ASPECTOS INMUNOLGICOS DE LA ENFERMEDAD HEMOLTICA

PERINATAL (EHPN)
Respuesta materna primaria
La exposicin inicial al antgeno Rh conduce a la produccin materna de
inmunoglobulina M que, por su gran tamao, no es capaz de atravesar la
placenta y que por tanto no produce hemlisis. Esta reaccin puede tardar
en aparecer hasta seis meses y su lento desarrollo es debido a la respuesta
inmune deprimida de la mujer embarazada y a la destruccin de los
eritrocitos fetales Rh positivo en la circulacin materna.

Respuesta materna secundaria

Las exposiciones posteriores al mismo antgeno gene-ran la produccin
materna de inmunoglobulina G (IgG) que, a diferencia de la M, es de menor
tamao y capaz de atravesar la placenta. Esta reaccin es muy rpida y
fuerte, incluso con pequeas cantidades del antgeno. Intervalos
prolongados entre exposiciones a eritrocitos Rh positivo se asocian, a
menudo, con respuestas secundarias muy marcadas y una mayor avidez del
anticuerpo por el antgeno Rh, lo cual condiciona que mayor cantidad del
mismo se une a la membrana eritrocitaria y produce una enfermedad ms
severa.
Existen dos tipos de IgG: IgG1 e IgG3 (Linares, 1986). La IgG1 es la primera
inmunoglobulina que atraviesa la placenta, mientras que la IgG3 se
desarrolla ms tardamente, aunque tiene mayor capacidad hemoltica. En
consecuencia, la severidad del cuadro se co-rrelaciona bien con el tipo de
IgG presente en la madre.

La IgG1 causa un cuadro de hemlisis prenatal ms intenso, pero con un

curso postnatal ms benigno. Los hijos de madres que portan este
anticuerpo nacen con un nivel de hemoglobina ms bajo y una bilirrubina
ms alta en el cordn lo que sugiere un perodo ms largo de destruccin
crnica de eritrocitos.

La IgG3 condiciona una hemlisis intrauterina de menor intensidad, pero

con un curso postnatal clnicamente ms acentuado. Los recin nacidos
tienen una hemoglobina alta y una bilirrubina baja en el cordn umbilical;
sin embargo, la elevacin postnatal de bilirrubina es acele-rada, lo que
indica un mayor potencial hemoltico.

Etiopatogenia de la ehpn
La etiopatogenia de esta enfermedad est basada en la incompatibilidad de grupo
sanguneo materno-fetal, cuando los eritrocitos fetales poseen antgenos de origen
paterno carentes en los glbulos rojos de la madre. Esto origina el desarrollo de
una respuesta inmunitaria en la madre, y paso de anticuerpos (del tipo IgG) a
travs de la placenta. Estos anticuerpos se unen a la membrana del hemate fetal y

facilitan su hemlisis (excepto en la EHPN por ABO (EHPN-ABO), donde los

anticuerpos estn preformados.

Resumiendo, para que la enfermedad se produzca es necesario:

Incompatibilidad de grupo sanguneo materno-fetal.

Aloinmunizacin materna especfica contra un determinado antgeno fetal.

Paso de anticuerpos maternos al organismo fetal.

Acciones derivadas de la unin de los anticuerpos maternos sobre los

hemates fetales.

Incompatibilidad de grupo sanguneo materno-fetal

La incompatibilidad de grupo sanguneo materno-fetal se establece cuando un hijo
hereda del padre un gen ausente en la dotacin gentica de la madre. Para que se
produzca la EHPN es necesario que el antgeno codificado por el gen paterno sea
capaz de:

Poseer fuerza en su expresin y ocupar un gran nmero de sitios antignicos

sobre la membrana del hemate.

Estimular la formacin de un anticuerpo de clase IgG, excepto en la EHPNABO.

