Perspectivas Farmacológicas Na Dependência Do Álcool David & Neto (2001)

Mrio David e Domingos Neto 1
PERSPECTIVAS NEURO-FARMACOLGICAS na
Dependncia do lcool
PERSPECTIVAS FARMACOLGICAS
Na DEPENDNCIA do LCOOL
AUTORES: MRIO DAVID *, DOMINGOS NETO **
* Mdico Psiquiatra do Hospital MIGUEL BOMBARDA
Supervisor Clnico da Comunidade Teraputica: LUGAR da MANH
Membro Fundador e Vice-presidente da Associao Portuguesa para o
Tratamento Combinado por Etapas
Organizador de Comunidades Teraputicas
Grupanalista da Sociedade Portuguesa de Grupanlise
Full Member of Group-Analytical Society (London)
Membro Fundador da Neuro-Psychoanalysis International Society (LondonNew York
** Ex-Director do CAT - Restelo (Lisboa) (S.P.T.T.) e do Centro Regional de
Alcoologia do Sul (I.D.T.)
Professor Auxiliar de Psiquiatria e Sade Mental da Faculdade de Cincias
Mdicas de Lisboa.
Membro Fundador e Presidente da Associao Portuguesa para o Tratamento
Combinado por Etapas
Organizador e Fundador de Comunidades Teraputicas (Casas de Entrada e
Sada)
Introdutor da Terapia do Bonding e do Modelo Hierrquico-Democrtico em
Comunidades Teraputicas
ENDEREO do 1 autor e morada para correspondncia:
IMAPSI Av. de Roma n51 1 Andar Direito
1700-342 LISBOA
Telefone: 21 796 38 99 / 21 796 39 05
E-mail: mjmmdavid@gmail.com
Publicado em Psiquiatria na Prtica Mdica, Vol. 14 N. 3, 2001

Dependncia do lcool
Introduo
O presente trabalho de reviso bibliogrfica pretende ser uma
actualizao tcnico-cientfica dos conhecimentos bsicos sobre a neurofisiologia e neuro-farmacologia do lcool e fazer um balano das investigaes
e dos estudos clnicos mais recentes, avaliando os seus resultados e as
orientaes propostas sobre as teraputicas farmacolgicas disponveis ou em
estudo, com a finalidade de apoiar, em termos de informao cientfica, os
clnicos que trabalham diariamente nesta rea de interveno sobre uma
doena complexa que a Dependncia ao lcool.
Como metodologia de trabalho, o autor, consultou uma vasta bibliografia,
na qual se incluiu, o Manual da American Society of Addiction Medicine
Principles of Addiction Medicine (ASAM, 1994), o Atlas of Psychiatric
Pharmacotherapy (Shiloh et al., 2000) e diversas revistas internacionais da
especialidade, tais como: a Alcohol & Alcohol, a Alcohol and Clinical
Experimental Research, a Aloscope: International Review of Alcoholism
Management, os Archives of General Psychiatry, a European Addiction
Research a Research e a Science, assim como, muita da informao
cientfica disponvel, em sites da World Wide Web (Internet), tais como, o
Alcohol Alert do National Institute on Alcohol Abuse dos E.U.A.
O lcool e o Crebro
Todas as funes cerebrais, incluindo, a adio ao lcool, envolvem a
comunicao entre os neurnios cerebrais, atravs de mensagens
transportadas por substncias qumicas chamadas neurotransmissores que
atravessam as sinapses inter-neuronais. Nas terminaes axonais existem os
receptores, dos quais, alguns deles promovem mudanas de longo prazo que
suportam funes, tais como, o crescimento, a aprendizagem ou a adaptao
s mudanas, que ocorrem no meio neuronal, como seja, a presena de etanol,
no tecido cerebral.
Os efeitos do lcool no funcionamento neuronal so bastante diferentes
durante uma intoxicao aguda, daqueles que surgem numa situao de abuso
crnico. Na intoxicao aguda, o lcool introduz-se na membrana celular e a
provoca modificaes (fluidificao) nas quais se incluem alteraes nos canais
de ies e no prprio funcionamento dos receptores. Os exactos efeitos intra e
extra-celulares, no so claros, mas algumas modificaes nos receptores so
evidentes, especialmente, a diminuio da sensibilidade dos receptores Nmetil-D-aspartato (NMDA) e nos receptores do cido -aminobutrico (GABA),
assim como, a desregulao negativa dos canais do io-clcio (Ca 2--) e a
desregulao positiva dos canais do io-sdio (Na +) activada pelos receptores

Dependncia do lcool
acetilcolina-nicotnicos. Todos eles exercendo efeitos claramente inibitrios, na

maioria das zonas cerebrais.
J, as adaptaes de longa durao ao lcool, podem resultar, em parte,
em mudanas na funo dos genes (Miles, 1995) que determinam a sntese
das protenas, como so, os receptores. Ao influenciar a funo dos genes, o
lcool pode alterar a estrutura e a funo de receptores especficos que tm
papis na intoxicao, no reforo e na dependncia fsica (Snell et al., 1993;
Charness et al., 1993; Hu et al., 1993).
O lcool tambm pode alterar as protenas envolvidas no sinal de
transduo, que o processo de converso de mensagens, a partir de certos
neurnios, das mudanas dentro dos neurnios receptores (Alling et al., 1993;
Davis-Cox et al., 1996).
Determinarem-se os neurotransmissores especficos e os subtipos de
receptores que podem estar envolvidos no desenvolvimento dos mecanismos
aditivos e os seus efeitos, um dos passos actuais usados no desenvolvimento
da mais recentes substncias com potencial teraputico e na compreenso das
aces das medicaes actualmente utilizadas no tratamento das Adies
(Hunt, 1993; Deitrich et al., 1996) na qual, se inclui a Dependncia ao lcool.
O lcool e os Neurotransmissores Aminocidos
Existem cada vez maiores evidncias sugerindo que o Etanol afecta o

