Tocilizumab: Informacin sobre medicamentos,en

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(Para ms informacin consulte la seccin "El tocilizumab: informacin sobre drogas Paciente" y ver
"Tocilizumab: informacin sobre medicamentos peditricos" ) Para las abreviaturas y smbolos que se pueden
utilizar en Lexicomp ( ver tabla ),en

ALERTA: Advertencia EE.UU. en caja,en

El etiquetado aprobado por la FDA incluye un recuadro de advertencia. Vea la seccin de Advertencias /
Precauciones durante un breve resumen de esta informacin. Vase la redaccin literal de la caja de alerta,
consulte la etiqueta del producto o www.fda.gov .

Marcas Comerciales: EE.UU.

Actemra

Marcas Comerciales: Canad

Actemra

Categora farmacolgica

Antireumtico, modificador de la enfermedad;

La interleucina-6 Antagonista del receptor de

Dosificacin: Adultos
Nota: No se debe iniciar cuando RAN es <2000/mm 3 , las plaquetas son <100,000 / mm 3 o si ALT o AST son>
1,5 veces el LSN.

Artritis reumatoide: Nota: El metotrexato u otros no biolgicos frmacos antirreumticos modificadores de la

enfermedad (DMARD) pueden continuar para el tratamiento de la artritis reumatoide. El tocilizumab no debe
utilizarse en combinacin con biolgicos FARME.
IV: Inicial: 4 mg / kg cada 4 semanas; se puede aumentar a 8 mg / kg en base a la respuesta clnica (dosis mxima:
800 mg).
SubQ:
<100 kg: 162 mg cada dos semanas; aumentan a cada semana basndose en la respuesta clnica
100 kg: 162 mg cada semana

La transicin de la terapia intravenosa a la terapia SubQ: Administrar la primera dosis de SubQ lugar de la prxima
dosis IV.

Dosificacin: Pediatra
(Para ms informacin consulte la seccin "El tocilizumab: informacin sobre medicamentos peditricos" )
Nota: No se debe iniciar cuando RAN es <2000/mm 3 , las plaquetas son <100,000 / mm 3 o si ALT o AST son>
1,5 veces el LSN.

La artritis idioptica juvenil poliarticular (PJIA): nios 2 aos: IV: Nota: El ajuste de dosis no debe hacerse
basndose nicamente en una medicin del peso corporal de una sola visita, debido a las fluctuaciones en el
peso corporal. Puede ser utilizado como monoterapia o en combinacin con metotrexato.
<30 kg: 10 mg / kg cada 4 semanas
30 kg: 8 mg / kg cada 4 semanas
La artritis idioptica juvenil sistmica (AIJS): nios 2 aos: IV: Nota: El ajuste de dosis no debe hacerse
basndose nicamente en una medicin del peso corporal de una sola visita, debido a las fluctuaciones en el
peso corporal. Puede ser utilizado como monoterapia o en combinacin con metotrexato.
<30 kg: 12 mg / kg cada 2 semanas
30 kg: 8 mg / kg cada 2 semanas

Dosificacin: Insuficiencia renal

La insuficiencia renal leve: ajuste de la dosis necesaria.
Moderada a severa insuficiencia renal: ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha
estudiado).

Dosificacin: Insuficiencia heptica

Ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha estudiado). No se recomienda su uso en
pacientes con enfermedad heptica activa o insuficiencia heptica.

Dosificacin: Ajuste de la toxicidad

Hipersensibilidad (anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad clnicamente significativa): Detener
inmediatamente y suspender de forma permanente.
Infeccin (infeccin grave, infecciones oportunistas o sepsis): Interrumpir el tratamiento hasta que la infeccin
est controlada.
Poliarticular y artritis idioptica juvenil sistmica: las reducciones de dosis no han sido estudiados, sin embargo,
se recomiendan las interrupciones de dosis de hepatopata, recuentos bajos de neutrfilos y plaquetas bajas
similares a las recomendaciones proporcionadas para la artritis reumatoide. Adems, considere la posibilidad de
interrumpir o suspender el tratamiento concomitante con metotrexato y / o otros medicamentos y mantener la
dosificacin tocilizumab hasta que la situacin clnica se ha evaluado.
La artritis reumatoide (RA):

Anomalas en las enzimas hepticas:

> 1 a 3 x LSN: Ajuste FAME concomitante segn corresponda. Para los pacientes que reciben terapia IV con
aumentos persistentes> 1-3 x LSN, reducir la dosis de 4 mg / kg o interrumpir hasta ALT / AST se han
normalizado. Para los pacientes que reciben terapia SubQ con aumentos persistentes> 1-3 x LSN, reducir la
frecuencia de las inyecciones a cada otra semana o interrumpir hasta ALT / AST se han normalizado, aumento de
frecuencia para cada semana segn el criterio clnico.
> 3 a 5 veces el LSN (confirmado con pruebas repetidas): Interrumpir hasta ALT / AST <3 x LSN y seguir los ajustes de
dosis recomendados para las anormalidades de las enzimas hepticas> 1-3 x LSN. Para los aumentos
persistentes> 3 x LSN, descontinuar.
> 5 x LSN: Suspender.
Los recuentos bajos de neutrfilos absolutos (ANC):
RAN> 1.000 clulas / mm 3 : Mantener la dosis.
ANC 500-1000 clulas / mm 3 : Interrumpir la terapia, cuando RAN> 1000 clulas / mm 3 , tocilizumab currculum IV a 4
mg / kg (puede aumentar a 8 mg / kg como se considere clnicamente apropiado). o reanudar tocilizumab SubQ
cada dos semanas de dosificacin (aumentar la frecuencia de cada semana segn el criterio clnico).
RAN <500 clulas / mm 3 : Suspender.
Los recuentos bajos de plaquetas:
Las plaquetas 50.000-100.000 clulas / mm 3 : Interrumpir la terapia, cuando el recuento de plaquetas sea> 100.000
clulas / mm 3 , reanudar tocilizumab IV a 4 mg / kg (puede aumentar a 8 mg / kg segn el criterio clnico) o
reanudar tocilizumab SubQ en cualquier otro semanas de dosificacin (aumentar la frecuencia de cada semana
segn el criterio clnico).
Las plaquetas <50.000 clulas / mm 3 : Suspender.

Presentaciones: EE.UU.
Excipiente informacin presentada cuando est disponible (limitado, sobre todo para los genricos); consultar el
etiquetado del producto especfico.
Solucin por Va Intravenosa [conservantes]:
Actemra: 80 mg / 4 ml (4 ml), 200 mg/10 ml (10 ml); 400 mg/20 ml (20 ml) [contiene polisorbato 80]
Solucin jeringa precargada, subcutnea [conservantes]:
Actemra: 162 mg/0.9 ml (0,9 ml) [contiene polisorbato 80]

Equivalente genrico disponible: EE.UU.

N

Gua del Medicamento

Una gua de la medicacin del paciente aprobada por la FDA, que est disponible con la informacin del
producto y al http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM197463.pdf , debe suprimirse este
medicamento.

Administracin
IV: Permitir la solucin diluida para perfusin alcance la temperatura ambiente antes de la administracin; infundir
durante 60 minutos usando una lnea IV dedicado. No perfundir otros agentes a travs de la misma va
intravenosa. No administrar empuje IV o en bolo IV. No utilizar si se observan partculas opacas o un cambio de
color visible.
SubQ: Artritis reumatoide: Cuando la transicin de la administracin IV de la administracin SubQ, dar la primera dosis
de SubQ lugar de la prxima dosis IV. Debe administrarse la cantidad completa en la jeringa precargada. Permitir
que alcanzara la temperatura ambiente antes de usarlo. No utilizar si se observan partculas o decoloracin es
visible; solucin debe ser transparente e incolora a amarillo plido. Rote los sitios de inyeccin, evitar la
inyeccin en lunares, cicatrices, o su oferta, la piel magullada, roja, o dura. Jeringa precargada est disponible
para su uso por los pacientes (auto-administracin).

Uso
Artritis idioptica juvenil poliarticular: El tratamiento de la artritis idioptica juvenil poliarticular en pacientes
mayores de 2 aos.
Artritis reumatoide: El tratamiento de los adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa (AR) que
han tenido una respuesta inadecuada a uno o ms frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad
(DMARD).
Artritis idioptica juvenil sistmica: El tratamiento de la artritis idioptica juvenil sistmica activa en pacientes
mayores de 2 aos.

Reacciones adversas significativas

La incidencia que las indicadas para la monoterapia, excepto donde se indique. La terapia de combinacin se
refiere al uso en la artritis reumatoide con FARME no biolgicos o utilizar en la SJIA o PJIA en ensayos en los
que la mayora de los pacientes (~ 70% a 80%) estaban tomando metotrexato al inicio del estudio.
> 10%:
Endocrinos y Metablicos: Aumento del colesterol srico (> 240 mg / dl, el 19% al 20%;> 1,5-2 x LSN, la terapia de
combinacin, los nios y adolescentes <1% a 2%)
Heptica: ALT srica elevada ( 36%; grados 3/4: <1%), aumento de la AST ( 22%; grados 3/4: <1%)
Varios: reaccin relacionada con la perfusin (tratamiento combinado; 4% al 16%)
1% a 10%:
Cardiovascular: Hipertensin (1% a 6%), edema perifrico (<2%)
Sistema nervioso central: Dolor de cabeza (1% a 7%), mareo (3%)
Dermatolgicas: Erupcin cutnea (2%), reaccin dermatolgica (tratamiento combinado; 1% [incluye prurito,
urticaria])
Endocrinos y Metablicos: Aumento del colesterol LDL (9% a 10%;> 1,5-2 x LSN, la terapia de combinacin, los nios
y adolescentes <1% a 2%), hipotiroidismo (<2%)

Gastrointestinales: Diarrea (nios y adolescentes 5%), dolor abdominal (2%), lcera de la mucosa oral (2%), lcera
gstrica (<2%), estomatitis (<2%), el aumento de peso (<2%), la gastritis (1%)
Hematolgicas y oncolgica: neutropenia (terapia de combinacin; grado 3: 2% a 7%; grado 4: <1%), trombocitopenia
(terapia de combinacin; 1% a 2%), leucopenia (<2%)
Heptica: Aumento de la bilirrubina srica (<2%)
Inmunolgico: el desarrollo de anticuerpos (<2%)
Infeccin: La infeccin del herpes simplex (<2%)
Reaccin en el lugar de la inyeccin (SubQ:: Incluyendo eritema, prurito, dolor y hematoma; 4% a 10%) Local
Oftlmica: Conjuntivitis (<2%)
Renal: La litiasis renal (<2%)
Respiratoria: infeccin del tracto respiratorio superior (7%), nasofaringitis (7%), bronquitis (3%), tos (<2%), disnea
(<2%)
<1% (Limitado a importantes o potencialmente mortales): La anafilaxia, reaccin anafilctica, angioedema,
aspergilosis, candidiasis, celulitis, polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica, criptococosis, diverticulitis,
gastroenteritis, perforacin gastrointestinal, herpes zoster, hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad,
hipertrigliceridemia, hipotensin, aumento de colesterol HDL, las neoplasias malignas (incluyendo cncer de
mama y el cncer de colon), la esclerosis mltiple, la otitis media, la neumona, la neumocistosis, la reactivacin
del virus de Epstein-Barr latente, artritis sptica, sepsis, tuberculosis, infeccin del tracto urinario, la varicela

Contraindicaciones
Hipersensibilidad al tocilizumab oa cualquier componente de la formulacin

Advertencias / Precauciones
Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:
Anafilaxia reacciones de hipersensibilidad /: Puede causar hipersensibilidad o anafilaxia; eventos anafilcticas
incluyendo muertes se han reportado con la administracin IV, reacciones de hipersensibilidad se han producido
en los pacientes que fueron medicados previamente, en los pacientes con y sin antecedentes de
hipersensibilidad, y ya en la primera infusin. Los medicamentos para el tratamiento de reacciones de
hipersensibilidad deben estar disponibles para su uso inmediato. Los pacientes deben buscar atencin mdica si
se presentan sntomas de la reaccin de hipersensibilidad con el uso subcutneo. Detener de inmediato y
permanentemente interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen una reaccin de hipersensibilidad a
tocilizumab. En los estudios clnicos, las reacciones que requieren la interrupcin del tratamiento incluyen
eritema generalizado, erupcin cutnea y urticaria.
Enzimas hepticas elevadas: transaminasas monitor. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que desarrollen
ALT o AST elevada> 5 x LSN. Los pacientes que reciben drogas hepatotxicas concomitantes (por ejemplo,
metotrexato) tienen un mayor riesgo de desarrollar niveles elevados de transaminasas; elevaciones suelen ser
reversibles y no dan lugar a la lesin heptica clnicamente evidente.
Infecciones Fatales: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Las infecciones graves y potencialmente mortales
(incluyendo tuberculosis activa, mictica invasiva, bacteriana, viral, protozoos y otras infecciones

oportunistas) han sido reportados en pacientes tratados con tocilizumab, la infeccin puede llevar a la
hospitalizacin o la muerte. La mayora de las infecciones se producen en pacientes con terapia
inmunosupresora concomitante. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar
signos y sntomas de la infeccin durante y despus del tratamiento. Si la infeccin grave ocurre durante
el tratamiento, retener tocilizumab hasta que se controle la infeccin. Antes de iniciar el tratamiento,
considerar cuidadosamente el riesgo-beneficio en pacientes con infecciones crnicas o recurrentes, la
exposicin de la tuberculosis, la historia o la infeccin oportunista actual, las condiciones subyacentes que
predisponen a la infeccin, o los pacientes que residen en o con viajes a zonas endmicas de tuberculosis o
micosis endmica. Las infecciones graves ms comunes que ocurren incluyeron neumona, infeccin del tracto
urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. No administrar
tocilizumab a un paciente con una infeccin activa, incluyendo la infeccin localizada. Interrumpir el tratamiento
de infecciones graves, infecciones oportunistas o sepsis.
La perforacin gastrointestinal: Usar con precaucin en pacientes con mayor riesgo de perforacin gastrointestinal, la
perforacin se ha informado, por lo general secundaria a diverticulitis. Monitorear los sntomas abdominales de
nueva aparicin, evaluar rpidamente si aparecen nuevos sntomas.
Efectos hematolgicos: neutropenia y la trombocitopenia pueden ocurrir; pueden requerir la interrupcin del
tratamiento, la dosis o la modificacin de intervalo, o la suspensin. Monitorear los neutrfilos y plaquetas. No se
debe iniciar el tratamiento en pacientes con un RAN <2000/mm 3 o recuento de plaquetas <100,000 / mm 3 ;
suspender el tratamiento para RAN <500/mm 3 o recuento de plaquetas <50.000 / mm 3 .
Reactivacin del herpes zoster: reactivacin Herpes zoster ha sido reportado.
Hiperlipidemia: La terapia se asocia con aumentos en el colesterol total, triglicridos, LDL, y / o HDL; monitorear ~ 48 semanas despus de la iniciacin, continuacin, aproximadamente cada 6 meses. La hiperlipidemia debe
gestionarse de acuerdo con las directrices actuales.
Malignidad: El uso de tocilizumab puede afectar a las defensas contra las enfermedades malignas; impacto en el
desarrollo y la evolucin de los tumores malignos no est completamente definido, sin embargo, no se
observaron tumores malignos en los ensayos clnicos.
Tuberculosis: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: La tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar) se ha informado
en pacientes tratados con tocilizumab, tanto la reactivacin de la infeccin latente y las nuevas
infecciones se han reportado. Los pacientes deben hacerse la prueba para la infeccin tuberculosa
latente antes y durante la terapia; considerar el tratamiento de la tuberculosis latente se utiliza antes del
tratamiento con tocilizumab. Algunos pacientes con resultado negativo antes de la terapia pueden
desarrollar una infeccin activa; vigilar los signos y sntomas de tuberculosis durante y despus del
tratamiento en todos los pacientes. Los pacientes deben ser evaluados para los factores de riesgo de
tuberculosis con una prueba cutnea de tuberculina antes de iniciar la terapia. Considere la posibilidad de
tratamiento antituberculoso en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa si el curso de
tratamiento adecuado no se puede confirmar, y en pacientes con factores de riesgo para la tuberculosis a pesar
de un resultado negativo.
Preocupaciones relacionadas con la enfermedad:
La enfermedad desmielinizante del SNC: Usar con precaucin en pacientes con trastornos de aparicin pre-existente
o reciente SNC desmielinizante; han ocurrido casos raros de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso

