
- TPH (alotrasplante).
Es el nico tratamiento curativo (elimina el clon Filadelfia po-
Pg. 41
HT
Manual AMIR
Clnica
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son las trombosis,
sobre todo, y las hemorragias (por alteracin de la funcin
plaquetaria). No existe relacin entre la cifra de plaquetas y la
gravedad de las complicaciones trombticas.
- Trombosis.
SNC.
Infarto cerebral, accidente isqumico transitorio (AIT),...
Corazn.
Infarto agudo de miocardio (IAM), angina,...
Pg. 42
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Sistema vascular perifrico.
- Grandes vasos.
Claudicacin intermitente, trombosis.
- Pequeos vasos.
Eritromelalgia (dolor en manos, pies, dedos).
Isquemia digital.
- Abortos.
- Hemorragias.
Sobre todo en tubo digestivo (mucosas).
- Esplenomegalia secundaria a infiltracin o hemopoyesis extramedular.
Excepcionalmente puede evolucionar a una leucemia aguda
(<1% de casos).
Diagnstico
- Laboratorio.
Trombocitosis. Adems: de cido rico, B12, LDH y potasio
(igual que todos SMPC). Agregacin plaquetar anormal.
- Sangre perifrica y mdula sea.
El tamao y el volumen de las plaquetas pueden estar alterados (hipogranulacin, atpias).
- Mutacin JAK-2.
Se detecta en casi la mitad de los casos de TE y parece diferenciar a un subgrupo de TE con una evolucin desfavorable,
parecida a los casos de policitemia vera, con mayor clnica de
trombo-hemorragia y mayor tendencia a la fibrosis o leucemizacin.
Tratamiento
- Hidroxiurea.
Citosttico que inhibe la sntesis de DNA. Se suele administrar
a pacientes >60 aos porque se cree que tiene cierto riesgo
leucemgeno (3,5-10% de casos).
- Anagrelide (disminuye la proliferacin de megacariocitos).
Se utiliza en pacientes jvenes.
- Interfern alfa (ausencia de efecto leucemgeno, por lo que
tambin se usa en jvenes).
- Antiagregantes plaquetarios (AAS).
Para reducir la incidencia de trombosis.
Recuerda...
No se realiza esplenectoma porque
aumentara la trombocitosis (recuerda que la esplenectoma
es una causa de trombocitosis reactiva).
Hematologa
HT
Fisiopatologa
Inicialmente se produce una proliferacin de megacariocitos en
mdula sea que, con su muerte, hacen que se liberen factores
estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibrosis. Adems se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario,
que impiden la degradacin del tejido conjuntivo.
El tejido fibroso desplaza las clulas germinales pluripotenciales
a otros rganos como el hgado y el bazo, con hematopoyesis
extramedular (metaplasia mieloide).
Liberacin de sustancias
que impiden degradacin
del tejido conjuntivo
Figura 2. Aspecto de la mdula en la mielofibrosis.
Mielofibrosis
Diagnstico diferencial
Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:
Hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide): hgado, bazo
Reaccin leucoeritroblstica
Figura 1. Etiopatogenia de la metaplasia mieloide.
Clnica
Una tercera parte de los pacientes estn asintomticos al
diagnstico.
- Sndrome anmico.
- Sndrome constitucional (por el hipermetabolismo secundario
a la mieloproliferacin).
- Esplenomegalia importante por metaplasia mieloide (>90%)
(MIR 03, 257).
Produce molestias abdominales.
- Hepatomegalia (50%).
Produce hipertensin portal y de la esplenomegalia.
- Lesiones seas esclerosas por la fibrosis medular (25-50%),
sobre todo en regiones proximales de huesos largos y en esqueleto axial.
Diagnstico
- Sangre perifrica (SP) (MIR 11, 84).
Anemia, dacriocitos o hemates en lgrima.
Sndrome leucoeritroblstico.
Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis.
de cido rico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC).
- Mdula sea.
El aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colgenas y reticulnicas.
Tratamiento
- Pacientes asintomticos.
Abstencin teraputica.
- Pacientes sintomticos.
Hidroxiurea.
Slo se usa en la primera fase proliferativa, para controlar la
proliferacin (leucocitosis, trombocitosis,...). Posteriormente
la tendencia es a la pancitopenia y no se usa.
Trasplante de mdula sea.
Es el nico tratamiento definitivo.
Tratamiento de soporte.
Transfusiones, esplenectoma (si gran esplenomegalia).
Pronstico
Se consideran factores de mal pronstico: sndrome constitucional, hemoglobina <10 g/dl, leucopenia o leucocitosis intensa, blastos en SP 1% y anomalas genticas. Las causas ms
frecuentes de muerte son las infecciones, las hemorragias y los
accidentes vasculares.
Pg. 43
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TEMA 12
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Definicin y clasificacin
La actual clasificacin de la OMS organiza las neoplasias de
origen linfoide de la siguiente forma:
- Neoplasias de precursores B o T.
Son las leucemias linfoblsticas o sus variantes de presentacin linfomatosa llamados Linfomas no Hodgkin Linfoblsticos
(B o T), frecuentes en gente joven y que suelen debutar como
masa mediastnica.
- Neoplasias maduras de origen B.
Son un grupo de entidades que presentan unas caractersticas
clinicobiolgicas especficas que estn reflejadas en la tabla 1.
Aquellas que se presentan con expresin perifrica de forma
predominante se les suele llamar Sndromes Linfoproliferativos Crnicos (LLC, Tricoleucemia, L. Prolinfoctica). Aquellas
de manifestacin predominantemente ganglionar son lo que
tradicionalmente se han llamado Linfomas no Hodgkin. Sin
embargo, esta diferenciacin es ms terminolgica que
real ya que hay LNH que tiene expresin perifrica de forma
tpica (L. Manto, L. Esplnico), por eso la clasificacin actual
los incluye a todos como Neoplasias B maduras, independientemente de su forma de manifestacin. Este grupo de enfermedades suponen el 90% de las neoplasias linfoides, un 4%
de todas las neoplasias y son cuatro veces ms frecuentes que
el Linfoma de Hodgkin.
- Neoplasias maduras de origen T y NK.
Son entidades que derivan de linfocitos T maduros (Tabla 1),
mucho ms infrecuentes que los LNH-B, suponiendo el 12%
de todos los LNH. Incluye entidades de clara manifestacin en
sangre perifrica (sndromes Linfoproliferativos T: Leucemia de
linfocitos grandes granulares, Leucemia/linfoma T del adulto,
sndrome de Szary) as como otros de afectacin ganglionar
primaria.
NEOPLASIAS DE CLULAS B
Neoplasias de
precursores de clulas B
Neoplasias de
clulas B maduras
(perifricas)
- LLC-B/Linfoma linfoctico de
clula pequea
- Leucemia prolinfoctica
- Linfoma de clulas del manto
- Linfoma linfoplasmocitoide
(E. Waldenstrm)
- Linfoma marginal esplnico
- Leucemia de clulas peludas o
Tricoleucemia
- Linfomas tipo MALT
- Linfoma marginal nodal
- Linfoma folicular
- Linfoma difuso de clula grande
- Linfoma de Burkitt
- Linfoma mediastnico
- Linfoma primario de cavidades
- Linfoma intravascular
- Granulomatosis linfomatoide
NEOPLASIAS DE CLULAS T
Neoplasias de
precursores de clulas T
Etiologa
- Inmunodeficiencias.
Congnitas.
Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia,
Adquiridas.
SIDA, trasplantes, tratamiento de enfermedades autoinmunes (LES, AR,..).
- Virus.
VEB (linfoma de Burkitt, EH, linfomas en inmunodeficiencias),
HTLV-I (leucemia-linfoma de clulas T del adulto).
- Leucemia/Linfoma linfoblstico B
Neoplasias de clulas T
perifricas y clulas NK
Clasificacin
De forma sencilla, podemos dividirlos segn el grado de malignidad en:
- Leucemia/Linfoma linfoblstico T
- Leucemia de linfocitos grandes
granulares
- Leucemia Linfoma T del adulto
- Sndrome de Szary
- Leucemia prolinfoctica T
- Leucemia agresiva NK
- Linfoma anaplsico de clulas
grandes cutneo
- Linfoma anaplsico de clulas
grandes sistmico
- Linfoma angioinmunoblstico
- Linfoma T perifrico sin clasificar
- Linfoma extranodal t/NK tipo nasal
- Linfoma tipo enteropata
- Linfoma hepatoesplnico
- Linfoma tipo paniculitis
- Linfoma blstico NK
Pg. 44
HT
Hematologa
Factores pronsticos
Figura 1. Linfoma de alto grado.