sistema nervoso central (SNC) atravs da interferncia num certo nmero de
sistemas de neurotransmissores:
A) No sistema serotoninrgico, no qual, as concentraes de
serotonina, a nvel do ncleo accumbens (NAcc) so mais baixas, nos ratos,
que desenvolveram uma preferncia especial pelo lcool (Hunt, 1993).
Parece que a deficincia na disponibilidade de serotonina, tambm pode
jogar um papel no comportamento aditivo ao lcool, pois reduzindo-se a
interaco da serotonina com os seus receptores, o consumo de lcool
aumenta, enquanto aumentando esta interaco, os consumos so suprimidos
(Haraguchi et al., 1990; McBride et al., 1990).
B) No sistema nor-adrenrgico e no sistema GABA-glutamatrgico,
nos quais se incluem, os aminocidos excitatrios (o Aspartato e o Glutamato)
que activam as clulas neuronais ps-sinpticas e o aminocido inibitrio,
GABA ou cido Gama-Aminobutrico que deprime a actividade das clulas pssinpticas com a consequente alterao nas suas respectivas homeostases. A
regulao da homeostase contribui para o fenmeno da tolerncia e pode
reduzir o efeito da substncia no organismo (Reggiani et al., 1980; Wilkinson et
al., 1986).
C) No sistema da Taurina ou cido sulfonato 2-aminoetano, que
possui tambm como, nos outros aminocidos, as funes, tanto de
neurotransmissor como de neuromodulador da actividade em diversas reas

Dependncia do lcool
cerebrais, nomeadamente: o Ncleo Accumbens (Nacc), o Hippocampus, o

Cortex Frontal e a Amgadala (Dachour & De Witte, 2000).
O cido Glutmico ou Glutamato

O Glutamato ou cido Glutmico o principal aminocido
neurotransmissor inibitrio do sistema nervoso central. O seu efeito nos
neurnios mediado pela activao dos receptores, que esto entrada dos
canais inicos ou junto s protenas que medeiam o segundo mensageiro. Este
neurotransmissor tem sido reportado como desempenhando um importante
papel na Dependncia ao lcool (Tsai et al., 1995; Tsai & Cole, 1998).
Quanto aos receptores glutmicos, estes so divididos em quatro subtipos principais, baseados nas suas relativas afinidades qumicas e so
denominados de acordo com o agonista que os activa (NMDA, Kainato,
Quisqualato e AMPA) sendo estes ionotrpicos e ligados aos canais de io,
pois eles so sensveis s alteraes da voltagem elctrica dos canais de io
que os tornam permeveis ao clcio (Ca 2--) e aos caties monovalentes: Na + e
K .
O sub-tipo destes receptores que se liga ao aminocido N-Metil-DAspartato (NMDA) particularmente sensvel ao lcool e Fenciclidina (PCP),
pois este receptor inibido por ambas substncias (Hoffman et al.,1989;
Lovinger et al.,1989). Os receptores NMDA tm sido implicados em diversos
processos fisiolgicos e patolgicos, entre os quais, a plasticidade sinptica, a
aprendizagem, a memria, as convulses epileptiformes (Dingledine et
al.,1986), assim como, na neurotoxicidade (Lovinger,1993).
Um dos efeitos agudos do lcool a inibio destes receptores N-metilD-aspartato (NMDA) que induzem o bloqueamento dos movimentos dos ies
de clcio (Ca2--), a libertao de dopamina e da norepinefrina (Dildy-Mayfield &
Leslie,1989; Hoffman et al.,1989; Woodward & Gonzales,1990; Gonzales &
Woodward,1990), no espao intercelular (fenda sinptica) com graves
consequncias sobre os processos da aprendizagem e da memria na criana
e com os riscos durante o desenvolvimento do crescimento neuronal (fetal) e
com as situaes de disfuno cerebral severa e potencialmente irreversveis
no feto (Weaver et al.,1993).
Na intoxicao alcolica crnica pode resultar uma activao no nmero
e na funo dos receptores NMDA causada pela resposta fisiolgica aos efeitos
anti-depressivos do etanol (Michaelis et al.,1990; Chandler et al.,1993; Snell et
al.,1993; Trujillo & Akil, 1995; Whittington et al.,1995).
A prolongada inibio da funo destes receptores resulta no
desenvolvimento da hipersensibilidade, isto , a paragem dos consumos de
lcool, desencadeia um aumento marcado da actividade nos neurnios pssinpticos e em situao extrema, induz a excito-toxicidade glutamrgica
(Dachour & De Witte, 2000).

Dependncia do lcool
O cido - Aminobutrico ou GABA

O cido - Aminobutrico ou GABA o principal aminocido
neurotransmissor inibitrio no crebro dos vertebrados (McKernan & Whiting,
1996). Os receptores GABA so habitualmente divididos em dois subtipos: o
clssico receptor GABAA que um receptor de canal de io, que composto
por, pelo menos, 5 subunidades proteicas, as quais formam os locais de
regulao alostrica para diversas drogas, tais como: os barbitricos, as
benzodiazepinas, os convulsivantes, os neuro-esteroides e possivelmente os
anestsicos e o etanol (Morrow,1995). A estimulao destes receptores
habitualmente leva hiperpolarizao da membrana celular atravs da
abertura do canal do Cl (cloro), com a entrada deste no neurnio.
O outro subtipo o receptor GABA B ligado funcionalmente aos canais K
(potssio) e Ca2 (clcio), via proteina-G e a sua estimulao causa um

aumento na permeabilidade do K ou uma diminuio do Ca2 existente na
clula-alvo, na qual pode resultar numa diminuio da libertao dos
neurotransmissores (Kerr & Ong, 1995).
Os efeitos agudos do etanol nos receptores GABA A no so conclusivos,
pois os resultados de diversos trabalhos de investigao so contraditrios
(Dachour & De Witte, 2000) mas julga-se que a ingesto aguda de lcool
exerce um efeito depressor no sistema GABA-rgico (excitatrio) induzindo
uma diminuio dos impulsos elctricos nos neurnios..
Por seu lado, os efeitos do uso crnico de lcool j induzem o aumento
das aces dos receptores GABA A, atravs da facilitao dos movimentos dos
ies cloro nos canais inicos nos neurnios e o organismo adapta-se mesma,
reduzindo a transmisso GABA-rgica. Quando retirado o lcool, os seus
efeitos depressores desaparecem. O resultado uma reduo da actividade do
sistema GABA-rgico, a qual parece estar na origem de certos sintomas que
ocorrem na sndroma de privao alcolica, tais como: a hiperexcitabilidade, as
convulses e os tremores dos membros e das extremidades (Suzdak et
al.,1986).
Durante a ingesto crnica de lcool, o organismo adapta-se mesma,
reduzindo a transmisso GABA-rgica. Quando retirado o lcool, os seus
efeitos depressores desaparecem. O resultado uma reduo da actividade do
sistema GABA-rgico, a qual est na origem de alguns dos sintomas da
retirada do lcool.
As alteraes das respectivas homeostases do sistema GABAglutamatrgico contribuem para o fenmeno da tolerncia e podendo reduzir o
efeito do etanol no organismo humano. (Reggiani et al. 1980; Wilkinson et al.
1986)
A Taurina ou cido Sulfonato-2-Amino-Etano