central (por ejemplo, esclerosis mltiple).Todos los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y
sntomas de los trastornos desmielinizantes.
Insuficiencia heptica: No se recomienda en pacientes con enfermedad heptica activa o insuficiencia
heptica. Monitorear ALT y AST. No se debe iniciar el tratamiento si ALT o AST es> 1,5 veces el LSN.
Concurrentes cuestiones de la farmacoterapia:
DMARD biolgicos: El uso concomitante con otros DMARDs biolgicos (por ejemplo, bloqueadores de TNF, IL-1
bloqueadores de los receptores, anticuerpos monoclonales anti-CD20, moduladores selectivos de
coestimulacin) no se ha estudiado y se deben evitar debido al aumento del riesgo de infeccin.
Las interacciones medicamentosas: pueden existir interacciones potencialmente significativas, requiriendo dosis o
ajuste de la frecuencia, la supervisin adicional y / o la seleccin de la terapia alternativa. Consulte la base de
datos interacciones con otros medicamentos para obtener informacin ms detallada.
Poblaciones especiales:
Ancianos: La infeccin se ha reportado una mayor incidencia en pacientes de edad avanzada en comparacin con
los adultos ms jvenes, el uso con precaucin en pacientes de edad avanzada.
Otras advertencias / precauciones:
Uso apropiado: La administracin subcutnea slo est indicada para los pacientes adultos con artritis
reumatoide. No utilice la inyeccin subcutnea para perfusin IV.
Vacunas: Los pacientes deben ser llevados al da con todas las vacunas antes de iniciar el tratamiento. Las vacunas
vivas no se deben administrar simultneamente; no hay datos disponibles sobre la transmisin secundaria de la
infeccin por vacunas vivas en pacientes que reciben terapia.
Polisorbato 80: El producto puede contener polisorbato 80.

Metabolismo / Efectos Transporte

No se conoce ninguno.

Interacciones medicamentosas
(Para obtener informacin adicional: Lanzamiento Lexi-Interact Programa Interacciones de Drogas )
Abatacept: Tocilizumab puede aumentar el efecto adverso / txica de abatacept. Riesgo X: Evitar la asociacin
El abciximab: Puede aumentar el potencial de reacciones alrgicas o de hipersensibilidad a los anticuerpos
monoclonales. . Tambin puede causar trombocitopenia o disminucin de los efectos teraputicos de riesgo C:
Terapia del monitor
Los anti-TNF agentes:. Tocilizumab puede aumentar el efecto inmunosupresor de los agentes anti-TNF Riesgo X:
Evitar la asociacin
BCG: Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de la BCG. Riesgo X: Evitar la asociacin
El belimumab: Anticuerpos monoclonales puede aumentar el efecto adverso / txica de belimumab. Riesgo X: Evitar la
asociacin

Prueba cutnea con coccidioidina:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto de diagnstico de la prueba cutnea
con coccidioidina riesgo C: Terapia del monitor
Sustratos de CYP3A4:. Tocilizumab puede disminuir la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C:
Supervisar la terapia
El denosumab: Puede aumentar el efecto adverso / txica de inmunosupresores. Especficamente, el riesgo de
infecciones graves se puede aumentar. riesgo C: Monitor de la terapia
Echinacea: Puede disminuir el efecto teraputico de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de modificacin
del
La leflunomida: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / toxicidad de la
leflunomida. Especficamente, el riesgo de toxicidad hematolgica tales como pancitopenia, agranulocitosis, y / o
trombocitopenia puede ser aumentada. Gestin: Considerar no usar una dosis de carga de leflunomida en
pacientes que reciben otros inmunosupresores. Los pacientes que recibieron tanto la leflunomida y otro
inmunosupresor debe vigilar la supresin de la mdula sea al menos mensualmente. Riesgo D: Considere la
posibilidad de modificacin de la terapia
Natalizumab: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / txica de natalizumab. Especficamente, el
riesgo de infeccin concurrente puede aumentarse. Riesgo X: Evitar combinacin
El pimecrolimus: Puede aumentar el efecto adverso / txica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociacin
El roflumilast: Puede aumentar el efecto inmunosupresor de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de
modificacin del
Sipuleucel-T:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de Sipuleucel-T de riesgo C: Supervisar la
terapia
Tacrolimus (Topical): Puede aumentar el efecto adverso / txica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociacin
Tofacitinib: Tocilizumab puede aumentar el efecto adverso / txica de tofacitinib. Riesgo X: Evitar la asociacin
Trastuzumab:. Puede aumentar el efecto neutropnico de inmunosupresores riesgo C: Terapia del monitor
Las vacunas inactivadas ():. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de las Vacunas (inactivada) de
riesgo C: Supervisar la terapia
Vacunas (Live): Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / txicos de las vacunas (en
vivo). Infecciones vacunal pueden desarrollar. Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de
las Vacunas (Live). Gestin:. Evite el uso de vacunas con microorganismos vivos con inmunosupresores;
vacunas vivas atenuadas, no se deben dar por lo menos 3 meses despus de inmunosupresores Riesgo X:
Evitar la asociacin

Factor de Riesgo en el Embarazo

C ( ver tabla )

Implicaciones Embarazo
Los eventos adversos se han observado en algunos estudios de reproduccin animal. Los anticuerpos
monoclonales atraviesan la placenta, con la cantidad ms grande transferido durante el tercer trimestre. Un

registro de embarazo se ha establecido para monitorear los resultados de las mujeres expuestas a tocilizumab
durante el embarazo (877-311-8972).

Lactancia
La excrecin en la leche materna desconocida / no recomendado

Consideraciones para amamantar

No se sabe si tocilizumab se excreta en la leche humana. Debido a que muchas inmunoglobulinas se excretan
en la leche humana y la posibilidad de reacciones adversas graves que existe, debe tomarse una decisin sobre
si interrumpir la lactancia o suspender el frmaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la
madre.

Precio: EE.UU.
Solucin (Actemra por va intravenosa)
80 mg / 4 ml (4 ml): $ 344,72
200 mg/10 ml (10 ml): $ 861,82
400 mg/20 ml (20 ml): $ 1723.62
Solucin jeringa precargada (Actemra subcutnea)
162 mg/0.9 ml (0,9 ml): $ 772.20
Descargo de responsabilidad: Los datos de precios proporcionan un AWP representante y / o precio AAWP de
un solo fabricante de la marca y / o producto genrico, respectivamente. Los datos de precios deben ser
utilizados para fines de referencia solamente, y como tal, no se deben utilizar para establecer o adjudicar ningn
precio de reembolso o de las funciones de compra. Datos de precios se actualiza mensualmente.

Parmetros de Monitoreo
TB latente cribado antes de iniciar la terapia, neutrfilos, plaquetas, ALT / AST (antes de la terapia, de 4-8
semanas despus del inicio del tratamiento, y posteriormente cada 3 meses [RA]); neutrfilos, plaquetas, ALT /
AST (antes de la terapia , en segunda infusin, y cada 2-4 semanas [AIJS] o 4-8 semanas [PJIA] a partir de
entonces); pruebas de funcin heptica adicional (por ejemplo, bilirrubina) como se indica clnicamente; panel de
lpidos (antes de, a las 4-8 semanas despus de iniciacin, y cada ~ 6 meses durante el tratamiento); signos y
sntomas de la infeccin (antes, durante y despus de la terapia); signos y sntomas de trastornos
desmielinizantes del SNC

Internacionales Marcas Comerciales

Actemra (AE, AR, AU, BR, CN, CO, EC, HK, ID, IL, IN, KP, LB, NZ, PE, PH, SG, TH, TW);

RoActemra (AT, BE, CH, CZ, DE, DK, EE, FR, GB, HN, IE, NL, NO, PL, PT, RU, SE)

Mecanismo de accin

Antagonista del receptor de la interleucina-6 (IL-6). Endgena de IL-6 es inducida por estmulos inflamatorios y
media una variedad de respuestas inmunolgicas. La inhibicin de la IL-6 por los receptores tocilizumab conduce
a una reduccin de la produccin de citoquinas y reactante de fase aguda.

Farmacodinamia / Cintica
V: Distribucin dss : Nios: 2,54 a 4,08 L; Adultos: 6,4 L
Biodisponibilidad: SubQ: 80%
La mitad de la vida de eliminacin:
IV: Terminal, una sola dosis: 6,3 das (dependientes de la concentracin; se puede aumentar hasta 16 a 23 das [los
nios], o 11 a 13 das [adultos] en estado de equilibrio)
SubQ: Concentracin dependientes: Adultos: Hasta 5 das (cada dos semanas de dosificacin) o 13 das (todas las
semanas de dosificacin)

Inicio sistmico de la artritis idioptica juvenil: Tratamiento,en

Autor
Thomas JA Lehman, MD,en
Editor de la Seccin
Marisa Klein-Gitelman, MD, MPH,en
Editor Adjunto
Elizabeth TEPAS, MD, MS,en
Revelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de
revisin se ha completado.,en
Actual revisin de la literatura a travs de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 04 de noviembre
2013. ,en
INTRODUCCIN - inicio sistmico de la artritis idioptica juvenil (tambin llamada artritis idioptica juvenil
sistmica [sJIA] y anteriormente llamado inicio sistmico de la artritis reumatoide juvenil o enfermedad de Still) es
un subconjunto de la artritis idioptica juvenil (AIJ), que describe a pacientes con fiebre, erupcin cutnea y
artritis. A veces se llama comienzo adulto La enfermedad de Still cuando se produce en los pacientes mayores
de 16 aos.
Las opciones de tratamiento para la artritis idioptica juvenil de inicio sistmico se discuten en esta revisin. Las
manifestaciones clnicas, diagnstico, complicaciones y pronstico de inicio sistmico de la artritis idioptica
juvenil se discuten por separado, al igual que pauciarthritis y poliartritis. (Ver "sistmica inicio la artritis idioptica
juvenil: Manifestaciones clnicas y diagnstico" y "de inicio sistmico de la artritis idioptica juvenil: Curso,
pronstico y complicaciones" y "aparicin Pauciarticular artritis idioptica juvenil" y "aparicin Artritis idioptica
juvenil poliarticular: Manifestaciones clnicas y diagnstico" y "Clasificacin de la artritis juvenil (JRA / JIA)" y "El
tratamiento y el pronstico de Linfohistiocitosis hemofagoctica" .)
RESUMEN - Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solo son eficaces para muchos nios con inicio
sistmico de la artritis idioptica juvenil (AIJ) [ 1 ]. Agentes de segunda lnea, como los glucocorticoides
o metotrexato , se utilizan si los AINE no son eficaces. Los agentes biolgicos, tales como anticuerpos
monoclonales a la interleucina-1 (IL-1) o IL-6, son eficaces en la reduccin de los sntomas clnicos en pacientes
con enfermedad refractaria a la terapia convencional y los datos ms limitados sugieren que tambin son

beneficiosos cuando se usan temprano en el cuidado de los nios enfermos con AIJ de inicio sistmico (es decir,
en lugar de los glucocorticoides) una vez que se confirme el diagnstico.
El inicio de cualquier terapia en la AIJ sistmica incluyendo AINE, pero probablemente no los glucocorticoides, se
ha asociado de forma anecdtica con un riesgo elevado transitoriamente de sndrome de activacin de los
macrfagos en peligro la vida (MAS). En consecuencia, el monitoreo cuidadoso es esencial. Desde
glucocorticoides representan una mala opcin teraputica a largo plazo debido a la toxicidad asociada, frmacos
modificadores adicionales se requieren en muchos pacientes para evitar las consecuencias agresivas ya menudo
discapacitantes de la enfermedad de forma permanente sin tregua. Aunque la discusin que sigue es un intento
de dar pautas tiles, casos difciles de la AIJ de inicio sistmico deben ser remitidos a un reumatlogo peditrico
experimentado. (Ver "El tratamiento y el pronstico de Linfohistiocitosis hemofagoctica".)
La administracin de vacunas vivas viral y otras vacunas infantiles estndar en pacientes con AIJ se discute en
detalle por separado. (Ver "La artritis idioptica juvenil inicio Pauciarticular", seccin sobre "Inmunizaciones" .)
Nuestro enfoque se describe a continuacin. Un conjunto alternativo de algoritmos, en base a la presencia o
ausencia de caractersticas sistmicas activas, evaluacin global del mdico, recuento de articulaciones activas,
y la presencia o ausencia de caractersticas relativas a MAS, ha sido descrito por el Colegio Americano de
Reumatologa (ACR) [ 2 ]. Estas directrices hacen hincapi en el uso anterior de agentes biolgicos en nios con
AIJ sistmica, aunque la informacin especfica sobre la dosis adecuada es insuficiente.
Terapia inicial para la enfermedad leve a moderada - Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
en monoterapia es el tratamiento inicial preferido en nios con posible inicio sistmico de la artritis idioptica
juvenil con leve a moderada enfermedad de presentacin. Si bien no existe una definicin formal de la gravedad
de la enfermedad, nos clasificamos los nios con posible aparicin AIJ sistmica que tienen recuentos de
glbulos blancos en el rango de 20.000 a 30.000 mm 3 , los niveles de hemoglobina por encima de 10 g / dl, no
se discomforted significativamente sus sntomas , y no tienen ninguna evidencia de sndrome de activacin de
los macrfagos (MAS), como tener la enfermedad leve o moderada. En general, un ensayo de AINE por s solo
debera durar no ms de 6 a 12 semanas, un agente adicional se agrega a menudo dentro de dos a cuatro
semanas en los nios que desarrollan o continan teniendo sntomas significativos a pesar del uso de
AINE. (Ver "La terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" a continuacin.)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos - La aspirina es barata y tradicionalmente fue el AINE de
primera eleccin. Esto ya no es as, debido a la necesidad de dosis ms frecuentes, el aumento de la necesidad
de controlar tanto a nivel de salicilato en suero y de enzimas hepticas para determinar la toxicidad heptica, y la
asociacin de aspirina con el sndrome de Reye.
Todos los otros AINE tradicionales, y al menos uno de los de la COX-2 selectivos, tambin se han utilizado para
el tratamiento de la AIJ [ 3,4 ].Ninguno de estos AINE ha mostrado ventajas nicas para los nios con AIJ de
inicio sistmico, basadas en la experiencia clnica. La posible excepcin se indometacina , que es eficaz para el
control de la fiebre recalcitrante. Sin embargo, la indometacina se usa rara vez para la terapia inicial debido a un
informe a principios de asociacin con la muerte en un nio con AIJ de inicio sistmico (aunque la causa exacta
de la muerte no estaba clara) [ 5 ] y la disponibilidad de numerosos AINEs alternativas. Adems, los AINE no son
agentes modificadores de la enfermedad. De este modo, un agente biolgico o glucocorticoides, en lugar de la
indometacina, es la opcin de tratamiento preferida para el control de la fiebre persistente. (Ver "La terapia para
la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" a continuacin.)
El uso de cualquiera de los AINE puede estar asociada con irritacin heptica se manifiesta por anomalas en las
enzimas hepticas y en casos raros, posiblemente, tambin la coagulacin intravascular diseminada (CID)