Clnica
Las manifestaciones clnicas son muy variables y dependen de
cada tipo especfico de linfoma. Las adenopatas son el signo
ms frecuente. Adems pueden presentar esplenomegalia,
afectacin de mdula sea, tracto digestivo,... Algunas de
estas neoplasias afectan de forma tpica la sangre perifrica,
son los llamados sndromes linfoproliferativos e incluyen a la
LLC como la ms frecuente, seguida de la Tricoleucemia, L.
Esplnico, L. del Manto y L. Prolinfoctica (MIR).
Diagnstico
El diagnstico debe basarse siempre en una biopsia tisular,
si es posible, de un ganglio linftico. Pueden presentar una
paraprotena, sobre todo el linfoma linfoplasmocitoide o inmunocitoma (IgM en el 30% de los casos). Los sndromes linfoproliferativos con expresin perifrica pueden ser estudiados
en muestras de sangre. El diagnstico debe incluir morfologa
de las clulas proliferantes, marcadores inmunolgicos y translocaciones especficas.
La laparotoma no se utiliza como mtodo de estadiaje, pero se
realiza en el caso de adenopatas no accesibles o para disminuir
la masa tumoral.
Tratamiento
El tratamiento es muy variable, dependiendo del subtipo histolgico, el estadio, la edad, el estado general del paciente,...
En lneas generales:
E. HODGKIN
L. NO HODGKIN
SNTOMAS B
AL DIAGNSTICO
++
INFILTRACIN DE
MDULA SEA
ENFERMEDAD
LOCALIZADA
DISEMINACIN
LINFTICA
Contigua
A distancia
FACTOR PRONSTICO
Estadio
Histologa
Pg. 45
HT
Manual AMIR
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Linfocitos B neoplsicos
Acumulacin progresiva
Ganglios
Bazo
Mdula sea
Adenopatas
Esplenomegalia
Insuficiencia medular
Hiperesplenismo
Anemia
Trombopenia
Fenmenos autoinmunes
Linfocitosis absoluta
Neutropenia
Disregulacin inmune
Infecciones
Hipogammaglobulinemia
Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linftica crnica.
Clnica
En el 70% de los casos se presenta de forma asintomtica
(hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestaciones
clnicas de esta enfermedad son debidas a la infiltracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por
linfocitos, y a las alteraciones inmunolgicas.
- Sntomas B (fiebre, prdida de peso, sudoracin nocturna).
- Sndrome anmico.
Puede deberse a tres causas: aplasia pura de clulas rojas de
origen infiltrativo (MIR 11, 81), anemia hemoltica autoinmune (Coombs +), e hiperesplenismo.
- Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar, aunque tambin por herpes virus y grmenes oportunistas).
Debidas a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobulinemia) (MIR) y son la principal causa de muerte.
- Trombopenia (MIR).
Origen infiltrativo o autoinmune.
- Adenopatas bilaterales y simtricas.
- Esplenomegalia y hepatomegalia.
- Infiltracin de otros tejidos (piel, rin, pulmn, SNC) (MIR
03, 116).
Excepcional.
- Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel,
tracto digestivo y pulmn) y de fenmenos autoinmunes
(MIR).
Datos analticos
- Hemograma y frotis de sangre perifrica.
Leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeo
tamao y aspecto maduro con sombras de Gmprecht linfocitos rotos por excesiva fragilidad), anemia, trombopenia.
- Mdula sea.
>30% de linfocitos.
- Citogentica (alteraciones en el 80% de los casos).
Del (13q), trisoma 12,...
- Inmunofenotipo.
De linfocitos B (CD19+, CD22+) con coexpresin de CD5,
CD23, CD20 (dbil).
Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la inmunodeficiencia humoral), LDH, test de Coombs directo positivo
(MIR 05, 110), 2microglobulina. No suele aparecer banda
monoclonal en sangre porque las clulas son bastante inmaduras como para secretar inmunoglobulinas (MIR).
Diagnstico
- Linfocitosis mantenida (>5 109/l).
- Morfologa tpica (con <10% de clulas de aspecto inmaduro).
- Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 dbil y
CD23).
Lm
Lm
MG
MG
MG
Pg. 46
Hematologa
- Infiltracin de mdula sea >30% y/o biopsia medular compatible con LLC.
BINET
A
BINET
B
BINET
C
Estadios de RAI
RAI 1
Linfocitosis + adenopatas
RAI 2
RAI 3
RAI 4
Linfocitosis en SP y MO
Recuerda...
Estadios de BINET
RAI 0
HT
Bajo riesgo
Riesgo
intermedio
Alto riesgo
Clnica
Tratamiento
La mayora de los pacientes asintomticos no se tratan (abstencin teraputica y realizar controles peridicos) (MIR). El
tratamiento slo est justificado si existen signos o sntomas
relacionados con la enfermedad (sntomas B, adenopatas progresivas, Binet B o C,.. etc.):
- Clorambucil.
Pacientes con edad avanzada.
- Quimioterapia.
CHOP, COP, clorambucil + prednisona.
- Anlogos de las purinas.
Fludarabina, cladribina (o 2-CdA).
- Bioterapia.
Rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) (MIR 07,
114).
- Otros.
Trasplante, radioterapia, esplenectoma,...
Evolucin
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfoctica
(>55% de prolinfocitos en sangre perifrica, mal pronstico) o
en el sndrome de Richter (MIR) (transformacin a un linfoma
de clulas grandes de alto grado). Excepcionalmente puede
derivar en una leucemia aguda linfoblstica o en un mieloma
mltiple.
La mayora de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
por la situacin de inmunodeficiencia humoral (infecciones).
Datos analticos
- Hemograma y frotis SP.
Es caracterstica la existencia de una pancitopenia con anemia, neutropenia, monocitopenia y trombocitopenia (MIR).
Los linfocitos son atpicos (con vellosidades citoplasmticas en
forma de pelos), y la linfocitosis suele ser moderada y no
siempre est presente.
- Mdula sea.
Se realiza biopsia porque el aspirado suele ser seco debido a
la intensa fibrosis reticulnica medular.
- Citoquimia.
Fosfatasa cida resistente al tartrato positiva.
- Marcadores inmunolgicos.
La tricoleucemia es de origen B, as que expresa los marcadores pan-B de forma normal (CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+)
destacando la alta intensidad de CD22 y la positividad para
CD25 (activacin). No expresa CD5 ni CD23 (tpicos de LLC-B).
Lo ms tpico, y casi exclusivo de esta entidad, es la expresin
de CD103+.
Pg. 47
HT
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Clnica
Se presenta como esplenomegalia con escasas o ninguna
adenopata. Se leucemiza con gran frecuencia en forma de
linfocitos con prolongaciones vellosas.
Diagnstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin
expresin de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia) ni CD5
(a diferencia de LLC). La medula sea NO presenta fibrosis (a
diferencia de la tricoleucemia) pero s infiltracin nodular e
intrasinusoidal. El bazo presenta infiltracin de la pulpa blanca
(a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja).
Tratamiento
En la mayora de los casos es suficiente la realizacin de esplenectoma sin necesidad de administracin de quimioterapia (a
diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin ciruga).
Diagnstico
- Sospecha.
Varn de mediana edad con esplenomegalia y citopenias (monocitopenia).
- Definitivo.
Morfologa linfocitos en SP + biopsia mdula sea + marcadores inmunolgicos.
Tratamiento
- Anlogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxicoformicina DCF o pentostatina).
Consiguen remisiones completas en >95% de casos.
- Esplenectoma.
Si esplenomegalia (>10 cm) e infiltracin moderada de la mdula sea (MIR).
- Interfern .
Se utiliza previo a los anlogos de las purinas en casos de
citopenias severas.
Etiopatogenia
En el 85-90% de estos linfomas se encuentra la traslocacin
t(14;18) que implica al oncogn bcl-2 (MIR 05, 114), presente
en el cromosoma 18q, sobreexpresando la protena bcl-2,
potente inhibidor de la apoptosis.
Histolgicamente se caracteriza por:
Evolucin
El curso suele ser crnico (supervivencia similar a la poblacin
general) pero una minora (5%) pueden evolucionar a una
forma agresiva, que es de difcil control con quimioterapia.
Recuerda...
La tricoleucemia se asocia a la PAN y
a la infeccin por Legionella.
Las adenopatas no son un dato habitual en esta enfermedad.
Pg. 48
Clnica
Normalmente tiene un curso indolente, con aparicin de
adenopatas como alteracin ms frecuente, que suelen ser
Hematologa
indoloras, mviles y simtricas. Un 25% de los pacientes puede
presentar esplenomegalia. Los sntomas generales tipo B (sudoracin, fiebre, astenia, prdida de peso) ocurren en menos de
un 20% de los pacientes.
Tratamiento
No existe un tratamiento estndar, sino mltiples opciones
teraputicas (abstencin, radioterapia, quimioterapia,..). Este
tipo de linfomas, as como otros indolentes o la LLC presentan
buena respuesta a la Fludarabina.
