You are on page 1of 21

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)
Cosimo Sibilla
Anestesista
Mail:
cosimo.sibilla@gmail.com
Cellulare:328.7447401C

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI


Implicazioni nel perioperatorio

Riassunto
Ai pazienti chirurgici si somministrano farmaci anticoagulanti nel perioperatorio per tromboprofilassi o per
cardiopatie ischemiche cardiovascolari. Poich gli anticoagulanti possono aumentare il sanguinamento, i
medici devono conoscere le implicazioni delluso di anticoagulanti nel trattamento dei pazienti nel
perioperatorio e nel postoperatorio.
Molti dei nuovi anticoagulanti disponibili alluso o in fase di studio clinico non richiedono il monitoraggio di
routine della coagulazione, hanno una risposta alla dose somministrata pi prevedibile e interagiscono
meno con gli alimenti o con altri farmaci. I farmaci anticoagulanti in fase avanzata di studio clinico
appartengono sono gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban e apixaban, e gli inibitori diretti della
trombina dabigatran. Questi farmaci sono stati studiati nel postoperatorio nei pazienti sottoposti a
chirurgia di protesi danca e di ginocchio con risultati promettenti e resta dia verificare se questi risultati
possono essere trasferiti nellambito di altri tipi di chirurgia. Limpatto dei nuovi farmaci sar influenzato
dallequilibrio tra lefficacia e la sicurezza, la maggiore convenienza e i vantaggi in termini di
costo/efficacia.

Con sempre maggiore frequenza i pazienti chirurgici ricevono anticoagulanti


per la tromboprofilassi perioperatoria e per le malattie cardiovascolari ischemiche.
I pazienti con fibrillazione atriale, protesi cardiache valvolari, arteriopatie
coronariche sono a rischio di trombosi e possono essere in terapia anticoagulante
quando si presentano per lintervento.
La terapia che impedisce la formazione dei coaguli interferisce con la normale
emostasi. Come conseguenza spesso i pazienti si presentano allintervento con
unalterazione dellemostasi acquisita per la terapia anticoagulante preoperatoria.
In condizioni fisiologiche esiste un complesso e delicato equilibrio tra le cellule
dellendotelio vascolare, le piastrine, i fattori della coagulazione e il sistema
fibrinolitico.
Dopo un danno vascolare chirurgico o traumatico il paziente sviluppa nuove
modificazioni procoagulanti che alterano questo bilancio complesso.
Lemostasi molto pi complessa della cascata coagulativa semplificata
dellattivazione della via intrinseca ed estrinseca della coagulazione che si
insegnano nella scuola di medicina, e i pazienti si presentano al medico in terapia
con uno o pi anticoagulanti.

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

Terapie multiple sono duso frequente e nuovi farmaci sono stati approvati e sono
in via dapprovazione. Poich gli anticoagulanti possono potenzialmente causare
sanguinamento, importante che il medico comprenda le implicazioni della
terapia perioperatoria e postoperatoria anti-tromboembolica del paziente. Inoltre
con lintroduzione delle eparine a basso peso molecolare (LMWH) ci sono stati i
primo problemi relativi alla gestione dellanestesia regionale nei pazienti in terapia
con LMWH, in quanto i test standard della coagulazione non sono in grado di
monitorare in modo appropriato i suoi effetti.
Tromboembolia venosa (VTE) dopo chirurgia
La VTE comprende la trombosi venosa profonda e lembolia polmonare (PE)
potenzialmente pericolose per la vita, ma spesso complicanze prevenibili. La PE,
la complicanza della VTE pi pericolosa per la vita si manifesta nell1,7% senza
tromboprofilassi rispetto allo 0,9% nei pazienti con tromboprofilassi.
Circa il 10% di tutti i casi di PE sono rapidamente mortali e la VTE pu
determinare complicanze a lungo termine come lipertensione polmonare,
sindrome post-trombotica, e episodi ripetuti di tromboembolia. La VTE determina
un importante costo sanitario.
Tabella 1 Propriet degli anticoagulanti usati in ambito clinico
Biodisponibilit (%)
T eliminazione (h)
Gestione durante
lanestesia

Monitoraggio necessario
Interazione
alimenti/farmaci
Immunogenicit

LMWH
~ 90
3-6
Preoperatorio
Dosi basse: a. 10-12 h dopo ultima dose
Dosi alte: a. 24 h dopo ultima dose
Evitare blocchi centrali se LMWH somministrata 2
ore precedenti
Postoperatorio
Dose singola: iniziare dopo 6-8 h;
rimuovere catetere dopo 10-12 h dopo ultima dose;
iniziare terapia dopo 2 h da rimozione catetere.
Dose doppia: iniziare 24 h dopo lintervento;
rimuovere catetere 2 h prima dellultima dose
NO
Non decritta

VKA
~ 100
36-42

Fondaparinux
100
17-21

SI
Molteplici

NO
NO

Rischio di HIT

Basso rischio
Basso rischio HIT
HIT
HIT: piastrinopenia indotta dalleparina; INR= rapporto internazionale normalizzato; LMWH= eparina a basso peso
molecolare; VKA = antagonista della vitamina K

Circa il 65% dei pazienti chirurgici sono a rischio di VTE secondo la Societ
Americana dei Pneumologi (ACCP). Poich la formazione dei trombi innescata
da traumi vascolari o stasi venosa, gli interventi di chirurgia maggiore e

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

limmobilit postoperatoria aumentano il rischio di VTE.


Oltre ai fattori di rischio non chirurgici per la VTE quali let e il BMI, o
unanamnesi positiva per tromboembolia, esistono i fattori di rischio non chirurgici
per la VTE come il tipo e la durata dellintervento, il tipo di anestetico usato, lentit
e la durata dellimmobilit, e la comparsa di disidratazione o sepsi. Il rischio di
VTE varia con il tipo di chirurgia; senza tromboprofilassi il rischio di trombosi
Tabella 2 propriet dei nuovi anticoagulanti per possibile uso in ambito chirurgico
apixaban
Fattore Xa
38-88
8-11 con 2 dosi al giorno
2 volte al giorno

rivaroxaban
Fattore Xa
80-100
7-11
6-10 h dopo chirurgia 10 mg al giorno

eliminazione

Fecale 56%; renale 25%

Gestione
anestesiologica

Non
sono
informazioni

1/3
immodificata
con
urine;
2/3
metabolizzati: urine e feci
Rimozione del caterere epidurale dopo 18
h dopo lultima dose; dose successiva non
prima di 6 h dopo rimozione catetere

Necessit
monitoraggio
Antidoto disponibile
Interazioni
farmacologiche

NO

NO

NO
Minima, ma non sono
disponibili
raccomandazioni

NO
Controindicato luso di ketoconazolo,
itraconazolo, voriconazolo, posoconazolo,
inibitore della proteasi HIV;
usare con precauzione: fluconazolo,
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital;
usare con attenzione: FANS, altri
antcoagulanti
Non immunogenicit per anticorpi anti HIT