[ 6 ]. Sin embargo, es importante para determinar que los resultados de la DIC no son secundarios al sndrome
de activacin de los macrfagos subclnica. Los AINE tambin pueden irritar los riones, por lo general se
manifiestan como enfermedad intersticial tubular con cambios de anlisis de orina microscpicos, aunque los
pacientes tambin pueden desarrollar edema, necrosis papilar, y la hipertensin. Por lo tanto, se requiere una
monitorizacin cuidadosa si se utilizan AINE. Esto incluye hemograma completo, pruebas de funcin renal y
heptica y anlisis de orina dentro de varias semanas de comenzar el medicamento, y despus cada tres o
cuatro meses que el paciente permanece en una dosis estable. (Ver "El tratamiento y el pronstico de
Linfohistiocitosis hemofagoctica" y "los AINE no selectivos: Visin general de efectos adversos" .)
TERAPIA PARA enfermedad resistente / TERAPIA INICIAL PARA LA ENFERMEDAD GRAVE - Para los
pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solo durante la fase aguda de la enfermedad, o cuyos
sntomas iniciales incluyen fiebre alta y poliartritis dolorosa, las opciones incluyen glucocorticoides, modificador
de la enfermedad no biolgicos frmacos antirreumticos (DMARD), tales como metotrexato , y DMARD
biolgicos, tales como la IL-1 y los inhibidores de IL-6. Los glucocorticoides y los biolgicos son excelentes
agentes antiinflamatorios, pero no proporcionan directamente el alivio del dolor, a diferencia de los AINE. Por lo
tanto, los AINE son a menudo continuaron en conjuncin con otros agentes durante un perodo prolongado.
Los glucocorticoides proporcionan rpido inicio de accin y la eficacia casi uniforme para los nios gravemente
enfermos. As, histricamente, la mayora de los reumatlogos peditricos han utilizado glucocorticoides en este
momento, con el metotrexato se utiliza como agente economizador de esteroides para el control a largo
plazo. Sin embargo, la mayora anticytokine agentes (biolgicos) (por
ejemplo, anakinra , canakinumab ,tocilizumab ) tienen perfiles de efectos secundarios ms favorable que el
DMARD no biolgicos (por ejemplo, metotrexato) o el uso a largo plazo de glucocorticoides. Adems, anti-IL-1 y
anti-IL-6 agentes han demostrado una buena eficacia en los ensayos aleatorios, en el que se utilizan
principalmente como terapia para la enfermedad refractaria. Por lo tanto, la opcin preferida para la enfermedad
refractaria, y en algunos casos para el tratamiento inicial de enfermedad grave, se ha desplazado a los agentes
biolgicos (con o sin glucocorticoides dependiendo de la gravedad). Los inhibidores de IL-1 e IL-6 parecen ser
los ms eficaces de los agentes anticytokine para los sntomas sistmicos (fiebre y erupcin cutnea), mientras
que los inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa pueden ser complementos tiles para la terapia de la
artritis. En general, un glucocorticoide se debe agregar si no hay una pronta respuesta a un agente biolgico y
viceversa, o si hay preocupacin por la incipiente MAS.Ambos frmacos son a menudo continuaron hasta que se
establezca el control de enfermedades y luego el mdico pueden decidir retirarse gradualmente en uno u otro
sentido.
El uso de la terapia inmunosupresora, en particular los inhibidores de TNF-alfa, puede conducir a la reactivacin
de la infeccin latente de tuberculosis (TB). Por lo tanto, se recomienda cribado de la tuberculosis antes de
comenzar un agente biolgico, y tambin se realiza tpicamente antes de comenzar otros agentes
inmunosupresores, tales como glucocorticoides o metotrexato . Rescreening anual no es necesaria en los nios
de bajo riesgo [ 2 ]. Sin embargo, se aconseja repetir el tamizaje si el riesgo de la tuberculosis aumenta a
moderado o alto ( forma 1 ). (Ver "Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa y las infecciones por
micobacterias" y "la infeccin tuberculosa latente en los nios", seccin "Diagnstico" .)
Los glucocorticoides - No hay ensayos aleatorios de los glucocorticoides para el tratamiento de la AIJ de inicio
sistmico, aunque la experiencia clnica ofrece pautas generales. Como es generalmente el caso, los
glucocorticoides deben utilizarse juiciosamente en AIJ de inicio sistmico para minimizar su toxicidad. Se suelen
utilizar durante la fase aguda de la enfermedad para preservar la capacidad de realizar actividades de la vida
diaria, sobre todo en los nios que no han respondido a los AINE.

Debe hacerse todo lo posible para reducir al mnimo la dosis y duracin del tratamiento. Siempre que sea
posible, la dosis de glucocorticoides se debe mantener por debajo de 0,5 mg / kg por da de prednisona (o su
equivalente) y la duracin del tratamiento debe ser inferior a seis meses.Algunos mdicos utilizan dosis altas de
glucocorticoides intravenosos intermitentes para reducir la toxicidad de los glucocorticoides orales diarias o para
tratar la anemia o pericarditis grave. Sin embargo, este rgimen de dosificacin puede estar asociada con un
mayor riesgo de infeccin o pancreatitis. Tambin debe tenerse en cuenta que la combinacin de los
glucocorticoides y los AINE puede dar lugar a un aumento del riesgo de toxicidad gastrointestinal, debido a su
efecto aditivo [ 7 ].
De manera ptima, un agente modificador de la enfermedad ms apropiado para la gestin a largo plazo (por
ejemplo, un agente biolgico ometotrexato ) debe iniciarse poco despus de que el nio se estabiliza con el fin
de facilitar la retirada oportuna de los glucocorticoides. (Ver "El metotrexato ' abajo y 'IL-1 inhibidores de' abajo
y 'IL-6' inhibidores de abajo.)
Anticytokine terapia - sistmica inicio la AIJ se asocia con mayores niveles circulantes de mltiples citoquinas
[ 8,9 ]. La evidencia experimental apoya el uso de anticuerpos monoclonales o receptores solubles para bloquear
citoquinas inflamatorias en pacientes con artritis de inicio juvenil sistmica [ 10-17 ]. De stos, los agentes
biolgicos ms eficaces, basados en los resultados de los ensayos aleatorizados, son los que bloquean la IL-1 o
IL-6. Muchos reumatlogos peditricos estn utilizando uno de estos agentes de primera para la enfermedad
refractaria, en lugar de un glucocorticoide. Adems, algunos estn utilizando como terapia inicial para la
enfermedad grave despus de que se confirme el diagnstico (los pacientes son tratados con un AINE antes de
eso). Hay pocos datos publicados con respecto a la retirada de los agentes biolgicos en nios con AIJ de inicio
sistmico y no existen directrices. La mayora de los reumatlogos peditricos aumentan gradualmente el
intervalo de dosificacin hasta que sientan que es seguro para interrumpir el tratamiento en los nios que
parecen estar en la remisin (el frmaco) durante seis meses.
Inhibidores de IL-1 - IL-1 es una de las citoquinas proinflamatorias predominantes que subyacen a los sntomas
inflamatorios de la artritis sistmica. Por lo tanto, los inhibidores de IL-1 tales como anakinra (IL-1 antagonista del
receptor recombinante) y canakinumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-1-beta), son beneficiosos en algunos
nios con inicio sistmico refractario artritis juvenil idioptica. El inhibidores de IL-1, anakinra y canakinumab, se
administran por inyeccin subcutnea peridica, mientras que la IL-6 inhibidor de tocilizumab se administra por
va intravenosa. El canakinumab se administra mensualmente, lo que requiere muchos menos inyecciones que
anakinra, que se administra diariamente. Sin embargo, la dosis de anakinra se puede ajustar ms fcilmente si el
paciente no responde. Los anti-IL-1 las drogas no causan los problemas en el hgado y la mdula sea que se
observan con los anti-IL-6 drogas y por lo tanto no tienen la misma necesidad de un monitoreo
frecuente. (Ver 'IL-6' inhibidores de abajo.)
Anakinra - El papel clave de la IL-1 en la AIJ de inicio sistmico y el resultado clnico del tratamiento
con anakinra se documentaron en un estudio de nueve pacientes con AIJ de inicio sistmico resistentes a otras
terapias [ 18 ]. Se observaron los siguientes resultados:
El suero de pacientes con AIJ de inicio sistmico upregulated la expresin de los genes de la IL-1 de citocinas /
citoquina de la familia del receptor y los altos niveles inducidos de la IL-1-beta en la produccin perifrica de
clulas mononucleares de la sangre de los nios sanos.
Los nueve pacientes se afebril durante la primera semana de anakinra terapia.
Ocho pacientes tenan artritis activa en el inicio de la terapia. Despus de dos meses de tratamiento, seis
tuvieron una resolucin completa y dos tuvieron mejora en los sntomas.

Los nueve pacientes tenan normalizacin de los recuentos de leucocitos y plaquetas elevadas, y ocho de los
nueve pacientes tenan normalizacin de una velocidad de sedimentacin globular elevada despus de dos
meses de tratamiento.
Series posteriores han demostrado en pacientes con enfermedad establecida de que la IL-1 antagonismo
con anakinra puede ser muy til para algunos y no tanto en otros. Esto se puso de manifiesto en un estudio
italiano de 22 pacientes (rango de edad de 9 meses a 18 aos) con enfermedad sistmica resistente a la terapia
con glucocorticoides y uno o ms de otros agentes [ 19 ]. Diez pacientes tuvieron respuesta completa con la
resolucin de los sntomas y la normalizacin de suero reactantes de fase aguda, y fueron capaces de
suspender todos los otros medicamentos dentro de los cuatro meses de comenzar anakinra. Once pacientes
presentaron respuesta incompleta o nula y un paciente no se podan clasificar en cuanto a la respuesta de
anakinra. Una experiencia similar fue reportado en otras series [ 11,13,20-22 ].
La anakinra puede ser ms eficaz si se utiliza precozmente en el curso de la enfermedad, en lugar de como la
terapia de "rescate" una vez que otros tratamientos han fracasado. Un grupo internacional se reuni a 46
pacientes que haban recibido anakinra como parte del tratamiento inicial para la AIJ de inicio sistmico,
incluyendo 10 tratados con anakinra sin glucocorticoides u otros DMARDs [ 23 ]. Muchos pacientes evitarse la
terapia de glucocorticoides por completo, y la artritis crnica no pudieron desarrollar en casi 90 por ciento de
pacientes seguidos durante ms de seis meses (en comparacin con 30 a 50 por ciento entre los controles
histricos).
La dosificacin ptima de anakinra permanece indefinido. En una serie [ 23 ], ms del 40 por ciento de los nios
tratados con menos de 1,5mg / kg / da se requiere aumento de la dosis, lo que sugiere que 1 a 2 mg / kg / da es
una gama de partida razonable, aunque algunos reumatlogos prefieren dosis ms altas en los ms jvenes
nios que pueden tener distintas farmacocintica de frmacos [ 23,24 ]. Escalada de dosis posteriores hasta
4 mg / kg / da o superior es necesaria en algunos pacientes [ 25 ].
Canakinumab - Los resultados de dos ensayos aleatorios, adems de los datos de observacin, indican
que canakinumab (un beta anticuerpo monoclonal anti-IL-1) es una opcin teraputica eficaz para los pacientes
con AIJ de inicio sistmico [ 26-28 ].
En el primer ensayo, 84 nios de 2 a 19 aos con AIJ sistmica activa incluyendo tanto la fiebre y artritis fueron
asignados al azar a una dosis nica de canakinumab (4 mg / kg por va subcutnea) o placebo [ 28 ]. El
tratamiento concomitante con otro agente biolgico que no estaba permitido, pero los pacientes en tratamiento
de base de los glucocorticoides, los AINE, y / o el metotrexato se les permiti inscribirse. Hubo una diferencia
significativa en el porcentaje de pacientes con una AIJ Colegio Americano adaptado de Reumatologa (ACR) 30
respuesta entre el grupo canakinumab y el grupo de placebo (84 frente a 10 por ciento, respectivamente). Se
registraron dos acontecimientos adversos graves en cada grupo (sndrome de activacin de los macrfagos
[MAS], y la varicela en el grupo canakinumab y el MAS y la gastroenteritis en el grupo placebo).
El segundo ensayo incluy pacientes de la primera prueba ( canakinumab respondedores y los pacientes del
grupo placebo), adems de otros pacientes (n = 100 en total) y tuvo una fase abierta inicial en el que todos los
pacientes fueron tratados con canakinumab cada cuatro semanas durante 12 a 32 semanas [ 28 ]. En la fase de
retirada aleatorizado, los pacientes que haban sufrido un adaptaron JIA ACR 30 respuesta o mejor y que no
estaban en los glucocorticoides o se haban reduce a una dosis de glucocorticoides estable se continuaron bien
en canakinumab o colocados en placebo. La tasa de bengalas fue significativamente menor en el grupo de
canakinumab en comparacin con el grupo de placebo (26 frente a 75 por ciento, respectivamente). Adems, las
tasas de enfermedad inactivos fueron mayores al final de la fase de retirada en el grupo de canakinumab en

comparacin con el placebo (62 frente a 34 por ciento). Cuatro casos de MAS fueron reportados en la fase
abierta, y dos en la fase de abstinencia. Dos pacientes con MAS murieron, uno en la fase abierta y uno del grupo
placebo en fase de retiro. No hubo diferencia en la tasa de eventos adversos graves entre los dos grupos en la
fase de retirada.
Otros bloqueadores de la IL-1 - rilonacept (una protena de fusin del receptor de IL-1) est disponible en los
Estados Unidos para el tratamiento de trastornos autoinflamatorias, pero su uso en pacientes con artritis
sistmica sigue en investigacin [ 29,30 ]. No hay diferencia en la eficacia, basada en ACR Peditrica 30, 50 y 70
las puntuaciones, se observ en un ensayo de 24 pacientes con AIJ sistmica asignados aleatoriamente 2:1 a
rilonacept (2,2 mg / kg en la cohorte 1 y 4,4 mg / kg en la cohorte 2 , administrada por va subcutnea en los das
3, 7, 14, o 21) o placebo [ 31 ]. Fiebre y erupcin cutnea completamente resuelto en tres meses en los 23
pacientes que recibieron rilonacept durante la fase abierta, aunque 13 pacientes se retiraron del estudio durante
esta fase antes de los 24 meses.
IL-6 inhibidores de - un anticuerpo monoclonal recombinante humano contra el receptor de la interleucina-6
(MRA, tocilizumab ) que se administra por va intravenosa parece ser eficaz en nios con artritis sistmica grave
que es resistente a la terapia convencional [ 12,16,32-36 ] .
En un ensayo aleatorizado de tocilizumab , 112 nios de 2 a 17 aos con AIJ sistmica activa (artritis, con o sin
fiebre y otros sntomas sistmicos) de una duracin mnima de seis meses que haba fracasado el tratamiento
previo con AINEs y glucocorticoides fueron tratados con placebo o tocilizumab (12 mg / kg para los nios <30 kg
u 8 mg / kg para los nios 30 kg) por va intravenosa cada dos semanas [ 36 ]. Se observaron los siguientes
resultados:
A las 12 semanas, la mejora de la ACR Pedi 30, 50, y 70 se observaron respuestas en 85, 85, y 71 por ciento
de los pacientes, respectivamente, en el grupo de tratamiento en comparacin con 24, 11, y 8 por ciento de los
pacientes, respectivamente, en el grupo de placebo.
Los efectos adversos asociados con tocilizumab incluyen infecciones (por ejemplo, infecciones sinopulmonares,
artritis sptica, la varicela, gastroenteritis), sndrome de activacin de los macrfagos, neutropenia, y pruebas de
funcin hepticas elevadas y colesterol. Adems, se han producido reacciones graves a la perfusin y
potencialmente mortales.
El tocilizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la AIJ sistmica en nios basndose en estos
resultados. La seguridad a largo plazo y la eficacia de este frmaco es an desconocido. Monitoreo de
laboratorio recomendados incluye neutrfilos y plaquetas y las enzimas hepticas(AST / ALT) los niveles en el
momento de la segunda infusin, y despus cada dos a cuatro semanas, y el seguimiento de los lpidos cuatro a
ocho semanas despus del inicio del tratamiento y despus aproximadamente cada 24 semanas. La funcin
apropiada de tocilizumab en el tratamiento de los nios con AIJ de inicio sistmico debe ms claro a medida
reumatlogos peditricos ganan experiencia con este agente. El tocilizumab aparece particularmente til en
pacientes con artritis crnica refractaria, aunque tambin es eficaz para los sntomas sistmicos (fiebre y
erupcin cutnea).
Inhibidores de TNF-alfa - Varios agentes anticytokine que inhiben la actividad de TNF-alfa estn disponibles,
incluyendo las siguientes:
El etanercept , una protena soluble p75 de TNF-alfa de fusin del receptor que se une a TNF-alfa, ha sido
ampliamente probada en AIJ de inicio sistmico. Sin embargo, puede proporcionar slo beneficios limitados e
impredecibles en este trastorno [ 37-42 ]. Esto se puso de manifiesto en una encuesta de los reumatlogos
peditricos que identific a 82 pacientes con artritis sistmica tratados con etanercept durante una media de 25

meses [ 38 ]. La respuesta al tratamiento se evalu como una reduccin en la actividad de la enfermedad