A Taurina um aminocido beta sulfonado no essencial, que
sintetizado, a partir da cistena. Tem mltiplas funes, nomeadamente, a de

Dependncia do lcool
estabilizao das membranas celulares, a de regulao da osmose celular, a

de citoproteo dos neurnios (por aco anti-oxidante) e a de
neuromodulao de neurotransmisso, entre outros mais efeitos, ainda a
esclarecer (Dachour & De Witte,2000).
Trabalhos recentes tm demonstrado que a Taurina pode desempenhar
tanto o papel de um neurotransmissor inibitrio, como o de um neuromodulador
das actividades sinpticas, estabilizando e regulando o volume celular,
principalmente atravs da reduo da acumulao de ies de clcio
intracelular, por estimulao da taxa de extraco da bomba activada pela
ATPase. A Taurina tambm modifica os movimentos dos ies Cl atravs do
aumento da condutncia do cloro.
A Taurina interage com o complexo dos receptores GABA modulando a
libertao GABA-rgica tanto, atravs dos receptores GABA A, como, os dos
GABAB.
Ela tambm modula a transmisso Dopaminrgica, no estriatum, pela
modificao da sua libertao nesta rea cerebral (Kontro & Oja,1988) e o
sistema Glutamanrgico, inibindo os receptores NMDA, Kainatos e
Quisqualatos (Kurachi et al., 1983).
O lcool e o Sistema de Recompensa

Os estudos laboratoriais recentes revelaram que as substncias aditivas
funcionam, como reforos positivos, ao nvel neuronal, nos mesmos sistemas
cerebrais que normalmente medeiam as aces dos reforos naturais, tais
como, a comida, a gua e a interaco sexual (Wise 1987; Gardner &
Lowinson,1993; DiChiara et al.,1996).
O eixo central do sistema de recompensa so as conexes
dopaminrgico-mesolmbicas atravs de projeces da rea tegmental ventral
(ATV) ao nucleus accumbens (NAcc), localizadas perto da rea frontal do
crebro (Koob et al.,1994; DiChiara et al.,1996,) onde qualquer actividade fica
reforada se o resultado da mesma se traduzir num aumento dopaminrgico no
NAcc.
Dado que existem vrias conexes entre o ncleo accumbens, as
estruturas lmbicas e o pallidum ventral, estas conexes, em conjunto, com o
sistema extrapiramidal, o sistema motor involuntrio, implicam que o ncleo
accumbens pode proporcionar uma porta para a iniciao de padres de
comportamento programados (Modell et al.,1990). Neste sentido, a estimulao
dopaminrgica aguda tem um efeito imediato no aumento da compulso para o
consumo (priming) (Ulm et al.,1995), e provavelmente, s atravs da
estimulao dos receptores D2 que existe uma induo no aumento da
compulso para o consumo, apesar da estimulao dos receptores
dopaminrgicos D1, tambm ser capaz de produzir um reforo. (Self et al.
1996).
Sabe-se que tambm o etanol induz um aumento da actividade
dopaminrgica neste circuito de recompensa mesolmbico (Brodie et al.,1990;
Ollat et al.,1988; Reggiani et al.,1980). Este aumento da actividade

Dependncia do lcool
dopaminrgica no NAcc deve-se ao aumento na actividade opiide secundria

tomada do lcool (Benjamin et al.,1993; Widdowson & Holman,1992) e ocorre
por dois mecanismos distintos (Schulteis & Koobs,1992):
1) Por um efeito sinrgico sobre as clulas deste ncleo, j que a
actividade opiide as inibe.
2) Pelo aumento da sntese e da libertao da dopamina nas clulas
dopaminrgicas da rea tegmento-ventral (ATV) (North,1993)
Quanto ao desejo do consumo (craving), descrevem-se 2 tipos:
1) Aquele devido aos mecanismos de aprendizagem na ausncia da
substncia, causado por estmulos que previamente se associaram com a
substncia.
2) O que aparece aps pequenos consumos da mesma sustncia ou de
outras com potencial de abuso e similar repercusso sobre o sistema de
recompensa (priming).
O lcool e o Sistema Opiide

Os efeitos directos do lcool e dos seus derivados sobre o sistema
opiide ainda no esto claramente definidos, ainda que a existncia de uma
relao entre ambos se tinha hipotetizado, j h algum tempo (Cohen &
Collins,1970; Davis & Walsh,1970; Myers & Crichter,1982; Myers et al.,1985;
Matsubara et al.,1987).
A criao selectiva de roedores tem permitido produzir modelos animais
apropriados com alta ou baixa preferncia para o lcool cujas linhagens
genticas parecem cumprir os critrios de um modelo de dependncia ao
lcool (Li & McBride,1995):
1) Na presena de comida e de bebida ad libitum consomem lcool at
desenvolverem tolerncia e dependncia fsica;
2) O lcool claramente um reforo primrio como se demonstra nos
programas de treino comportamental (Murphy et al.,1989; Lankford et al.,1991).
Nas vrias linhagens com alta preferncia para o lcool observou-se que
os nveis basais de opiides endgenos eram mais baixos mas existia uma
maior sensibilidade ao lcool pelo que os animais com maior propenso para
aquela substncia produzem uma libertao relativamente maior de encefalinas
e beta-endorfinas aps a administrao de etanol (De Waele et al.,1992;
Nyslander et al.,1994).
Parece que a relao entre o lcool e o sistema opiide poderia estar
mediada pela regulao da sntese da pro-opio-melano-cortina (POMC),
precursora das beta-endorfinas. O aumento inicial da actividade opiide, que se
pode avaliar pelo aumento do RNA-mensageiro (RNA-m) da POMC na
Pituitria e responsvel do aumento final da actividade dopaminrgica no
NAcc e dos efeitos reforadores do lcool.
O aumento da POMC, como resposta estimulao com o etanol
parece ser determinado geneticamente e em parte responsvel pelo
consumo de maiores quantidades de lcool em ratos seleccionados. A
activao do sistema opiide endgeno induzido pelo lcool refora a ingesto

