CLINICAL

PHARMACOKINETICS I
Mita Restinia, M.Farm., Apt
Sesilia Andriani Keban, MSi., Apt

DEFINITION
Clinical Pharmacokinetics is the discipline
that applies pharmacokinetics concepts and
principles in humans in order to design
individualized dosage regimens that
optimize the therapeutic response of a
medication while minimizing the chance of
an adverse drug reaction

Why?
Individualize patient drug therapy
Monitor medications with a narrow
therapeutic index
Decrease the risk of adverse effects
while maximizing pharmacologic
response of medications

How drugs act in the body?

Absorption

Drug

Distribution
Metabolism

Pharmaco
kinetics

Excretion

Drug

concentration in systemic
circulation
Drug

concentration at site of
action
Pharmaco
dynamics

Adverse

effect

Therapeutic

effect

Profile Pharmacokinetics:
drug concentrations in plasma over time
Plasma drug concentration
100

Cmax

Minimum Toxic Concentration

Kel and T1/2

10

AUC

Minimum Effective Concentration

Tmax

24

22

20

18

16

14

12

10

Time
2

concentration

Time to Peak Concentration

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

IV
Oral
Rectal

10

20

30

minutes

60

120

180

Pharmacokinetic Principles
Steady State: the amount of drug administered is
equal to the amount of drug eliminated within one
dosing interval resulting in a plateau or constant
serum drug level
Drugs with short half-life reach steady state rapidly;
drugs with long half-life take days to weeks to
reach steady state

Rate in = Rate Out

Steady State Pharmacokinetics

100
90
80
70
%
60
steady 50
state 40
30
20
10
0
1

Half-life

Half-life = time
required for serum
plasma
concentrations to
decrease by one-half
(50%)
4-5 half-lives to
reach steady state

Linear Pharmacokinetics
120
100
concentration

Linear = rate of
elimination is
proportional to
amount of drug
present
Dosage increases
result in proportional
increase in plasma
drug levels

80
60
40
20
0
dose

Nonlinear = rate of
elimination is constant
regardless of amount of
drug present
Dosage increases
saturate binding sites
and result in nonproportional
increase/decrease in
drug levels

concentration

Nonlinear Pharmacokinetics
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
dose

BASIC PHARMACOKINETICS PARAMETER

3 Basic pharmacokinetic parameters of the one
compartment, open model

Vd Adalah parameter yang menghubungkan

konsentrasi obat dalam darah dengan jumlah
total obat dalam tubuh.
Volume dimana obat terlarut di dalam tubuh.

Cons(mg/L)

D
Vd
Cp

Whereas:
D = total ammount of drug in the
body
Cp = Concentration of drug in
plasma

Jam

Use of Vd :
Determination of loading dose (dosis muatan) = (LD)

Farmasi Klinik_2012

Loading Dose
Defined as a dose of medication, often larger than subsequent doses,
administered for the purpose of establishing a therapeutic level of the
medication

Full LD = Cp target x Vd

MTC

MEC

Question 1
If a patient A get IV drug X 500 mg. Vd drug
X in the body is 0.4 L/kg. Patients weight is
70 kg. What is Concentration drug in
plasma?

Answer:
Dose = 500 mg
VD = 0.4 L/kg x 70 kg = 28 L
Cp = ?
Cp = D/Vd
= 500 mg/28 l
= 17,857 mg/l
= 17,857 g/ml

 Half-life is the time taken for the drug concentration to fall to half its
original value
The elimination rate constant (k) is the fraction of drug in the body
which is removed per unit time (hour or minute).

t1/2 = 0.693/k

0.693 Vd
T
CL

The importance of half-life

Determinant of dosage interval
Drug

Approx t

Digoxin

40

Warfarin

30

Pethidin

3,5

Benzyl penisilin

0,5

k = Cl/Vd

Ability of organs of elimination (e.g. kidney, liver to clear drug from the bloodstream
Volume of fluid which is completely cleared of drug per unit time
Units are in L/hr or L/hr/kg
Determines maintenance dosage necessary to achieve a desired plasma concentration
CL = Vd X Kel

0.693
CL = Vd X -----------T1/2
Klirens, yang secara definitif diartikan sebagai kemampuan tubuh untuk membersihkan
darah dari obat per satuan waktu, dapat dibedakan menjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang
berasal dari kerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2) klirens yang berasal dari
kerja ginjal sebagai organ ekskresi utama dan 3) klirens yang berasal dari organ-organ
lain.
CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-lain

Half life is a poor index of drug elimination in special

patients
Example:
Lignocaine in congestive heart failure
CL

(hepatic blood flow )

Vd

(Tissue perfusion )
So,

0.693 Vd
CL

Maintenance Dose
MD = the amount of drug required to keep a desired mean
steady-state concentration in the tissues.
Maintenance Dose = CL x CpSSav
CpSSav is the target average steady state drug concentration
The units of CL are in L/hr or L/hr/kg
Maintenance dose will be in mg/hr so for total daily dose will
need multiplying by 24
MD = CL x Cp / F
(Cp = Concentration; F = bioavailibility)
MD = CL x Css x dosing interval

T
C0=(IV dose)/Vd

T = 0,693/k
Slope = -k/2,303

Vd
Co=Dose/Vd

Plasma concentration

K (jam-1)

Slope=k/2,303

CL
CL=k Vd
Cl=(0,693/T) Vd

Time (min)