(prednisona dosis, recuento de articulaciones activas, la evaluacin global clnico, y la medida de laboratorio de
reactantes de fase aguda). Casi la mitad de los pacientes (45 por ciento) tenan una pobre respuesta al
tratamiento (reduccin <30 por ciento), 22 por ciento de regular a buena respuesta (30 a <reduccin del 70 por
ciento), y el 33 por ciento una excelente respuesta (reduccin> 70 por ciento) . Hubo 32 eventos adversos
reportados, incluyendo dos casos de sndrome de activacin de los macrfagos (MAS). A la incertidumbre de los
beneficios o perjuicios de etanercept, se ha informado tanto como causa de [ 43 ], y un tratamiento para [ 44 ], el
MAS en nios con enfermedad de inicio sistmico. (Ver "inicio sistmico artritis idioptica juvenil: Curso,
pronstico y complicaciones", seccin "sndrome de activacin de los macrfagos" y "Tratamiento y pronstico de
Linfohistiocitosis hemofagoctica" .)
infliximab y adalimumab , anticuerpos monoclonales para el TNF-alfa, tambin se han utilizado con xito
variable en nios con AIJ de inicio sistmico [ 41 ]. Estos agentes han sido eficaces en pacientes que no
respondieron a etanercept , aunque hay pocos datos publicados.
En general, los inhibidores de TNF son ms beneficiosos para los nios con poliartritis aislada que en aquellos
con inicio sistmico JIA [ 40,41 ].Esta diferencia puede ser debida a diferentes citoquinas que subyacen a la
respuesta inflamatoria para cada respectiva trastorno [ 39 ]. IL-6 e IL-1 en lugar de TNF-alfa parecen ser las
citoquinas proinflamatorias predominantes en AIJ de inicio sistmico [ 9,18,45 ]. Por lo tanto, los agentes
biolgicos que se dirigen a la IL-1 e IL-6 la actividad, tales como anakinra y talidomida , parecen tener ms xito
en el tratamiento de pacientes con AIJ de inicio sistmico [ 10-13,32 ]. (Ver 'IL-1 inhibidores de' arriba y 'IL-6'
inhibidores de arriba.)
Alternativamente, las dosis fijas de etanercept que se han utilizado pueden ser inadecuados para inhibir el TNF
suficiente como para producir una respuesta robusta en AIJ de inicio sistmico. Otros inhibidores de TNF,
como infliximab , ofrecen una gama ms amplia de opciones de dosificacin, y de hecho las dosis altas de este
medicamento pueden ser ms eficaces para el tratamiento de la AIJ de inicio sistmico [ 46 ].Algunos
reumatlogos peditricos prefieren ahora infliximab, de 5 a 10 mg / kg cada cuatro a seis semanas, ms de otros
agentes anti-TNF.
Citando preocupaciones sobre las seales de un posible aumento en la incidencia de linfomas y otros tumores
malignos en los nios tratados con modificadores de la respuesta biolgica, los EE.UU. Food and Drug
Administration (FDA) realiz una revisin de la seguridad de los inhibidores del TNF. Llegaron a la conclusin de
que existe un mayor riesgo de linfoma y otros tipos de cncer, basndose en los eventos grabados
predominantemente en los pacientes tratados para la enfermedad inflamatoria del intestino, asociado con el uso
de estos frmacos en nios y adolescentes [ 47 ]. Sin embargo, un estudio publicado posteriormente a esta
revisin encontr que aunque los nios con AIJ tienen un mayor riesgo de malignidad, los medicamentos
utilizados para la AIJ, incluyendo los inhibidores de TNF, no se asoci significativamente con el riesgo de
malignidad adicional [ 48 ]. (Ver "necrosis inhibidores del factor tumoral alfa: riesgo de malignidad" .)
Adems, puede haber un mayor riesgo de infecciones por hongos con el uso de inhibidores de TNF. Una alerta
de la FDA destac este riesgo potencial, sobre todo en zonas endmicas de histoplasmosis, como los valles de
los ros Ohio y Mississippi [ 49 ]. Los mdicos en las reas de las infecciones por hongos endmicos deben
vigilar a sus pacientes de manera apropiada.
La talidomida - talidomida es un agente nico que es eficaz tanto en la supresin de la produccin de
citoquinas tales como TNF-alfa e IL-6 [14,15 ], y en el bloqueo de la angiognesis [ 50 ]. Los informes de casos y
pequeas series sugieren que la talidomida es un medicamento eficaz para los nios con AIJ de inicio sistmico
[ 51,52 ]. Con la llegada de la IL-1 y los inhibidores eficaces de IL-6, sin embargo, la talidomida y sus derivados

deben reservarse para nios en los que los productos biolgicos no son opciones. (Ver 'IL-1 inhibidores de' arriba
y 'IL-6' inhibidores de arriba.)
Neuropata y efectos sedantes son a menudo limitantes de la dosis. Este agente es un teratgeno infame y su
uso clnico est controlado.Anticonceptivo eficaz es un requisito previo para su uso en nias en edad frtil. A
pesar de estas precauciones, que ha sido dramticamente eficaz para algunos nios que han fracasado otras
terapias. Talidomida puede ser especialmente importante en los pases donde los agentes biolgicos no estn
disponibles debido a problemas de costes. Revlimid ( lenalidomida ) es un agente alternativo relacionado a la
talidomida que se ha propuesto tener una menor incidencia de efectos secundarios, pero no hay ensayos
publicados de su uso en AIJ de inicio sistmico.
Metotrexato - Amplia experiencia clnica sugiere que el metotrexato es eficaz para el control de las
manifestaciones de la enfermedad en muchos nios con AIJ de inicio sistmico [ 53 ], aunque los resultados de
un ensayo aleatorio pequeo no mostraron diferencias en la mejora general en el grupo de metotrexato en
comparacin con el placebo [ 54 ] . El metotrexato se ha utilizado tradicionalmente como un agente
economizador de esteroides. Con el advenimiento de anti-IL-1 y anti-IL-6 terapias, se est reconsiderando el
papel de metotrexato.
La toxicidad heptica puede ocurrir con metotrexato terapia, pero no parece ser ms frecuente de lo esperado
con el uso de metotrexato en otros subtipos de AIJ. Seguimiento clnico y de laboratorio apropiada es esencial
para los pacientes tratados con metotrexato. (Ver "La hepatotoxicidad asociada con metotrexato oral crnica de
la enfermedad no maligna" y "efectos secundarios principales de bajas dosis de metotrexato" .)
La gama general en el que el metotrexato se prescribe para AIJ es una dosis oral de hasta 25 a 30 mg / m 2 (0,5
a 1 mg / kg) por semana, con unadosis mxima de 25 mg por semana. Por encima de 15 a 20 mg / m 2 (ms o
menos 0,5 mg / kg), la absorcin oral es poco fiable y la administracin parenteral puede ser ventajoso [ 55 ]. Las
dosis orales de 1 mg / kg o ms pueden ser beneficiosos en un subgrupo seleccionado de pacientes, pero no
mejorar la respuesta en la mayora de los casos [ 56 ]. El cido flico se debe dar para reducir al mnimo los
efectos secundarios gastrointestinales asociados con la terapia de metotrexato. (Ver "La artritis poliarticular inicio
juvenil idioptica: Gestin", seccin "El metotrexato ' .)
La leflunomida - Leflunomida es un derivado de isoxazol que tiene efectos sobre muchos de los componentes
de las respuestas inmunes e inflamatorias. En los informes de casos y series pequeas, la leflunomida se ha
utilizado con xito para tratar a algunos pacientes con mala respuesta a, o efectos secundarios
de, metotrexato [ 57,58 ]. Sin embargo, la leflunomida fue menos efectivo que el metotrexato y tenan un perfil
similar de efectos secundarios en un cabeza a cabeza estudio aleatorizado de 94 pacientes con AIJ poliarticular
[ 59 ].
Terapia dirigida de clulas B - Rituximab , una clula B que agotan el anticuerpo monoclonal anti-CD20, se ha
utilizado para los casos graves, la aparicin sistmica mltiple resistente a los medicamentos AIJ con xito a
nivel de caso-informe [ 60 ]. (Ver "El rituximab y otros telfonos terapias dirigidas B para la artritis reumatoide",
seccin "Rituximab" .)
Los frmacos citotxicos - oral e intravenosa de ciclofosfamida , clorambucil , y azatioprina se han utilizado en
el tratamiento de la AIJ de inicio sistmico con xito variable. La azatioprina y la ciclofosfamida son eficaces para
slo un subconjunto de los nios con AIJ de inicio sistmico, sin embargo, que pueden estar asociados con una
mejora sostenida en estos pacientes [ 61 ]. An no est claro qu factores conducen a la capacidad de
respuesta en este subgrupo de nios. El uso de estos medicamentos est restringido principalmente a un
pequeo grupo de nios que han fracasado todos los agentes biolgicos disponibles.

El clorambucil es la droga histrico de eleccin en el tratamiento de la amiloidosis que complica la artritis crnica
juvenil, y se contina por un ao despus de que la enfermedad se vuelve inactiva [ 62 ]. Sin embargo, la
amiloidosis es una complicacin rara observada de inicio sistmico JIA, y el advenimiento de nuevos lugares
agentes biolgicos en tela de juicio el papel de este agente, en particular en vista de su asociacin con el
desarrollo de la leucemia mieloide aguda [ 63 ].
Terapias anticytokine, particularmente con los inhibidores de IL-1, se prefieren en general sobre los
medicamentos citotxicos. Medicamentos citotxicos son generalmente reservados para los nios que tienen
enfermedad progresiva a pesar de un amplio uso de medicamentos menos txicos. Leucopenia, infecciones, el
riesgo de la esterilidad, y el riesgo de enfermedad neoplsica posterior limitan su utilidad. En consecuencia, el
clorambucil , la azatioprina y la ciclofosfamida slo debe ser utilizado por mdicos con experiencia despus de
todas las alternativas razonables han sido considerados [ 62 ]. (Ver "Toxicidad general de ciclofosfamida y
clorambucil en enfermedades inflamatorias" y "terapia anticytokine ' arriba.)
OTROS AGENTES
La sulfasalazina - sulfasalazina puede ser beneficioso en casos seleccionados, aunque se asocia con
toxicidad en hasta 75 por ciento de los nios con AIJ de inicio sistmico [ 64 ]. El intervalo de dosificacin
habitual es de 30 a 70 mg / kg por da (hasta 2 gramos / da) dividida dos veces al da. Con la creciente variedad
de agentes ms seguros y eficaces, sulfasalazina se debe evitar si es posible en pacientes con AIJ de inicio
sistmico.
La hidroxicloroquina - La hidroxicloroquina (Plaquenil) se ha utilizado en muchos nios con AIJ de inicio
sistmico. Sin embargo, su eficacia es incierta, y con la llegada de los productos biolgicos, hay poco papel para
hidroxicloroquina en la gestin de inicio sistmico AIJ. Muchos nios mejoran al recibir hidroxicloroquina, pero
esta droga casi nunca se utiliza solo. Por tanto, es difcil determinar qu proporcin de la mejora en estos casos
se pueden atribuir a la hidroxicloroquina [ 65 ]. Es importante mantener la dosis de hidroxicloroquina bajo
6,5 mg / kg por da con el fin de minimizar el riesgo de toxicidad retiniana potencialmente irreversible,
particularmente en pacientes que pesan menos de (o cuyo peso corporal ideal es menor que) 31 kg. Para estos
pacientes ms pequeos, los cuidadores deben dividir cuidadosamente 200 mg comprimidos con la mayor
precisin posible administrar la dosis adecuada. Los farmacuticos pueden proporcionar hidroxicloroquina en
forma lquida para los nios pequeos que no quieren o no pueden tragar las tabletas, o si es demasiado difcil
de dividir las pastillas para administrar de forma fiable la dosis correcta.
La inmunoglobulina intravenosa - inmunoglobulina intravenosa (IVIG) fue descrito como altamente eficaz en
ensayos preliminares en pacientes con AIJ de inicio sistmico, pero no logr alcanzar un beneficio
estadsticamente significativo en los estudios controlados [ 66,67 ]. Su aparente fracaso en este trastorno (en
oposicin a su claro beneficio en la enfermedad de Kawasaki) puede estar relacionada con la naturaleza crnica
de la AIJ. En general, el beneficio limitado, alto costo, y la toxicidad potencial de sugerir que la IGIV no tiene
ningn papel real en la gestin de inicio sistmico AIJ.
Ciclosporina - Ciclosporina ha recibido mayor atencin en los ltimos aos en el inicio sistmico JIA. Hubo
varios informes prometedores, pero los informes de casos posteriores pareci que tienen un xito limitado, con la
excepcin de su posible utilidad en el tratamiento dela CID / macrfagos sndrome de activacin (MAS)
[ 68,69 ]. (Ver "inicio sistmico artritis idioptica juvenil: Curso, pronstico y complicaciones" y"Tratamiento y
pronstico de Linfohistiocitosis hemofagoctica" .)
La terapia de asociacin - Existe un consenso creciente de que los regmenes de medicamentos de
combinacin pueden proporcionar el mayor beneficio potencial para los nios con aparicin sistmica grave