Dependncia do lcool
contnua e repetida que pode conduzir perda de controlo sobre a bebida e o

consequente desenvolvimento da sndroma de privao.
Duas hipteses cientficas tentam explicar a conexo entre o sistema
opiide e o excessivo consumo de lcool (Froehlich & Li,1993):
(1) A Hiptese da hiperactividade do sistema opiide: Os indivduos
mais propensos ao consumo de lcool tm um sistema hiperactivo que
descarregaria em excesso aps o incio do consumo de lcool;
(2) A Hiptese do dficit opiide: Os alcolicos tm uma insuficincia
opiide em condies basais e necessitam da estimulao induzida pelo lcool
para aumentar a libertao de opiides endgenos.
No entanto sabe-se enquanto no consumo agudo de lcool, em doses
baixas, este causa uma elevao imediata da actividade opiide, mediante um
aumento da produo e libertao de opiides endgenos (Froehlich &
Li,1993;1994) e uma mudana na sensibilidade do receptor (Hoffman et
al.,1982; Tabakoff & Hoffman,1983); j o seu consumo crnico causa uma
diminuio nos nveis basais dos opiides endgenos e assim para manter os
nveis apropriados, o alcolico tem de fazer as repetidas e necessrias subidas
nos seus consumos de lcool.
A Neuro-Farmacologia da Dependncia Alcolica

Qualquer alterao na funo de recepo de mensagem ou dos
sistemas de transduo parecem ter efeitos significativos na progresso do
dependncia do lcool aps a sua ingesto se ter iniciado. A compreenso de
tais mudanas especficas, na funo destes sistemas que afecta a
susceptibilidade ao lcool, fornece um ponto de partida para o desenvolvimento
de novas medicaes (Kranzler & Orrok,1989; Litten & Allen, 1991,1995).
Estudos neuro-biolgicos revelaram que a dependncia alcolica
envolve interaces complexas entre neurotransmissores e neuromoduladores, em particular, na ingesto crnica de bebidas alcolicas:
1) A hipoestimulao dos sistemas GABA (cido -aminobutrico)rgico,
dopaminrgico, serotoninrgico e taurinrgico.
2) O aumento em nmero dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e
os efeitos do glutamato.
3) O aumento da actividade dos canais de clcio nos neurnios.
4) A hiperestimulao dos sistemas colinrgicos e noradrenrgicos.
5) Efeitos variados no sistema opiide (atrs mencionado).
6) O aumento da formao de radicais livres (no fgado e no crebro),
(Lesch et al., 1991; Wilde, 1999)
Por tudo isto, a investigao farmacolgica est a desenvolver novas
substncias que possam teoricamente desenvolver o bloqueio dos receptores
ou a activao da sua funo, atravs do aumento ou da diminuio da sntese,
libertao ou concentrao sinptica dos diversos neurotransmissores ou por
modulao do sinal de transduo.

Dependncia do lcool
Iremos ento rever a situao, nos ltimos anos, sobre o

desenvolvimento de medicamentos teis para o tratamento da Dependncia ao
lcool, focalizando-nos, particularmente, em trs objectivos clnicos principais:
o tratamento da sndroma de privao, a reduo dos consumos e a preveno
das recadas.
O Sndroma de Privao Alcolico

No S.N.C., o etanol, em doses altas, txicas para as pessoas, interfere
com os processos que informam certas clulas nervosas para se activarem ou
tornarem-se excitadas (Hoffman et al.,1989; Lovinger et al.,1989), mas tambm
aumenta a estimulao dos processos que informam outras clulas nervosas
para refrear (Suzdak et al.,1986); pelo que, o etanol actua, como um inibidor
bioqumico no especfico da actividade do S.N.C..
Durante a situao de privao alcolica, a pessoa experincia o reverso
daquele efeito: os processos excitatrios aumentam enquanto os processos
inibitrios diminuem, resultando numa hiper-excitao do S.N.C. (Morrow et
al.,1988). Mesmo os pacientes com crises de privao moderadas podem
experienciar esta hiperactividade do S.N.C.-Simptico o qual normalmente
funciona quando o corpo se prepara para lidar com situaes stressantes
(Linnoila, 1989) e acompanhada pelo aumento da produo das hormonas
adrenocorticais (cortisol) e da norepinefrina, que, em doses altas, estas podem
ser txicas para as clulas nervosas, em particular, o cortisol que pode
especificamente lesar os neurnios, no hipocampo, rea cerebral que se julga
ser particularmente importante para a memria e para o controlo dos estados
afectivos (Sapolsky et al., 1986), pelo que as situaes no tratadas de
privao alcolica, estas podem levar leso directa do hipocampo.
Numa reviso recente sobre os tratamentos farmacolgicos sobre a
intoxicao, a privao e a dependncia alcolicas, Liskow e Goodwin (1987)
concluram que as drogas de escolha para o tratamento da privao eram as
Benzodiazepinas (BZD) de longa aco com metabolitos activos: o
Clordiazepxido e o Diazepam ou as de curta aco: o Oxazepam e o
Lorazepam. Estes medicamentos, que parecem ser os mais adequados, para o
sndroma de privao, pois travam a hiperactividade do S.N.C.-simptico,
enquanto reduzem o potencial convulsivante (Sellers et al., 1987; Treiman,
1990; Anton & Becker, 1995; Sellers et al., 1997).
Por outras vias de actuao, temos a Clonidina, um agonista 2adrenrgico que diminui a transmisso da norepinefrina. Esta tem revelado
alguns efeitos benficos, na fase de privao alcolica. Tambm tem sido
referido, o Propanolol, um antagonista -adrenrgico, que baixa a ansiedade, a
taquicardia e o tremor associados ao sndroma de privao, assim como, a
Carbamazepina de efeitos semelhantes s BZD, na melhoria dos sintomas de
paragem, quando administrada em doses de 800 mg/dia, com menos potencial

