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Augusto Schneider
Carlos Castilho de Barros
Faculdade de Nutrio
Universidade Federal de Pelotas
INTRODUO
Multiplicao celular ocorre constantemente
Indispensvel para repor clulas que morrem
Proliferao e diferenciao recebem influncia de agentes
internos e externos as clulas
(fatores de crescimento locais e endcrinos)
NEOPLASIA
No organismo taxa de multiplicao celular controlada dentro de certos
limites
Uma das principais caractersticas das neoplasias a proliferao celular
descontrolada
Em geral h uma correlao inversa entre reproduo e diferenciao
Clulas neoplsicas sofrem perda de diferenciao
Vrios receptores celulares controlam a resposta a estmulos de crescimento
Clulas neoplsicas sofrem alteraes e tem crescimento autnomo
independente de sinais endcrino, tornando a proliferao constitutiva
NEOPLASIA
NOMENCLATURA
NEOPLASIA
Classificadas em:
Benignas no so letais nem causam transtornos ao hospedeiro,
podem evoluir despercebidas por muito tempo.
Malignas crescimento muito acelerado, provocam perturbaes
homeostticas graves que podem levar a morte.
CLASSIFICAO
NOMENCLATURA
NOMENCLATURA
Estrutura
Tumor Benigno
Tumor Maligno
Epitlio de revestimento
Papiloma
Carcinoma
Epitlio glandular
Adenoma
Adenocarcinoma
Tecido fibroso
Fibroma
Fibrossarcoma
Tecido adiposo
Lipoma
Lipossarcoma
Condroma
Condrossarcoma
Ganglioneuroma
Ganglioneuroblastoma
Sanguneos
Hemangioma
Angiosarcoma
Linfticos
Linfangioma
Linfangiossarcoma
Tecidos epiteliais
Tecidos conjuntivos
Tecido cartilaginoso
Tecido nervoso
Neuroblasto
Vasos
NEOPLASIAS BENIGNAS
NEOPLASIAS BENIGNAS
Apesar de benignos podem trazer consequncias
Compresso de rgos e vasos, produo de excesso de alguma
substncia
Tumores pancreticos
Secretores de insulina ... podem levar a hipoglicemia fatal
Gliomas localizados em regies profundas do encfalo
Difcil remoo ... podem levar a compresso, parada de regies
vitais e morte
Portanto, viso mais ampla da definio de maligno ou benigno
necessria
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Crescimento e diferenciao
Multiplicao fora do controle normal do organismo
Tumores diferenciados so menos agressivos e crescem mais
lentamente
Tumores malignos so menos diferenciados e tem ritmo de
crescimento mais rpido
Clulas malignas induzem a angiognese para garantir suprimento
durante a fase de rpido crescimento
NEOPLASIAS
Malignidade
Grau 1
Bem diferenciado
Grau 2
Moderadamente
diferenciado
Grau 3
Pouco
diferenciado
Grau 4
No diferenciado
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Adesividade
Reduzida adesividade entre si
1. Irregularidades na membrana
2. Diminuio de estrututas juncionais
3. Reduo de molculas de adeso
4. Reduo da adeso ao interstcio
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Funo celular
Perda da diferenciao pode estar associada a perda da funo
Alguns perdem totalmente a funo do tecido original
Alguns perdem parcialmente
Ex.: Adenoma ou carcinoma da suprarenal
Continua com funo de produo de hormnios esterides
Porm se tornam insensveis aos mecanismos de controle
Consequncia = nveis excessivos na circulao
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Bioqumicas
Captam mais aminocidos
Realizam mais gliclise (suportam hipxia)
Clulas cancerosas consomem muita glicose
Consumo de glicose permite rastrear localizao do tumor
Caractersticas de clulas embrionrias (menos diferenciadas)
Proliferao rpida
NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas
Motilidade
Devido a menor adesividade e modificao da estrutura
Podem infiltrar tecidos adjacentes
Primeiro passo da disseminao
No novo local podem originar novas colnias tumorais
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Propriedade mais importante das clulas malignas
Infiltrao = via de disseminao para tecidos adjacentes
A gravidade do cncer depende deste fator
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Metastse = mudana de lugar
Formao de nova leso tumoral a partir de uma primeira sem
continuidade entra as duas
Processos:
1. Destacamento das clulas da massa tumoral
2. Deslocamento pela matriz extracelular
3. Invaso de vasos linfaticos ou sanguneos
4. Adeso ao endotlio do vaso no rgo alvo
5. Sada do vaso
6. Proliferao no tecido alvo
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Migrao da metstase para o tecido hspede no aleatria
Alguns tecidos so mais preparados para receber a metstase
Constituem o chamado nicho pr-metasttico
Teoria da Semente e do Terreno
