PRDIDA DE LA REGULACIN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Prof.Adj Ana La Nocito. JTP Mdica Patloga Susana Mrquez. JTP Federico Calderone.
Ctedra de Anatoma y Fisiologa Patolgicas. Facultad de Ciencias Mdicas. UNR.

AO 2012
Metabolismo de la glucosa
La homeostasis de la glucosa est regulada por:
Produccin de glucosa por el hgado.
Captacin y utilizacin de la glucosa por los tejidos.
Secrecin de insulina por el pncreas.
El estmulo ms importante para la sntesis y liberacin de la insulina es el nivel de glucemia,
especialmente si esto resulta del ingreso de glucosa por va oral (por liberacin de hormonas
gastrointestinales que potencian la secrecin de la hormona). Otros estmulos incluyen: aminocidos,
cidos grasos, cuerpos cetnicos, estimulacin vagal, entre otros). La elevacin de la glucosa en
sangre conlleva la captacin de sta por las clulas de los islotes de Langerhans del pncreas.
Tal captacin est facilitada por protenas transportadoras de la glucosa, denominadas GLUT.
Existen diferentes formas de GLUT que varan segn su distribucin en los tejidos, su afinidad por la
glucosa y su sensibilidad al estmulo de la insulina.
La GLUT 2 existe en los hepatocitos y clulas del pncreas, no depende de la insulina y
facilita el equilibrio rpido y constante de la glucosa dentro y fuera de la clula.
La captacin de la glucosa por la GLUT 2 en el pncreas y la gluclisis por glucocinasa estimulan
la liberacin inmediata de insulina que pre-existe almacenada en los grnulos de las clulas .
Cuando el estmulo persiste y se asocia a la estimulacin colinrgica del sistema nervioso
autnomo, se produce una respuesta tarda y prolongada que lleva a la sntesis de la hormona.
La GLUT 4 se halla en el msculo esqueltico y en el adipocito, es el principal transportador
regulado por la insulina, la cual induce su translocacin desde el aparato de Golgi de la clula
hacia la membrana plasmtica, facilitando la captacin celular de la glucosa y su ingreso por difusin
facilitada.

La insulina, hormona anablica, es necesaria para:

Transportar glucosa y aminocidos a travs de las membranas celulares.
Formar glucgeno en hgado y msculos esquelticos (glucgeno-gnesis).
Convertir glucosa en triglicridos.
Sintetizar protenas y cidos nucleicos.

Su principal funcin metablica es aumentar la velocidad del transporte de la glucosa hacia el

interior de las clulas musculares estriadas y miocrdicas, fibroblastos y adipocitos, los que en
conjunto representan 2/3 del peso corporal total.
Por ello, la insulina y otros factores de crecimiento inician la sntesis de DNA en determinadas
clulas y estimulan su crecimiento y diferenciacin.
La insulina se une a su receptor de la clula diana, lo que hace que el nmero, afinidad y funcin
de stos sean importantes para la regulacin de la accin de la hormona. La unin de la insulina con
el receptor produce un gran nmero de respuestas intracelulares: activacin del DNA y de la sntesis
de protenas, activacin de las vas anablicas e inhibicin de las catablicas.
Los tejidos perifricos utilizan GLUT 4 para extraer la glucosa de la sangre y la GLUT 2 acta
como un conducto para las funciones heptica y pancretica en el circuito de retroalimentacin entre
glucosa e insulina.
La DIABETES Mellitus es un grupo de trastornos metablicos caracterizados por la
hiperglucemia resultante de los defectos de la secrecin o de la accin de la insulina, o ambas. Estas
deficiencias resultan en concentraciones elevadas de glucosa en sangre, siendo capaz de alterar no
slo el metabolismo de los Hidratos de Carbono, sino tambin el de las Protenas y los Lpidos. Si
bien obedecen a mecanismos patognicos diferentes, las complicaciones a largo plazo en vasos

sanguneos, riones, ojos y nervios, son similares y constituyen las causas ms importantes de
morbilidad y mortalidad por diabetes.
Clasificacin de Diabetes Mellitus y otras categoras de regulacin glucdica

