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LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)
Cosimo Sibilla
Anestesista
Mail:
cosimo.sibilla@gmail.com
Cellulare:328.7447401C
Riassunto
Ai pazienti chirurgici si somministrano farmaci anticoagulanti nel perioperatorio per tromboprofilassi o per
cardiopatie ischemiche cardiovascolari. Poich gli anticoagulanti possono aumentare il sanguinamento, i
medici devono conoscere le implicazioni delluso di anticoagulanti nel trattamento dei pazienti nel
perioperatorio e nel postoperatorio.
Molti dei nuovi anticoagulanti disponibili alluso o in fase di studio clinico non richiedono il monitoraggio di
routine della coagulazione, hanno una risposta alla dose somministrata pi prevedibile e interagiscono
meno con gli alimenti o con altri farmaci. I farmaci anticoagulanti in fase avanzata di studio clinico
appartengono sono gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban e apixaban, e gli inibitori diretti della
trombina dabigatran. Questi farmaci sono stati studiati nel postoperatorio nei pazienti sottoposti a
chirurgia di protesi danca e di ginocchio con risultati promettenti e resta dia verificare se questi risultati
possono essere trasferiti nellambito di altri tipi di chirurgia. Limpatto dei nuovi farmaci sar influenzato
dallequilibrio tra lefficacia e la sicurezza, la maggiore convenienza e i vantaggi in termini di
costo/efficacia.
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Terapie multiple sono duso frequente e nuovi farmaci sono stati approvati e sono
in via dapprovazione. Poich gli anticoagulanti possono potenzialmente causare
sanguinamento, importante che il medico comprenda le implicazioni della
terapia perioperatoria e postoperatoria anti-tromboembolica del paziente. Inoltre
con lintroduzione delle eparine a basso peso molecolare (LMWH) ci sono stati i
primo problemi relativi alla gestione dellanestesia regionale nei pazienti in terapia
con LMWH, in quanto i test standard della coagulazione non sono in grado di
monitorare in modo appropriato i suoi effetti.
Tromboembolia venosa (VTE) dopo chirurgia
La VTE comprende la trombosi venosa profonda e lembolia polmonare (PE)
potenzialmente pericolose per la vita, ma spesso complicanze prevenibili. La PE,
la complicanza della VTE pi pericolosa per la vita si manifesta nell1,7% senza
tromboprofilassi rispetto allo 0,9% nei pazienti con tromboprofilassi.
Circa il 10% di tutti i casi di PE sono rapidamente mortali e la VTE pu
determinare complicanze a lungo termine come lipertensione polmonare,
sindrome post-trombotica, e episodi ripetuti di tromboembolia. La VTE determina
un importante costo sanitario.
Tabella 1 Propriet degli anticoagulanti usati in ambito clinico
Biodisponibilit (%)
T eliminazione (h)
Gestione durante
lanestesia
Monitoraggio necessario
Interazione
alimenti/farmaci
Immunogenicit
LMWH
~ 90
3-6
Preoperatorio
Dosi basse: a. 10-12 h dopo ultima dose
Dosi alte: a. 24 h dopo ultima dose
Evitare blocchi centrali se LMWH somministrata 2
ore precedenti
Postoperatorio
Dose singola: iniziare dopo 6-8 h;
rimuovere catetere dopo 10-12 h dopo ultima dose;
iniziare terapia dopo 2 h da rimozione catetere.
Dose doppia: iniziare 24 h dopo lintervento;
rimuovere catetere 2 h prima dellultima dose
NO
Non decritta
VKA
~ 100
36-42
Fondaparinux
100
17-21
SI
Molteplici
NO
NO
Rischio di HIT
Basso rischio
Basso rischio HIT
HIT
HIT: piastrinopenia indotta dalleparina; INR= rapporto internazionale normalizzato; LMWH= eparina a basso peso
molecolare; VKA = antagonista della vitamina K
Circa il 65% dei pazienti chirurgici sono a rischio di VTE secondo la Societ
Americana dei Pneumologi (ACCP). Poich la formazione dei trombi innescata
da traumi vascolari o stasi venosa, gli interventi di chirurgia maggiore e
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rivaroxaban
Fattore Xa
80-100
7-11
6-10 h dopo chirurgia 10 mg al giorno
eliminazione
Gestione
anestesiologica
Non
sono
informazioni
1/3
immodificata
con
urine;
2/3
metabolizzati: urine e feci
Rimozione del caterere epidurale dopo 18
h dopo lultima dose; dose successiva non
prima di 6 h dopo rimozione catetere
Necessit
monitoraggio
Antidoto disponibile
Interazioni
farmacologiche
NO
NO
NO
Minima, ma non sono
disponibili
raccomandazioni
NO
Controindicato luso di ketoconazolo,
itraconazolo, voriconazolo, posoconazolo,
inibitore della proteasi HIV;
usare con precauzione: fluconazolo,
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital;
usare con attenzione: FANS, altri
antcoagulanti
Non immunogenicit per anticorpi anti HIT
Bersaglio
Biodisponibilit %
emivita
Dose
tromboprofilassi
immunogenicit
Non
sono
informazioni
disponibili
disponibili
dabigatran
trombina
6,5
12-14
Prima dose 110 mg dopo
1-4 h dopo chirurgia;
proseguire con 220 mg
una volta al giorno
Renale 85%
Non
disponibili
raccomandazioni
dopo
anestesia con catetere
epidurale; prima dose
non prima di 2 ore dopo
rimozione catetere
NO
NO
Non
sono
informazioni
disponibili
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catalizzata dal fattore IXa attraverso lattivazione di una proteina cofattore VIIIa o
da un fattore tessutale e il fattore VIIa.