Bersaglio
Biodisponibilit %
emivita
Dose
tromboprofilassi

immunogenicit

Non
sono
informazioni

disponibili

disponibili

dabigatran
trombina
6,5
12-14
Prima dose 110 mg dopo
1-4 h dopo chirurgia;
proseguire con 220 mg
una volta al giorno
Renale 85%
Non
disponibili
raccomandazioni
dopo
anestesia con catetere
epidurale; prima dose
non prima di 2 ore dopo
rimozione catetere
NO
NO

Non
sono
informazioni

disponibili

venosa profonda, in generale nella chirurgia ginecologica a cielo aperto e nella


chirurgia urologica del 10-40% che aumenta al 40-80% nei pazienti sottoposti a
chirurgia ortopedica maggiore. Lefficacia della tromboprofilassi nella prevenzione
della VTE postoperatoria stata chiaramente dimostrata negli studi clinici. Le
linee guida internazionali e altre linee guida nazionali raccomandano luso degli
anticoagulanti nella maggior parte degli interventi chirurgici.
La differenza nel rischio di VTE si rileva dalla diversa percentuale di pazienti
sottoposti a profilassi nei diversi tipi di chirurgia; l88% dei pazienti sottoposti ad
artroprotesi danca e di ginocchio sono trattati con profilassi tromboembolica,
rispetto al 69% di quelli sottoposti a chirurgia colorettale e al 50% di quelli

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

sottoposti a chirurgia urologica. Per i pazienti chirurgici a basso rischio di VTE, la


mobilizzazione precoce pu essere sufficiente a prevenire la VTE. I pazienti a
rischio moderato o quelli nei quali si prevede un lungo periodo dimmobilizzazione,
hanno bisogno della tromboprofilassi per prevenire la VTE.
Tuttavia la tromboprofilassi in alcuni tipi di chirurgia come quella vascolare,
urologica e ginecologica priva di studi clinici o dati prospettici per formulare
adeguate raccomandazioni, o le raccomandazioni si basano su dati limitati.
I livelli di raccomandazioni formulati dallACCP sono basati sulla valutazione del
rapporto rischi/benefici e sui costi. Vi una forte raccomandazione (grado 1) se si
ritiene che i benefici siano maggiori dei rischi. Se lentit del beneficio rispetto al
rischio meno sicura, le raccomandazioni sono meno forti (grado 2). Le
raccomandazioni di grado 1 si applicano a tutti i pazienti; lapplicazione delle
raccomandazioni di grado 2 richiedono una valutazione del singolo paziente e
delle risorse necessarie. La qualit degli studi di controllo randomizzati a supporto
di queste raccomandazioni, valutata come alta (A), moderata (B) o bassa (C) in
relazione al disegno e alla conduzione dello studio e alla precisione e alla
consistenza dei risultati.
I pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore (artroprotesi danca e di
ginocchio) presentano un rischio significativamente alto di VTE rispetto ai pazienti
sottoposti ad altro tipo di chirurgia. Le linee guida pi recenti dellACCP
raccomandano luso di routine di LMWH, fundaparinux o una dose corretta di
antagonisti della vitamina K (VKA) per la prevenzione della VTE in tutti i pazienti
sottoposti ad artroprotesi danca e di ginocchio o a chirurgia per le fratture danca.
(grado 1 A). La tromboprofilassi dopo questa chirurgia generalmente ben
accetta; tuttavia laderenza alle linee guida in relazione al tempo di inizio, durata e
intensit della terapia relativamente bassa.
Inoltre una percentuale rilevante di VTE si ha dopo le dimissione dallospedale,
facendo risaltare limportanza di un adeguata durata della profilassi in questi
pazienti.
Sono disponibili pochi studi prospettici nei pazienti sottoposti a chirurgia toracica.
Tuttavia la VTE una complicanza non frequente in questi pazienti nei quali circa
il 5% manifesta EP e circa l1,3% sviluppa unEP mortale. I dati di uno studio
evidenziano che lEP stata la seconda causa pi frequente di morte
postoperatoria precoce dopo resezione polmonare, una condizione che potrebbe
essere correlata allalta frequenza di fibrillazione atriale che pu manifestarsi.
Inoltre i pazienti sottoposti a chirurgia toracica possono avere altri importanti fattori

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

di rischio per lVTE come la neoplasia o una mobilizzazione ritardata. Nonostante


lassenza di dati riguardanti il rischio di VTE in questi pazienti, la ACCP
raccomanda che i medici prendano in considerazione luso di LMWH, basse dosi
di eparina non frazionata (UFH) o il fundaparinux dopo chirurgia toracica (grado 1
C). Il rischio della VTE dopo cardiochirurgia si basa su studi retrospettivi con
risultati diversi. Lincidenza dellEP postoperatoria compresa tra lo 0,75% e il
10%. I pazienti di cardiochirurgia sono ad alto rischio per la comparsa di
fibrillazione atriale e piastrinopenia indotta dalleparina (HIT) con un rischio
aumentato di trombosi venosa e arteriosa. Altri fattori di rischio di VTE associati
alla cardiochirurgia possono non essere dovute alla procedura di per s ma alle
caratteristiche del paziente, compresa una preesistente fibrillazione atriale
insufficienza cardiaca, valvulopatie, precedente infarto miocardico acuto (IMA).
Si ritiene sulla base dellestrapolazione dei dati, che negli Stati Uniti si hanno
1.100-1.300 morti ogni anno come conseguenza di una VTE dopo bypass aortocoronarico. Sebbene la VTE sia frequentemente asintomatica, anche le VTE
possono passare inosservata dopo cardiochirurgia perch i sintomi, in presenza di
difficolt respiratorie, e il gonfiore delle gambe possono essere attribuiti alle
condizioni precedenti o alla chirurgia.
Il rischio previsto di VTE pu essere relativamente basso dopo bypass coronarico
ma i pazienti spesso richiedono anticoagulanti per langina instabile o la presenza
di altri fattori di rischio. Nonostante levidenza limitata, lACCP raccomanda la
tromboprofilassi con LMWH, UFH, o luso ottimale di una compressione bilaterale
intermittente o la compressione con calze graduate, per mettere in atto una
tromboprofilassi precoce nei pazienti che possono avere un decorso
postoperatorio pi complicato rispetto al normale (grado 1C). Si raccomanda luso
di LMWH o base dosi di UFH (grado 2B) basata sul fatto che luso di LMWH si
accompagna a una minore incidenza di piastrinopenia rispetto allUFH.
Opzioni attuali per la tromboprofilassi
l pilastri degli anticoagulanti, le eparine, hanno come bersaglio 2 componenti della
cascata coagulativa, il fattore Xa e la trombina. Classicamente la cascata
coagulativa in vitro comprende due vie: la via intrinseca, che inizia quando il
contatto avviene tra sangue e superfici cariche negativamente (come
conseguenza di un danno tessutale), e la via coagulativa estrinseca che inizia con
un danno vascolare e lesposizione ai fattori tessutali. Queste 2 vie convergono in
un punto dove il fattore X attivato a fattore Xa. Lattivazione del fattore X