AIJ. Las combinaciones de AINE con metotrexato y otros agentes estn bajo estudio en series cortas. Informes
definitivos de su eficacia no est disponible todava. Sin embargo, la intervencin temprana y agresiva con los
regmenes de combinacin de frmacos que incluye productos biolgicos parece ofrecer la mejor esperanza para
las personas con dificultades para controlar de inicio sistmico JIA.
Sin embargo, se debe tener precaucin cuando se utiliza una combinacin de agentes. A modo de ejemplo, la
combinacin de la IL-1 inhibidoranakinra con agentes anti-TNF aumenta significativamente la incidencia de la
infeccin, lo que dio lugar a una advertencia de recuadro negro EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) en
los prospectos de estos medicamentos. Por lo tanto, se necesitan ensayos clnicos ms grandes con el fin de
identificar las terapias de combinacin de frmacos que son eficaces y seguros, as como para determinar la
dosis y duracin de la terapia.
Los nios que recibieron la terapia combinada se gestionan mejor los reumatlogos peditricos, que estn
familiarizados con el tratamiento de la artritis infantil severa, debido a la potencial toxicidad de estos frmacos y
la imprevisibilidad de la enfermedad.
Trasplante de clulas - trasplante de clulas hematopoyticas (HCT) puede representar una alternativa para
los nios con enfermedad implacable que no est controlada a pesar del uso de mltiples frmacos [ 70,71 ].
Un estudio observacional de trasplante autlogo de clulas madre (ASCT) incluy 34 nios tratados en varios
centros europeos, 29 de los cuales tenan la enfermedad de inicio sistmico y los otros afectacin poliarticular
grave [ 72 ]. Se observaron los siguientes resultados en el seguimiento que oscil entre 12 y 60 meses:
remisin libre de drogas se observ en 18 de 34 (53 por ciento), la mejora se produjo en otros seis, mientras
que en siete nios, no hay ningn beneficio.
Las complicaciones infecciosas posteriores al trasplante fueron frecuentes e incluyeron septicemia, diseminada
de la varicela-zoster, el citomegalovirus, la legionela, hepatitis A, virus del herpes simple e infecciones por
toxoplasma. Tres nios murieron debido a complicaciones infecciosas o debido al sndrome de activacin de los
macrfagos (adquirida o Linfohistiocitosis hemofagoctica secundaria), que podra haber estado relacionada con
la infeccin. (Ver "El tratamiento y el pronstico de Linfohistiocitosis hemofagoctica" .)
En un informe posterior de los mismos centros europeos que involucran a muchos de los mismos temas, 18
pacientes con enfermedad de inicio sistmico y los cuatro con enfermedad poliarticular fueron sometidos TACM
entre 1997 y 2001 [ 73 ]. Dos murieron a principios de seguimiento del sndrome de activacin de los macrfagos
(MAS) y los 20 pacientes restantes fueron observados durante un perodo medio de 80 meses, con los siguientes
resultados:
Ocho pacientes estaban en remisin completa libre de drogas y las siete de la remisin parcial con una
respuesta positiva a la reinstauracin de los agentes de segunda lnea (es decir, los
glucocorticoides, metotrexato , ciclosporina , o etanercept ).
En cinco pacientes, no hay ningn beneficio y dos de los pacientes posteriormente murieron de infecciones que
se desarrollaron despus de reiniciar la medicacin inmunosupresora.
Durante este ensayo el protocolo de induccin en la preparacin para TACM se modific en 1999 para disminuir
el agotamiento de las clulas T, porque de los principios de muertes atribuidas a sndrome de activacin de los
macrfagos (MAS). No se observaron muertes relacionadas ASCT-en los 11 pacientes que recibieron el rgimen
de acondicionamiento modificado.
En ambos estudios, muchos pacientes no reciben terapias anti-TNF antes de TACP. Los que haban intentado y
han fracasado los agentes anti-TNF se encuentran entre los que tienen un buen resultado despus del

procedimiento de trasplante. En consecuencia, la falta de respuesta a los agentes anti-TNF es ahora un criterio
para la inclusin en los ensayos de HCT para AIJ refractaria.
Hay un continuo inters en el uso de ambos TACM y el trasplante alognico de clulas madre para el inicio
sistmico grave y resistente JIA [ 70,71 ].Sin embargo, el protocolo para el trasplante de los nios con esta
enfermedad sigue evolucionando y el procedimiento an tiene una alta tasa de mortalidad de una enfermedad
que por lo general no tiene un desenlace fatal [ 74 ]. Adems, dadas las terapias anticytokine adicionales
disponibles, HCT debe restringirse a slo los nios ms gravemente afectados refractarios a anticytokine terapia
y en los que se considera el riesgo de muerte para ser aceptable. Es de esperar que con el tiempo los protocolos
ms seguros y ms eficaces para HCT estarn disponibles.
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
La propensin de los nios con AIJ de inicio sistmico para desarrollar sbito y severo, y la toxicidad inducida
por las drogas que amenaza la vida debe ser cuidadosamente equilibrado contra la naturaleza agresiva y con
frecuencia incapacitante permanente de la enfermedad sin tregua. Por lo tanto, los pacientes que se presentan
con la aparicin sistmica grave JIA o que son refractarios a los AINE deben ser remitidos a un reumatlogo
peditrico con experiencia para la gestin, si es posible. (Vase "Visin general" arriba.)
En los nios con asma leve a moderada, no incapacitante sntomas, se aconseja un medicamento
antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que no sea la aspirina como terapia inicial para inicio sistmico de la artritis
idioptica juvenil (AIJ) ( Grado 2C ). Todos los AINE parecen tener una eficacia equivalente, basada en la
experiencia clnica. En general, un ensayo de AINE por s solo debera durar no ms de 6 a 12 semanas, un
agente adicional se agrega a menudo tarde en nios que desarrollan o continan teniendo sntomas
significativos a pesar del uso de AINE.(Ver "Los antiinflamatorios no esteroideos" arriba.)
reumatlogos peditricos Histricamente ms han agregado una glucocorticoides al tratamiento con AINE en
pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solos o que tienen una enfermedad grave en la
presentacin inicial. Sin embargo, el uso a largo plazo de los glucocorticoides est asociado con una alta
frecuencia de efectos secundarios. Adems, los agentes biolgicos, tales como anticuerpos monoclonales a la
interleucina-1 (IL-1) o IL-6, son eficaces en la reduccin de los sntomas clnicos en pacientes con enfermedad
refractaria a AINE y la terapia de glucocorticoides, y los datos ms limitados sugieren que son tambin
beneficioso cuando se usan al comienzo de la atencin de nios con aparicin sistmica grave JIA (es decir, en
lugar de los glucocorticoides) una vez que se confirme el diagnstico. Por lo tanto, los efectos secundarios de los
glucocorticoides deben sopesarse contra el costo de los frmacos biolgicos. La decisin de iniciar el tratamiento
con un agente biolgico de primera y la eleccin del agente biolgico deber ser realizada por el mdico
particular el tratamiento en base a su experiencia y los deseos del paciente y su familia despus de que los
riesgos y beneficios se explican. (Ver "La terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la
enfermedad grave" arriba.)
Para los pacientes que no han respondido a un juicio de un AINE solos, o cuyos sntomas iniciales incluyen
fiebre alta y poliartritis dolorosa (enfermedad grave), se sugiere la adicin de uno de los agentes biolgicos, tales
como anakinra , canakinumab o tocilizumab , en lugar de glucocorticoides ( Grado 2C ). El anti-IL-1 agentes,
anakinra y canakinumab, tienen la ventaja de ser administrada por inyeccin subcutnea peridica mientras que
el agente anti-IL-6, tocilizumab, se administra por va intravenosa. La anakinra se prescribe inicialmente a una
dosis de 1-2 mg / kg al da, pero las dosis de hasta 8 mg / kg se han utilizado en nios con enfermedades
asociados a criopirina. Generalmente canakinumab se da como 2 mg / kg mensual en nios de menos de 40 kg,
pero el frasco lleno de 150 mg se administra a nios de ms de 40 kg. Tocilizumab se da tpicamente mensual a
una dosis de 12 mg / kg para los nios que pesan menos de 30 kg y 8 mg / kg para los que pesan ms. (Ver "La

terapia para la enfermedad refractaria / terapia inicial para la enfermedad grave" arriba y "IL-1 inhibidores de
' arriba y 'IL-6' inhibidores de arriba.)
Se sugiere la adicin de un glucocorticoide si no hay una pronta respuesta a un agente biolgico ( Grado
2C ). Si bien la definicin de una pronta respuesta ser diferente de un centro a otro, pocos reumatlogos
peditricos esperaran ms de una semana antes de la adicin de un glucocorticoide en la cara de poliartritis
continuo, fiebre y sarpullido, y todos aadiran un glucocorticoide antes si haba pruebas del sndrome de
activacin de los macrfagos. Tanto el glucocorticoide y la biolgica a menudo se continuaron hasta que se
establezca el control de enfermedades y el mdico pueden decidir retirarse gradualmente en uno u otro
sentido. La prednisona dosis debe limitarse a 0,5 a 1 mg / kg,si es posible, aunque las dosis de hasta 2 mg /
kg, o dosis "terapia de bolo" en pulsos pueden ser necesarios en casos severos. Sugerimos agregar una
segunda lnea de glucocorticoides ahorradores agente, como el metotrexato , tan pronto como el nio se ha
estabilizado en los glucocorticoides y antes de efectos secundarios significativos se producen glucocorticoides
( Grado 2C ). (Ver "Los glucocorticoides ' arriba y'El metotrexato' arriba.)
trasplante de clulas hematopoyticas (HCT) puede representar una alternativa para los nios con enfermedad
implacable que es incontrolado a pesar del uso de mltiples drogas. Sin embargo, sigue siendo una opcin
experimental y rara vez elegido, en vista de su riesgo relativamente desfavorable para beneficiarse relacin en
comparacin con modernas modificadores de la respuesta biolgica. (Ver "El trasplante de clulas
hematopoyticas" arriba.)
Los ensayos clnicos aleatorios en la artritis reumatoide de los agentes biolgicos que inhiben la IL-1, IL6, y RANKL,en
Autor
John H Stone, MD, MPH,en
Editor de la Seccin
RN Maini, BA, MB Bchir, FRCP, FMedSci, FRS,en
Diputado Editor
Paul L Romain, MD,en
Revelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de
revisin se ha completado.,en
Actual revisin de la literatura a travs de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: 05 de marzo 2013.
INTRODUCCIN Y VISIN GENERAL - Desde finales de 1990, el xito de los frmacos biolgicos en el
tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se ha alterado radicalmente el enfoque para el tratamiento de esta
enfermedad y una variedad de otras enfermedades inflamatorias. Cuatro enfoques biolgicos han logrado un
impacto importante en la AR:

La inhibicin del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa

La deplecin de clulas B

La interrupcin de la coestimulacin de clulas T

La interleucina (IL) -1 e IL-6 inhibicin

Los principales ensayos clnicos de agentes biolgicos que inhiben la interleucina (IL) -1, IL-6, o el receptor
activador del factor nuclear kappa B ligando (RANKL) sern revisados aqu. Enfoques generales para el
tratamiento de la artritis reumatoide y los principales ensayos clnicos de los inhibidores de TNF, terapias

especficas de clulas B y clulas T terapias dirigidas y de la enfermedad no biolgicos frmacos antirreumticos

modificadores (DMARDs) se presentan en otras partes. (Vase "Principios generales del tratamiento de la artritis
reumatoide en adultos" y "Los ensayos clnicos aleatorizados de inhibidores del factor de necrosis tumoral en la
artritis reumatoide" y "Rituximab y terapias dirigidas otro de clulas B para la artritis reumatoide" y "clulas T
terapias para la artritis reumatoide dirigido" y "Los ensayos clnicos randomizados de combinaciones de FARME
no biolgicos en la artritis reumatoide" .)
Todos los ensayos incluidos en esta revisin fueron aleatorizados investigaciones controlados con placebo, doble
ciego. El objetivo de esta revisin es en los ensayos clnicos, que jugaron un papel decisivo en la definicin de
los roles clnicos de estos agentes biolgicos. Para cada ensayo, las siguientes funciones se describen:

Trial nombre - Cada prueba est en la lista por su acrnimo, el ttulo de la ponencia en la que se
publicaron los resultados de las primarias, o ambos.

Diseo - La duracin de la prueba, el nmero de pacientes estudiados, y los grupos de tratamiento

especficos se describen.

Poblacin de pacientes - se resumen los criterios de ingreso, y el tipo de tratamiento de base

permisible se indica.

Medidas de resultado primarias - se enumeran las medidas de resultado especificadas con

antelacin por los investigadores.

Se mencionan otras medidas de resultado esenciales para comprender el impacto de la

intervencin y el contexto del juicio - las medidas de resultado secundarias importantes.

Principales resultados - Los principales resultados de eficacia se revisan. Tambin se mencionan

los efectos adversos importantes.
A menos que se especifique lo contrario, todos los ensayos se indican a continuacin los pacientes autorizados a
seguir utilizando sus agentes antiinflamatorios no esteroides de referencia y dosis estables de hasta 9 mg /
da de prednisona .
IL-1 INHIBICIN
La anakinra - El antagonista del receptor de interleucina-1 (IL-1ra) es un inhibidor de la glicoprotena de origen
natural de la IL-1 que se une a la superficie celular de IL-1 receptor de alta afinidad pero que no tiene actividad
de activacin del receptor.
La anakinra (rHuIL-1ra), un humano de IL-1Ra recombinante, difiere de la protena humana nativa por tener una
metionina N-terminal aadido, y no est glicosilada. La anakinra, se administr diariamente a travs de inyeccin
subcutnea, opera a travs de la unin competitiva al receptor de IL-1.
Dos grandes ensayos clnicos de anakinra se han llevado a cabo en la AR [ 1,2 ]:
Nombre de prueba - El tratamiento de la AR con recombinante humano IL-1Ra [ 1 ]

Diseo - juicio de veinticuatro semanas de duracin con 472 pacientes asignados a uno de cuatro
grupos de tratamiento:
Placebo (n = 121)
La anakinra (30 mg) (n = 119)
La anakinra (75 mg) (n = 116)
La anakinra (150 mg) (n = 116)
Hubo un perodo de lavado de seis semanas para FAME (incluyendo metotrexato [MTX]) antes de la inscripcin.

Poblacin de pacientes - Los pacientes tenan sntomas de la AR de entre seis meses y ocho
aos. Adems, todos los pacientes tenan 10 o ms articulaciones inflamadas y al menos tres de los siguientes
cuatro criterios:
Al menos 10 articulaciones sensibles o dolorosos
Actividad de la enfermedad clasific como grave o muy grave por el paciente
Actividad de la enfermedad clasific como grave o muy grave por el clnico
Un C-reactiva nivel de protena de suero> 1,5 mg / dl

Resultado primario - Colegio Americano de criterios de mejora del 20 por ciento de Reumatologa
(ACR 20) ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - Criterios Paulus [ 3 ], Health Assessment Questionnaire

(HAQ) Resultado [ 4,5 ], y una variedad de otras medidas clnicas. Resultados radiolgicos fueron evaluados por
la puntuacin de Larsen [ 6 ].

Principales resultados - Slo el 43 por ciento de los pacientes en el anakinra grupo de 150 mg
alcanzaron respuestas ACR20, frente a los 34, 39, y 27 por ciento en el de 75 mg, 30 mg, y los grupos de
placebo, respectivamente. Slo el grupo de 150 mg frente a la comparacin grupo de placebo fue
estadsticamente significativa. Cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes en el grupo de 150 mg cumpli con
los criterios de Paulus, en comparacin con el 21 por ciento de los del grupo placebo. mejoras estadsticamente
significativas se observaron en los grupos de anakinra combinados en el nmero de articulaciones inflamadas,
en el nmero de articulaciones sensibles , en el investigador de y las evaluaciones de actividad de la enfermedad
del paciente, en la puntuacin del dolor en una escala analgica visual, en la duracin de la rigidez matinal, en la
puntuacin HAQ, en el nivel de protena C-reactiva, y en la velocidad de sedimentacin globular. La tasa de de la
progresin radiolgica en los pacientes que recibieron anakinra fue significativamente menor que en el grupo
placebo a las 24 semanas, como se evidencia por la puntuacin Larsen y el recuento de articulaciones
erosiva. La anakinra fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos graves. Reacciones en el lugar de
inyeccin condujeron a la retirada del estudio en un 5 por ciento de los pacientes tratados con IL-1Ra a 150 mg /
da.