Evolucin
La historia natural tpica es un patrn de recadas continuas
con una sensibilidad a la quimioterapia que disminuye con
las sucesivas recadas. Puede regresar de forma espontnea
pero de forma parcial y transitoria. Puede transformarse en un
linfoma de alto grado (ms agresivo) con mal pronstico en
un 20% de los pacientes (MIR 06, 117). En ocasiones se han
descrito remisiones espontneas.
Etiopatogenia
Aunque no se conoce de manera exacta se vincula con la
presencia de inmunodeficiencias congnitas (sndrome de
Wiskott-Aldrich) y adquiridas (trasplante de rganos, tratamiento con inmunosupresores, agentes alquilantes). Tambin
se relaciona con enfermedades autoinmunes (LES, artritis
reumatoide). Otras causas relacionadas son el tratamiento con
radioterapia o quimioterapia, o la infeccin por el VEB.
Histologa
Se observa una invasin difusa del ganglio linftico por clulas
grandes, similares al centroblasto o inmunoblasto, con origen
en la clula B (CD20+, CD19+, CD79+). Se han decrito alteraciones moleculares del gen bcl-6 en un 30% de estos linfomas
y del bcl-2 en otro 20-30%.
HT
Clnica
Las adenopatas constituyen el modo de presentacin ms
frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extraganglionares con afectacin del anillo de Waldeyer, tubo digestivo,
piel, SNC, esqueleto, pulmn. Aparecen hemorragias digestivas, dolores abdominales, obstrucciones intestinales, disfona,
disnea. La sintomatologa B est presente hasta en el 30% de
los pacientes.
Tratamiento
El tratamiento se basa en la utilizacin de quimioterapia tipo
CHOP. En todos los linfomas cuyas clulas expresan CD20,
se utiliza un anticuerpo monoclonal (AcMo) conocido como
Rituximab (MIR 07, 114). Este anticuerpo tiene actividad
frente CD20 (antgeno presente en la mayoria de los linfomas
B). Su utilidad es mayor en combinacin con quimioterapia,
CHOP-Rituximab, aumentando tanto la tasa de respuestas
como la supervivencia de estos pacientes.
Evolucin y pronstico
Aproximadamente con el tratamiento se obtiene un 70% de
respuestas completas. De estos un 30% presentarn recadas,
sobre todo durante los dos primeros aos. La supervivencia es
de aproximadamente un 40%
Histologa
Tienen un patrn caracterstico de clulas medianas con crecimiento difuso, con intensa sobreexpresin de inmunoglobulinas de superficie de tipo B (CD19 y CD20) junto a un antgeno
de clula T (CD5). La positividad simultnea para CD19 y CD5+
hace que este linfoma se pueda confundir con la LLC-B, gran
error ya que la LLC tiene un curso indolente y este linfoma es
muy agresivo. La diferencia est en que el L. Manto no suele
expresar CD23. En todos los casos se observa la expresin de
la protena Ciclina D1 (gen bcl-1) por traslocacin t(11;14)
(MIR 09, 114).
Clnica
Adems de la presencia de adenopatas, existe con frecuencia
afectacin medular y de sangre perifrica, as como de otras
localizaciones extraganglionares (gastrointestinal, SNC).
Tratamiento
El tratamiento ms comn es el esquema CHOP, pero se pueden utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el
trasplante de progenitores hematopoyticos en primera lnea.
Pg. 49
HT
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Proliferacin neoplsica del tejido linftico que aparece en las
mucosas como resultado de los estmulos antignicos.
El ms conocido es el linfoma gstrico.
Definicin
Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco
y un comportamiento muy agresivo. Es ms frecuente en la
infancia que en adultos.
Histologa
Imagen en cielo estrellado (no es patognomnica) con clulas
pequeas no hendidas. Las manifestaciones en sangre perifrica y mdula sea corresponden a la leucemia linfoblstica
aguda L3 (FAB).
Es el 2. tumor maligno gstrico ms frecuente tras el adenocarcinoma. Es la localizacin extraganglionar ms frecuente del
linfoma (supone el 2% de todos los linfomas).
t(8;14) que implica al oncogen c-myc (MIR 12, 99; MIR 08,
114).
Variedades
- Africana o endmica.
Relacionada con el virus de Epstein-Barr (VEB), es ms frecuente en nios. Aparecen tumores extranodales (mandbula,
abdomen rin, ovarios, retroperitoneo, meninges).
- Occidental o no endmica.
Masa abdominal (70%). Poca relacin con el VEB y no suele
afectar en mandbula.
- Epidmica asociada al SIDA.
Similar a la anterior.
La infeccin por Helicobacter pylori produce en el tejido gstrico una inflamacin folicular, y a partir de sta, por alteraciones
moleculares, puede aparecer un linfoma. La mayora son de
tipo no Hodgkin y de clulas B.
Citogentica
Diagnstico
Figura 8. Linfoma de Burkitt: blastos grandes de citoplasma basfilo con vacuolas que dan aspecto de cielo estrellado.
Tratamiento
Es muy agresivo pero responde bien al tratamiento. Siempre
hay que realizar puncin lumbar y profilaxis de infiltracin
menngea (SNC).
- Quimioterapia (QT).
Produce gran destruccin celular con el consiguiente sndrome
de lisis tumoral que puede producir nefropata por cido rico
(profilaxis con hidratacin y alopurinol).
- Valorar trasplante de progenitores hematopoyticos tras la QT
en <65 aos.
Pg. 50
Hematologa
12.11. Sndrome de Szary
Mdula sea
Ganglios linfticos
Bazo
Infiltracin
Proliferacin neoplsica
IgM circulante
Hiperviscosidad
Crioglobulina
Anemia por crioaglutinas
HT
Recuerda...
Las adenopatas no son un dato frecuente en el mieloma ni en
las leucemias agudas. Son datos prominentes sin embargo en los
linfomas. As que ante un cuadro clnico con adenopatas prominentes y paraprotena se debe sospechar macroglobulinemia de
Waldenstrm (recuerda que es un linfoma linfoplasmocitoide y por
tanto se trata como los linfomas).
Pg. 51
HT
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LEUCEMIA LINFTICA
CRNICA
TRICOLEUCEMIA
LINFOMA MARGINAL
ESPLNICO
CD 19, CD 20 (LB)
CD 5
CD 23
CD 103
OTRAS
CARACTERSTICAS
Hipogammaglobulinemia
con infecciones
Estadiaje RAI y BINET
t (11;14)
Ciclina D1
SANGRE PERIFRICA
Pancitopenia
(muy caracterstico)
Linfocitos peludos
Linfocitos vellosos
MDULA SEA
>30% linfocitos
Aspirado seco
Intensa fibrosis
Infiltracin nodular
y sinusoidal SIN fibrosis
CLNICA
Asintomtica 70%
LNH Agresivo
Anemia, sangrados
(hallazgo casual de linfociEsplenomegalia importante Afectacin extraganglionar
Esplenomegalia importante
tosis absoluta en anciano)
(SNC, gastrointestinal)
PATOLOGAS A LAS
QUE SE ASOCIA
Legionella,
Micobacterias,
Panarteritis Nodosa (PAN)
ADENOPATAS
++
++
ESPLENOMEGALIA
++
++++
(pulpa roja)
+++
(pulpa blanca)
++
TRATAMIENTO
Abstencin normalmente
Si sntomas:
Rituximab + Clorambucil,
CHOP, Fludarabina
Cladribina consigue
remisiones >95%
En ocasiones esplenectoma
CHOP + Rituximab
Incluso TPH
en primera lnea
Pg. 52
Hematologa
TEMA 13
HT
MIELOMA MLTIPLE
Y OTRAS GAMMAPATAS MONOCLONALES
Enfoque MIR
Definicin
Es una proliferacin maligna clonal caracterizada por la infiltracin de mdula sea por clulas plasmticas que producen
una protena homognea (componente M o paraprotena).
Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las
hemopatas malignas. La etiologa no est bien establecida.
La incidencia mxima se sita en los 60-65 aos (siendo muy
infrecuente en <40 aos), y no existe un claro predominio
sexual.
Clnica
La mayora de pacientes son sintomticos, siendo el dolor
seo el ms frecuente (75% de pacientes). Sin embargo,
tambin existen casos asintomticos que se diagnostican de
manera incidental por hallazgos analticos (VSG alta, componente M en orina, etc.).
- Anemia (normoctica-normocrmica).
Por ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas.
- Hipercalcemia (30% de casos).
Produce estreimiento, poliuria, polidipsia, vmitos, sndrome
constitucional y encefalopata (irritabilidad, somnolencia,...).
Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral.
- Lesiones seas.
Se producen lesiones osteolticas como consecuencia de la
accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas neoplsicas. El sntoma ms frecuente del
mieloma es el dolor seo (MIR 07, 116) sobre todo en costillas, vrtebras, crneo, pelvis y epfisis de huesos largos. A
diferencia de las metstasis seas, en el mieloma duele ms al
moverse y no molesta por las noches.