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

catalizzata dal fattore IXa attraverso lattivazione di una proteina cofattore VIIIa o
da un fattore tessutale e il fattore VIIa.
Il fattore Xa attiva la protrombina in trombina che quindi attiva il fattore XI, VIII, e
V, amplificando la cascata. La trombina trasforma il fibrinogeno solubile in fibrina e
attiva il fattori XIII in XIIIa con legami incrociati dei polimeri della fibrina,
solidificando il coagulo. Tuttavia un modello di emostasi su base cellulare il
modo migliore per comprendere le complesse interazioni dei fattori procoagulanti
e anticoagulanti, il ruolo critico dei fattori tessutali e il ruolo delle interazioni
nellemostasi.
Eparina non frazionata (UFH) e eparina a basso peso molecolare
(LMWH)
UFH and LMWH

Le UFH e le LMWH sono diffusamente usate ma si accompagnano a un certo


numero di limitazioni. LUFH, catalizzata con il legame allantitrombina (chiamata
anche antitrombina III), inattiva sia la trombina sia il fattore Xa, mentre le LMWH
(legate allantitrombina) hanno un effetto inibitore selettivo sul fattore Xa. Uno dei
vantaggi dellUFH che pu essere completamente inattivata con il solfato di
protamina, diversamente dalle LMWH. LUFH richiede un monitoraggio ripetuto
della coagulazione e un aggiustamento delle dosi e un monitoraggio della
piastrinopenia indotta dalleparina (HIT).
Le LMWH richiedono una somministrazione parenterale ma non hanno bisogno di
monitoraggio nei pazienti con normale funzione renale (tabella 1). Tuttavia la loro
emivita prolungata nei pazienti con disfunzioni renali per cui in questi pazienti
necessario un monitoraggio e/o una riduzione della dose.
Fondaparinux

Il Fondaparinux un pentasaccaride di sintesi che si lega allantitrombina


determinando una modificazione della conformazione del sito reattivo
dellantitrombina che inibisce selettivamente il fattore Xa con un meccanismo
identico alle LMWH ma senza modificare lattivit della trombina.
Il Fondaparinux inibisce il fattore Xa libero, ma non il fattore Xa legato al
complesso protrombinico. Si somministra per via sottocutanea ed ha unemivita
pi lunga rispetto EBPM; richiede una dose unica giornaliera (tabella 1). Il rischio
di piastrinopenia indotta dalleparina (HIT), relativamente basso. Fondaparinux

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

non richiede il monitoraggio di routine della coagulazione, tranne che nei pazienti
con disfunzione renale, perch fondaparinux eliminata principalmente per via
renale (tabella 1). Non ci sono antagonisti attualmente disponibile per il
fondaparinux, anche se stata descritto un parziale antagonismo.
Antagonisti della vitamina K (VKA)

Gli VKA, di cui il warfarin quello usato pi frequentemente, interferiscono con la


carbossilazione post-translazionale dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X e di
altre proteine della coagulazione determinando una riduzione degli effetti
coagulanti.
Il Warfarin presenta propriet farmacocinetiche e farmacodinamiche imprevedibili
determinando una grande variabilit della risposta dei pazienti a una data dose
(tabella 1). Fina dallinizio della terapia con VKA necessario un frequente
monitoraggio della terapia e un aggiustamento del dosaggio utilizzando lINR,
sulla base del tempo di protrombina. La somministrazione di vitamina K
raccomandata per antagonizzare un leggero aumento dellINR. I concentrati di
complesso protrombinico sono raccomandati per antagonizzare un
sanguinamento che mette in pericolo la vita o unemorragia intracranica; tuttavia si
usa il plasma fresco congelato se non disponibile un concentrato di complesso
protrombinico.
E stato anche descritto un uso off-label del fattore VII ricombinante per
antagonizzare un valore alto di INR.
Uso degli anticoagulanti e blocchi centrali

Luso degli anticoagulanti in concomitanza di blocchi centrali, puntura


spinale/epidurale, pu aumentare il rischio di ematoma epidurale o spinale, con
conseguente paralisi permanente.
Il rischio di ematoma epidurale con il blocco centrale aumentato di quindici volte
nei pazienti in terapia con anticoagulante senza adeguate precauzioni.
Questo rischio ulteriormente aumentato con luso nel postoperatorio di cateteri
epidurali a permanenza. E indispensabile pertanto assicurarsi che i pazienti in
trattamento con anticoagulanti durante lanestesia siano gestiti in modo
appropriato e corretto, soprattutto per il continuo sviluppo di nuovi anticoagulanti
potenzialmente pi potenti.
Il rischio di ematoma associato con uno specifico anticoagulante difficile da
valutate accuratamente per la bassa incidenza di ematomi (1 ematoma epidurale

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

su 150.000 iniezioni epidurali) significa che non sono possibili studi prospettici
randomizzati. E difficile tuttavia valutare la migliore strategia per trovare un giusto
equilibrio tra il rischio di ematoma e una profilassi efficace.
Numerose linee guida nazionali sono state redatte in conformit a case reports e
sulle propriet farmacocinetiche dei farmaci pi importanti e le raccomandazioni
specifiche dei singoli farmaci. Il trattamento dei pazienti si basa su tempi idonei
allinserimento dellago e alla rimozione del catetere in relazione al tempo di
somministrazione dei farmaci anticoagulanti, per essere sicuri che la
concentrazione del farmaco in quel momento la pi bassa. Ritardare linizio della
somministrazione degli anticoagulanti dopo lintervento pu ridurre ulteriormente il
rischio di ematoma.
Con tutti gli anticoagulanti, il rischio di ematoma aumentato con luso
contemporaneo di farmaci come i FANS, clopidogrel o altri anticoagulanti, per cui
la gestione dei pazienti che fanno uso di questi farmaci richiede attenzione.
Inoltre tutti i pazienti sottoposti a blocchi centrali devono essere monitorati per i
segni di deficit neurologici, per attuare un immediato intervento.
UFH