Dependncia do lcool
de abuso do que as benzodiazepinas. Tambm os neurolpticos tm sido

usados com boa resposta clnica.
A Reduo dos Consumos

A reduo dos consumos pode ser obtida atravs da interferncia no
processo de reforo positivo, j referido. Os neurotransmissores-chave so: os
Opiides endgenos, a Dopamina (DA) e a Serotonina (SHT).
Os opides endgenos, um grupo de qumicos cerebrais com aces
semelhantes morfina, parecem amplificar os efeitos prazerosos das
actividades de gratificao (Terenius, 1996;Reid,1996) e tem sido demonstrado
que ajudam a manter o comportamento alcolico (Froehlich et al.,
1991;Gianoulakis et al., 1996).
O Naltrexone ajuda reduo do desejo de consumir e a prevenir a
recada atravs do bloqueamento de certos receptores opiides, provavelmente
reduzindo os efeitos prazerosos do lcool (Volpicelli et al., 1992; OMalley et
al., 1995; Volpicelli et al., 1995; OMalley et al., 1996).
Por seu lado, a dopamina est envolvida nos aspectos motivacionais de
diversas adies (Di Chiara, 1995). Tm se demostrado o aumento dos nveis
da dopamina, no nucleus accumbens (Nacc) (Wozniak et al., 1991), apesar do
papel da dopamina (DA) se manter pouco claro, no desenvolvimento do
dependncia do lcool (Di Chiara, 1995; Rassnick et al., 1993). Por exemplo a
Bromocriptina, um medicamento que activa os receptores dopaminrgicos,
pensa-se que reduz a apetncia pelo consumo, nos alcolicos, mas no foi
demonstrado que contribua para a manuteno da abstinncia ( Powell et
al.,1995).
Outro neurotransmissor que contribui para a regulao de inmeras
funes corporais e mentais trata-se da serotonina. Tambm, esta modula o
reforo pelo consumo de lcool (Grant,1995; Wozniak et al.,1990). A deficincia
na disponibilidade da serotonina pode jogar um papel no comportamento
aditivo ao lcool. Sabe-se que reduzindo-se a interaco da serotonina com os
seus receptores, o consumo de lcool aumenta, e enquanto, se aumenta esta
interaco, os consumos so suprimidos (Haraguchi et al.,1990; McBride et
al.,1990). Um exemplo deste mecanismo o realizado pela Buspirona, um
ansioltico que activa certos receptores serotoninrgicos. A sua eficcia foi
demonstrada sobre a apetncia (craving) e nos dias de no consumo de lcool,
em alcolicos ansiosos (Malcolm et al.,1992; Kranzler et al.,1994; Malec et
al.,1996).
Em estudos clnicos com bebedores excessivos, os antidepressivos de
tipo inibidores da recaptao da serotonina (SSRI) e os agonistas da
serotonina, como: a Fluoxetina, o Citalopram ou o Ondansetron que aumentam
as concentraes da serotonina nas sinapses surgiram como mais efectivos
que o placebo (Naranjo et al.,1986; Gorelick,1989;). Posteriormente, em
estudos, com seguimentos mais longos, estes resultados no se puderam
confirmar (Balldin et al.,1994; Naranjo & Bremner,1992; Sellers et al.,1994;
Litten & Allen,1995).

Dependncia do lcool
A Preveno das Recadas

O ACAMPROSATO
O Acamprosato uma substncia de origem sinttica, agonista indirecto
do cido -aminobutrico (GABA), com uma estrutura molecular prxima do
GABA. Ela tem a capacidade de modificar a transmisso nervosa mediada pelo
cido -aminobutrico e pelo glutamato. Como j foi mencionado, a ingesto
aguda de lcool exerce um efeito depressor no sistema GABA-rgico,
induzindo uma diminuio dos impulsos elctricos nos neurnios. Durante a
ingesto crnica de lcool, o organismo adapta-se mesma, reduzindo a
transmisso GABA-rgica. Quando o lcool retirado, os seus efeitos
depressores desaparecem. O resultado uma reduo da actividade do
sistema GABA-rgico, a qual est na origem de alguns dos sintomas de
privao do lcool. Diversos estudos evidenciaram que o acamprosato contribui
para o retorno a um nvel normal da actividade GABA-rgica, perturbada pela
ingesto crnica de lcool (Chabenat et al.,1988).
Por outro lado, os neurnios activados pelo glutamato transmitem os
influxos excitatrios. A ingesto aguda de lcool diminui a gerao de impulsos,
atravs destes neurnios e na ingesto crnica, durante a fase de adaptao
ocorre uma magnitude dos impulsos com retorno actividade normal.
No animal, diversos estudos evidenciaram que o acamprosato diminui os
efeitos dos aminocidos excitatrios (Bouchenafa et al.,1990; Zeise et al.,1990;
Zeise et al.,1993), pelo que reduz os estados de hiper-excitabilidade
glutamatrgica caractersticos da retirada do lcool, provavelmente mediada
por uma reduo dos fluxos inicos ao nvel dos canais de clcio
(Littleton,1995; Soyka,1997).
O efeito mais importante do acramposato parece ser a reduo do
desejo ou nsia pelo lcool (craving) desencadeada pelos mecanismos
referidos (Littleton, 1995) favorecendo a manuteno da abstinncia.
Numerosos estudos clnicos efectuados, durante os anos 80,
evidenciaram a eficcia do acamprosato no tratamento de doentes alcolicos
aps o perodo de desintoxicao, em internamento (Hillemand et al.,1988;
Lhuintre et al.,1990; Ads et al.,1992).
Existem trs trabalhos publicados de longa durao, duplamentecegos,
entre placebo versus acamprosato, sobre um perodo de 12 meses de
tratamento, nos quais, este medicamento foi superior ao placebo, em termos de
primeira recada e da durao da abstinncia acumulada, com incidncia maior,
nos 3 primeiros meses e menor aos 6, 9 e 12 meses, com doses de 1.332
miligramas/dia ou de 1.998 miligramas/dia, de acordo, com o peso corporal, ser
inferior ou superior a 60 Quilos (Sass et al.,1996; Withworth et al.,1996;
Soyka,1996)
Num estudo clnico mais recente, randomizado, duplamente cego e com
placebo controlado de 262 alcolicos, durante 12 meses, com 6 meses de
tratamento a acamprosato, nas doses de 1.332 miligramas/dia ou de 1.998
miligramas, de acordo com o peso corporal e com um seguimento de 6 meses