Processo de metastizao pode inciar precocemente
Podem continuar a sofrer diferenciao no foco secundrio
Pode originar uma colnia com caractersticas diferentes
NEOPLASIAS MALIGNAS
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Destacamento de clulas tumorais do tumor primitivo
Clulas normais esto aderidas umas as outras
Principal molcula -catenina
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Deslocamento de clulas isoladas
feito por movimentos amebides orientados por agentes
quimiotticos
De origem na prpria clula e no estroma
Exemplo Carcinoma de prstata
Expresso de receptores para quimiocinas CXCR 4 e 6 relacionados
com a progresso tumoral
Facilitam colonizao em tecidos que possuem agonistas destes
receptores CXCL 12 e 16 tecido sseo
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Deslocamento em bloco
Clulas migram em conjunto
Depende da expresso de MMP e molculas de adeso especficas
Molculas TIMP inibem expresso de MMP
Quanto mais TIMP menor a invasividade de clulas tumorais
Clulas conseguem deslocar-se entre as fibras do MEC sem destrulas
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Invaso de vasos sanguneos e linfticos
Migrao para os vasos se d por atrao em quimiocinas
produzidas em clulas endoteliais CCL 19 e 21
Principalmente em capilares e vnulas de parede fina
Receptores CCR7 nas clulas tumorais
Macrofagos associados as clulas tumorais auxiliam a penetrao das
clulas nos vasos secretam MMPs e fatores de crescimento
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Sobrevivncia de clulas tumorais na circulao
Na circulao clulas tumorais so destrudas
Sistema complemento, anticorpos, clulas citotxicas
Clulas tumorais estimulam coagulao
Formao de capa de fibrina e plaquetas
Protege as clulas do ataque
99% das clulas tumorais na circulao morre
Trombocitopenia ou tratamento com heparina reduz o nmero de
metastses
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Sada de clulas tumorais para os rgos
Tem que ter molculas de adeso que permitam se ligar ao endotlio
no local de extravasamento
Depende de fatores quimiotticos secretados no rgo de destino
Ex.: carcinoma colorretal tecido heptico (MET e selectina E)
NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias
Nicho pr-metasttico
Clula tumoral induz modificaes a distncia no rgo alvo
Esta mudana antecede a saida das clulas na circulao
A formao deste nicho indica local de instalao da metstase
Fatores sinalizadores envolvidos: VEGF, PIGF, TNF- e TNF-
NEOPLASIAS MALIGNAS
Vias de disseminao das neoplasias
Via linftica
Principal via de disseminao
1o stio linfonodo sentinela linfonodo mais prximo do foco
Linfonodos acometidos aumentados de volume
Nem todo aumento de volume significa metstase
Via sangunea
As que penetram podem ir a qualquer parte do corpo
99% das clulas tumorais na circulao morre
Clulas tumorais podem ser detectadas na circulao
Grande nmero na fase de progresso do tumor
NEOPLASIAS
Benignas
Malignas
Baixa
Alta
Bem diferenciadas
Raras
Frequentes
Degenerao
Ausente
Presente
Crescimento
Expansivo
Infiltrativo
Cpsula
Presente
Ausente
Limites
Definidos
Impreciso
Efeitos
Inexpressivos
Graves/Letais
Recidiva
Ausente
Presente
Metstase
Ausente
Presente
Taxa de crescimento
Diferenciao
Atipias celulares
NEOPLASIAS
Estgio 0
Carcinoma in
situ
Remoo
cirurgica
Estgio 1
Localizado
Remoo
cirurgica
Estgio 2
Localizado
avano inicial
Estgio 3
Localizado
avano tardio
Estgio 4
Metastizado
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas
1. Estimulam multiplicao celular
2. Inibem proliferao celular
3. Regulam apoptose
4. Regulam reparo do DNA
5. Regulam metilao e acetilao de DNA
Genes supressores de tumor:
p53 inibe diviso celular e ativa apoptose
BRCA-1,-2 atuam no reparo do DNA
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas
No metilado
Metilado
Expresso gnica
Ilha CpG
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Certos agentes qumicos e fisicos podem facilitar o surgimentos de
tumores. Individuo deve ser geneticamente suscetivel.
Cada fator ambiental tem uma chance determinada de causar o
desenvolvimento de um tumor em um determinada condio
gentica.
Gene
Cancer
Ambiente
FATORES AMBIENTAIS
1. Vrus
1. HPV, hepatite B (risco aumentado em 200 vezes)
2. Qumicos
1. Levam a alteraes no DNA
2. Hidrocarbonetos policclicos aromticos (G T, A G)
3. Nitrosaminas presente em alimentos
4. Metablitos da aflatoxina (G T)
3. Radiao ultravioleta (dmeros de T)
4. Radiao ionizante
com
o
a
inter os
r
e
c
e
qu
ri
No
es res
heredit
fato