- Hiperviscosidad.
Produce alteraciones neurolgicas, hemorrgicas, visuales
(venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia cardiaca y circulatoria.
- Infecciones.
Como consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral, de la produccin de inmunoglobulinas anormales y/o del
tratamiento. Las infecciones bacterianas son la principal causa
de muerte en estos pacientes (MIR 04, 118). Predominan las
infecciones bacterianas pulmonares (neumonas por S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E.
coli y por gramnegativos, cada vez ms frecuentes).
Afectacin renal
El 50% de los pacientes presentan en el momento del diagnstico insuficiencia renal crnica, que es la segunda causa
de muerte en el mieloma mltiple (tras las infecciones). Las
causas ms frecuentes de esta IRC son el rin de mieloma
y la hipercalcemia.
Adems, existe una elevada susceptibilidad a desarrollar insuficiencia renal aguda en el contexto de deshidratacin o administracin de contrastes, por lo que es importante una adecuada hidratacin y la profilaxis de la nefropata por contraste
(hidratacin con suero salino, suspender frmacos nefrotxicos
antes de la prueba, etc.).
Existen cuatro tipos principales de afectacin renal en el mieloma mltiple:
- Rin de mieloma (MIR 04, 255).
Se produce en situaciones de importante proteinuria de
Bence-Jones. En dichas situaciones el exceso de componente monoclonal excretado a los tbulos glomerulares
precipita all (tbulo distal y colector), formando grandes
cilindros hialinos.
La proteinuria de Bence-Jones puede incluso alcanzar rango
nefrtico (>3 g/da), pero a diferencia del sndrome nefrtico,
como no se excreta albmina no existe ni hipoalbuminemia ni
edemas (MIR).
- Enfermedad por depsito de cadenas ligeras.
El componente monoclonal precipita en el mesangio glomerular (en vez de en los tbulos), producindose un depsito
mesangial similar al que ocurre en la diabetes mellitus. Puede
producir sndrome nefrtico (proteinuria con albuminuria,
hipoalbuminemia, edemas).
Pg. 53
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Albmina
alfa-1
- Gammagrafa sea.
Poco til porque la captacin es baja al disminuir la actividad
de los osteoblastos (MIR).
gamma
Albmina
alfa-2
alfa-1
Clasificacin
CRITERIO
MASA
TUMORAL*
Baja (<0,6)
Intermedia
(0,6-1,2)
ESTADIO I
Pg. 54
beta
Pico monoclonal
ESTADIO III
Diagnstico
beta
Proteinograma normal
gamma
alfa-2
SUBCLASIFICACIN
Elevada (>1,2)
*x1012 cel/m2
Tabla 1. Clasificacin de Durie-Salmon (MIR).
Hematologa
Casos clnicos (MIR 03, 72)
Edad avanzada
Anemia normo-normo, VSG
Ca++ srico y protenas totales
Dolores seos - lesiones en Rx
HT
Pronstico
Los factores pronsticos ms importantes son:
- Clsicos.
Respuesta al tratamiento (MIR), funcin renal, edad,...
- Nuevos.
Nivel de 2 microglobulina y albmina (ndice de estadificacin internacional), citogentica (alteracin del cromosoma 14
y monosoma del cromosoma 13) y proliferacin de clulas
plasmticas (peor si fase de sntesis mayor de tres).
Recuerda...
En los casos clnicos del MIR es muy tpico que se hable de
elevacin de la VSG en la arteritis de la temporal y en el mieloma
(habitualmente VSG mayor de 100).
Regla mnemotcnica:
Mieloma
Melfaln
FACTORES DESFAVORABLES
Insuficiencia renal (Cr >2)
Anemia (Hb <8,5)
Hipercalcemia (Ca >11,5)
Hipoalbuminemia (Alb <4)
Morfologa plasmoblstica
Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Destruccin esqueltica extensa
2-microglobulina elevada (>6)
ndice proliferativo elevado
Ausencia de respuesta al tratamiento
Alteraciones citogenticas (monosoma 13, 11q)
Tabla 2. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma.
Tratamiento
- Mieloma asintomtico o mieloma quiescente.
En estos casos la actitud es la abstencin teraputica y la
observacin porque el tratamiento no prolonga la supervivencia (MIR 08, 115).
- Mieloma sintomtico.
<70 aos.
QT convencional (melfaln + prednisona), asociada a bortezomib (inhibidor de proteosoma) o antiangiognicos (talidomida, lenalidomida). Posteriormente trasplante autlogo
de mdula sea (MIR 09, 115).
>70 aos.
No trasplante. Igual pauta de QT (melfaln + prednisona +
bortezomib o antiangiognico). Segn la situacin del paciente o comorbilidad se reducen dosis.
En todos los casos se debe valorar tratamiento de soporte
para las complicaciones:
- Para las lesiones seas:
Se utilizan bifosfonato mensual (zoledronato, pamidronato-9);
algunas son subsidiarias de tratamiento quirrgico o RT a dosis
bajas para reducir el dolor.
- Para la hipercalcemia:
Corticoides, hidratacin, diurticos y bifosfonatos.
- Las infecciones deben tratarse rpido y de forma activa, aunque no est indicada la profilaxis antibitica.
Pg. 55
HT
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Amiloidosis primaria
Un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas como mieloma mltiple, enfermedad de
Waldenstrm o amiloidosis primaria AL.
La actitud teraputica es la observacin peridica (MIR) (control de las cifras de componente M en suero).
TEMA 14
LINFOMA DE HODGKIN
Enfoque MIR
Definicin
La enfermedad de Hodgkin es un sndrome linfoproliferativo
de origen B (MIR) asociado en un 20-50% de los casos al virus
de Epstein-Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los linfomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,
uno en adultos jvenes (20-30 aos) y otro hacia los 60 aos.
La variedad de esclerosis nodular slo presenta el primer pico
y predomina en mujeres.
Esclerosis nodular
Celularidad mixta
Deplecin linfoide
Predominio linfoctico
Pg. 56
Linfoma de Hodgkin
Hematologa
Clnica
- Asintomtico (60-70%).
A la exploracin presentan adenopata perifrica o masa mediastnica en Rx de trax.
- Sntomas B (prdida inexplicable de >10% de peso en los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna).
Frecuentes, sobre todo, en edades avanzadas.
- Adenopatas indoloras y elsticas (1. manifestacin en el 8090% de los casos).
Cervicales y supraclaviculares (60-80%), axilares (10-20%),
inguinales (6-12%). Puede aparecer dolor en zonas de adenopatas con la ingesta de alcohol (signo de Hoster) (MIR 08,
112).
- Prurito.
Suele preceder al diagnstico en varios meses.
- Sintomatologa compresiva (afectacin extraganglionar).
Dolor retroesternal, lumbar. Lesiones lticas seas en el subtipo
esclerosis nodular.
- Infecciones de repeticin (por inmunodeficiencia celular).
Herpes zster, P. carinii, toxoplasma,..
Exploraciones complementarias
- Laboratorio.
Anemia normoctica normocrmica, leucocitosis con eosinofilia (en fases avanzadas: linfopenia), VSG.
- Tcnicas de imagen.
Rx de trax, TAC cervicotoracoabdominoplvico, la gammagrafa con Galio 67 es altamente especfica, que debe utilizarse sobre todo ante la persistencia de imgenes sospechosas
una vez finalizado el tratamiento (diferencia fibrosis de enfermedad residual). La tomografa por emisin de positrones
(PET) cada vez est siendo ms utilizada por su gran sensibilidad y especificidad.
- Biopsia de adenopata (MIR).
Necesaria para el diagnstico. Destaca la presencia de clulas
de Reed-Sternberg.
- Biopsia de mdula sea.
Si est afectada, se considera estadio IV.
- Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan) (MIR).
Se realizaba slo en enfermedades localizadas (estadios I y II) y
susceptibles de tratamiento con radioterapia, para saber qu
zonas estaban afectadas. La ciruga consista en realizar biopsias ganglionares mltiples abdominales, biopsia de ambos
lbulos hepticos, esplenectoma, ooforopexia y biopsia de
cresta ilaca bilateral. Actualmente en desuso.
HT
Estadiaje de la enfermedad
Clasificacin de Ann-Arbor (MIR 09, 112; MIR)
- Estadio I.
Afectacin de una nica regin ganglionar o de un rgano
linfoide.
- Estadio II.
Afectacin de dos o ms regiones ganglionares en el mismo
lado del diafragma.
- Estadio III.
Afectacin de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma; puede acompaarse de afectacin esplnica (IIIS). El
tipo III se subdivide en:
III1.
Limitado a abdomen superior (ganglios celacos, portales,
esplnicos y bazo).
III2.
Afectacin de abdomen inferior (ganglios mesentricos,
paraarticos, ilacos e inguinales), con o sin afectacin de
abdomen superior.