Dependncia do lcool
sem medicamento, os resultados foram os seguintes: o grupo com o

acamprosato completou o tratamento mais frequentemente (41 vs 31%),
mantiveram-se mais tempo em tratamento (102 vs 88 dias), recaram, mais
tarde (45 vs 15 dias), estiveram mais tempo abstinente consecutivamente (61
vs 43 dias) e permaneceram mais frequentemente abstinentes durante os 6
meses de tratamento (20 vs 10%) (Geerlings et al., 1997).
A diarreia foi o efeito secundrio, mais referido, na clnica (Allen & Litten,
1998).
Assim a eficcia clnica do Acamprosato na manuteno da abstinncia
pode ser explicada por um efeito anti-craving que diminuiria o desejo de
consumir lcool.
A NALTREXONA
Os efeitos de reforo do lcool so bloqueados, pelo naltrexone, atravs
da inibio da euforia mediada pela dopamina, causada pela induo alcolica
da actividade opiide endgena, resultando na diminuio do desejo (craving)
por beber, numa dose diria recomendada de 50 mg. Esta substncia tm-se
revelado promissora na diminuio das recadas, em particular, na recada com
grandes quantidades de lcool (Volpicelli et al., 1992) ou quando combinada
com psicoterapia (OMalley et al., 1992) ou ainda com abordagem familiar e
apoio psicoteraputico individual (Neto, 1999).
Num estudo de 70 pacientes, com controlo de placebo e de 12 semanas
de tratamento, os dados obtidos revelaram uma reduo significativa dos dias
de consumo, da durao da primeira recada e a referncia a menor percepo
do desejo de beber (craving) e somente 23% dos que tomavam naltrexone
recaram contra os 54% dos que tomavam o placebo (Volpicelli et al., 1992).
Numa anlise posterior destes dados foi referido que o naltrexone pode ser
particularmente til em pacientes com elevados nveis de craving e com
sintomatologia somtica (Volpicelli et al., 1995)
Num segundo estudo, envolvendo 97 alcolicos com o naltrexone ou
com o placebo, combinados com abordagens psicoteraputicas para a
preveno da recada (OMalley, 1995; OMalley et al., 1996), em relao ao
placebo, o naltrexone reduziu significativamente o nmero de dias durante os
quais o lcool foi consumido e o nmero total de bebidas consumidas. A
combinao de naltrexone com a terapia de suporte produziu, as mais altas
taxas de abstinncia e a mais baixa taxa de recada em consumos elevados.
Em estudos posteriores, com 6 meses de seguimento, em pacientes,
com critrios de menor abuso e dependncia alcolica, o efeito sobre as taxas
de abstinncia, s se manteve durante o 1 ms de seguimento (OMalley et
al., 1996). Mas em pacientes com boa adeso ao tratamento, as taxas de
abstinncia, eram significativamente mais altas durante o tratamento com o
naltrexone do que com o placebo (Volpicelli et al., 1992; Croop & Chick, 1996).
O Naltrexone bem tolerado, sendo as nuseas, o efeito secundrio
mais frequente, (Croop et al., 1997) e est contra-indicado em pacientes, que
estejam a consumir opiceos ou sofrendo de hepatite aguda ou de falncia
heptica (Allen & Litten, 1998).
Nos pacientes com co-morbilidade opicea, o naltrexone no teve
nenhum efeito nos consumos de lcool relativamente ao placebo, apesar de

Dependncia do lcool
este medicamento induzir taxas de abstinncia muito significativas, em relao

situao de heroinodependencia (Neto et al., 1997).
As abordagens farmacolgicas, com administrao conjunta de
naltrexone e acamprosato tm-se revelado das mais promissoras intervenes
na preveno da recada da dependncia do lcool (Naranjo et al., 1994; Litten
et al., 1996; Soyka, 1997)
A Teraputica Aversiva
Outra estratgia farmacoteraputica para a preveno da recada a
teraputica aversiva, da qual o dissulfiram tem sido o medicamento, mais
estudado, o qual um inibidor da aldedo-dehidrogenase heptica, o qual
produz uma acumulao do acetil-aldedo no sangue (cerca de 5 a 10x), aps a
ingesto de bebidas alcolicas, com a consequente reaco corporal,
caracterizada, pelo rubor facial, dores torcicas, palpitaes, cefaleias,
nuseas, vmitos, fraqueza muscular, suores frios e confuso mental. Esta
reaco biolgica estimula os pacientes a no recarem no lcool.
Diversa investigao cientfica tem sugerido que o uso deste agente
teraputico baixa muito as quantidades no consumo de lcool. Alguns estudos
tm reportado resultados favorveis, mas a maioria deles eram
metodologicamente falhos.
Mais recentemente, outros estudos melhor concebidos, no tm
replicado os resultados dos estudos anteriores, assim no estudo de Fuller e
colab. (1986), estes conduziram um estudo clnico bem controlado a fim de
examinarem a eficcia do dissulfiram. Apesar de no ter havido diferenas
significativas, entre os trs grupos estudados (um grupo em tratamento e dois
grupos de controlo), em termos de abstinncia total; no grupo que recebeu 250
mg de dissulfiram, foi reportado, um nmero significativamente inferior de dias
de consumo.
Num estudo de Chick e colab. (1992), estes verificaram que a
administrao diria de 200mg de dissulfiram tinha aumentado num tero, o
nmero total de dias de abstinncia da amostra estudadas. Noutro estudo
controlado (Azrin, 1982), o dissulfiram demonstrou ser mais efectivo para
pacientes casados quando as suas esposas se responsabilizavam na
administrao da medicao destes, pois no estudo de Fuller (Fuller et al.,
1986) a prescrio do dissulfiram, sem a sua administrao tutelada, no
pareceu ser mais efectiva do que o placebo. Mas se o for atravs de um
companheiro, outro familiar, colega ou terapeuta, os resultados positivos tm
sido relatados, em diferentes estudos (Chick et al., 1992).
Dever-se- sempre administr-lo numa dose inicial de 125 mg/dia e s
se confirmar que houve tolerncia, ento poder dar-se numa dose de 250
mg/dia. No se deve administr-lo a pacientes hipertensos ou que estejam a
tomar medicao anti-hipertensiva ou a pessoas em situao de doena
heptica descompensada. Uma em cada 30.000 pessoas tratadas pode falecer
de hepatite fulminante (Chick, 1999), devendo o doente ser avisado disso