Diabetes Mellitus tipo 1 (insulino-dependiente, diabetes juvenil); representa el 5% al 10%

de los diabticos. Existe destruccin (autoinmune) de clulas y posterior deficiencia
absoluta de insulina. Existe tambin una forma idioptica poco frecuente.
Diabetes Mellitus tipo 2 (no insulino-dependiente, diabetes del adulto); representa el 8085% de la poblacin diabtica. En estos pacientes existe desde resistencia a la insulina
predominante con deficiencia relativa, hasta un defecto secretor de la insulina con
resistencia.
Homeostasis de la Glucosa alterada. Es un estado metablico intermedio entre
normalidad y Diabetes, siendo as un factor de riesgo, no slo para Diabetes sino para
enfermedad cardiovascular.
Diabetes Gestacional. Es aquella que aparece durante y como consecuencia del
embarazo (no incluye a mujeres diabticas que se embarazan).
Otros tipos especficos. Diabetes causada por otras etiologas identificables: defectos
genticos en la funcin de la clula (MODY) o en la accin de la insulina, enfermedades
del pncreas excrino, endocrinopatas (por exceso de hormonas hiperglucemiantes, que
antagonizan el efecto de la insulina), frmacos, infecciones, otros.

Patogenia de la diabetes tipo 1

Esta forma de diabetes se debe a una carencia intensa y absoluta de insulina
(INSULINOPENIA ABSOLUTA), causada por la reduccin de masa de clulas . Suele desarrollarse
durante la infancia y se hace evidente y grave durante la pubertad.
La destruccin de las clulas de los islotes se debe a tres mecanismos interrelacionados:
Susceptibilidad gentica: Uno de los genes asociados a la diabetes tipo 1 se
encuentra en la regin que codifica a los antgenos de clase II del CMH (complejo
mayor de histocompatibilidad) en el cromosoma 6 p 21 (HLA-D).
Reaccin autoinmunitaria: Respaldan la importancia del mecanismo autoinmunitario la
presencia de infiltrado inflamatorio rico en linfocitos predominantemente T CD8 con
variable cantidad de clulas CD4 y de macrfagos en los islotes del pncreas, as
como la deteccin de autoanticuerpos (los que pueden ser detectados aos antes de
que se desarrolle la enfermedad).
Factores ambientales: Dentro de los cuales las infecciones virales merecen una
especial consideracin (por reacciones cruzadas, efecto citoptico directo o infeccin
persistente)
Patogenia de la diabetes tipo 2
Hay dos defectos metablicos que merecen ser mencionados:
a) alteracin de la secrecin de insulina por las clulas , y
b) resistencia a la insulina
a) En realidad, la respuesta inicial obedece a una alteracin de la respuesta de las clulas a la
hiperglucemia ms que a un dficit en la sntesis de la hormona. Este dficit aparece
tardamente, adquiere moderada intensidad y se debe a la lesin irreversible de las clulas
pancreticas. La hiperglucemia crnica podra agotar la capacidad de las clulas para la
secrecin de insulina debido a su estimulacin persistente. La causa de que la insulina se
haga relativamente insuficiente es desconocida, se postulan defectos en la composicin
qumica donde se secreta ms pro-hormona (que hormona biolgicamente activa), defectos
en los receptores GLUT 2 o la glucocinasa en las clulas que permiten la entrada y la
gluclisis respectivamente, siendo necesarios para que se libere insulina de forma adecuada.
b) Existe una disminucin de la capacidad de respuesta de los tejidos perifricos, que constituye
un factor importante en el desarrollo de la enfermedad. La resistencia a la insulina es un
fenmeno complejo que no se limita a la diabetes. Tanto en la obesidad como en el

embarazo, puede observarse disminucin de la sensibilidad a la insulina en los tejidos