Ct = C0 e-kt

or

Ab = Dose. e-kt

Dose = CL x AUC

Css F ( D / ) / Cl

Ct = konsentrasi obat pada

waktu tertentu
Co = konsentrasi awal
T = interval waktu

Question 2
What maintenance dose is required for drug A if :
Target average SS concentration is 15 mg/L
Vd = 0.15 L/kg
Patient weights is 70 kg
T1/2 = 5 h

Answer
Maintenance Dose = Vd x Ke x CpSSav
Target average SS concentration is 15 mg/L
Vd = 0.15 L/kg x 70 kg = 10.5 L
T1/2 = 5 h
Kel = 0.693/5 h = 0.139 /h
Maintenance Dose

Per day

= 10.5 L x 0.139/h x 15 mg/L

= 21.893 mg/h
= 21.893 mg/h x 24 h
= 525, 42 mg

Case Study 1
Seorang pasien (wanita umur 55 th, BB = 60 kg) yang
dirawat di bangsal penyakit dalam mendapatkan injeksi
antibiotik. Dokter berencana akan mengganti pemberian
antibiotik tersebut secara peroral.
Berapa dosis perwaktu yang harus diberikan oleh dokter
jika diketahui Vd = 0.5 L/kg, Cl = 0.1 L/kg.jam. Css antibiotik
tersebut adalah 20 mg/L dan bioavailabilitas obat tersebut
0,9.

Answer 1
Diket : Vd = 0,5 L/kg
Cl = 0,10 L/Kg.jam x 60 kg = 6 L/jam
Css = 10 mg/L
F
= 0,9
D
=?

D = Css x Cl

F
= 10 mg/L x 6 L/jam
0,9
= 66,67 mg/jam
= 1600 mg/24 jam

Case Study 2
Dokter Internis memberikan suatu obat analgetik kepada
pasien (laki-laki, BB = 70 kg) dengan dosis 500 mg setiap 8
jam secara iv. Diketahui range terapetik obat analgetik
tersebut adalah 10-20 g/ml dan Vd = 0,12 L/Kg,
t1/2 = 1, 5 jam
Bagaimana pendapat anda sebagai apoteker mengenai
regimen dosis tersebut?
Apakah dosis telah sesuai dengan yang diharapkan?

Answer 2
Diket : D
= 500 mg/ 8 jam

Vd = 0,12 L/kg
t1/2 = 1,5 jam
Bb = 70 kg
Css = 16,11 g/mL

CASE STUDY 1
Suatu antibiotik diketahui mempunyai waktu paruh 2 jam dan
volum distribusi 200 ml/kg berat badan. Konsentrasi efektif
minimum dan konsentrasi toksik minimum dari antibiotik
tersebut masing-masing sebesar 2 g/ml dan 16 g/ml.
Dokter menginginkan antibiotik tersebut diberikan dengan
dosis 250 mg setiap 8 jam melalui pemberian injeksi
intravena bolus.
Berikan pendapat anda mengenai aturan dosis yang
diberikan jika obat tersebut akan diberikan kepada seorang
pasien yaitu Tuan X yang berusia 28 tahun dengan berat
badan 80 kg (Nilai F adalah 1)!
Apakah anda akan merekomendasikan rancangan dosis
yang baru untuk pasien tersebut? Jika ya berikan rancangan
dosis yang baru beserta alasannya!

Jawaban
Diketahui:
Dosis (D) = 250 mg
Vd = 200 ml/kg BB = 200 ml/kg x 80 kg = 16000 ml = 16 l
Rentang konsentrasi yg diinginkan = 2 g/ml-----<16 g/ml
T1/2 = 2 hr Kel = 0.693/2 jam = 0.347 jam-1
= 8 hr
Cav = F x S xD
Vd x Kel x
Cav =
1 x 250 mg
16 L x 0.347 jam-1 x 8 jam
= 5.64 mg/L = 5.64 g/mL

b. Apakah anda akan merekomendasikan rancangan

dosis yang baru untuk pasien tersebut? Jika ya berikan
rancangan dosis yang baru beserta alasannya!

Jawaban :
Tidak perlu ada penyesuaian aturan dosis karena
rancangan dosis yang diberikan (250 mg setiap 8 jam)
sudah memberikan konsentrasi obat yang berada
dalam interval konsentrasi terapetik yang diinginkan

CASE STUDY 2
Seorang pasien asma (usia 55 tahun, berat badan 78 kg)
menerima infus intravena aminofilin dengan kecepatan infus
36 mg/jam. Diketahui konsentrasi rata-rata (Cav) sebesar 12
g/ml dan klirens sebesar 3 l/jam.
Bagaimana aturan dosisnya jika pemberian aminofilin diubah
menjadi teofilin yang diberikan secara oral? (S = 0.85 dan F
= 0.9)
Jika teofilin yang tersedia di pasaran adalah tablet teofilin
500 mg, bagaimana anda merancang aturan dosisnya?

Jawaban
a. Cav =

FxSxD
Vd x Kel x
D = Cav x Kel x Vd

SxF

= 12 g/mL x 3 L/jam
0.85 x 0.9
D = 47.06mg/jam

b. Teofilin yang diberikan untuk 1 hari (24 jam)

= 47,06 mg/jam x 24 jam
= 1129.44 mg/24 jam ~ 1000 mg/24 jam
Jadi teofilin dapat diberikan sebanyak 2 tablet (1000 mg) sebanyak
satu kali/hari atau diberikan 1 tablet dengan frekuensi dua kali/hari.