Le raccomandazioni dellESRA (American Society of Regional Anesthesia and


Pain Medicine) relative allanestesia regionale nei pazienti in trattamento con UFH
si basano sulle raccomandazioni iniziali formulate 20 anni fa supportate da
revisione di serie di casi e di descrizioni di casi di ematomi spinali.
LASRA raccomanda che la somministrazione deve essere ritardata di 1 ora dopo
linserimento dellago.
I cateteri epidurali a permanenza devono essere rimossi 2-4 ore dopo lultima
dose di UFH, e la dose successiva deve essere data dopo 1 ora dopo la rimozione
del catetere.
I pazienti devono essere accuratamente monitorati per tutti i sintomi di ematoma
(tabelle 1).
LMWH

LMWH nel preoperatorio. Gli studi di farmacocinetica dellenoxaparina dimostrano


che dopo una dose singola di 40 mg, lattivit anti-Xa ritorna al valore di base
dopo 12 ore (nei pazienti con funzionalit renale normale). Per garantire che i
livelli di base siano raggiunti lASRA raccomanda che linserimento dellago sia
ritardato di almeno 10-12 ore dopo lultima dose di LMWH; la maggior parte delle

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

linee guida europee raccomanda un ritardo di almeno 12 ore, mentre le linee


guida francesi raccomandano un ritardo di 20 ore. LASRA raccomanda di inserire
lago dopo 24 ore se si usa una dose alta di LMWH (ad esempio 1 mg/Kg di
enoxaparina ogni 12 ore o 1,5 mg/Kg al giorno). I blocchi centrali devono essere
evitati nei pazienti cui stata somministrata LMWH 2 ore prima dellintervento,
poich linserimento dellago avverrebbe durante il picco delleffetto anticoagulante
(tabella 1).
LMWH nel postoperatorio.

La gestione dellanestesia quando si usa LMWH nel postoperatorio si basa sulla


dose somministrata.
Una doppia dose giornaliera si pu associare a un rischio di ematoma spinale
aumentato. Le linee guida ASRA raccomandano che la prima dose deve essere
somministrata non prima di 24 ore dopo lintervento, indipendentemente dalla
tecnica anestesiologica e solo in presenza di unemostasi chirurgica adeguata. Il
catetere epidurale deve essere rimosso prima di iniziare la terapia con LMWH. Se
si sceglie una tecnica continua, il catetere deve essere lasciato in situ durante la
notte e rimosso il giorno dopo, con la somministrazione della prima dose almeno 2
ore dopo la rimozione del catetere.
Per una sola somministrazione al giorno utilizzata in Europa la prima dose di
LMWH deve avvenire 6-8 ore dopo lintervento. La seconda dose postoperatoria
non deve avvenire prima di 24 ore dopo la prima somministrazione. I cateteri
epidurali possono essere mantenuti, ma possono essere rimossi 10-12 ore dopo
lultima somministrazione in accordo con lASRA (queste raccomandazioni
differiscono tra i diversi paesi come in precedenza indicato). Le dosi successive
devono essere somministrate almeno 2 ore dopo la rimozione del catetere
secondo lASRA, mentre le linee guida europee raccomandano 4-6 ore.
Fondaparinux

Si raccomanda linizio della somministrazione del fondaparinux 6-8 h dopo la fine


dellintervento. I cateteri epidurali non devono essere rimossi prima di 36 ore
(almeno dopo 2 emivite del farmaco) dallultima somministrazione del farmaco e la
dose successiva non deve essere somministrata prima di 12 ore dalla rimozione
del catetere (un tempo maggiore di quello suggerito dalla farmacocinetica del
farmaco).
La finestra di 48 ore richiesta tra due iniezioni di fondaparinux si ottiene saltando
una sola iniezione.

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

Nello studio EXPERT (valutazione dellarixtra per la prevenzione del


tromboembolismo venoso nella pratica quotidiana) questa modalit di
somministrazione si dimostrata capace di permettere una rimozione sicura del
catetere senza modificare lefficacia della tromboprofilassi.
Nei pazienti che ricevono 2,5 mg di fondaparinux al giorno per 3-5 settimane dopo
chirurgia ortopedica maggiore, la frequenza dei sintomi di VTE stata simile nei
pazienti con o senza catetere, e non stato descritto nessun caso di ematoma
epidurale.
Sebbene il rischio di ematoma spinale sia sconosciuto, lematoma spinale stato
descritto con luso del fondaparinux. I pazienti trattati con fondaparinux insieme ad
un blocco centrale e con un catetere epidurale nel postoperatorio devono essere
attentamente controllati (tabella 1).
VKAs

La gestione anestesiologica dei pazienti in trattamento con warfarina sia come


terapia a lungo termine sia come profilassi perioperatoria, oggetto di
discussione. Le raccomandazioni dellASRA si basano sulla farmacologia del
farmaco, la rilevanza clinica, i livelli dei fattori della coagulazione vitamina k
dipendenti, e la descrizione di casi di ematoma spinale.
Nei pazienti che hanno bisogno di anticoagulazione di lunga durata, la terapia con
VKA deve essere interrotta 4-5 giorni prima dellintervento, e lINR deve essere
misurato prima di dare inizio a un blocco centrale. Nei pazienti che ricevono una
dose profilattica di warfarina per pi di 24 ore prima dellintervento, lINR deve
essere controllato prima del blocco centrale. Il catetere epidurale deve essere
rimosso quando lINR inferiore a 1,5 (tabella 1); questo valore proviene da studi
che hanno evidenziato che lemostasi si ha con livelli dellattivit dei fattori della
coagulazione maggiori del 40%.
Antagonizzare gli effetti anticoagulanti

Lanticoagulazione si accompagna a rischi di sanguinamento aumentati


soprattutto dopo un intervento chirurgico e il medico deve valutare i rischi e i
vantaggi della terapia nei singoli pazienti. Il rischio di andare incontro a un
episodio di sanguinamento dipende dallintensit delleffetto anticoagulante e dalla
durata della terapia (VKA), la dose usata (UFH e LMWH) e dalle caratteristiche del
paziente.
I pazienti possono manifestare sanguinamento per una dose eccessiva del