Dependncia do lcool
preferivelmente atravs de uma folha de consentimento informado, de que

deve guardar uma cpia. (Ver Documento em Anexo)
Devem evitar-se as dosagens superiores a 250 mg/dia, pois existe o
risco potencial de ocorrerem, por vezes, alguns efeitos secundrios graves,
alguns dos quais so dose-dependentes, tais como, as complicaes
cardiovasculares, situaes neurolgicas (neuropatia perifrica). Interfere com
outros medicamentos que utilizem o citocromo p450 no seu metabolismo
oxidativo.
O doente a tomar dissulfiram deve ter precaues dietticas adequadas,
que incluem no ingerir comida cozinhada com vinho, vinagre, cerveja dita sem
lcool, bombons com lcool, usar perfumes ou after-shaves, elixires ou
medicamentos contendo lcool, precaues essas que devem vir claramente
explicadas na folha de consentimento informado que deve trazer sempre com
ele.
Se for usado com estas precaues um medicamento razoavelmente
seguro e com um perfil moderado de efeitos secundrios (Chick 1999, Neto
2001a e 2001b, a publicar)
O Alcoolismo e as Perturbaes Psiquitricas

O reconhecimento do envolvimento em comum, de algumas vias de
transmisso neuronais, entre a dependncia ao lcool e algumas das
perturbaes psiquitricas (Depresso, Doena Bipolar, etc.) (Schatzberg &
Nemeroff, 1995), poder levantar algumas hipteses explicativas sobre a
significativa co-morbilidade entre esta dependncia qumica e aquelas
perturbaes psiquitricas (Helzer & Pryzbeck, 1988; Regier et al., 1990;
Klesser et al., 1996) ou quando se prope o tratamento de certos sintomas
psiquitricos persistentes, tanto da linha depressiva, como, da linha da
ansiedade, com a finalidade de se obter uma reduo do risco de recada, pela
substituio dos efeitos da auto-medicao alcolica que alguns destes
pacientes fazem-na com a ingesto de bebidas alcolicas.
Com o recurso aos antidepressivos, nomeadamente; Imipramina
(McGrath et al., 1996) e Desipramina (Mason et al., 1996) foi encontrada uma
reduo do consumo de lcool, entre os pacientes com depresso simultnea
ou que melhoraram da sintomatologia depressiva. Assim como com os
antidepressivos, de tipo inibidores selectivos da recaptao da serotonina
(SSRI): a Fluoxetina, o Citalopram, a Fluvoxamina e outros, cujos efeitos
ligeiros e transitrios foram diversos sobre a nsia pelo lcool, nas quantidades
de abuso e nas taxas de recada, em alcolicos desintoxicados, onde os
melhores resultados foram obtidos, em alcolicos com depresso, com ou sem
quadro ansioso (Sellers et al., 1991; Gorelick, 1992; Naranjo et al., 1994; Anton,
1996; Sperling & Lesch, 1996; Litten et al., 1996; Soyka, 1997).
Alguns estudos, tambm investigaram a efectividade do Ltio, no
tratamento do dependncia do lcool, independentemente do seu efeito, na
depresso manaca, (isto ., se o ltio trata o dependncia do lcool, pelo

Dependncia do lcool
tratamento da depresso ou se ele tem efeito directo sobre o comportamento

alcolico). Num estudo bem desenhado (Dorus et al., 1989), demonstrou-se
que esta substncia era ineficaz em tratar alcolicos, sem sndroma manacodepressiva.
Nos quadros mistos de ansiedade e a dependncia ao lcool,
revelaram-se resultados interessantes, os seguintes agentes farmacolgicos: a
Buspirona (Soyka, 1997), os Beta-bloqueadores (Propanolol) (Sellers et al.,
1997), o Atenolol em combinao com o Oxazepam (Kraus et al., 1985) e o
agonista alfa-2-adrenrgico, a Clonidina (Manhem et al., 1985; Robinson et al.,
1989).
Tambm existem alguns dados que revelaram que a Carbamazepina,
um agente farmacolgico promissor para os adictos ao lcool (Mueller et al.,
1997).
O Gamma-hidroxybutirato que um composto endgeno,
estruturalmente similar ao GABA e biologicamente, com efeitos similares aos
do lcool e tm-se revelado, como supressor efectivo dos sintomas de privao
alcolica e na reduo da nsia pelo lcool. Contudo, existem limitaes, no
seu uso clnico, dado o risco de abuso e de dependncia fsica entre outros
efeitos secundrios (Poldrugo et al., 1999).
O Tiapride (antagonista dopaminrgico) tem-se revelado benfico em
pacientes alcolicos desintoxicados (Sperling & Lesch, 1996; Mueller et al.,
1997).
A Levodopa, a Fenitona, a Bromocriptina (agonista dopaminrgico), a
Ritanserina (antagonista serotoninrgico) e os anti-psicticos so geralmente
ineficazes ou tm efeitos variados na reduo dos consumos de lcool e/ou na
manuteno da abstinncia, nos pacientes alcolicos (Gorelick, 1992; Anton,
1996; Soyka, 1997; Zernig et al., 1997)
Do exposto poder-se- afirmar que alguns agentes farmacolgicos que
tratam doenas psiquitricas podem nalguns casos serem efectivos no
tratamento da dependncia do lcool concomitante.
COMENTRIOS:
A pesquisa cientfica tem revelado que a Dependncia ao lcool uma
doena heterognea que requer mtodos de tratamento mltiplos (Neto 1999,
Neto & Pereira 2001). O tratamento que funciona bem num tipo de doente
alcolico pode no funcionar noutro tipo de pacientes, pelo que, determinando
quais os pacientes que melhor respondem a qual tratamento, poder aumentar
a eficcia teraputica. Uma larga gama de efeitos concordantes na relao
paciente - tratamento j foi reportada (Mattson et al., 1991).
Actualmente est demonstrado que os melhores resultados so obtidos
com uma combinao de farmacoterapia, aconselhamento e intervenes
psicoteraputicas (grupais e familiares).
Mas a investigao farmacolgica est debruada actualmente na
determinao, de como as medicaes funcionam (mecanismos de aco);