Nombre de prueba - anakinra , un antagonista del receptor recombinante humana interleucina-1 (R-metHuIL1ra), en pacientes con AR [ 2 ]

Diseo - juicio de seis meses que involucr a 1.414 pacientes asignados en una relacin 4:1 para
recibir ya sea anakinra (100 mg / da) o placebo. Medicamentos fondo permitidos incluyen FARME tradicionales,
glucocorticoides, y frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), solos o en combinacin. Cambios en los
medicamentos de fondo se les permiti a discrecin del mdico tratante. La fase doble ciego de seis meses del
ensayo fue seguido por una fase abierta de 30 meses.

Poblacin de pacientes - Los pacientes tenan RA durante al menos tres meses y tenan
enfermedad activa, definida por la presencia de al menos tres articulaciones hinchadas y al menos tres
articulaciones sensibles o por lo menos 45 minutos de rigidez por la maana.

Resultado primario - El resultado primario en relacin con la seguridad de anakinra . Los eventos
adversos se agruparon de acuerdo con el sistema de rganos afectados, de acuerdo con un diccionario de
trminos reaccin adversa Organizacin Mundial de la Salud modificado [ 7].

Principales resultados - La seguridad fue evaluada en 1.399 pacientes durante la fase inicial de
seis meses, doble ciego controlado con placebo. Estos incluyen 1116 pacientes en el anakinra grupo y 283 en el
grupo de placebo. Los eventos adversos graves se produjeron a una tasa similar en el grupo de anakinra y en el
grupo placebo (7,7 y 7,8 por ciento, respectivamente). No se observaron episodios infecciosos graves con mayor
frecuencia en el grupo de anakinra (2,1 frente a 0,4 por ciento). No hay infeccin se atribuy a microorganismos
oportunistas o con resultado de muerte. La tasa de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 13,4 en
el grupo de anakinra y 9,2 en el grupo placebo.

Riesgo de infeccin grave - El aumento de la frecuencia de infecciones graves observadas

con anakinra fue confirmado en un metaanlisis de cuatro ensayos de 2771 pacientes, en los que era
dependiente de la dosis [ 8 ]. El riesgo de infecciones graves en los pacientes que recibieron anakinra en
comparacin con el placebo fue similar (1,4 frente a 0,5 por ciento). El riesgo de infeccin grave se increment,
sin embargo, para los pacientes que recibieron una alta dosis de anakinra ( 100 mg / da) en comparacin con
una dosis baja y se compar con placebo (odds ratios de 9,6 y 3,4, respectivamente).
Las infecciones graves observados en anakinra pacientes tratados incluyen la neumona, osteomielitis, celulitis,
la bursitis, el herpes zster, un juanete infectada, y gangrena. No hubo muertes relacionadas o infecciones
oportunistas.
IL-6 INHIBICIN
El tocilizumab - tocilizumab es un anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6 humana de la inmunoglobulina
G1 (IgG1) subclase. El medicamento se elabora mediante el injerto de las regiones determinantes de
complementariedad de un mAb de ratn del receptor de IL-6 anti-humano en la IgG1 humana. El tocilizumab
compite tanto para la membrana y las formas solubles de receptor de IL-6 humana, inhibiendo as la unin de la
citoquina nativa a su receptor e interfiriendo con los efectos de la citoquina.
El tocilizumab ha sido aprobado para el uso en la artritis reumatoide (AR) y aparicin sistmica artritis idioptica
juvenil (AIJ) en los Estados Unidos.Tambin est disponible en Europa y Japn [ 9,10 ]. El uso de tocilizumab en
la AIJ de inicio sistmico se discute en otra parte. (Ver "sistmica inicio la artritis idioptica juvenil: El
tratamiento", apartado de los "inhibidores de IL-6 ' ).
El tocilizumab se ha evaluado en varios ensayos aleatorios [ 11-17 ]. La eficacia de tocilizumab se demostr en
una revisin sistemtica de ensayos aleatorios que incluyeron 3334 pacientes, en los que los pacientes que

recibieron tocilizumab (8 mg / kg administrados por va intravenosa cada cuatro semanas) fueron

significativamente ms propensos que los que recibieron el placebo de lograr una respuesta ACR50 y al mismo
tiempo recibir metotrexato (MTX) (38,8 frente a 9,6 por ciento, el riesgo relativo [RR] 3,2; IC del 95% 2.7 a 3.7)
[ 18 ].
La droga puede causar dislipidemia, pero es bien tolerado en general. En la revisin sistemtica se seal
anteriormente, los pacientes que recibieron tocilizumab fueron ms propensos a experimentar una elevacin en
los ndices de colesterol de lipoprotena de baja densidad (LDL) a lipoprotenas de alta densidad (HDL) (20 frente
a 12 por ciento, RR 1,7, IC 95%: 1,2 -2,2) y de colesterol total y colesterol HDL (12 frente a 7 por ciento, RR 1,7,
IC 95% 1.2 a 2.6), pero eran menos probable, por cualquier razn, a retirarse de tratamiento (8,1 frente a 14,9
por ciento, RR 0,6, 95 % CI 0.5-0.8) [ 18 ].
Otra revisin sistemtica y meta-anlisis de ensayos aleatorios encontraron que los eventos adversos fueron
aumentados en los pacientes que recibieron tocilizumab (8 mg / kg) ms metotrexato en comparacin con
placebo ms MTX (odds ratio [OR] 1,5, IC 95%: 1,3 a 1,9), como fue la tasa de infeccin (OR 1,3, IC 95%: 1,1 a
1,6) [ 19 ]. Sin embargo, no hubo un aumento significativo en las tasas de malignidad, reactivacin de la
tuberculosis, o la hepatitis.
Ensayos representativos incluyen los siguientes:
Nombre de prueba - El juicio CARISMA: Doble ciego aleatorizado ensayo clnico controlado del antagonista del
receptor de la interleucina-6,tocilizumab en pacientes europeos con artritis reumatoide con una respuesta
incompleta a MTX [ 11 ]

Diseo - juicio de cuatro meses que involucr a 359 pacientes, asignados a uno de los siete
grupos de tratamiento:
MTX ms placebo, 10 a 25 mg / semana (n = 49)
El tocilizumab ms placebo (2 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 53)
El tocilizumab ms placebo (4 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 54)
El tocilizumab ms placebo (8 mg / kg cada cuatro semanas) (n = 52)
El tocilizumab (2 mg / kg cada cuatro semanas) ms MTX (n = 52)
El tocilizumab (4 mg / kg cada cuatro semanas) ms MTX (n = 49)
El tocilizumab (8 mg / kg cada cuatro semanas) ms MTX (n = 50)
El tocilizumab se administra a travs de infusin intravenosa durante una hora.

Poblacin de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa. AR

activa se define como:

Al menos seis articulaciones inflamadas

Al menos seis articulaciones sensibles
Una velocidad de sedimentacin globular> 27 mm / hora o un nivel de protena C reactiva en
suero> 0,9 mg / dl

Los resultados primarios - ACR20 en la semana 16 ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), actividad de la enfermedad

Puntuacin (DAS28) y HAQ

Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron por 61 y 63 por ciento de los pacientes
que recibieron 4 mg / kg y 8 mg / kg detocilizumab en monoterapia, respectivamente, y por 63 y 74 por ciento de
los pacientes que recibieron esas dosis de tocilizumab ms MTX.En contraste, slo el 41 por ciento de los
pacientes que recibieron MTX ms placebo logr respuestas ACR20. Se observaron respuestas ACR50 y ACR70
estadsticamente significativa en los pacientes que recibieron la terapia combinada, ya sea con 4 mg / kg u
8 mg / kg de tocilizumab ms MTX, pero no se observaron en el 2 mg / kg de grupo o en los grupos de
tocilizumab que no recibieron MTX. Se observ una reduccin dosis-dependiente en el DAS28 despus de la
cuarta semana en todos los pacientes, excepto aquellos que recibieron monoterapia con 2 mg / kg . de
tocilizumab En cuanto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:

Niveles de transaminasa alanina aminotransferasa y aspartato se levantaron y cayeron en todos

los pacientes entre las infusiones. Las elevaciones se acentuaron entre los pacientes que recibieron
tanto tocilizumab y metotrexato.
Entre los 310 pacientes tratados con tocilizumab , 127 experimentaron elevado los niveles de
alanina aminotransferasa (ALT) durante el estudio. Dieciocho pacientes tenan niveles de ALT> 100
internacionales unidades / L.
Entre los 127 pacientes con niveles elevados de ALT, los niveles haban vuelto a la normalidad un
mes despus de la infusin de juicio final.
Tambin hubo un aumento moderado pero reversibles en los niveles totales de colesterol y
triglicridos postprandiales, y hubo reducciones reversibles en los niveles de colesterol de las lipoprotenas y
neutrfilos de alta densidad.
Hubo dos casos de sepsis, los cuales ocurrieron en pacientes que estaban recibiendo terapia de
combinacin con 8 mg / kg detocilizumab ms MTX.
Anti- tocilizumab desarrollaron anticuerpos en 25 pacientes que recibieron dosis bajas de la
monoterapia con tocilizumab.

Nombre de prueba - El estudio OPCIN: Doble ciego aleatorizado ensayo clnico controlado del antagonista del
receptor de la interleucina-6,tocilizumab en pacientes europeos con artritis reumatoide con una respuesta
incompleta a MTX [ 12 ]

Diseo - juicio de seis meses que involucr a 623 pacientes, todos los cuales estaban
recibiendo metotrexato (MTX) a dosis estable, pero no otros FARME o agentes biolgicos en el momento de
entrada en el estudio. Dosis estables de glucocorticoides ( 10 mg / da de prednisonao equivalente) y / o se les
permiti AINE. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos:

MTX ms intravenosa (IV) de infusin de placebo cada cuatro semanas (n = 204)

MTX ms tocilizumab 4 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 213)
MTX ms tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 205)

Poblacin de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa. AR

activa se define como:

Al menos seis articulaciones inflamadas

Plus, al menos ocho articulaciones sensibles
Adems, velocidad de sedimentacin globular 28 mm / hora o un C-reactiva nivel de protena de
suero 1 mg / dl [ 10 mg / L]
Los resultados primarios - ACR20 en la semana 24 ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), DAS28, la proporcin de

pacientes en remisin (es decir, DAS28 <2,6), la respuesta DAS28 por la Liga Europea contra el Reumatismo
(EULAR) criterios y HAQ

Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron en 48 y 59 por ciento de los pacientes
que recibieron tocilizumab 4 mg / kg y tocilizumab 8 mg / kg, respectivamente. En contraste, slo el 26 por ciento
de los pacientes que recibieron MTX ms placebo logr respuestas ACR20. diferencias estadsticamente
significativas en las respuestas ACR50, ACR70, respuestas y remisiones EULAR DAS28 se observaron en los
pacientes que recibieron terapia de combinacin con 4 mg / kg u 8 mg / kg de tocilizumab ms MTX en
comparacin con los que recibieron MTX ms placebo:

ACR50 en 31, 44, y 11 por ciento (4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo)

ACR70 en 12, 22, y 2 por ciento
DAS28 <2,6 en 13, 27, y el 0,8 por ciento
EULAR respuesta "bueno" (disminucin de la DAS de 1,2 y la puntuacin final <3,2) en el 21, 38 y
3 por ciento
En cuanto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:

La incidencia de eventos adversos graves durante el estudio fue similar en los tres grupos (6 por
ciento). Las tasas de incidencia de infecciones graves fueron ms altos en los tocilizumab grupos tratados (3, 6,
y el 2,3 por 100 pacientes-ao en el 4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo, respectivamente). Ninguna de las
infecciones graves fueron la tuberculosis.
Las anormalidades de laboratorio se observaron con mayor frecuencia en los tocilizumab ms
MTX grupos. La elevacin de las transaminasas sricas a ms de tres veces el lmite superior de lo normal
producido en el 5 al 6 por ciento de los que recibieron MTX ms tocilizumab en comparacin con 0,5 a 1 por
ciento de los que recibieron MTX ms placebo. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acompaados
de otros signos o sntomas de hepatitis o por la elevacin de la bilirrubina srica o fosfatasa alcalina. elevacin
de los niveles sricos de colesterol (que afecta total, LDL y colesterol HDL) se observaron con frecuencia en los
pacientes tratados con tocilizumab. Colesterol que baja la intervencin fue necesaria en el 26, 21 y 3 por ciento
de los 4 mg / kg, 8 mg / kg, y el grupo placebo, respectivamente. descensos transitorios de los recuentos de
neutrfilos por debajo de los valores normales se observaron en 37 y 67 pacientes en el tocilizumab 4 mg / kg y
8 mg / kg de grupos, respectivamente, frente a cuatro pacientes en el grupo de placebo.

Nombre de prueba - El estudio RADIATE: doble ciego, ensayo clnico aleatorizado y controlado del antagonista
receptor IL-6, tocilizumab en pacientes europeas y norteamericanas con AR con una respuesta incompleta a
MTX solo y falta de respuesta o intolerancia a uno o ms factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidores de alfa
[ 13 ]

Diseo - Prueba de duracin de 24 semanas de la participacin de 499 pacientes, todos los cuales
estaban recibiendo metotrexato (MTX) a dosis estables pero no otros FARME o agentes biolgicos en el
momento de la inscripcin. Dosis estables de glucocorticoides ( 10 mg / dade prednisona o equivalente) y /
o se les permiti AINE. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos:
MTX ms intravenosa (IV) de infusin de placebo cada cuatro semanas (n = 158)
MTX ms tocilizumab 4 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 161)
MTX ms tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas (n = 170)
Tratamiento de rescate de MTX ms tocilizumab 8 mg / kg IV cada cuatro semanas se ofreci a los no
respondedores (mejora <20 por ciento en el nmero de articulaciones inflamadas y dolorosas tanto) en la
semana 16.

Poblacin de pacientes - pacientes con AR [ 20 ] con enfermedad refractaria a MTX activa que no
han respondido o que no toleran los inhibidores de TNF. AR activa se define como:

Al menos seis articulaciones inflamadas

Plus, al menos ocho articulaciones sensibles
Al menos uno de los siguientes: velocidad de sedimentacin globular> 28 mm / hora o suero de
protena C reactiva> 1 mg / dl [ 10mg / L]

Los resultados primarios - ACR20 en la semana 24 ( tabla 1 )

Resultados secundarios importantes - ACR50, ACR70 ( tabla 1 ), DAS28, la proporcin de

pacientes en remisin (es decir, DAS28 <2,6) o con baja actividad de la enfermedad (DAS28 <3,2), HAQ, y los
datos de seguridad

Los principales resultados - respuestas ACR20 se lograron en 50 y 30 por ciento de los pacientes
que recibieron MTX ms tocilizumab 8mg / kg y 4 mg / kg, respectivamente. En contraste, slo el 10 por ciento
de los pacientes que recibieron MTX ms placebo logr respuestas ACR20. diferencias estadsticamente
significativas en las respuestas ACR50 y en las remisiones DAS28 se observaron en los pacientes que recibieron
terapia de combinacin con 8 mg / kg o 4 mg / kg de tocilizumab ms MTX en comparacin con los que
recibieron MTX ms placebo, y las diferencias estadsticamente significativas en las respuestas ACR70 se
observaron en aquellos que recibieron 8 mg / kg.