Se han reportado numerosos aloanticuerpos

eritrocitarios como causa de la EHPN (tabla 1).1,4

dirigidos

contra

Tabla 1. Anticuerpos relacionados con la enfermedad hemoltica perinatal

Anticuerpos
Anti-A, -B, -AB
Anti-D, -c, -C, -Cw, -Cx, -e, -E, Ew, ce, -Ces, -Rh32, -Goa, -Bea, -Evans, LW
Anti-K, -k, -Ku, -Kpa, -Kpb, -Jsa, -Jsb,
-Fya, -Fy3, -Jka, -Jkb, -M, -N, -S, -s, U, -Vw, -Far, -Mv, -Mit, -Mta, -Mur, Hil, -Hut, -Ena, -PP1Pk, -Lua, -Lub, Lu9, -Dia, -Dib, -Yta, -Ytb, -Doa, -Coa, Wra
Anti-Bi, -By, -Fra, -Good, Rd, -Rea, -

ant-genos

Zd
Anti-Ata, -Jra, -Lan, -Ge

Los anticuerpos que con mayor frecuencia producen EHPN son los del sistema ABO
y Rh.1,2,4,6
En la literatura se seala que aproximadamente las dos terceras partes de los casos
de EHPN se deben a incompatibilidad ABO. 7 Su incidencia y severidad no muestran
un comportamiento universal, pues en pases anglosajones es una entidad clnica
muy benigna y es muy raro que el recin nacido requiera de exanguinotransfusin
(ET); sin embargo, en pases de Sudamrica, el Caribe, Medio Oriente, Asia y
frica, la incompatibilidad ABO es causa de EHPN severa.8,9
La EHPN por el sistema Rh (EHPN-Rh), suele ser severa, en particular por el
antgeno D, la cual lleg a tener una incidencia del 18 %. 10 Con la introduccin de la
inmunoprofilaxis con gammaglobulina anti-D, su incidencia disminuy espectacularmente hasta aproximadamente el 1 %.10-12 Su ocurrencia actual obedece a:11

Inmunizaciones producidas durante el embarazo.

No administracin de gammaglobulina anti-D profilctica despus del parto

de un hijo Rh positivo, despus de un aborto u otro evento inmunizante
(transfusiones mal compatibilizadas).

Administracin de una dosis insuficiente de gammaglobulina anti-D para

cubrir un gran estmulo antignico.13

Otros anticuerpos que producen EHPN severa son los anti-Kell, anti-S, anti-s y antiTja (PP1Pk).1-4 La evaluacin de la EHPN por anti-Kell causa supresin de la
eritropoyesis en el feto ms que destruccin de los glbulos rojos. Por lo tanto, la
concentracin de bilirrubina en lquido amnitico puede ser baja en relacin con la
severidad de la anemia fetal.8 Todos los dems anticuerpos producen casos de
EHPN moderados o leves.2
Aunque la EHPN-ABO ha sido siempre ms frecuente, su relacin con muerte fetal o
neonatal es menor que la de la EHPN-Rh; por eso profundizaremos en esta ltima.

EHPN-RH
El estmulo antgeno puede producirse por:
Gestacin: la placenta es una membrana activa y selectiva, cuyo carcter dinmico
condiciona el trnsito en los 2 sentidos. El punto de contacto directo entre las
circulaciones tero-feto-placentarias es el trofoblasto, unidad funcional compuesta
del lado materno por la sangre del espacio intervelloso y del lado fetal por la de los

capilares vellosos. La presin en los capilares de las vellosidades no ha sido medida,

pero se estima que es menor en el lado materno, lo que
explicara el paso de los hemates fetales a la circulacin materna, incluso en
condiciones normales.2
Utilizando la prueba de resistencia a la elucin cida de la hemoglobina fetal, se ha
demostrado que ocurre hemorragia feto-materna (HFM) en el 3 % de las
embarazadas en el primer trimestre, en el 12 % durante el segundo, en el 45 % en
el tercer trimestre y en el 64 % inmediatamente despus del parto, 4 y es mayor si
el nacimiento es por cesrea.
Con el desarrollo de la tecnologa, especficamente con el uso de la citometra de
flujo, se han encontrado progenitores de clulas rojas nucleadas fetales en la
circulacin materna desde pocas tempranas de la gestacin.14
Ciertas situaciones obsttricas incrementan el riesgo de HFM,2 como son:

Enfermedades de la gestante: toxemia gravdica, diabetes, cardiopata,

hipertensin arterial crnica.

Gestaciones anormales: embarazo ectpico, aborto, placenta

placenta acreta, coriosarcoma, corioan-gioma, vito fetal.

Manipulacin uterina: versin externa, amniocentesis, transfusin intratero,

biopsia corinica.

Parto: anestesia general, parto distcico, frceps, cesrea, maniobra

extractiva, remocin manual de la placenta15 y uso de la oxitocina para
favorecer la dinmica del trabajo de parto.