blancos y es posible demostrar una elevacin de la glucemia que compensa esta resistencia.
No se conocen las razones moleculares de la resistencia a la insulina. Podra existir disminucin del
nmero de receptores de la hormona o de su afinidad y, lo que es ms importante, una alteracin de
la sealizacin postreceptor de la insulina. Hay que recordar que la unin de la insulina a su receptor
provoca la translocacin de las GLUT hacia la membrana celular, que facilita la captacin celular de
glucosa. Pareciera que, tanto en la obesidad como en la diabetes tipo 2, existira una disminucin de
la sntesis y translocacin de las GLUT en las clulas musculares y adiposas. El aumento de la
resistencia perifrica a la hormona genera como consecuencia: HIPERINSULINISMO. Las clulas
se hallan indemnes pero, con el tiempo, se produce un fallo de secrecin (como se indic
anteriormente) por lo que el nivel de insulina no logra compensar la resistencia y se desarrolla
diabetes con INSULINOPENIA RELATIVA.
En sntesis, la resistencia a la insulina produce una incapacidad para que la insulina circulante dirija
en forma adecuada la distribucin de la glucosa. Ello genera hiperglucemia persistente y por ende,
estimulacin prolongada de las clulas del pncreas.
La amilina es un pptido complejo, sintetizado por las clulas que se almacena junto a la insulina y
se secreta con ella en respuesta a la ingestin de alimentos. En los diabticos tipo 2, la amilina
tiende a acumularse en los espacios sinusoidales fuera de las clulas , en contacto con las
membranas celulares y adquiere los caracteres tintoriales de la sustancia amiloide.
En resumen, la diabetes tipo 2 es un trastorno complejo y multifactorial en el que existen tanto una
alteracin de la liberacin con dficit relativo de insulina como una resistencia a ella en rganos
efectores. La resistencia a la insulina asociada a obesidad, produce stress excesivo para las clulas
, que pueden ser incapaces de enfrentar las necesidades para mantener un estado de
hiperinsulinismo. Los factores genticos estn implicados, pero se ignora de qu forma.
Patogenia de las complicaciones
Las complicaciones de la Diabetes Mellitus se pueden clasificar en agudas (cetoacidosis diabtica,
coma hiperosmolar no cetsico, infecciones y neuropatas agudas) y en crnicas (vasculopata macro y microangiopata-, nefropata, neuropata crnica, oftalmopata y otras, as como las
derivadas del tratamiento (hipoglucemia). Es importante destacar que son las complicaciones
vasculares las de mayor morbi-mortalidad.
Las complicaciones crnicas son consecuencia de las alteraciones metablicas, principalmente de la
hiperglucemia. Esto explica por qu el tratamiento se basa en mantener la cifras de glicemia en el
rango normal (o, de no ser posible, lo ms cercanas al mismo). La glucosa se une qumicamente al
grupo amino de las protenas sin intervencin de las enzimas, proceso denominado glucosilacin
no enzimtica de las protenas.
La presencia de protenas glicosiladas fue reconocida recin en 1968 por Rahbar, y en 1976 Koenig
enfatiz la relacin entre los controles de glucemia y la cantidad de hemoglobina (Hb) glicosilada.
Desde entonces, se ha demostrado que muchas protenas corporales pueden glicosilarse: Hb,
albmina, lipoprotenas, mielina, tubulina, protenas del cristalino y protenas de la matriz extracelular
(colgeno). La hiperglucemia favorece la glicosilacin reversible de las protenas, lpidos y cidos
nucleicos con la incorporacin de la glucosa a los grupos amino, formando bases a un ritmo
proporcional a la concentracin de la glucosa en el suero. Un reordenamiento qumico adicional
forma componentes ms estables pero igualmente reversibles de glicosilacin precoz.
Suceden luego composiciones qumicas complejas que originan componentes irreversibles
denominados AGE (Advanced Glycosylation End products). Esta alteracin es permanente y
progresiva. Los AGE se forman a partir de protenas, lpidos y cidos nucleicos.
Es importante mencionar que en el colgeno, los AGE inducen enlaces cruzados entre polipptidos
de la misma molcula, los cuales tambin atrapan protenas plasmticas o intersticiales no
glicosiladas, por ejemplo lipoprotenas de baja densidad (LDL). Ello ocurre en la membrana basal de