Il fattore Xa attiva la protrombina in trombina che quindi attiva il fattore XI, VIII, e
V, amplificando la cascata. La trombina trasforma il fibrinogeno solubile in fibrina e
attiva il fattori XIII in XIIIa con legami incrociati dei polimeri della fibrina,
solidificando il coagulo. Tuttavia un modello di emostasi su base cellulare il
modo migliore per comprendere le complesse interazioni dei fattori procoagulanti
e anticoagulanti, il ruolo critico dei fattori tessutali e il ruolo delle interazioni
nellemostasi.
Eparina non frazionata (UFH) e eparina a basso peso molecolare
(LMWH)
UFH and LMWH
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non richiede il monitoraggio di routine della coagulazione, tranne che nei pazienti
con disfunzione renale, perch fondaparinux eliminata principalmente per via
renale (tabella 1). Non ci sono antagonisti attualmente disponibile per il
fondaparinux, anche se stata descritto un parziale antagonismo.
Antagonisti della vitamina K (VKA)
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su 150.000 iniezioni epidurali) significa che non sono possibili studi prospettici
randomizzati. E difficile tuttavia valutare la migliore strategia per trovare un giusto
equilibrio tra il rischio di ematoma e una profilassi efficace.
Numerose linee guida nazionali sono state redatte in conformit a case reports e
sulle propriet farmacocinetiche dei farmaci pi importanti e le raccomandazioni
specifiche dei singoli farmaci. Il trattamento dei pazienti si basa su tempi idonei
allinserimento dellago e alla rimozione del catetere in relazione al tempo di
somministrazione dei farmaci anticoagulanti, per essere sicuri che la
concentrazione del farmaco in quel momento la pi bassa. Ritardare linizio della
somministrazione degli anticoagulanti dopo lintervento pu ridurre ulteriormente il
rischio di ematoma.
Con tutti gli anticoagulanti, il rischio di ematoma aumentato con luso
contemporaneo di farmaci come i FANS, clopidogrel o altri anticoagulanti, per cui
la gestione dei pazienti che fanno uso di questi farmaci richiede attenzione.
Inoltre tutti i pazienti sottoposti a blocchi centrali devono essere monitorati per i
segni di deficit neurologici, per attuare un immediato intervento.
UFH
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Il rivaroxaban un inibitore orale diretto del fattore Xa con una selettivit per il
fattore Xa maggiore di 10.000 volte di altre proteasi seriche. Diversamente dalle
LMWH e dai farmaci simili il rivaroxaban non necessita dellantitrombina come
cofattore (tabella 2).
Gli inibitori diretto del fattore Xa, compreso il rivaroxaban, possono inibire il fattore
Xa libero, il fattore Xa legato ai coaguli, e il fattore Xa legato al complesso
protrombinico, diversamente degli inibitori indiretti del fattore Xa come il
fondaparinux che non sono in grado di inibire il fattore Xa nel complesso
protrombinico. Il rivaroxaban una molecola non eparino-simile che pu essere
usata nei pazienti con HIT. Ha una biodisponibilit orale dell80-100% (con una
dose di 10 mg) e circa i 2/3 della dose somministrata sottoposta a degradazione
metabolica nel fegato. Di questa met escreta attraverso il rene e met con le
feci. Il terzo restante eliminato immodificato con le urine.