Otras:15 trauma abdominal cerrado, sobre todo en el tercer trimestre y

embarazos gemelares.

previa,

Los antgenos Rh estn bien desarrollados entre los 30 y 45 das de la

gestacin.3,5 Despus de un aborto provocado o teraputico, alrededor del 4 % de
las mujeres tienen HFM de ms de 0,2 mL.4
Mollison plantea que despus de un aborto provocado, 0,125 mL o ms de sangre
fetal pasan a la madre y que despus de un aborto espontneo el paso de sangre
fetal nunca excede los 0,05 mL.16
Hemoterapia: todos aceptan que durante mucho tiempo constituy un punto muy
discutido, el hecho de si grandes volmenes de sangre incompatible provocaban un
efecto sensibilizante, o si por el contrario, lo provocaban pequeos volmenes.
Basado en estudios con voluntarios sanos Rh negativos, las cantidades de sangre
D-positivas requeridas para producir inmunizacin Rh pueden ser muy pequeas.2
En un experimento, 2/3 de los voluntarios quedaron inmunizados con 5 inyecciones
de 3,5 mL de sangre D-positiva; en otro experimento el 80 % se inmuniz con una
inyeccin de 0,5 mL de sangre D-positiva y el 30 % con inyecciones repetidas de
0,1 mL de sangre D-positiva. La prevalencia de la inmunizacin, dependi de la
dosis de clulas D-positivas administradas, y fue del 15 % despus de la

administracin de 1 mL y entre el 65 y 70 % despus de 250 mL. Se concluy, por

lo tanto, que las transfusiones de sangre incompatibles constituyen eventos muy
aloinmunizantes.1,4

La aloinmunizacin
No todas las mujeres Rh negativas que tienen hijos de hombres Rh positivos se
inmunizan. Se plantea que entre el 25 y 30 % de las mujeres D-negativas son no
respondedoras,1,4 el resto es catalogado como respondedoras. La razn por la cual
mujeres con riesgo no desarrollan esta sensibilizacin, todava no est clara.
Existen teoras que apuntan hacia una supresin de clulas T, induccin de un
estado de tolerancia por pequeas cantidades de antgenos y la posibilidad de que
existan bajos ttulos de anti-D que no pueden ser detectados por los mtodos de
diagnstico disponibles.3
Hay fuertes evidencias del control gentico de la respuesta inmune. 17 Hasta el
momento no se han encontrado asocia-ciones importantes con el sistema HLA entre
las respondedoras y las no respondedoras, aunque 2 grupos de investigadores
reportaron un aumento significativo del DRw6 entre las respondedoras.2
Se ha demostrado que el genotipo paterno influye en la inmunizacin materna por
el antgeno, Mollison, Engelfriet y Contreras en 1987 probaron que los individuos
con haplotipos R2 (DcE) predominan en la aloinmunizacin sobre los individuos con
haplotipo R1 (DCe).16
La incompatibilidad ABO confiere cierta proteccin parcial contra la inmunizacin
por Rh1.5-18 La incidencia de inmunizacin por Rh, 6 meses despus de un parto ABO
incompatible, con un feto adems D-positivo, es entre el 1,5 % y el 2 %. 19 La
proteccin parcial es probable que se produzca como resultado de la hemlisis
intravascular rpida de los eritrocitos ABO incompatibles. Las clulas D-positivas se
destruiran en el bazo por los macrfagos presentes en este rgano. Esta proteccin
es solo frente a la inmunizacin primaria contra el antgeno D. No ocurre as una
vez que la madre est sensibilizada.6
La respuesta primaria se produce a continuacin de la primera exposicin a un
antgeno extrao. Es una respuesta dbil y lenta. El estmulo para producirla debe
ser lo suficientemente intenso y mayor como para producir una respuesta
secundaria a dicho antgeno. En esta etapa de la respuesta inmune los anticuerpos
que se producen son de tipo IgM y pueden aparecer tan tempranamente como a las
4 semanas despus del estmulo; usualmente la respuesta oscila entre 8 y 9
semanas.1,4 El anticuerpo IgM no atraviesa la placenta, por eso en el caso de un
primer embarazo con feto D-positivo y sin evento aloinmunizante anterior, el nio
no se afecta.
Una vez que la respuesta primaria se ha desarrollado, basta con un pequeo
estmulo para que se desencadene la respuesta secundaria. Esta puede ocurrir
despus de la exposicin de cantidades pequeas como 0,03 mL de sangre Dpositiva.1,4 El ttulo de anticuerpos se eleva a las 48 horas y alcanza su punto
mximo a los 6 das. Generalmente los anticuerpos producidos en esta etapa son de
tipo IgG, los cuales si atraviesan la placenta, se unen a las clulas rojas fetales y
las
destruyen
por
2
mecanismos:

Activando el sistema del complemento hasta la fase de lisis celular

(hemlisis intravascular).