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

farmaco. In caso di sanguinamento pu essere necessario somministrare un


antagonista degli anticoagulanti. Inoltre i pazienti anticoagulati possono subire un
trauma o avere bisogno di un intervento chirurgico urgente per cui pu essere
necessario un rapido antagonismo dellanticoagulazione. LUFH pu essere
antagonizzata rapidamente ed efficacemente con il solfato di protamina. La
LMWH pu essere neutralizzata parzialmente con il solfato di protamina. Nei
pazienti in trattamento con VKA con emorragia che pone in pericolo la vita, la
ACCP raccomanda linfusione di vitamina K con laggiunta o di plasma fresco
congelato, concentrato di complesso protrombinico, o fattore VII ricombinante
(FVIIa).
Nuove possibilit per la tromboprofilassi
Per le specifiche limitazioni dei farmaci anticoagulanti attualmente disponibili, da
molto tempo diffusa lesigenza di una pi efficace terapia anticoagulante per la
gestione clinica della VTE, soprattutto ora che necessario ridurre al minimo la
degenza chirurgica dopo lintervento.
I farmaci pi recenti possono avere un effetto importante per la gestione
perioperatoria e postoperatoria del paziente. La maggior parte degli anticoagulanti
disponibili hanno bisogno di una somministrazione parenterale, mentre il VKA ha
un inizio deffetto lento, grande variabilit deffetto, e richiede frequenti monitoraggi
della coagulazione.
Gli inibitori orali del fattore Xa e della trombina sono i nuovi farmaci in
preparazione e oggetto di valutazione dellagenzia per lautorizzazione del Nord
America. Il fattore Xa un obiettivo molto interessante come anche le sostanze
limitanti la produzione e lamplificazione della trombina. La trombina svolge un
ruolo fondamentale nellemostasi trasformando il fibrinogeno solubile in fibrina,
attivando i fattori V, VII e XI (che produce pi trombina) e attivando le piastrine.
Sebbene ci sia un ampio dibattito sullobiettivo ideale dellanticoagulazione
entrambi i tipi dinibitori sono stati studiati estesamente in ampi studi clinici
randomizzati. Una teoria ritiene che linibizione del fattore Xa pu causare minore
sanguinamento rispetto allinibizione diretta della trombina in quanto la trombina
residua pu ancora essere attivata con un meccanismo a feedback. Poich la
cascata coagulativa un processo di amplificazione, una molecola di fattore Xa
catalizza la formazione di almeno 1.000 molecole di trombina. Esistono numerosi
nuovi farmaci in fase di studio che inibiscono direttamente o indirettamente il
fattore Xa o la trombina.

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

Nuovi anticoagulanti e blocchi centrali


Come con gli anticoagulanti in uso, la gestione dei pazienti con nuovi
anticoagulanti e i blocchi centrali basata sulle propriet farmacocinetiche
dellanticoagulante. Lesecuzione della puntura, il posizionamento del catetere e la
sua rimozione devono essere realizzate quando la concentrazione di
anticoagulanti al livello pi basso, e i pazienti devono essere strettamente
monitorati per i sintomi di ematoma nei primi giorni dopo la rimozione del catetere.
Rosencher consiglia di aspettare almeno 2 emivite (per ogni tipo di
anticoagulante) prima della rimozione del catetere, momento in cui solo il 25% del
farmaco attivo. Attendere un tempo maggiore pu ridurre solo di poco la
concentrazione, poich leliminazione rallenta dopo questo tempo.
Il rischio dellattivit anticoagulante residua e dellematoma spinale, deve essere
valutato insieme a quello di una VTE. Suggerisce inoltre che la somministrazione
di anticoagulanti deve essere ripresa dopo 8 ore meno il tempo necessario al
farmaco per raggiungere leffetto massimo di attivit (Tmax), sulla base del fatto
che sono necessarie 8 ore per ottenere un coagulo stabile. Sebbene
questapproccio non garantisce livelli anticoagulanti molto bassi si ritiene che sia
un ragionevole compromesso tra il rischio di sanguinamento e quello di VTE.
Inibitori del fattore Xa
Idraparinux e idrobiotaparinux

Il pentasaccaride sintetico idraparinux una versione chimicamente modificata


della fundaparinux che inibisce il fattore Xa attraverso il legame con lantitrombina,
ma la sua affinit con lantitrombina 34 volte maggiore rispetto al fondaparinux;
per questa alta affinit ha unemivita di 80 ore rendendo possibile la
somministrazione una volta alla settimana. Tuttavia poich non c un antidoto,
questa lunga emivita pu essere problematica se compare sanguinamento o
necessario un intervento urgente.
Idraparinux si somministra sottocute e non richiede il monitoraggio di routine della
coagulazione. Nei pazienti con trombosi venosa profonda, idraparinux si
dimostrato efficace come la terapia standard ma stato meno efficace rispetto alla
terapia standard per lembolia polmonare.
Idraparinux stato efficace nella prevenzione per 6 mesi nella VTE ricorrente ma
aumenta il rischio di sanguinamenti maggiori rispetto alla terapia standard.
Nello studio Amadeus idraparinux ha dimostrato unefficacia simile nella
prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale ma aumenta in modo

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

importante il rischio di sanguinamento rispetto ai farmaci VKA per cui lo studio


stato interrotto. Una variante dellidroparinux, (idrobiotaparinux) stata prodotta
successivamente con un farmaco antagonista specifico; peraltro pu essere
somministrato una volta la settimana. Non sono stati programmati ulteriori studi
per idroparinux che per idrobiotaparinux.
Danaparoide sodico

Il Danaparoide sodico un eparinoide sottocutaneo a basso peso molecolare con


una lunga emivita, che, analogamente alle LMWH richiede lantitrombina per
inattivare il fattore Xa. Sebbene approvato per HIT in diverse nazioni oltre che
negli Stati Uniti, stato approvato inizialmente per la prevenzione della VTE ma
pi costoso delle LMWH per cui non pi commercializzato per questa
indicazione. Il danaparoide usato raramente.
Inibitori diretti del fattore Xa
Rivaroxaban

Il rivaroxaban un inibitore orale diretto del fattore Xa con una selettivit per il
fattore Xa maggiore di 10.000 volte di altre proteasi seriche. Diversamente dalle
LMWH e dai farmaci simili il rivaroxaban non necessita dellantitrombina come
cofattore (tabella 2).
Gli inibitori diretto del fattore Xa, compreso il rivaroxaban, possono inibire il fattore
Xa libero, il fattore Xa legato ai coaguli, e il fattore Xa legato al complesso
protrombinico, diversamente degli inibitori indiretti del fattore Xa come il
fondaparinux che non sono in grado di inibire il fattore Xa nel complesso
protrombinico. Il rivaroxaban una molecola non eparino-simile che pu essere
usata nei pazienti con HIT. Ha una biodisponibilit orale dell80-100% (con una
dose di 10 mg) e circa i 2/3 della dose somministrata sottoposta a degradazione
metabolica nel fegato. Di questa met escreta attraverso il rene e met con le
feci. Il terzo restante eliminato immodificato con le urine.
Il rivaroxaban stato approvato in Europa, Canada e numerosi altri paesi per la
prevenzione della VTE nei pazienti adulti dopo chirurgia delezione di anca e di
ginocchio, sulla base dei risultati di un ampio programma di studio di fase III
RECORD (REgulation of Coagulation in ORthopaedic surgery to prevent Deep
vein thrombosis and pulmonary embolism). Lo studio comprendeva pi di 12.500
pazienti in quattro gruppi di studi nei quali stata confrontata una dose giornaliera
di 40 mg di rivaroxaban con 40 mg una volta al giorno di enoxaparina (protocollo