- Estadio IV.
Localizaciones extranodales (hgado, mdula sea, hueso),
con o sin afectacin ganglionar.
*Para todos los estadios: A (ausencia de sntomas) y B (presencia de sntomas B: prdida inexplicable de >10% de peso en
los ltimos 6 meses, fiebre tumoral y sudoracin nocturna). El
prurito NO se considera sntoma B.
**Masa Bulky: masa 10 cm de dimetro mayor o masa
mediastnica de dimetro mayor superior a un tercio del dimetro transverso del trax a nivel D5-D6.
La diseminacin linftica de la enfermedad de Hodgkin se
produce de forma caracterstica y, a diferencia del resto de
linfomas, por contigidad a otros territorios linfoides (MIR).
Adems puede diseminarse por contigidad a otras zonas y
por va sangunea.
(Ver figura 4 en la pgina siguiente)
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin se basa en dos
procedimientos: la quimioterapia y la radioterapia.
Linfoma de Hodgkin
Pg. 57
HT
Manual AMIR
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Tratamiento del estadio IA muy limitado. Se incluyen los
pacientes con adenopatas cervicales altas unilaterales como
nica presentacin. Se tratar nicamente con radioterapia.
Tratamiento de estadio IA-IIA. Se aplica cuatro ciclos de
ABVD y radioterapia sobre zonas ganglionares afectas.
II
Tratamiento de la enfermedad avanzada (IIIA-IV y estadios B). Se aplicarn de seis a ocho ciclos de ABVD. Se debe
asociar radioterapia en el caso de focos voluminosos (>10 cm)
u ocupacin en la radiografa de trax de un tercio o ms del
dimetro torcico.
Las complicaciones de estos tratamientos son: hipotiroidismo
(RT), esterilidad, lesin pulmonar y cardiaca (RT, QT). Tambin
pueden aparecer con el tiempo segundas neoplasias (1% de
probabilidad de desarrollar una leucemia aguda mieloblstica
tras QT o RT (MIR); 3% si combinacin de radio y quimioterapia, desarrollo de linfomas no Hodgkin, tumores slidos o
sndromes mielodisplsicos).
Tratamiento de la enfermedad resistente y de las recidivas:
se considera que una enfermedad es resistente o refractaria
cuando no se ha alcanzado una respuesta completa tras el
tratamiento inicial.
Se aconseja el trasplante de progenitores hematopoyticos
(TPH) autlogo en las recidivas precoces y en los casos de
enfermedad resistente o refractaria al tratamiento.
III
IV
Pronstico
Figura 4. Clasificacin de Ann-Arbor.
- Radioterapia (RT).
Se utiliza en monoterapia slo en estadios muy favorables
con masas localizadas (IA), por ejemplo, adenopata cervical
localizada. Habitualmente se usa a dosis bajas y slo en los
territorios afectos.
- Quimioterapia (QT).
Los esquemas de poliquimioterapia ms usados son MOPP y
ABVD.
ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina).
Cardiotxico por las antraciclinas.
MOPP (mostaza nitrogenada, vincristina, procarbacina,
prednisona).
Produce esterilidad permanente (azoospermia en el 100%
de los varones) y aparicin de segundas neoplasias.
Otros.
ABVD/MOPP (ciclos alternantes), BEACOPP.
Pg. 58
Linfoma de Hodgkin
HT
Hematologa
HEMOSTASIA Y COAGULACIN
TEMA 15
GENERALIDADES
Enfoque MIR
Dficit: sndrome de
Bernard-Soulier
GpIb
Dficit: trombastenia
de Glanzmann
Complejo GpIIb-IIIa
CoIgeno
Plaqueta
Fibringeno
Lesin endotelial
con exposicin de
colgeno a la luz
del vaso
Endotelio
Subendotelio
Dficit: enfermedad de
Von Willebrand
Generalidades
Pg. 59
HT
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MECANISMO
HEMOSTASIA SECUNDARIA
HEMOSTASIA
PRIMARIA
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RESULTADO
Interaccin plaquetas,
endotelio y protenas Tapn hemosttico
plasmticas (FvW)
ETAPA DE
INICIO
Se inicia tras la
interaccin factor
tisular-FVII
Formacin de
trombina
(cantidades limitadas)
ETAPA DE
AMPLIFICACIN
Activacin de
trombina a partir
de FVa
Formacin de fibrina
FIBRINLISIS
siguiente)
Va intrnseca
Activacin secuencial de XIIa XIa IXa VIIIa. Se forma el
complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrnseca) sobre los fosfolpidos de la superficie plaquetaria, lo que permite que se active
el factor X (Xa).
Va extrnseca
Activacin secuencial de factor tisular (IIIa) VIIa. Se forma el
complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrnseca), que activa el factor
X (Xa).
Va comn (MIR 05, 249)
El factor Xa que se ha obtenido (gracias a las tenasas) degrada
la protrombina (II) en trombina (IIa), que es capaz de degradar el fibringeno en fibrina (Ia).
La trombina se produce lentamente al principio, pero la trombina generada activa el factor V (Va), que se une al factor Xa
sobre los fosfolpidos de la membrana plaquetaria (Va-Xa-Ca2+)
que es capaz de formar trombina ms rpidamente (feedback
positivo).
15.3. Fibrinlisis
El sistema de fibrinlisis se activa al mismo tiempo que se
forma el cogulo. El activador tisular del plasmingeno (t-PA)
(MIR), el FXIIa y el sistema quinina-calicrena hacen que el plasmingeno active a la plasmina, que destruye la fibrina formada
(como consecuencia se liberan productos solubles de degradacin de la fibrina). De este modo se autolimita el proceso.
(Ver figura 4 en la pgina siguiente)
Pg. 60
Generalidades
RECUENTO DE
PLAQUETAS
TIEMPO DE
HEMORRAGIA
O DE IVY (TH)
TIEMPO DE
PROTROMBINA
(TP)
TIEMPO DE
TROMBOMide el tiempo de coagulacin tras activar los
PLASTINA
factores de contacto. Valora la va intrnseca
PARCIAL
VN: 25-35 s
ACTIVADO (TTPA)
O DE CEFALINA
TIEMPO DE
TROMBINA (TT)
PFA-100
Hematologa
Va extrnseca
Va intrnseca
Factor tisular
Superficie. Calicrena
VII
VIIa
Ca
++
XII
XIIa
XI
XIa
IX
IXa
VIII
VIIIa
HT
Ca++
Fosfolpidos
V
TP
APTT
X
Xa
X
Ca++
Fosfolpidos
V
II
IIa
Fibrina
Productos de degradacin
Plasmina
Disfuncin plaquetas
Plamingeno
Va comn
Fibringeno
Activadores del
plasmingeno
Plasmingeno
Plasmina
Fibrina
PAI-1
PAI-2
PAI-3
Proteasa nexina
Inhibidores de la activacin
del plasmingeno
Inhibidores plasmina
2-Antiplasmina
2-Macroglobulina
Figura 4. Fibrinlisis.
Generalidades
Pg. 61
HT
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TEMA 16
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TROMBOCITOPENIAS
Enfoque MIR
Concepto
Una trombocitopenia se define como la disminucin del nmero de plaquetas por debajo del lmite inferior normal (150
109/l).
TROMBOCITOPENIAS CENTRALES
(DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN PLAQUETARIA)
POR
AFECTACIN
GLOBAL DE
LA HEMOPOYESIS
RIESGO DE SANGRADO
<50 x 109/l: mayor riesgo de sangrado postraumtico
<20 x 109/l: frecuentes hemorragias espontneas
Tabla 1. Riesgo de sangrado segn la cifra de plaquetas.
POR
DISMINUCIN
DEL NMERO
DE MEGACARIOCITOS
- Anemia aplsica
Supresin o
- Hemopatas malignas
hipoplasia
- Otras lesiones medulares
Hematopoyesis
ineficaz
TROMBOCITOPENIAS PERIFRICAS
(DISMINUCIN DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA*)
Clasificacin
- Trombocitopenias centrales.
- Trombocitopenias perifricas.
Se produce una gran destruccin de plaquetas a nivel perifrico. En la mdula sea aumenta el nmero de megacariocitos
para poder incrementar la produccin plaquetaria (MIR 04,
113).
(Ver tabla 2)
Autoinmunes
INMUNES
Pg. 62
Trombocitopenias
- Pseudotrombocitopenias inmunes
- Trombocitopenia cclica perifrica
- Sndrome antifosfolpido
- EICH
- EVOH
- Microangiopatas trombticas:
PTT y SHU
Por consumo
- Coagulacin intravascular
diseminada (CID)
Concepto
- Trombocitopenia neonatal
aloinmune
Aloinmunes - Trombocitopenia postransfusional
- Refractariedad a las transfusiones
de plaquetas
Otras
- Sndromes mielodisplsicos
- Hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN)
- Anemias megaloblsticas
- Hereditarias: sndrome de WiskottAldrich, TAR
NO
INMUNES
Por
- Circuitos extracorpreos, infecciones
destruccin
Por prdida
- Hemorragias, hemodilisis
al exterior
Por distribu- Hiperesplenismo, hipotermia
cin anormal
MO: mdula sea. EICH: enfermedad del injerto contra el husped. EVOH:
enfermedad venosa oclusiva heptica. PTT: prpura trombtica trombocitopnica. SHU: sndrome hemoltico urmico.