A travs de la unin del anticuerpo anti-D a los receptores Fc de los

macrfagos, producindose a nivel del bazo la lisis de los eritrocitos
(hemlisis extravascular).

En el caso de los anticuerpos del sistema Rh, Duffy, Kell y otros, los hemates son
destruidos por el segundo mecanismo.
El grado de avidez del anticuerpo anti-Rh por el antgeno Rh es el responsable de la
severidad de la EHPN.

Paso de anticuerpos maternos al feto

Los anticuerpos IgG pasan activamente a travs del trofoblasto a la circulacin
fetal, puesto que este tejido posee receptores para la fraccin Fc de esta
inmunoglobulina. Una vez reconocida la molcula de IgG, esta es transportada al
interior del trofoblasto en una vescula endoctica y llevada hasta el lado fetal,
donde se produce la exocitosis de la IgG a la circulacin fetal.
En el primer trimestre del embarazo el paso es lento y pequeo. Solo es
significativo cuando la concentracin de anticuerpos anti-Rh es alta. Esto fue
demostrado por Chowns (1955) y Mollison (1951) en fetos de 6 a 10 semanas,
que presentaban una prueba de antiglobulina directa (PAD) positiva.2
Hay pruebas de que la intensidad del estmulo antignico y la modalidad de la
aloinmunizacin condicionan la produccin de subclases de IgG. La mayora de los
casos presenta ms de una subclase de IgG, pero son predominantes las IgG1 y las
IgG3.1-3,4
Las IgG2 y las IgG4 sensibilizan a los hemates fetales, pero no disminuyen su vida
media debido a la poca o ninguna unin a los receptores Fc de los macrfagos y a
la no activacin del sistema del complemento.2
La IgG1 pasa a la circulacin fetal a las 26 semanas de gestacin. Por sus
caractersticas produce una anemia ms intensa y de forma precoz, aunque in
vitro sea menos hemoltica que la IgG3.
La IgG3 pasa a la circulacin fetal entre las 28 y las 32 semanas de gestacin y
produce anemia de forma tarda e hiper-bilirrubinemia en el recin nacido.
La capacidad de la IgG3 de unirse a los receptores Fc de los macrfagos es mayor
que la de los anticuerpos IgG1. En experimentos in vitro se ha comprobado que la
IgG3 es ms potente y letal que la IgG1; 2,20probablemente se deba a que el
aclaramiento de clulas Rh positivas es causado por menos molculas de IgG3 antiD que de IgG1 anti-D.9,20,21 La EHPN causada por IgG3 sola se observa con menor
frecuencia, y los ttulos de anticuerpos anti-D son ms bajos y el cuadro clnico
moderado, caracterizado por anemia tarda e hiperbilirrubinemia en el recin
nacido. La combinacin de estas 2 subclases produce una enfermedad hemoltica
perinatal mas severa.1,4

Acciones derivadas de la unin de los anticuerpos maternos sobre los

hemates fetales
Las clulas rojas fetales recubiertas de IgG actan como opsoninas para las clulas
efectoras (monocitos y/o macrfagos) a la fagocitosis o provocando la activacin
del sistema de complemento.

La fagocitosis puede ser parcial o completa. En el caso de la fagocitosis parcial, los

eritrocitos fetales recubiertos por anticuerpos pierden fragmentos de membrana y
se produce una disminucin de la relacin entre la superficie de la clula y el
volumen, se convierten en esferocitos con prdida de la deformabilidad y no pueden
atravesar los espacios interen-doteliales del bazo; retenidos en esta zona son
atrapados por los macrfagos y fagocitados. La fagocitosis completa se realiza en la
pulpa roja del bazo, donde la sangre est ms concentrada y circula lentamente.
Esto ocasiona la destruccin de los hemates extracorpuscularmente, lo que explica
la ausencia de hemoglobinuria.2
La evidencia de que la destruccin eritrocitaria ocurre en los macrfagos se
demostr al encontrar hemosiderina en el interior de estas clulas.