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

approvato in Europa) o 30 mg di enoxaparina 2 volte al giorno (protocollo


approvato negli Stati Uniti) nei pazienti sottoposti a protesi totale di anca o di
ginocchio). In tutti e quattro gli studi la terapia con rivaroxaban si dimostrata
superiore allenoxeparina nella prevenzione della VTE senza un aumento
significativo del sanguinamento maggiore.
In unanalisi aggregata di questi studi luso del rivaroxaban riduce
significativamente lincidenza di VTE e di morte rispetto alla somministrazione di
enoxaparina.
Quando si usa in associazione allanestesia spinale per la chirurgia di protesi
totale di anca e di ginocchio il catetere epidurale non deve essere rimosso prima
di 18 ore dopo lultima somministrazione del rivaroxaban e la successiva dose di
rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 ore dalla rimozione del
catetere.
Il rivaroxaban non raccomandato nei pazienti sottoposti a protesi totale danca e
di ginocchio con una clearance della creatinina di 15 ml/min; non necessario un
aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale modesta
(clearance della creatinina tra 50 80 ml/min) o moderata (clearance della
creatinina compresa tra 3049 ml/min). Il rivaroxaban controindicato nei
pazienti sottoposti a protesi totale danca o di ginocchio che hanno
uninsufficienza epatica con alterazioni della coagulazione e un rischio di
sanguinamento clinicamente rilevante. Deve essere usato con attenzione nei
pazienti con cirrosi che hanno una moderata insufficienza epatica. Non
necessario aggiustare la dose nei pazienti con altre malattie epatiche e in quelli
con et maggiore di 65 anni. Il rivaroxaban metabolizzato dal citocromo P3A4
(CYP3A4), citocromo P2J2, e citocromo P450. Pertanto controindicato il suo
uso nei pazienti sottoposti a protesi totale danca e di ginocchio in trattamento
concomitante con farmaci forti inibitori del citocromo CYP3A4 come il
ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, e ritonavir. Il fluconazolo
pu essere somministrato contemporaneamente con cautela. Possono essere
usati sia gli Inibitori moderati del CYP3A4 (come leritromicina) sia gli inibitori forti
del CYP3A4 (come la claritromicina).
Forti induttori del CYP3A4 (come la fenitoina, carbamazepina, e fenobarbital) si
possono somministrare contemporaneamente con cautela.
In studi su soggetti sani, non sono state rilevate importanti interazioni di
farmacocinetica e farmacodinamica con la somministrazione di rivaroxaban
insieme con acido acetilsalicilico o con clopidogrel sebbene sia stato rilevato un

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

aumento del tempo di sanguinamento con il clopidogrel in molti pazienti. I pazienti


sottoposti a chirurgia di protesi totale danca e di ginocchio trattati con rivaroxaban
possono assumere contemporaneamente FANS e antiaggreganti, ma occorre fare
attenzione per un rischio di sanguinamento aumentato.
Occorre fare attenzione ai pazienti che fanno uso di altri anticoagulanti. Non sono
disponibili antagonisti del rivaroxaban, e in caso di emorragia occorre adottare
delle misure standard di comportamento.
Interrompere o ritardare la dose successiva pu essere sufficiente poich il
rivaroxaban ha unemivita di 7-11 ore.
Altre modalit dintervento comprendono la revisione dellintervento chirurgico, il
reintegro volemico e il supporto emodinamico, o la trasfusione.
Se queste non sono in grado di controllare un episodio di sanguinamento, si pu
prendere in considerazione luso del fattore VIIa ricombinante. In questi studi il
fattore VIIa ha antagonizzato parzialmente leffetto anticoagulante del rivaroxaban,
ma questa indicazione si basa su studi preclinici. Il concentrato di complesso
protrombinico si dimostrato in grado di neutralizzare parzialmente leffetto di alte
dosi di rivaroxaban in studi sui babbuini e sui ratti.
Il concentrato di complesso protrombinico Beriplex (CSL Behring, Marburg,
Germany) stato in grado di antagonizzare leffetto di dosi elevate di rivaroxaban
nei ratti, e i derivati plasmatici e il fattore Xa ricombinante si sono dimostrati come
possibili antidoti dellinibitore del fattore Xa. Non sono disponibili dati clinici relativi
a pazienti in trattamento con rivaroxaban. Sebbene non sia richiesto un
monitoraggio di routine, diversi test coagulativi sono stati eseguiti per valutare la
possibilit di un monitoraggio del livello di rivaroxaban in caso di sovradosaggio.
Tuttavia i test del tempo di protrombina attualmente disponibili non devono essere
utilizzati per linibizione del fattore Xa.
Questi studi preliminari indicano che il tempo di protrombina deve essere
espresso in concentrazione plasmatica del rivaroxaban in mg per ml con
concentrazione plasmatica calibrata.
in corso lo studio EINSTEIN in fase III per il trattamento con il rivaroxaban della
VTE e la prevenzione delle recidive di VTE. Lo studio valuta lefficacia relativa e la
sicurezza del rivaroxaban rispetto al placebo in pazienti che hanno completato 6 o
12 mesi di terapia anticoagulante per un episodio acuti di VTE. Rivaroxaban (20
mg una volta al giorno) ha determinato una riduzione dell82% del rischio relativo
di una recidiva di VTE con una bassa incidenza di sanguinamenti maggiori (0,7%
nel gruppo con rivaroxaban rispetto allo 0% con il placebo).

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

Apixaban

Apixaban un altro inibitore diretto orale del fattore Xa con una buona
biodisponibilit, scarsa tendenza a interagire con altri farmaci, e unemivita di circa
12 ore (tabella 2). Ha unalta affinit per il fattore Xa e inibisce il fattore Xa libero, il
fattore Xa legato alle piastrine e il fattore Xa del complesso protrombinico.
In studi animali lapixaban ha una biodisponibilit del 34-88%. Nelluomo
eliminato per diverse vie, soprattutto fecale (56%), con il 25-29% della dose
riassorbita eliminata con le urine. La somministrazione contemporanea di
apixaban e di antiaggreganti piastrinici stata studiata in modelli di trombosi
animale. Apixaban in associazione con acido acetilsalicilico pi clopidogrel
dimostra un potenziamento dellefficacia antitrombotica senza un eccessivo
aumento del sanguinamento. I primi studi in vitro indicano che la possibile
interazione tra apixaban e la somministrazione contemporanea di substrati del
citocromo P450 o dinibitori minima, per cui potrebbe non essere necessario un
aggiustamento della dose.
Sebbene non sia richiesto un monitoraggio di routine, sono disponibili dati limitati
sui modi efficaci del monitoraggio delleffetto dellapixaban qualora fosse
necessario. Un test anti Xa ha dimostrato la possibilit di predire la
concentrazione plasmatica dellapixaban ma lapixaban determina sono modeste
modificazioni dellINR e del tempo di tromboplastina parziale attivato per cui questi
test son poco utili per il monitoraggio.
Non esiste un antidoto specifico per lapixaban, fatta eccezione dei derivati del
plasma e del fattore Xa ricombinante che hanno evidenziato un effetto di
antagonismo dose-dipendente nellantagonizzare leffetto anticoagulante
dellapixaban.
Apixaban si somministra 2 volte al giorno; stato studiato per la prevenzione della
VTE dopo protesi totale di ginocchio in uno studio di fase III. Nello studio
ADVANCE-1 lapixaban non stato in grado di dimostrare la non inferiorit
rispetto a 30 mg di enoxaparina due volte al giorno
Nello studio ADVANCE-2 apixaban stato pi efficace di 40 mg di enoxaparina
una volta al giorno per la prevenzione della VTE ed ha determinato un minor
rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