*En condiciones normales la vida media de las plaquetas es de unos 12 das.
Tabla 2. Clasificacin de las trombocitopenias.
Hematologa
HT
- Primera lnea.
Corticoides (prednisona 1 mg/kg/da durante 4 semanas, o
dexametasona i.v. 40 mg/da durante 4 das): es el tratamiento
inicial. Produce una disminucin de la fagocitosis mediada por
los macrfagos y de la sntesis de autoanticuerpos. Un 7090% de los pacientes presentan una buena respuesta aunque
la mayora recidiva en cuanto se suspende la corticoterapia.
- Segunda lnea.
Esplenectoma (mejor por va laparoscpica): tratamiento de
eleccin en casos refractarios a esteroides o que precisan dosis
tan elevadas de esteroides y durante tanto tiempo, que producen efectos secundarios importantes. Con la extirpacin del
bazo se elimina el lugar principal de destruccin plaquetaria y
de sntesis de anticuerpos. El 80% de los pacientes presentan
una buena respuesta y, si reaparece la trombocitopenia, se
pueden volver a administrar esteroides. Se debe vacunar para
prevenir las infecciones por grmenes encapsulados (MIR).
- Tercera lnea.
Anlogos de la trombopoyetina (romiplostin s.c, eltrombopag v.o): para pacientes que recaen tras esplenectoma o con
contraindicaciones para esplenectoma.
- Gammaglobulina i.v. (MIR 12, 217).
Indicada en situaciones urgentes (p. ej., hemorragia activa)
(MIR) y durante el embarazo (MIR 05, 113). Se une a los
receptores para IgG de las clulas del sistema mononuclear
fagoctico, lo que evita que se unan a las plaquetas cubiertas
por autoanticuerpos, elevando rpidamente su nmero.
- Otros.
Andrgenos.
Disminuyen la expresin de los receptores para la fraccin
constante de la IgG situados en los macrfagos esplnicos,
disminuyendo la destruccin plaquetaria.
Inmunosupresores.
Ciclofosfamida, azatioprina, vincristina,...
Plasmafresis.
Para eliminar los autoanticuerpos.
Rituximab (anti-CD20).
Transfusin de plaquetas.
En pacientes con hemorragia muy severa (MIR 11, 82)
(inestabilidad hemodinmica o peligro vital), puede estar
indicada la transfusin de plaquetas de forma desesperada (ya que la rentabilidad de la transfusin de plaquetas
es muy baja).
Trombocitopenias
Pg. 63
HT
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TEMA 17
TROMBOCITOPATAS
Enfoque MIR
Concepto y clasificacin
Las trombocitopatas son un conjunto de enfermedades caracterizadas por anomalas plaquetarias que afectan a su funcin.
Se pueden distinguir:
- Trombocitopatas congnitas.
Pueden cursar con hemorragias graves pero son poco frecuentes debido a que la herencia suele ser recesiva. La incidencia
de las formas heterocigotas debe ser muy superior pero suelen
pasar clnicamente desapercibidas.
- Trombocitopatas adquiridas.
Son ms frecuentes y secundarias a patologas o a frmacos.
Clnica
La manifestacin clnica tpica es la ditesis hemorrgica (o
predisposicin al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o,
si la hay, la ditesis es mayor de la que correspondera por la
cifra de plaquetas. Ante un paciente con ditesis hemorrgica
hay que tener presente que las trombocitopenias son ms frecuentes que las trombocitopatas.
Pg. 64
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Alteraciones de la coagulacin
Trombocitopatas
Enfermedad de Glanzmann
Herencia
Autosmica recesiva.
Patogenia
Existe un dficit de glicoprotena IIb-IIIa, imprescindible para
la interaccin plaqueta-plaqueta (agregacin) (MIR 09, 249)
mediante protenas adhesivas del plasma (fibringeno, factor
de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede formar
el tapn hemosttico y los sangrados pueden ser importantes.
Diagnstico
Estudios en el agregmetro: agregacin con ristocetina
normal y alterada ( o ausente) con ADP, colgeno, adrenalina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de
GP IIb-IIIa).
Hematologa
TEMA 18
HT
ALTERACIONES DE LA COAGULACIN
Enfoque MIR
- Estudio de agregacin/coagulacin.
tiempo de hemorragia, TTPa con TP normal, PFA-100,
agregacin plaquetaria inducida por ristocetina.
- Estudio del fenotipo (recuerda que la historia familiar es muy
importante).
Tratamiento
En caso de hemorragia:
- Lo primero es realizar una buena hemostasia local (en caso de extraccin dentaria o ciruga) con medidas locales de compresin.
- Frmacos (en orden de utilizacin).
Hemostticos locales (goma de fibrina, trombina local,...).
Si no es suficiente:
Antifibrinolticos (cido tranexmico).
Si no es suficiente:
Acetato de desmopresina (DDAVP).
Aumenta la liberacin de FvW (slo til en los tipos 1 (MIR)
y 2; en el 2B puede producir fenmenos trombticos).
- Concentrados plasmticos de FvW.
Pueden ser humanos o recombinantes.
Hemofilia
Concepto y clasificacin
Es una enfermedad hereditaria producida por el dficit congnito de una de las protenas que participan en la coagulacin.
- Hemofilia A.
Dficit del factor VIII (FVIII). Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Es la ms frecuente.
- Hemofilia B.
Dficit del factor IX (FIX). Herencia recesiva ligada al cromosoma X.
- Hemofilia C.
Dficit del factor XI (FXI). Herencia autosmica recesiva.
Segn la severidad del dficit se pueden clasificar en:
- Hemofilia severa.
<1% del nivel del factor. Hemorragias espontneas o ante
mnimos traumatismos.
- Hemofilia moderada.
1-5% del nivel del factor. Hemorragia en ciruga o pequeos
traumatismos.
- Hemofilia leve.
>5% del nivel del factor. Hemorragias en ciruga mayor o
grandes traumatismos. Es la ms frecuente.
Las portadoras suelen tener menor nivel del factor de lo
habitual (alrededor del 50%), puesto que slo tienen un
cromosoma X afecto. Lo ms frecuente es que no presenten
sintomatologa. Todas las hijas de un varn hemoflico A sern
portadoras y todos los hijos sanos (MIR).
Clnica (MIR 13, 94; MIR 10, 106)
- Hemartros (90%).
Sobre todo en rodillas, seguida de codos, tobillos, hombros y
muecas.
- Hemorragias intramusculares.
- Otras hemorragias.
Intracraneal, orofarngea, digestiva, epistaxis, hematuria, equimosis -pero no petequias-, etc.
Alteraciones de la coagulacin
Pg. 65
HT
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Diagnstico
- Laboratorio.
TTPa con TP normal (el TTPa se normaliza tras incubar el
plasma del paciente con otro normal porque contiene el
factor deficitario; si no se corrige, sugiere la presencia de
inhibidores antifactor, p. ej., sndrome antifosfolpido).
Niveles del factor deficitario.
- Genotipo.
Estudio de la mutacin responsable del dficit. Importante
para el diagnstico de posibles portadoras y para el diagnstico prenatal.
Tratamiento
En general, se desaconseja el uso de aspirinas y la puncin de
los hemartros.
- Frmacos.
Hemostticos locales, antifibrinolticos (cido tranexmico),
DDAVP (de primera eleccin en la hemofilia A leve).
- Sustitutivo.
Concentrados de factor VIII, IX y XI. Si no se dispone de stos,
se puede administrar concentrado de complejo protrombnico
activado (CCPA).
Pueden aparecer inhibidores (aloanticuerpos antiFVIII o FIX)
durante el tratamiento, que harn que disminuya el rendimiento de los concentrados. En estos casos se aumentar la dosis
de concentrados de factor y, si no es suficiente, se puede dar
factor VII recombinante activo (rFVII) o CCPA.
Las hemofilias van por orden:
- VIII A
- IX B
- XI C
- plaquetas / TP y TTPa.
- dmero D / fibringeno / productos de degradacin de
fibrina (PDF).
- Otras.
FV y FVIII, antitrombina III,...
Tratamiento
- Tratar la causa desencadenante.
- Segn predomine:
Hemorragia.
Tratamiento sustitutivo con plaquetas y factores de la coagulacin (plasma fresco congelado, crioprecipitados).
Trombosis.
Tratamiento anticoagulante con heparina a dosis bajas.