Dependncia do lcool
sobre qual o valor teraputico potencial do uso da farmacoterapia a longo prazo

e sobre quais os subgrupos de pacientes poderiam beneficiar melhor com os
novos medicamentos.
Segundo Gordis (1996), mais investigao adicional necessria nesta
rea, antes de se obterem benefcios prticos, sob a forma de novos
medicamentos e as perspectivas futuras so promissoras.
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Dependncia do lcool
ANEXO:
AO CORPO MDICO QUE ME TRATE NUMA
EMERGNCIA
Este doente est a tomar Dissulfiram (Tetradin ), o antagonista alcolico oral,
em dose de ____ mg por dia.
No caso de este doente necessitar de tratamento mdico de urgncia deve
permanecer sob a vigilncia de pessoal qualificado, em local prprio.
Em caso de emergncia contactar o Centro de Informao Anti-Venenos e
Intoxicaes, tel: 217 950 143.
NOME do DOENTE:_____________________________________________________
MORADA:_____________________________________________________________
TELEFONE:____________________________________________________________
ASSINATURA: _________________________________________________________
DATA: _____/_____/_____/
(Por esta assinatura, o doente declara estar ciente das implicaes que decorrem para a
sua sade do tratamento com Dissulfiram, caso no respeite as precaues referidas no
verso).
Nome do mdico assistente:
Consultrio: Morada
Telefone:
Servio do mdico: Morada:
Telefone:
Telemvel:

Dependncia do lcool
Deve fazer cpias deste documento, d-las a ler e entreg-las a familiares chegados, por exemplo aos pais, conjugue
e/ou administrador do Dissulfiram. Essas pessoas tambm devem trazer essas cpias com elas e recorrer a elas em
caso de emergncia. O mdico deve colocar uma cpia deste documento no processo clnico do doente. A assinatura
deste documento no dispensa a leitura da bula fornecida pelo fabricante.
2001-06-10Dissulfiram em 12/5/98 VOLTE
S. F. F.

Dependncia do lcool
Precaues com o uso de Dissulfiram (Tetradin )
Este medicamento pode ser de grande utilidade na recuperao do seu alcoolismo e tem um nmero
moderado de efeitos secundrios. No entanto, entre outras doenas, est contra-indicado em casos de
doena cardaca, de doena heptica descompensada, e em pessoas que tomem medicao
anti-hipertensora.
O doente no deve beber lcool, em qualquer forma ou quantidade, incluindo:
Comida cozinhada com vinho
Bombons com lcool (licor)
Cerveja dita sem lcool (contm, geralmente, uma pequena quantidade de lcool)
No deve pr vinagre nos alimentos
No deve usar perfumes, after-shaves ou tnicos capilares com lcool, pr lcool na pele ou cheirar lcool
No deve usar xaropes ou elixires (que se vendem sem receita mdica) contendo lcool.
Evite o contacto com brometo de etilo ou o seu vapor (usado em fumigaes como insecticida ou
nematicida), com solventes orgnicos, colas, tintas e gasolina com chumbo
Evite o excesso de alimentos ricos em nitritos (carnes em salmoura, carnes enlatadas, enchidos, presunto,
fiambre, alguns queijos)
Cuidado com os efeitos de intolerncia aditiva registados com as cefalosporinas injectveis, griseofulvina e
nitrofurantona, para alm das interaces medicamentosas documentadas em qualquer formulrio
Se verificar o aparecimento de febre, ictercia (cor amarelada da pele, crnea ou mucosas) pare a toma de
Dissulfiram e contacte imediatamente o seu mdico (ocorre 1 morte em 30.000 doentes por hepatite
txica).
Se verificar o aparecimento de confuso mental ou de outros sintomas no explicveis, pare a toma de
Dissulfiram e contacte imediatamente o seu mdico.
Caso no respeite estas precaues poder sentir os seguintes sintomas (reaco dissulfiram-lcool):
- Rubor na face, dores de cabea fortes
- Nuseas, vmitos
- Suores, tonturas, confuso mental
- Baixa de tenso arterial
- Dores no peito
Em casos graves, embora raros, pode haver um colapso vascular, convulses, perda de conhecimento, podendo ter
necessidade de ser conduzido de urgncia a um hospital.
Ateno
A reaco dissulfiram-lcool pode ocorrer at duas semanas depois da ltima toma de Dissulfiram.
Tambm no deve tomar Dissulfiram se bebeu lcool h menos de um dia.
Normas sobre o tratamento que est a receber
O tratamento a que est a ser sujeito denomina-se Tratamento Combinado e por Etapas de doentes alcolicos (TCE):
eis algumas das suas caractersticas:
Todas as consultas so familiares, ou recorrem pelo menos presena da pessoa que administra o Dissulfiram. Essa
pessoa fundamental nas consultas, devendo, quando o doente pretende faltar ou estiver em recada, comparecer
sozinha s consultas. Todas as receitas so entregues pelo mdico a essa pessoa e todos os medicamentos so
administrados ao doente por essa pessoa.
Dura em mdia 2 anos, durante os quais o doente se compromete a no se afastar dos familiares e/ou da pessoa que
administra o Dissulfiram sem o acordo destes e/ou desta pessoa e do mdico. Os familiares e/ou esta pessoa
comprometem-se tambm a no afastarem o doente de si prprios sem o acordo do mdico.
Sendo uma alternativa que os familiares e o administrador de Dissulfiram, ou a empresa onde a pessoa trabalha do
ao doente para que este se trate, devem estabelecer consequncias caso o doente no aceite tratamento e continuem a
ser prejudicados pelo seu comportamento.
Todas as consequncias radicam numa atitude geral de amor firme e so estabelecidas para bem do doente, da famlia
e da sociedade onde se insere. Embora possam ser aconselhadas pelo mdico, so da responsabilidade do sistema
familiar, do administrador de Dissulfiram ou da empresa onde a pessoa trabalha.
O Tratamento Combinado e por Etapas de doentes alcolicos (TCE) uma matriz teraputica onde se podem inserir
aces teraputicas mais especficas e diferenciadas, como psicoterapias ou o internamento em Comunidades
Teraputicas. aconselhada a frequncia de reunies de Alcolicos Annimos.
A confidencialidade do seu tratamento garantida, excepto em casos de recada em consumos ou de recada
grave em atitudes, em que os seus pais ou o co-responsvel pelo tratamento sero informados. Isto acontecer
tambm se viermos a saber disso atravs de um psicoterapeuta que trabalhe em associao connosco, ou sob nossa
superviso.

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