Inibitori diretti della trombina


Ximelagatran

Lo ximelagatran un profarmaco del metabolita attivo melagatran, un inibitore


orale diretto della trombina. Approvato inizialmente in Europa per la prevenzione
della VTE dopo chirurgia di protesi danca e di ginocchio nel 2004, si dimostrato
efficace nella prevenzione di accidenti tromboembolici dopo IMA e nei pazienti con
fibrillazione atriale.
Tuttavia stato ritirato dal commercio nel 2006 per la sua epatotossicit. Lo
ximelagatran ha evidenziato che linibizione diretta della trombina un
meccanismo dazione efficace per i nuovi anticoagulanti.
Dabigatran

Il dabigatran etexilato un inibitore orale diretto della trombina in fase avanzata di


sviluppo clinico; ha un rapido inizio dazione; non sono descritte interazioni
alimentari o farmacologiche e non richiesto un monitoraggio di routine della
coagulazione.
Il dabigatran ha unemivita 1214 h (nei soggetti sani) e una biodisponibilit del
6,5%. Il dabigatran non modificato escreto soprattutto attraverso i reni con circa
l80% di una dose endovenosa escreta immodificata nelle urine. Il dabigatran
stato approvato nellUE, Canada, e in diversi altri paesi per la prevenzione
primaria delle VTE in soggetti adulti sottoposti a protesi danca e di ginocchio.
Per queste indicazioni non raccomandato luso nei pazienti con grave
insufficienza renale o insufficienza epatica (aumento degli enzimi epatici a un
valore maggiore di 2 volte il limite superiore del range normale). Una dose ridotta
raccomandata nei pazienti con moderata insufficienza renale (clearance della
creatinina di 30-50 ml) o di et superiore a 75 anni. Il citocromo P450 ha un ruolo
limitato nel metabolismo del dabigatran; pertanto i farmaci metabolizzati da questo
sistema hanno uno scarso effetto dinterazione chimica e quindi non sono
controindicati.
Dabigatran un substrato della glicoproteina-P di trasporto (P-gp), per cui quando
si usa con lamiodarone (un inibitore della Pg-p) nei pazienti sottoposti a chirurgia
di pretesi totale danca o di ginocchio la dose di dabigatran deve essere ridotta a
150 mg al giorno. La chinidina inibitrice della P-gp controindicata e i forti inibitori
della P-gp (come il verapamil o la claritromicina) devono essere somministrati
insieme con molta attenzione.
Occorre fare attenzione alluso concomitante di un potente induttore dellinibizione

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

come la rifampicina o lestratto di erbe di S. Giovanni. Non c uninibizione


clinicamente importante tra digossina (un substrato della P-gp) e dabigatran per
cui la digossina non controindicata.
Sebbene si sia rilevato un ritardo dellassorbimento del dabigatran quando si
somministra con inibitori della pompa protonica, negli studi clinici non stato
rilevato alcun effetto sul sanguinamento o sullefficacia.
Il dabigatran non raccomandato con la somministrazione contemporanea di altri
anticoagulanti o alcuni antiaggreganti piastrinici (antagonisti del recettore
GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, e sulfinpirazone). Negli studi in fase III
in pazienti sottoposti a chirurgia di protesi danca e di ginocchio luso concomitante
di acidi acetilsalicilico e di FANS ha evidenziato un profilo di sicurezza simile a
quello dellenoxaparina, ma si sconsiglia di monitorare accuratamente i pazienti in
terapia con FANS e dabigatran per i possibili segni di sanguinamento.
Il dabigatran non raccomandato nei pazienti portatori nel postoperatorio di
cateteri epidurali nella chirurgia di protesi danca e di ginocchio.
La somministrazione della prima dose deve avvenire almeno 2 ore dopo la
rimozione del catetere e occorre sorvegliare i pazienti per possibili sintomi di
deficit neurologici. Non esistono antidoti specifici per antagonizzare leffetto del
dabigatran.
Studi in vitro hanno evidenziato che il fattore VIIa non in grado di antagonizzare
gli effetti degli inibitori della trombina. Si dispone di conoscenze limitate circa
lefficacia di altri possibili antagonisti.
Il monitoraggio della coagulazione di routine non necessario, ed difficile
misurare leffetto anticoagulante del dabigatran usando i test standard della
coagulazione, se necessario.
Leffetto sul PTTa non dose dipendente e la sensibilit della determinazione
dellINR troppo bassa (come per tutti gli inibitori diretti della trombina). La
determinazione del tempo di trombina risponde il modo lineare, ma non
disponibile una standardizzazione ed possibile che il test sia troppo sensibile per
le concentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi di fase III il dabigatran
somministrato una volta al giorno si dimostrato efficace e sicuro come una dose
giornaliera di 40 mg di enoxaparina nella prevenzione della VTE dopo chirurgia di
protesi di anca e di ginocchio (RE-MODEL, RE-NOVATE). Tuttavia in Nord
America confrontato con la somministrazione di enoxaparina di 30 mg due volte al
giorno il dabigatran non stato in grado di evidenziare la non inferiorit defficacia
(RE-MOBILIZE). Si dimostrato superiore alla dose aggiustata di warfarina nella

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

prevenzione dellictus, nella fibrillazione atriale con una frequenza simile di episodi
di sanguinamento (RE-LY). 150 mg di dabigatran due volte al giorno hanno
dimostrato la non inferiorit rispetto alla warfarina a dose corretta (INR 2,03,0)
per i 6 mesi di terapia dopo i sintomi di VTE (RE-COVER).
Farmaci per via parenterale