Sndrome antifosfolpido
El sndrome antifosfolpido es una afeccin autoinmune que se
caracteriza por el desarrollo de trombosis recurrentes (venosas
y arteriales), complicaciones obsttricas (abortos o prdidas
fetales recurrentes) y alteraciones hematolgicas (trombocitopenia o anemia hemoltica) asociados a la presencia de
anticuerpos antifosfolpidos (AAF) (MIR). Los AAF inhiben a los
fosfolpidos, por lo que son las plaquetas las que se encargan
de activar la coagulacin, produciendo fenmenos trombticos
(y no hemorragias). Los AAF mejor conocidos son los Ac anticardiolipina, la 2 glicoprotena y el anticoagulante lpico. El
SAF puede ser primario o asociarse a otras patologas inmunes,
en especial al lupus eritematoso sistmico.
18.3. Trombofilias
Pg. 66
Alteraciones de la coagulacin
Son alteraciones del sistema de la coagulacin que predisponen a la patologa tromboemblica venosa. Pueden ser genticas o adquiridas.
Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombosis,
y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes tras un
episodio trombtico, sino slo en casos seleccionados.
Debe sospecharse y solicitarse estudio de trombofilia en
(MIR):
- Jvenes (<50 aos) con TVP o TEP en ausencia de factores de
riesgo para la trombosis (obesidad, encamamiento, fractura,
ciruga previa).
- Dos o ms trombosis sin causa aparente.
- Trombosis de localizacin inusual.
- Trombosis durante la gestacin o toma de anticonceptivos
(aunque ambas pueden ser causa de trombosis, se recomienda hacer estudio de trombofilia).
- Abortos de repeticin sin causa ginecolgica.
- Trombosis neonatal no justificada.
- Antecedente familiar con estudio de trombofilia positivo.
- Pacientes que sean resistentes a las dosis de tratamientos anticoagulantes habituales.
- Pacientes que presentan necrosis de piel inducida por los anticoagulantes orales.
El estudio tromboflico no es urgente y no debe realizarse en
el momento agudo del evento trombtico. Tampoco puede
hacerse si el paciente est en tratamiento con dicumarnicos (s
se puede hacer si est tratado con HBPM).
Hematologa
Entidades a investigar en estudio de trombofilia (MIR)
La existencia de cualquiera de los test de trombofilia positivo
conlleva un mayor riesgo de trombosis, pero la mayora de
estos individuos no desarrollaran nunca trombosis.
Mutacin del factor V Leiden
El factor V Leiden se debe a un polimorfismo en el gen del factor
V que produce el cambio Arg/Glu 506. Dicho cambio confiere
al factor V resistencia a la inhibicin por la protena C activada
(que inhibe la cascada de coagulacin). Es la trombofilia ms
frecuente en la poblacin occidental (MIR 05, 120; MIR 03,
65; MIR). Esta mutacin puede ser en homo o heterocigosis.
Mutacin 20210 A del gen de la protrombina (MIR 04,
120)
La mutacin favorece una mayor actividad de la protrombina
en el plasma, aumentando riesgo trombtico entre 2 y 3 veces.
Esta mutacin puede ser en homo o heterocigosis.
Dficit de antitrombina III
HT
ALTERACIN
Tratamiento
El tratamiento agudo de la trombosis es el mismo que en
pacientes sin trombofilias (en general, anticoagulacin con
HBPM y luego con dicumarnicos v.o.) (MIR 09, 117).
GRUPO DE
RIESGO ALTO
GRUPO DE
RIESGO
MODERADO
GRUPO DE
RIESGO BAJO
Alteraciones de la coagulacin
Pg. 67
HT
Manual AMIR
Incluye embarazadas con antecedentes de ETEV y que estuvieran todava tomando dicumarnicos en el momento de quedarse embarazadas.
- Pacientes de riesgo alto.
Profilaxis antenatal con HBPM a dosis profilcticas, y posnatal
con HBPM durante 6 semanas.
Incluye las siguientes circunstancias:
Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, y alguna de las siguientes circunstancias:
- Factor de riesgo permanente para ETEV (p. ej., trombofilias).
- Antecedentes familiares de ETEV.
TEMA 19
- ETEV idioptica.
- ETEV secundaria al embarazo.
Trombofilias asintomticas de riesgo alto o moderado.
- Pacientes de riesgo moderado.
Profilaxis posnatal con HBPM durante 6 semanas. La profilaxis
antenatal es controvertida y se debe individualizar (vigilancia
clnica, antiagregacin con cido acetilsaliclico, o HBPM).
Incluye las siguientes circunstancias:
Embarazadas con antecedentes de ETEV actualmente sin
tratamiento, que se debiera a factores de riesgo transitorios, y en ausencia de historia familiar de ETEV.
Trombofilias asintomticas de riesgo bajo (MIR 12, 101).
ANTICOAGULANTES
Enfoque MIR
19.1. Heparinas
TIPOS DE HEPARINAS
-Heparinas no fraccionadas:
Heparina clcica (en desuso): va subcutnea (sc)
Heparina sdica: va intravenosa
- Heparinas de bajo peso molecular: va sc
Tabla 1. Heparinas habituales.
Mecanismo de accin
La heparina es un anticoagulante que acta sobre la va intrnseca de la coagulacin:
- Las heparinas no fraccionadas (HNF).
Potencian la actividad anticoagulante de la antitrombina III
(ATIII), que inhibe a la trombina y a los factores X, XI, IX y XII
activados. Para el control del tratamiento con HNF se utiliza el
TTPa (MIR 10, 112) (ratio TTPa 1,7-2).
- Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen actividad
antiFXa (menor riesgo de sangrado).
Las HBPM no necesitan control del tiempo de coagulacin
(MIR 08, 116; MIR). Se usan ms, tienen mayor biodisponibilidad que las HNF y su eliminacin es renal (en horas). Producen menos frecuentemente trombopenia que las HNF.
Contraindicaciones
- Hemorragia activa (postoperatoria, espontnea) o antecedentes de hemorragia (cerebral, subaracnoidea).
- Hipertensin arterial no controlada (crisis hipertensiva).
- Ciruga ocular o del sistema nervioso central reciente.
- Trombocitopenia inducida por heparina.
- Insuficiencia renal.
Las HBPM estn contraindicadas en estos casos porque su eliminacin es renal.
Pg. 68
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Alteraciones de la coagulacin
Anticoagulantes
Efectos secundarios
- Sangrado por exceso de dosis (es el ms frecuente).
Puede aparecer en cualquier localizacin (en el retroperitoneo
produce un cuadro de dolor lumbar con sudoracin, palidez,
hipotensin y taquicardia).
- Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 12, 100).
Relativamente frecuente, ya que afecta al 10-15% de los pacientes tratados con heparina. Cursa con aumento de riesgo
de hemorragias, pero tambin de trombosis paradjicas
por la formacin de agregados plaquetarios. La mayora de
los casos son leves y se producen por la induccin directa de
la agregacin plaquetaria que ejerce la heparina (TIH I). Existe
tambin una forma rara y grave producida por la formacin de
autoanticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario IV (TIH II), que induce la agregacin y activacin plaquetaria
con mayor riesgo de trombosis.
El tratamiento consiste en suspender la heparina y sustituirla
por otro inhibidor de la trombina del grupo de los heparinoides: la hirudina (MIR 07, 117).
- Otros.
Osteoporosis, necrosis cutnea (en el lugar de inyeccin), alopecia, hipersensibilidad, hipoaldosteronismo,...
El antdoto de la heparina sdica es el sulfato de protamina.
En el caso de que un paciente que lleve heparina y deba someterse a una intervencin:
- Intervencin programada.
Suspender la heparina al menos 6 horas antes de la intervencin (MIR).
- Intervencin urgente.
Suspender heparina y administrar sulfato de protamina (en
caso de heparina sdica).
Hematologa
HT
Para simplificar, el INR tiene que estar entre 2-3 veces (MIR)
excepto en caso de prtesis cardiacas mecnicas, anticoagulante lpico o trombosis de repeticin que estarn entre 2,5-3,5
o 3-4.
En pacientes en tratamiento con ACO que estn excesivamente anticoagulados podemos encontrar un alargamiento tanto
del TP como del TTPa (MIR).
Efectos secundarios
Tratamiento
Los ACO tardan unos das en alcanzar la anticoagulacin y,
tras su suspensin, son necesarios unos das hasta alcanzar un
tiempo de coagulacin normal.
Cuando se inicia un tratamiento anticoagulante oral se administran conjuntamente durante unos das heparina y ACO,
puesto que las heparinas actan en horas. Cuando el ACO
alcanza el nivel de anticoagulacin esperado (INR ptimo y
estable, generalmente por encima de 2) se retira la heparina
(MIR).
En el caso de que un paciente anticoagulado deba someterse
a una intervencin con riesgo de sangrado:
- Intervencin programada.