Il rivaroxaban stato approvato in Europa, Canada e numerosi altri paesi per la
prevenzione della VTE nei pazienti adulti dopo chirurgia delezione di anca e di
ginocchio, sulla base dei risultati di un ampio programma di studio di fase III
RECORD (REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep
vein thrombosis and pulmonary embolism). Lo studio comprendeva pi di 12.500
pazienti in quattro gruppi di studi nei quali stata confrontata una dose giornaliera
di 40 mg di rivaroxaban con 40 mg una volta al giorno di enoxaparina (protocollo
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Apixaban
Apixaban un altro inibitore diretto orale del fattore Xa con una buona
biodisponibilit, scarsa tendenza a interagire con altri farmaci, e unemivita di circa
12 ore (tabella 2). Ha unalta affinit per il fattore Xa e inibisce il fattore Xa libero, il
fattore Xa legato alle piastrine e il fattore Xa del complesso protrombinico.
In studi animali lapixaban ha una biodisponibilit del 34-88%. Nelluomo
eliminato per diverse vie, soprattutto fecale (56%), con il 25-29% della dose
riassorbita eliminata con le urine. La somministrazione contemporanea di
apixaban e di antiaggreganti piastrinici stata studiata in modelli di trombosi
animale. Apixaban in associazione con acido acetilsalicilico pi clopidogrel
dimostra un potenziamento dellefficacia antitrombotica senza un eccessivo
aumento del sanguinamento. I primi studi in vitro indicano che la possibile
interazione tra apixaban e la somministrazione contemporanea di substrati del
citocromo P450 o dinibitori minima, per cui potrebbe non essere necessario un
aggiustamento della dose.
Sebbene non sia richiesto un monitoraggio di routine, sono disponibili dati limitati
sui modi efficaci del monitoraggio delleffetto dellapixaban qualora fosse
necessario. Un test anti Xa ha dimostrato la possibilit di predire la
concentrazione plasmatica dellapixaban ma lapixaban determina sono modeste
modificazioni dellINR e del tempo di tromboplastina parziale attivato per cui questi
test son poco utili per il monitoraggio.
Non esiste un antidoto specifico per lapixaban, fatta eccezione dei derivati del
plasma e del fattore Xa ricombinante che hanno evidenziato un effetto di
antagonismo dose-dipendente nellantagonizzare leffetto anticoagulante
dellapixaban.
Apixaban si somministra 2 volte al giorno; stato studiato per la prevenzione della
VTE dopo protesi totale di ginocchio in uno studio di fase III. Nello studio
ADVANCE-1 lapixaban non stato in grado di dimostrare la non inferiorit
rispetto a 30 mg di enoxaparina due volte al giorno
Nello studio ADVANCE-2 apixaban stato pi efficace di 40 mg di enoxaparina
una volta al giorno per la prevenzione della VTE ed ha determinato un minor
rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
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prevenzione dellictus, nella fibrillazione atriale con una frequenza simile di episodi
di sanguinamento (RE-LY). 150 mg di dabigatran due volte al giorno hanno
dimostrato la non inferiorit rispetto alla warfarina a dose corretta (INR 2,03,0)
per i 6 mesi di terapia dopo i sintomi di VTE (RE-COVER).
Farmaci per via parenterale
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tromboemboliche.
I pazienti con HIT trattati con lepirudina producono anticorpi e richiedono uno
stretto monitoraggio (usando un tempo di tromboplastina parziale attivato) per
evitare complicanze emorragiche. Nei pazienti con insufficienza renale il farmaco
pu avere unemivita prolungata. Non sono attualmente disponibili farmaci in
grado di antagonizzare questi inibitori diretti della trombina.
Desirudina (irudina ricombinante) stata autorizzata alluso in Europa e negli Stati
Uniti per la prevenzione della VTE dopo protesi totale danca e di ginocchio con
una doppia somministrazione sottocutanea con la prima dose somministrata prima
dellintervento.
Riduce il rischio di VTE dopo protesi totale di anca rispetto allenoxaparina con un
rischio di sanguinamento simile nonostante la somministrazione di desirudina
prima dellintervento e ha dimostrato unefficacia e una sicurezza migliore rispetto
alleparina nei pazienti con angina instabile sottoposti a PCI percutanea.
Peraltro sono state descritte antigenicit e anafilassi, sebben il rischio
dipersensibilit alla desirudina sembra essere relativamente basso. Essendo la
desirudina eliminata soprattutto dal rene, i pazienti con insufficienza renale tra
lieve e moderata e quelli che ricevono contemporaneamente terapia con
anticoagulanti orali, richiedono un monitoraggio usando il tempo di tromboplastina
parziale.
Argatroban
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