La bivalirudina un inibitore diretto, parenterale, bivalente della trombina che


diversamente dalleparina inibisce la trombina libera e legata alla fibrina ed ha
scarso potenziale effetto immunogeno. E un oligopeptide dellirudina, e la sua
affinit alla trombina intermedia tra lirudina e largatraban. Ha un rapido inizio
dazione ed metabolizzata prevalentemente attraverso la proteolisi e successiva
escrezione renale. La bivalirudina stata approvata per luso nei pazienti con
angina instabile sottoposti ad angioplastica percutanea transluminare per il
trattamento dei pazienti a rischio di HIT o con HIT e sindrome trombotica
sottoposti a PCI.
E anche indicata dopo PCI dopo luso degli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa.
Per questa indicazione la bivalirudina si usa insieme allacido acetilsalicilico. Nei
pazienti con sindrome coronarica acuta a rischio moderato o elevato trattati con
inibitori della glicoproteina IIb/IIIa la bivalirudina determina una frequenza simile di
ischemia ma una minore incidenza di sanguinamento rispetto alleparina. Nei
pazienti con infarto del miocardio con soprelevazione del tratto ST sottoposti a
PCI primaria lanticoagulazione con bivalirudina da sola riduce nei primi 30 giorni
la frequenza di sanguinamento maggiore e lincidenza di complicanze maggiori
(grandi sanguinamenti o complicanze cardio-vascolari maggiori, compresa la
morte, il reinfarto, rivascolarizzazione per ischemia, ictus) rispetto alleparina pi
inibitori delle glicoproteine. La bivalirudina il farmaco pi studiato nei pazienti
che necessitano di chirurgia cardiaca e sono HIT positivi sebbene non stata
formalmente autorizzata per questa indicazione. Studi prospettici hanno
confrontato la bivalirudina con leparina in pazienti senza HIT sottoposto a
chirurgia cardiaca con o senza bypass cardiopolmonare.
La dose di bivalirudina fuori pompa in cardiochirurgia simile a quella usata per la
PCI.
La lepirudina e la desirudina sono irudine ricombinanti, analoghi sintetici
dellirudina prodotti con la tecnologia del DNA ricombinante.
La lepirudina stata autorizzata alluso nei pazienti con HIT con associata
malattia tromboembolica per la prevenzione di ulteriori complicanze

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

tromboemboliche.
I pazienti con HIT trattati con lepirudina producono anticorpi e richiedono uno
stretto monitoraggio (usando un tempo di tromboplastina parziale attivato) per
evitare complicanze emorragiche. Nei pazienti con insufficienza renale il farmaco
pu avere unemivita prolungata. Non sono attualmente disponibili farmaci in
grado di antagonizzare questi inibitori diretti della trombina.
Desirudina (irudina ricombinante) stata autorizzata alluso in Europa e negli Stati
Uniti per la prevenzione della VTE dopo protesi totale danca e di ginocchio con
una doppia somministrazione sottocutanea con la prima dose somministrata prima
dellintervento.
Riduce il rischio di VTE dopo protesi totale di anca rispetto allenoxaparina con un
rischio di sanguinamento simile nonostante la somministrazione di desirudina
prima dellintervento e ha dimostrato unefficacia e una sicurezza migliore rispetto
alleparina nei pazienti con angina instabile sottoposti a PCI percutanea.
Peraltro sono state descritte antigenicit e anafilassi, sebben il rischio
dipersensibilit alla desirudina sembra essere relativamente basso. Essendo la
desirudina eliminata soprattutto dal rene, i pazienti con insufficienza renale tra
lieve e moderata e quelli che ricevono contemporaneamente terapia con
anticoagulanti orali, richiedono un monitoraggio usando il tempo di tromboplastina
parziale.
Argatroban

LArgatroban inibitore diretto della trombina di sintesi, iniettabile, indicato per la


profilassi e il trattamento profilattico della trombosi nei pazienti a rischio di
piastrinopenia indotta dalleparina sottoposti ad angioplastica coronarica
percutanea.
E possibile che i pazienti con HIT presentino una ridotta funzionalit renale; un
possibile vantaggio dellargatroban, diversamente dalla bivalirufina e dalla
lepirudina, la sua eliminazione attraverso il fegato per cui non sono necessari
aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Poich la lepirudina eliminata dal rene e la bivaliridina parzialmente eliminata
dal rene (20%), il loro uso pu richiedere un aggiustamento della dose nei pazienti
con insufficienza renale per evitare accumulo.
Inoltre diversamente dalla lepirudina non sono stati rilevati anticorpi che
modificano lanticoagulante dellargatroban dopo un uso prolungato e ripetuto.
Per il monitoraggio dellargatroban si usa il tempo di tromboplastina parziale

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

AAROI Emilia Romagna

LE PAGINE UTILI
rubrica mensile a cura di Cosimo Sibilla (cosimo.sibilla@gmail.com)

attivato con un valore terapeutico di 1,5-3 volte il valore basale. Lemivita


contesto-sensitivo dellargatroban di 46 minuti e non sono disponibili attualmente
farmaci per lantagonismo.
Riassunto
I medici devono conoscere i nuovi anticoagulanti e quelli in fase di studio che
hanno la possibilit di migliorare lefficacia, la sicurezza e la convenienza nella
gestione degli anticoagulanti nel postoperatorio. La capacit dei nuovi
anticoagulanti di essere inseriti negli algoritmi terapeutici dipende dal rapporto tra
efficacia e sicurezza, facilit di somministrazione e di gestione, come anche dalle
implicazioni di farmaco-economia. I nuovi anticoagulanti orali sono potenzialmente
pi convenienti da usare nel periodo peri e postoperatorio rispetto a quelli
iniettabili ora usati contribuendo a migliorare ladeguamento alle raccomandazioni
delle linee guida soprattutto dopo le dimissioni dallospedale. Poich i nuovi
farmaci non richiedono un controllo di routine della coagulazione, apportano un
importante miglioramento pratico rispetto alla warfarina e ad altri VKA che
richiedono frequenti controlli dellINR. I nuovi farmaci presentano una risposta al
dosaggio pi prevedibile, minori interazioni con altri farmaci e alimenti e non
richiedono aggiustamenti della dose con let, il peso e la funzionalit renale. Tra i
nuovi farmaci orali, quelli che hanno unapplicazione clinica pi diffusa sono gli
inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban e apixaban e linibitore diretto della
trombina, dabigatran. Il dabigatran e il rivaroxaban sono stati autorizzati alluso
nellUnione Europea per la prevenzione della VTE in soggetti adulti sottoposti ad
artroprotesi di ginocchio e danca in elezione, ma non sono stati autorizzati negli
Stati Uniti. Luso dellapixaban non stato autorizzato in nessun paese. Questi
farmaci sono stati studiati nel postoperatorio nei pazienti sottoposti a protesi totale
danca e di ginocchio con risultati promettenti e resta da vedere se questi risultati
potranno essere trasferito alle altre chirurgie. Limpatto dei nuovi farmaci pu
essere influenzato dal bilancio tra efficacia e sicurezza, maggiore convenienza per
il paziente e per i medici e di un possibile vantaggio nel rapporto costo/efficacia.

Da: Anesthesiology 2010; 113:726 45

You might also like