los vasos de gran calibre, factor que facilita el depsito de colesterol en la ntima y la consiguiente
aceleracin de la aterognesis: cmulos lipdicos.
Las protenas que establecen enlaces cruzados con los AGE resisten la digestin proteoltica, lo que
permite la acumulacin de sustancias. En los capilares, las protenas plasmticas como la
albmina- se unen a la membrana basal glicosilada, contribuyendo al aumento de espesor de la
pared capilar: cmulos hialinos.
Los AGE estimulan la oxidacin de lpidos favoreciendo la injuria tisular e inactivan el xido ntrico
que redunda en una relajacin vascular defectuosa. Los AGE fueron detectados en la ntima
engrosada de los vasos, en los glomrulos y en el colgeno de la piel.
Muchas clulas expresan receptores para AGE: macrfagos con AGE unidos a sus receptores,
elaboran factores de crecimiento y citocinas que pueden atraer otros macrfagos. Clulas
endoteliales, las cuales aumentan la secrecin de factores tisulares, aumentan la permeabilidad
vascular y reducen la trombomodulina, favoreciendo la coagulacin. Tambin incrementan la
expresin de molculas de adhesin celular, lo que potencia la adherencia de monocitos. Aumenta
adems la secrecin de endotelina que contribuye a vasoconstriccin. Linfocitos T, que producen
mayor cantidad de interfern gamma y ligandos de adhesin. Fibroblastos, que aumentan la
sntesis de factores de crecimiento. Clulas musculares lisas, que incrementan su proliferacin.
Clulas mesangiales de los glomrulos renales, que sintetizan mayor cantidad de matriz, e
inducen mayor formacin de factores de crecimiento derivados de plaquetas. Monocitos,
estimulados a migrar.
En algunos tejidos que no necesitan insulina para el transporte de la glucosa (nervios, cristalino), la
hiperglucemia induce un aumento de la glucosa intracelular que es metabolizada por la aldosareductasa a sorbitol, un poliol y finalmente a fructuosa, sta constituye la llamada va de los
polioles. Los niveles aumentados de depsitos de sorbitol y fructuosa incrementan la osmolaridad
intracelular, la entrada de agua y, como consecuencia, la lesin celular osmtica. En el cristalino, el
agua absorbida provoca tumefaccin y opacificacin (cataratas). En las clulas de Schwann se
alteran las bombas inicas, se lesionan, con la consiguiente neuropata.
De las alteraciones mencionadas surgen las diferentes lesiones que complican habitualmente a la
diabetes. Nos referimos particularmente a las complicaciones CRONICAS de diabetes.
VASCULOPATA DIABTICA. Estn afectadas arterias de mediano y gran calibre (macroangiopata)
y arteriolas precapilares, capilares y vnulas poscapilares (microangiopata).

Macroangiopata. La aorta y grandes arterias sufren una forma de aterosclerosis acelerada,

cuya patogenia es multifactorial.
Uno de los factores es la hiperlipemia y la hipercolesterolemia crnicas, productores de gran
cantidad de superxidos y otros radicales libres, que desactivan al oxido ntrico, el cual acta
como principal factor de relajacin vascular.
Adems, los radicales libres generados por macrfagos y clulas endoteliales- oxidan las
LDL. Las LDL oxidadas son fcilmente ingeridas por macrfagos y forman las denominadas
clulas espumosas. Las LDL oxidadas:
o
o
o
o

Atraen monocitos circulantes y favorecen su adhesin;

Inhiben la motilidad de los macrfagos y estimulan la liberacin de factores de
crecimiento y citocinas;
Son txicas para las clulas endoteliales y clulas musculares lisas, y
Activan la formacin de anticuerpos contra las mismas.