ACR50 en el 29 y el 17 por ciento frente al 4 por ciento (8 mg / kg y 4 mg / kg en comparacin con

el grupo placebo)
ACR70 en el 12 y el 5 por ciento frente al 1 por ciento
DAS28 <2,6 (remisin) en 30 y 8 por ciento frente al 2 por ciento
DAS28 <3,2 (actividad de la enfermedad bajo) en el 51 y 15 por ciento en comparacin con el 5
por ciento
Valores HAQ mejoraron -0,39 y -0,31 frente a -0,05
Tratamiento de rescate en el 13,2 y el 21,7 por ciento frente al 49,6 por ciento

Con respecto a los eventos adversos, se hicieron las siguientes observaciones:

Las incidencias de total y de los eventos adversos graves relacionados (SAE) durante el estudio
fueron similares en los tres grupos (14 a 19 por ciento y del 2 al 3 por ciento, respectivamente). Las tasas de
infecciones graves fueron similares en los 8 mg / kg, 4 mg / kg, y el grupo placebo (10,0, 5,7 y 9,6 por 100
pacientes-ao).
Las anormalidades de laboratorio se observaron con mayor frecuencia en los tocilizumab ms
MTX grupos. La elevacin de las transaminasas sricas de ms de tres veces el lmite superior de la normalidad,
en un 2 a 3 por ciento de los que recibieron MTX ms tocilizumab frente a menos del 1 por ciento de los que
recibieron MTX ms placebo. Ninguno de los aumentos a este nivel se mantuvo durante ms de dos visitas, y la
mayora de los pacientes continu tocilizumab. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acompaados
de otros signos o sntomas de hepatitis. Las elevaciones de colesterol de lipoprotena de suero de alta densidad
(HDL) 60 mg / dl y lipoprotenas de baja densidad (LDL) 160 mg / dL se observaron niveles de 8 mg / kg y
4 mg / kg los pacientes tratados con tocilizumab en comparacin con los controles (17 y 12 por ciento, 14 y 15
por ciento, y 4 y 4 por ciento, respectivamente). Un aumento en el colesterol LDL / HDL ndice de> 30 por ciento
se ve ms a menudo en los pacientes tocilizumab en comparacin con los controles (22, 19, y 10 por
ciento). Proporciones comparables de los pacientes, sin embargo, experimentaron un aumento de> 30 por ciento
en la apolipoprotena B (ApoB) / ApoA ndice aterognico. neutropenia transitoria se observ en 28 y 20 por
ciento de los pacientes en tocilizumab 8 mg / kg y 4 mg / kg grupos, respectivamente , frente a <1 por ciento en
el grupo de placebo.

Los ensayos adicionales que han evaluado la eficacia de tocilizumab se han realizado [ 14-17 ]. El siguiente es
un resumen abreviado de uno de los ensayos ms grandes de la monoterapia con tocilizumab. Tocilizumab ha
demostrado eficacia como monoterapia en la AMBICIN (Actemra contrametotrexato ensayo de investigacin a
doble ciego en monoterapia) estudio [ 15 ]. En este ensayo, 673 pacientes con AR activa fueron asignados al
azar para recibir tocilizumab (8 mg / kg cada cuatro semanas, ya sea al inicio del estudio y despus del
tratamiento con placebo durante ocho semanas) o metotrexato (MTX) (valorada entre 7,5 y un mximo de
20 mg / semana dentro de ocho semanas) [ 15 ]. Los pacientes que recibieron tocilizumab, en comparacin con
MTX, fueron significativamente ms propensos a la semana 24 para lograr un ACR20 (70 versus 53 por ciento) o
la remisin clnica (DAS28 menor que 2,6, 34 frente a 12 por ciento).
La frecuencia de eventos adversos graves y las infecciones graves fueron similares entre el tocilizumab - y los
grupos tratados con MTX (3,8 frente a 2,8 por ciento y 1,4 frente a 0,7 por ciento, respectivamente). Ms
pacientes en tocilizumab experimentaron una neutropenia reversible (3,1 frente a 0,4 por ciento) y una mayor
incidencia de colesterol total superiores a 240 mg / dL (6.2 mmol / L) (13,2 frente a 0,4 por ciento). El aumento de
las aminotransferasas se produjeron en ambos grupos, pero la mayora mejoraron tras la modificacin de la
dosis. Cuatro pacientes con MTX y uno en tocilizumab medicamentos descontinuados debido a estos
cambios. Elevaciones de bilirrubina, sin aumentos en los niveles de aminotransferasas, fueron ms frecuentes
con tocilizumab.
Se debe tener precaucin al interpretar los resultados de los ensayos debido a tocilizumab tiene efectos
pronunciados en los niveles de reactantes de fase aguda. El uso de ndices compuestos, como el DAS28, que
dan relativamente ms peso a los niveles de reactantes de fase aguda, se puede sobreestimar la respuesta
clnica en comparacin con el uso de medidas que dependan menos o nada en los reactantes de fase aguda,
como el simplificado Disease Activity Index (SDAI) y la Clnica Disease Activity Index (CDAI) [ 21 ].

Se dispone de informacin relativamente limitada sobre los efectos de tocilizumab sobre la progresin
radiogrfica de la enfermedad [ 16,17 ]. En un ensayo aleatorizado de dos aos que incluy a 1.196 pacientes
con AR activa a pesar del tratamiento continuado con MTX, los resultados despus de 52 semanas mostraron
progresin radiogrfica significativamente menor en pacientes tratados con tocilizumab (8 mg / kg o 4 mg /
kg) ms metotrexato en comparacin con placebo ms MTX (cambio en la puntuacin de Sharp modificadoGenant total de 0,29 y 0,34 frente a 1,13 media) [17 ]. La proporcin de pacientes sin progresin radiogrfica
tambin fue significativamente mayor en los pacientes tratados con tocilizumab (84 y 81 por ciento contra 67 por
ciento). Se necesitan datos adicionales y radiogrficos y seguridad a ms largo plazo para evaluar mejor el papel
de tocilizumab en relacin con otros agentes biolgicos en el tratamiento de la AR.
VINCULANTE RANKL - El receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) estimula la diferenciacin de
los precursores de osteoclastos. Los osteoclastos son clulas efectoras importantes que conducen a la
osteopenia y lesiones erosivas. El ligando para RANK (RANK-ligando o RANKL) puede volverse inactiva cuando
se une a anticuerpos anti-RANKL. denosumab es un anticuerpo monoclonal que se ha utilizado para tratar la
osteoporosis y est siendo investigado por posible utilidad en el tratamiento de la AR.
El denosumab - denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra RANKL que reduce la
osteoclastognesis. (Ver "El denosumab para la osteoporosis" .)
El denosumab se administra por inyeccin subcutnea cada seis meses. La dosis utilizada en los ensayos
clnicos para la osteoporosis ha sido 60 mg.
Un total de 218 pacientes con AR fueron asignados al azar para recibir placebo o una de dos dosis
de denosumab (60 mg o 180 mg) por inyeccin subcutnea cada seis meses durante un ao [ 22 ].
El punto final primario fue el cambio desde la lnea base en la proyeccin de imagen de resonancia magntica
(MRI) puntuacin de la erosin a los seis meses.
A los seis meses, el aumento en la puntuacin de la erosin MRI desde el valor inicial fue significativamente
menor en ambos denosumab grupos (media cambia de 0,13 y 0,06 en el de 60 mg y 180 grupos de dosis mg,
respectivamente) que en el grupo placebo (cambio medio de 1,75). Una diferencia significativa se observ
tambin en la puntuacin de la erosin de Sharp modificado al final de seis meses en el grupo de 180 mg de
denosumab en comparacin con el grupo placebo ya los 12 meses, tanto en el de 60 mg y los 180 grupos
denosumab mg en comparacin con el placebo grupo. Fueron suprimidos marcadores de recambio seo. No
hubo evidencia de un efecto de denosumab sobre el dao del cartlago segn lo evaluado por el estrechamiento
del espacio articular o en las medidas de actividad de la enfermedad AR. Las tasas de eventos adversos fueron
comparables entre los grupos de denosumab y de placebo.
RESUMEN

La interleuquina (IL) -1 receptor de antagonista de anakinra es un inhibidor de la glicoprotena de

origen natural de la IL-1, que puede ser utilizado como un frmaco biolgico modificador de la enfermedad
(DMARD). Se administr diariamente por va subcutnea, y acta a travs de la unin al receptor de IL-1
competitiva, pero no tiene actividad de activacin del receptor. Exhibe eficacia clnica modesta y un aumento del
riesgo depende de la dosis de infeccin grave en los pacientes con artritis reumatoide (AR) en comparacin con
placebo. (Ver 'IL-1 inhibicin' arriba.)

El tocilizumab es un DMARD biolgico que es humanizado anticuerpo del receptor de IL-6 antihumano; que compite por tanto unida a la membrana-el y las formas solubles de receptor de IL-6 humana,

inhibiendo de este modo la unin de la citoquina nativa a su receptor e interfiriendo con efectos de la citocina. Es
teraputicamente eficaz en pacientes con AR y en inicio sistmico artritis juvenil idioptica en comparacin con el
placebo cuando se administra por infusin intravenosa cada cuatro semanas. La droga puede causar
dislipidemia, pero es bien tolerado en general. (Ver 'IL-6 inhibicin' arriba.)

El denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el ligando para el receptor

activador del factor nuclear kappa B (RANKL). Se ha utilizado para tratar la osteoporosis en base a su capacidad
para reducir la osteoclastognesis y est siendo investigado para su uso en la AR. Se administra por va
subcutnea cada seis meses. En comparacin con el placebo, que parece reducir la progresin de los cambios
erosivos en los huesos en las articulaciones afectadas en los pacientes con AR. (Ver "La unin de RANKL
' arriba.)

Tratamiento de la artritis reumatoide resistente a la terapia DMARD inicial

en adultos,en

Autores
Peter H Schur, MD
Stanley Cohen, MD,en
Editor de la Seccin
James R O'Dell, MD,en
Diputado Editor
Paul L Romain, MD,en
Revelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y
nuestro proceso de revisin se ha completado.,en
Actual revisin de la literatura a travs de: . 01 2014 | Este tema actualizado pasado: ene 6,
2014.
INTRODUCCIN - El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) se dirige hacia el control de la
sinovitis y la prevencin de la lesin de la articulacin. En los pacientes cuya enfermedad es resistente a un ciclo
inicial de tratamiento con frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (DMARD), como
el metotrexato , se requieren los ajustes oportunos en los regmenes de tratamiento para conseguir un control
eficaz de la enfermedad y para prevenir el dao a las articulaciones. (Vase "Principios generales del tratamiento
de la artritis reumatoide en los adultos", seccin "control estricto" y "principios generales de tratamiento de la
artritis reumatoide en los adultos", la seccin sobre "El uso precoz de FAME ' .)
El apoyo a un enfoque agresivo temprano para el tratamiento se basa en las observaciones de
que el dao articular, que puede en ltima instancia resultar en discapacidad, comienza temprano en el curso de
la enfermedad y que cuanto ms tiempo que la actividad de la enfermedad persiste, es menos probable que el
paciente ha de responder a la terapia [ 1 ]. Los resultados mejorados han dado como resultado del uso de no
biolgicos potente y bien tolerado FARME (tradicionales) y biolgicos usados solos y en combinacin para
inducir y mantener un estricto control de la enfermedad [ 2-10 ]. Estos medicamentos y estrategias tienen el
potencial para el control de la sinovitis y para ralentizar o incluso detener la progresin radiogrfica [ 2,9,11,12 ].
El tratamiento de la AR activa resistente a las terapias DMARD iniciales en adultos ser revisado
aqu. Los detalles de muchos de los ensayos clnicos en que se basa este enfoque, los principios generales de la
gestin de la AR, el tratamiento inicial de la AR, y el acercamiento a los pacientes con AR con daos
estructurales graves se presentan por separado. (Ver "Los ensayos clnicos de la terapia combinada en la artritis
reumatoide activa en adultos persistente" y "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide en
adultos" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente" y "El tratamiento inicial de
reumatoide activa moderada y grave La artritis en los adultos ", seccin" Seguimiento y reevaluacin

" y "Evaluacin y tratamiento mdico de la etapa terminal de la artritis reumatoide" y "el reemplazo total de la
articulacin para la artritis reumatoide" .)
PRINCIPIOS GENERALES Y ENFOQUE
Principios de la gestin - Hay varios principios generales que son importantes en el manejo de
todos los pacientes con artritis reumatoide (AR).Brevemente, estos incluyen:
Logro y mantenimiento de un control estricto de la actividad de la enfermedad, definida como
remisin o un estado de baja actividad de la enfermedad, sin comprometer la seguridad
El tratamiento de todos los pacientes diagnosticados de AR con modificador de la enfermedad
con frmacos antirreumticos terapia (DMARD)
El uso de terapias antiinflamatorias, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los
glucocorticoides, para ayudar a controlar los sntomas hasta que entren en vigor los DMARD
Evaluacin y atencin continua por un experto en el tratamiento de la AR, por lo general un
reumatlogo
Estos principios se discuten en detalle en otra parte. (Vase "Principios generales del tratamiento
de la artritis reumatoide en adultos" .)
Es importante determinar si los sntomas articulares en pacientes con RA persistente sintomtica
son debido a la artritis inflamatoria activa o son el resultado del dao estructural que es poco probable que
respondan a los frmacos antiinflamatorios y para DMARD no biolgicos o biolgicos. (Ver"Evaluacin de la
actividad de la artritis reumatoide en ensayos clnicos y prctica clnica" y "Principios generales del tratamiento
de la artritis reumatoide en adultos", seccin "Evaluacin de la actividad de la enfermedad ' .)
Definicin de la resistencia a la FARME iniciales - resistencia a la terapia inicial DMARD se
define como uno de los siguientes:
Si no se consigue la remisin o la enfermedad de la baja actividad de tres a seis meses del inicio
del metotrexato (MTX) u otra terapia DMARD en dosis mximas toleradas dentro del rango teraputico habitual
(vase "Evaluacin de la actividad de la artritis reumatoide en ensayos clnicos y prctica clnica", seccin en
"remisin" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos" )
Un requisito, adems de los DMARD, para la terapia crnica con glucocorticoides en una dosis
de ms de aproximadamente 5 a 7,5 mg / dade prednisona o equivalente para lograr o mantener la remisin o la
enfermedad de baja actividad despus de tres a seis meses de tratamiento con FARME
Un requisito para varios cursos con glucocorticoides, por encima de las dosis utilizadas para el
tratamiento crnico, para el tratamiento de los brotes de enfermedades recurrentes en pacientes cuya
medicacin dosis se han incrementado hasta el nivel mximo tolerado o aceptable
Resistencia o una respuesta inadecuada a la terapia DMARD posterior se pueden definir de
manera similar, dependiendo de los objetivos del tratamiento en un paciente individual. (Vase "Principios
generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", seccin "control estricto"y "principios generales
de tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", seccin "Otras consideraciones en el manejo de la AR" .)
Las terapias no farmacolgicas y preventivas - Una serie de medidas no farmacolgicas y
otras intervenciones mdicas son importantes en el manejo integral de la AR, adems de terapias de frmacos
antiinflamatorios y antirreumticos. Estas intervenciones, incluyendo la educacin del paciente, vacunas, y otros,
se discuten en detalle en otra parte. (Ver "Las terapias no farmacolgicas y preventivas de la artritis
reumatoide" .)
Enfoque de la terapia de drogas - En pacientes resistentes a la terapia inicial con DMARDs, que
aadir ya sea FARME adicionales o cambiar el paciente a un DMARD diferente o una combinacin DMARD,
mientras que tambin el tratamiento de la inflamacin activa con la terapia de frmacos antiinflamatorios. La
eleccin de la terapia DMARD en pacientes resistentes al tratamiento inicial FAME depende en gran medida de
las respuestas a los medicamentos especficos que se han utilizado previamente. Tambin est influenciada por