Suspender el ACO 3-4 das antes y sustituirlo por heparina
(MIR).
- Intervencin urgente.
Suspender ACO, administrar vitamina K y, si no se puede esperar las 6-8 horas, que tarda en hacer efecto sta, administrar adems plasma fresco congelado (aporta los factores de la
coagulacin vitamina K-dependientes que estaban inhibidos).
Recuerda...
Los anticoagulantes orales estn contraindicados en el
embarazo, por lo que durante el mismo se debe anticoagular
con HBPM (MIR 11, 86).
(Ver tabla 2)
HNF
HBPM
ACENOCUMAROL
VA DE ADMINISTRACIN
Heparina sdica:
bomba de infusin i.v.
s.c.
v.o.
MECANISMO DE ACCIN
Potenciacin de antitrombina
(inhibicin de trombina
y X, IX, XI y XII activados)
Anti-Xa
Inhibicin de la vitamina K
(inhibicin de II, VII, IX y X)
CONTROL DE CORRECTA
ANTICOAGULACIN
TTPa ( 60 seg)
No precisa
(si necesario, actividad anti-Xa)
TP e INR (2-3)
(mayor en prtesis valvulares mecnicas, SAF, trombosis de repeticin)
METABOLISMO
Heptico
Renal
Heptico
EFECTOS ADVERSOS
ANTDOTO
NECESIDAD DE CIRUGA
No tiene
Vitamina K
Dosis profilcticas:
suspender 12 h antes
Dosis teraputicas:
suspender 24 h antes
Alteraciones de
Anticoagulantes
la coagulacin
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Rivaroxaban
Inhibidor directo del factor Xa. Tampoco requiere controles, y
se administra en dosis fijas. Tambin est contraindicado en
insuficiencia renal grave. Indicaciones actuales:
Apixaban
Dabigatran
TEMA 20
Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) puede
tener dos objetivos diferentes:
- Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcialmente defectuosa, insuficiente o neoplsica.
- Permitir un tratamiento antineoplsico a dosis muy elevadas,
que producira una mielodepresin prolongada o definitiva.
- Donante no emparentado.
Se localiza un donante no emparentado en el registro internacional de donantes de progenitores hematopoyticos
que sea HLA compatible. Sistema HLA (en el cromosoma
6): pueden existir cuatro haplotipos diferentes (dos del
padre y dos de la madre).
Actualmente existe una modalidad de trasplante alognico
emparentado o no en el que se utiliza acondicionamiento
reducido, buscando ms un efecto inmunomodulador que
un efecto quimiotxico. Son los trasplantes de intensidad
reducida o minialognicos que permiten aumentar la
edad del receptor ya que producen menos toxicidad sistmica. Actualmente estn siendo muy utilizados para realizar
trasplante alognico a pacientes mayores de 50 aos.
Clasificacin
- Segn el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de
trasplantes:
Autognico o autlogo.
Los progenitores hematopoyticos son del propio paciente.
stos se obtienen tras movilizacin con G-CSF, cuando el
paciente est en remisin de su enfermedad.
Singnico.
El donante y el receptor son genticamente idnticos (p. ej.,
gemelos univitelinos).
Alognico.
- Donante emparentado.
El donante y el receptor son genticamente diferentes
pero sus antgenos del sistema HLA son compatibles (p.
ej., padre-hijo, hermano-hermana). Primero se analiza el
sistema HLA de los familiares para ver si hay alguno histocompatible y, si no se encuentra ninguno, se recurre a:
Pg. 70
Hematologa
HT
Indicaciones
- Enfermedades genticas.
Talasemia mayor, drepanocitosis, inmunodeficiencias, sndrome de Blackfan-Diamond,... Slo se podrn realizar trasplantes alognicos.
- Enfermedades adquiridas.
Neoplsicas.
- Hematolgicas.
Leucemias, linfomas, mieloma mltiple, sndromes mielodisplsicos,...
- Slidas.
Tumores de clulas germinales, sarcoma Ewing.
No neoplsicas.
Aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxstica nocturna.
El tipo de trasplante (autlogo o alognico) viene determinado
por mltiples factores (edad, estado general, tipo de enfermedad,...). La edad mxima para el TPH suele ser 60-65 aos,
debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre
hay que individualizar cada caso.
Complicaciones
Principal complicacin del trasplante alognico (MIR 09,
117; MIR 03, 63). Se debe a que los linfocitos T inmunocompetentes del injerto atacan los tejidos del receptor al reconocer
sus tejidos como extraos. No solo intervienen los antgenos
del sistema MHC, sino tambin otros antgenos polimrficos
(antgenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos.
Puede prevenirse mediante la deplecin de clulas T del injerto
(eliminar los linfocitos T del producto a trasplantar) (MIR 07,
115). Se trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosupresores. Existen dos tipos:
- Aguda.
Afectacin cutnea (la ms frecuente, con eritema en palmas),
digestiva (diarrea, dolor abdominal) y heptica (elevacin de
enzimas hepticas) (MIR 06, 111).
- Crnica.
Afectacin de mltiples rganos con lesiones similares a las
observadas en las colagenopatas. El tratamiento con IL-2 es
til en la EICH crnica resistente a corticoides.
Dado que los linfocitos T del donante tambin destruyen a las
clulas tumorales del receptor (efecto injerto contra leucemia), los pacientes que sufren EICH tambin tienen mayores
tasas de curacin (sobre todo en la leucemia mieloide crnica
(MIR)). Por el mismo motivo, las recidivas tumorales son ms
frecuentes en los trasplantes autlogos que en los alognicos
(MIR 05, 111).
As, en los casos en los que no se consigue controlar la enfermedad de base tras el trasplante alognico, se puede emplear
la infusin de linfocitos T del donante al receptor, buscando aumentar el efecto injerto contra tumor (tambin suele
aumentar la EICH).
Otras complicaciones
- Rechazo del injerto.
Sobre todo en las aplasias medulares.
- Infecciones.
Sobre todo durante el periodo de neutropenia (primeras 2-3
semanas).
- Sndrome de obstruccin sinusoidal del hgado (antes llamada
enfermedad venooclusiva heptica).
Consecuencia de la toxicidad heptica del tratamiento de
acondicionamiento y del propio trasplante.
- Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH crnica).
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HT
Manual AMIR
TEMA 21
TRANSFUSIN
Indicaciones
- Anemia aguda.
Est indicada la transfusin de concentrados de hemates
cuando la concentracin de hemoglobina sea <7-8 g/dl, aunque en pacientes con peor tolerancia a la anemia hay que
mantener cifras superiores de hemoglobina (p. ej., >65 aos,
enfermedad respiratoria o cardiovascular,...) (MIR 03, 120).
- Anemia crnica.
La transfusin est indicada cuando la anemia sea sintomtica
o refractaria al tratamiento etiolgico (MIR 03, 69). En pacientes asintomticos y sin factores de riesgo no est indicada la
transfusin si Hb >7-9 g/dl. En estos casos hay que dar tratamiento para corregir la anemia (p. ej., hierro oral).
Efectos secundarios
- Inmediatos.
Reaccin hemoltica aguda.
Esta es la complicacin ms grave ya que puede causar la
muerte del paciente. Ocurre al transfundir hemates frente
a los que el receptor tiene anticuerpos, generalmente
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Hematologa
HT
VALORES NORMALES EN HT
CONCEPTO
VALORES NORMALES
Leucocitos
4.500-10.500/ mm
Hemates
Hemoglobina
VCM
80-100 fl
CHCM
32-36 g/dl
Reticulocitos
0,5-2%
Plaquetas
150.000-450.000/ mm
Vitamina B12
200-1200 pg/ml
Folato srico
6-20 ng/ml
LAM M2
t (8;21)
LAM M3
t (15;17)
LAM M4 eosinoflica
Inv 16
LAL L3 = Burkitt
t (8;14)
LMC
t (9;22) BCR/ABL
Cromosoma Philadelphia
LNH folicular
LNH manto
Inmunofenotipo LLC
Inmunofenotipo tricoleucemia
Trasplante de Progenitores
Valores normales
Hematopoyticos
en Hematologa
(TPH)
Pg. 73
HT
Manual AMIR
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BIBLIOGRAFA
- Hematologa Clnica, 5. Edicin. J Sans-Sabrafen, C Besses, JL Vives. Elsevier, 2006.
- Harrisons Principles of Internal Medicine, 18. Edicin. DL Longo, AS Fauci, DL Kasper, SL Hauser, JL Jameson, E Braunwald.
McGraw Hill, 2011.
- Farreras-Rozman: Medicina Interna, 16. Edicin. C Rozman, F Cardellach, JM Ribera, A de la Sierra, S Serrano. Elsevier, 2009.
- Cecil: Tratado de Medicina Interna, 23. Edicin. L Goldman, D Ausiello. Elsevier, 2009.
Pg. 74
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