Otro factor predisponente para la macroangiopata parece ser la alteracin de las

lipoprotenas excesivamente glucosiladas por va no enzimtica, lo cual favorecera su
depsito en los tejidos. En la diabetes tipo 2, las HDL consideradas molculas protectorasno alcanzan niveles adecuados porque son ms fcilmente reconocidas por sus receptores
hepticos y degradadas con mayor facilidad. Las LDL glicosiladas aumentan su vida media,
su captacin heptica disminuye y aumenta su reconocimiento perifrico. Otro factor a
mencionar es una mayor adherencia de las plaquetas a las paredes vasculares, quiz por
aumento de la sntesis de tromboxano con reduccin de las prostaciclinas.

Microangiopata. Responde al aumento difuso del grosor de las membranas basales. Son
ms ostensibles los daos a nivel de piel, msculo esqueltico, retina, glomrulos y mdula
renal, nervios perifricos y placenta. El aumento de grosor obedece a la formacin de
colgeno tipo IV en las membranas basales, alteracin que las torna ms permeables al
pasaje de protenas plasmticas.
La incidencia de hipertensin tiende a ser ms alta en pacientes diabticos por la
arteriolosclerosis hialina. Esta lesin vascular se asocia a la hipertensin independientemente
de la diabetes, pero se intensifica en ella. Obedece al depsito de material hialino en la pared
arteriolar, que resulta de la acumulacin de protenas plasmticas filtradas por lesin
endotelial, las cuales forman enlace cruzados covalentes con los AGE; este engrosamiento
de la pared reduce la luz vascular.
La retinopata diabtica es la principal causa de ceguera en nuestro medio, debido al
engrosamiento de las membranas basales, al aumento de la permeabilidad y a la formacin
de microaneurismas. El dao ms precoz parece ser la prdida de pericitos capilares, que
contribuyen al control del flujo sanguneo.

NEUROPATIA DIABETICA (Perifrica y Autonmica). El patrn ms frecuente de lesin es la

neuropata perifrica crnica con desmielinizacin segmentaria, de carcter simtrico, tanto sensitiva
como motora, de localizacin distal (Polineuropata Simtrica Distal Bilateral). Existe prdida relativa
de fibras mielnicas y amielnicas, engrosamiento hialino de las arteriolas endoneurales (vasa
nervorum) y multiplicacin concntrica de la membrana basal; esta lesin se hace evidente con la
mayor duracin de la enfermedad. La neuropata autonmica explica diversas alteraciones como la
vejiga neurognica, impotencia, gastroparesia, constipacin y diarreas, taquicardia, hipotensin
ortosttica (por fracaso en baro) y el Infarto de Miocardio silente. Es menos frecuente que la
neuropata perifrica.
NEFROPATA DIABTICA. En diabticos de larga evolucin y que no logran un adecuado control
metablico, se desarrolla lesin renal, que puede conducir a la Insuficiencia Renal Crnica. Esta
complicacin crnica incluye lesin glomerular (glomeruloesclerosis) y arterioloesclerosis hialina de
arteriolas glomerulares (aferentes y eferentes), que provocan en el paciente: albuminuria, elevacin
de la TA, hasta llegar a la irreversibilidad en etapas evolutivas avanzadas (insuficiencia renal crnica
terminal).
OFTALMOPATIA DIABETICA. Como se mencion con anterioridad, se produce opacificacin del
cristalino (cataratas) por alteracin de la va de los polioles. Sin embargo, se destaca la retinopata,
que constituye una importante causa de ceguera. Los capilares y arteriolas retinianos sufren
engrosamiento de sus membranas basales, se producen microaneurismas, hemorragias y finalmente
neovascularizacin que culmina con fibrosis y el desprendimiento de retina, que provoca ceguera.