las preferencias del paciente, especialmente para la administracin oral frente a la administracin parenteral; por
limitaciones reglamentarias o de seguros sobre la eleccin del frmaco; por comorbilidades, y por el coste para el
paciente. Una eleccin entre estos agentes depende de la terapia inicial FAME y sobre actividad de la
enfermedad. (Ver 'Resistente a FAME inicial' de abajo y 'Resistente a inhibidor de TNF- a continuacin y "terapia
sintomtica de drogas" a continuacin.)
En pocas palabras, por lo general, tomamos el siguiente enfoque:
En los pacientes tratados para la enfermedad leve activa que no han respondido adecuadamente
a la terapia inicial con hidroxicloroquina(HCQ) o sulfasalazina (SSZ) dentro de tres a seis meses, le aadimos un
DMARD alternativa, por lo general con metotrexato (MTX) o administramos "terapia triple "con HCQ, SSZ y
MTX. (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ' a continuacin.)
En los pacientes que no han alcanzado los objetivos del tratamiento despus de tres a seis
meses de MTX, por lo general, tratamos con MTX ms un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor,
particularmente en pacientes con altos niveles de actividad de la enfermedad o con factores pronsticos
adversos. Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a
MTX' abajo y 'Eleccin de la terapia' de abajo y 'MTX ms inhibidor de TNF- a continuacin.)
"terapia triple" es una alternativa aceptable a MTX ms un inhibidor de TNF. En los pacientes que
no logran una respuesta satisfactoria a esta combinacin dentro de tres a seis meses, dejamos de SSZ y HCQ y
seguimos para administrar MTX, mientras que la adicin de un inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a MTX' abajo
y 'Eleccin de la terapia' de abajo y 'triple terapia DMARD' a continuacin.)
En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con MTX ms un inhibidor de
TNF inicial dentro de tres a seis meses, por lo general, cambiar a un inhibidor de TNF diferente y continuar la
terapia con MTX. Un enfoque alternativo es cambiar a otro agente biolgico con un mecanismo de accin
diferente en este escenario en lugar de un segundo inhibidor de TNF, especialmente en pacientes que
interrumpen el inhibidor de TNF inicial debido a una reaccin adversa. (Ver 'Resistente a un inhibidor de TNF- a
continuacin.)
En los pacientes que no responden adecuadamente a las terapias anteriores, incluyendo MTX y
los ensayos de uno o dos inhibidores de TNF, utilizamos abatacept , tocilizumab , rituximab , o el inhibidor de
quinasa tofacitinib en lugar del inhibidor de TNF. (Ver 'Resistente a dos inhibidores del TNF' de abajo.)
Es importante destacar que nosotros NO recomendamos combinaciones de FARME biolgicos,
tales como anakinra y un inhibidor de TNF, o la combinacin de abatacept con un inhibidor de TNF o
anakinra. Del mismo modo, un agente biolgico no se debe combinar con tofacitinib . Estos regmenes se
asocian con un aumento de la frecuencia de efectos adversos graves, infecciones particularmente graves, en
comparacin con las combinaciones de un DMARD no biolgicos y biolgicos. (Vase "Principios generales del
tratamiento de la artritis reumatoide en adultos" .)
Intervenciones antes del tratamiento - Una serie de importantes precauciones se deben tomar
antes de usar medicamentos antirreumticos modificadores de la enfermedad (DMARD), incluida la evaluacin
de laboratorio (hemograma, creatinina srica, aminotransferasas, y otros estudios, como se indica), la evaluacin
de las comorbilidades, las vacunas, y el cribado para la hepatitis C, la hepatitis B y la infeccin tuberculosa
latente.Precauciones relacionadas con el uso de cada nuevo agente que se prescriben deben revisarse antes de
iniciar este tipo de tratamiento para confirmar que se han realizado todas las medidas apropiadas. Una
radiografa de trax debe ser obtenida antes de iniciar el tratamiento conmetotrexato . Estos temas se discuten
en detalle en otra parte. (Ver "Las terapias no farmacolgicas y preventivas de la artritis reumatoide", apartado de
'vacunas' y "la reactivacin de la hepatitis B virus asociados con la inmunosupresin" y "Los inhibidores del factor
de necrosis tumoral alfa y las infecciones por micobacterias" y "El diagnstico de la infeccin tuberculosa latente
(deteccin de la tuberculosis) en adultos VIH-negativos " y "efectos secundarios principales de bajas dosis de

metotrexato", seccin "La toxicidad pulmonar" y "principios generales de tratamiento de la artritis reumatoide en
adultos", seccin "Evaluacin pretratamiento ' .)
RESISTENTE A DMARD INICIAL - El acercamiento a los pacientes resistentes al frmaco inicial
modificador de la enfermedad (DMARD), la terapia depende del tratamiento que el paciente ya se ha dado. En
los pacientes con enfermedad activa slo ligeramente cuando se iniciaron los DMARD, hidroxicloroquina (HCQ)
o sulfasalazina (SSZ) pueden haber sido iniciado, y el paciente no puede haber recibido metotrexato (MTX). El
siguiente paso en este punto est empezando MTX, ya sea en lugar de o adems de estos agentes. En
pacientes que ya han sido tratados con MTX, la terapia de combinacin de MTX con un DMARD biolgico o
DMARD no biolgicos adicionales es el siguiente paso. (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ' abajo y 'Resistente a
MTX' abajo y 'Eleccin de terapia " a continuacin.)
Resistente a HCQ y / o SSZ - En pacientes resistentes a tres y seis meses de tratamiento con
HCQ o SSZfor enfermedad inicialmente medianamente activa, se sugiere agregar un DMARD alternativa, por lo
general MTX, el enfoque en estos pacientes es generalmente similar a la de los pacientes con moderada a
severamente activa de la enfermedad que presenta para la terapia inicial DMARD. Una alternativa aceptable
sera el tratamiento con una combinacin de HCQ, SSZ y MTX, llamada "terapia triple". Un ensayo teraputico
de ms de tres meses se utiliza generalmente en pacientes con respuestas parciales que muestran una mejora
progresiva, sobre todo en los de este grupo con los bajos niveles de actividad de la enfermedad y con el
deterioro funcional limitada. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente",
seccin "Seguimiento y reevaluacin" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente
activa en los adultos", seccin "La terapia inicial con metotrexato ' .)
Preferimos MTX sobre DMARD no biolgicos y biolgicos alternativos en estos pacientes por
varias razones. MTX normalmente sirve como el medicamento "base" para las combinaciones DMARD ms
comnmente utilizados [ 13-15 ]. Ensayos aleatorios de cabeza a cabeza han descubierto que el MTX tiene un
inicio de accin ms rpido, tiene una eficacia comparable o mayor, tiene una mejor tolerancia a largo plazo, y
mejora la supervivencia en comparacin con la monoterapia con otro DMARD no biolgicos [ 16,17 ]. Las
comparaciones directas de MTX con el factor de necrosis tumoral (TNF) en monoterapia inhibidor tambin han
mostrado beneficio comparable [ 18,19 ]. Adems, los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX se
pueden identificar rpidamente y, posteriormente, tratados con anterioridad al desarrollo de lesiones irreversibles
[18-23 ]. Tambin hay alguna evidencia de que el riesgo puede ser mayor con los agentes biolgicos, y, con
frecuencia, hay barreras regulatorias o de costes para el uso de las terapias biolgicas en pacientes que no han
sido tratados con MTX. El tratamiento con MTX se revisa en detalle por separado, y la eficacia de tales "terapia
triple" con esta combinacin DMARD se discute en ms detalle a continuacin. (Ver "El tratamiento inicial de la
artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos", seccin "La terapia inicial con
metotrexato" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en los adultos", seccin
"MTX versus otro FAME" y "Initial tratamiento de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los
adultos ", seccin" MTX versus tratamiento combinado inicial ' y 'La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la
terapia triple " a continuacin.)
Resistente a MTX - En pacientes resistentes a MTX despus de tres a seis meses de tratamiento
con dosis ptimas, se sugiere sea la combinacin de MTX continua ms un inhibidor de TNF o el uso de DMARD
"terapia triple" con MTX ms SSZ y HCQ, en lugar de monoterapia con otro DMARD no biolgicos o
biolgica. En los pacientes con respuestas parciales que muestran una mejora progresiva, podemos continuar
con la terapia con MTX durante ms de tres meses antes de cambiar a uno de estos enfoques, en especial en
aquellos con niveles bajos o moderados de actividad de la enfermedad y con el deterioro funcional
limitada. (Ver "Eleccin de la terapia ' de abajo y 'MTX ms inhibidor de TNF- a continuacin y'triple terapia
DMARD' a continuacin.)

El abatacept , el bloqueador de la coestimulacin de clulas T, es una alternativa a los inhibidores

de TNF para su uso en combinacin con MTX en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, pero su uso
en este contexto se apoya en un cuerpo ms pequeo de evidencia que para el uso de inhibidores de TNF . Se
puede administrar por va intravenosa o subcutnea. La prctica habitual ya que los inhibidores del TNF entraron
en uso clnico desde finales de la dcada de 1990 ha sido la de aadir un inhibidor de TNF a MTX en pacientes
con una respuesta inadecuada a MTX.
El abatacept y tocilizumab tienen generalmente cada ha utilizado en la prctica slo despus de
las respuestas inadecuadas a tanto MTX y los inhibidores del TNF. Sin embargo, ambos de estos agentes
biolgicos estn disponibles para su uso en los EE.UU. para los pacientes que no han respondido
adecuadamente a MTX solo. Su respectiva eficacia en estos pacientes es apoyado por la evidencia de los
ensayos aleatorios, incluidos los ensayos en los que cada uno se compararon con un inhibidor de TNF, que se
describen por separado. (Ver 'MTX ms abatacept' abajo y "Los ensayos clnicos aleatorios en la artritis
reumatoide de los agentes biolgicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", seccin "Tocilizumab ' y 'El
abatacept' abajo y 'Tocilizumab' a continuacin.)
Una alternativa adicional para los pacientes resistentes a o que no pueden tomar MTX es la
leflunomida (LEF), un agente inmunosupresor administrado por va oral, que puede ser utilizado como
monoterapia o en combinacin con MTX o un inhibidor de TNF. (Ver "Eleccin de la terapia 'de abajo y 'La
leflunomida' abajo y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada y grave en los adultos",
seccin sobre 'Alternativas a MTX' .)
Eleccin de la terapia - Un nmero de opciones de tratamiento son razonables en los pacientes
con una respuesta inadecuada a la terapia con MTX. La eleccin de las combinaciones de frmacos en estos
pacientes depende de una combinacin de factores, incluyendo el nivel de actividad de la enfermedad, la
preferencia del paciente por la va de administracin, la presencia de factores pronsticos adversos y las
barreras regulatorias y de costos para el acceso de drogas. (Vase "Principios generales del tratamiento de la
artritis reumatoide en los adultos", seccin "pronstico" .)
Nosotros preferimos la terapia de combinacin con MTX ms un inhibidor de TNF (por
ejemplo, adalimumab , etanercept , o infliximab ), particularmente en pacientes con altos niveles de actividad de
la enfermedad o con caractersticas de pronstico adversos. Puede tener un inicio de accin ms rpido en
comparacin con la triple terapia DMARD. Sin embargo, requiere inyecciones subcutneas o infusiones
intravenosas, y las consideraciones regulatorias o de costo puede limitar el acceso. (Ver 'MTX ms inhibidor del
TNF' a continuacin.)
Preferimos triple terapia con MTX, SSZ y HCQ en pacientes en los que el costo de
medicamentos, las restricciones regulatorias sobre el uso de DMARD biolgicos, o preferencia por un agente oral
que no es un producto biolgico es un factor importante. Adems, su preocupacin por el riesgo de infecciones
graves, la incertidumbre a largo plazo aumenta el riesgo de malignidad, y otros efectos adversos posibles puede
influir clnico o preferencia del paciente por agentes no biolgicos [ 24-26 ]. En aquellos que no logran una
respuesta satisfactoria con la triple terapia no biolgicos dentro de tres a seis meses, dejamos de SSZ y HCQ y
administrar un inhibidor de TNF con MTX. Algunos expertos siguen uno o ambos de estos medicamentos, por lo
general HCQ, al aadir un inhibidor de TNF, pero esta prctica no se ha evaluado de manera formal o en
comparacin con otros enfoques. (Ver 'triple terapia DMARD' abajo y "necrosis tumoral inhibidores del factor alfa:
Una visin general de los efectos adversos" .)
Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de TNF en pacientes en los
que MTX ms un inhibidor de TNF de otro modo sera apropiada, particularmente en pacientes que no pueden
utilizar un inhibidor de TNF y en pacientes con un alto nivel de actividad de la enfermedad. Puede tener un inicio
de accin ms rpido que la terapia triple o LEF. Por lo general, preferimos un inhibidor de TNF sobre abatacept

debido a que los datos que apoyan el uso de abatacept son ms limitados que los que estn disponibles para los
inhibidores de TNF, aunque sugieren un beneficio comparable. (Ver 'MTX ms abatacept' a continuacin.)
LEF pueden ser de particular beneficio para los pacientes en los que las consideraciones
regulatorias o de costos impiden el uso de un agente biolgico, a pesar de la insuficiencia de MTX para controlar
adecuadamente la actividad de la enfermedad. Se puede utilizar en lugar de MTX en aquellos pacientes que no
toleran MTX, o que puede ser utilizado en combinacin con MTX en lugar de la adicin de un agente biolgico,
con un seguimiento adecuado de pruebas de funcin heptica. Tambin es una opcin para pacientes que
prefieren no utilizar un frmaco administrada parenteralmente. (Ver 'La leflunomida " a continuacin.)
MTX ms inhibidor de TNF - En pacientes resistentes a MTX, particularmente aquellos con altos
niveles de actividad de la enfermedad o con caractersticas de pronstico adversos, que prefieren la terapia de
combinacin con MTX ms un inhibidor de TNF. Utilizamos generalmente eletanercept (50 mg administrado por
va subcutnea una vez por semana) o adalimumab (40 mg administrados por va subcutnea cada dos
semanas) como el inhibidor de TNF inicial en combinacin con el tratamiento continuado con MTX, despus de
que se han realizado medidas de pretratamiento adecuados. Un inhibidor de TNF alternativa en pacientes que
prefieren la terapia de infusiones intravenosas es infliximab (por lo general de 3 a 5 mg / kg cada ocho semanas
despus de que un programa de carga inicial en cero, dos, y seis semanas). Otros inhibidores de TNF
alternativos incluyen golimumab y certolizumab pegol . (Ver 'terapias no farmacolgicas y preventivas " arriba
y "intervenciones de pretratamiento 'arriba.)
En los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, el uso de la terapia de combinacin con la
adicin de un inhibidor de TNF es apoyado por varios estudios clnicos aleatorizados y meta-anlisis que
demuestran la superioridad de este mtodo en comparacin con la adicin de placebo mientras contina el MTX
[ 24,27 -30 ]. El Colegio Americano de Reumatologa (ACR) 20 por ciento de respuesta (ACR20), ACR50, ACR70
y son medidas compuestas que reflejan, al menos, 20, 50, y 70 por ciento de mejora en varias medidas definidas
de actividad de la enfermedad [ 31 ]. Los ensayos de MTX ms un inhibidor de TNF en pacientes que no han
respondido adecuadamente a MTX solo suelen dar lugar a ACR20, ACR50, y las tasas de respuesta ACR70 de
aproximadamente 60, 40, y 20 por ciento, respectivamente [ 28 ]. Las comparaciones indirectas de los agentes
biolgicos en los meta-anlisis de ensayos aleatorios que incluyeron pacientes con una respuesta inadecuada a
MTX han mostrado una tendencia estadsticamente no significativa que sugiere que los inhibidores de TNF
pueden ser ms probable que resulte en una respuesta ACR50 en comparacin con otros agentes biolgicos
(odds ratio [ OR] 1,30, IC del 95%: 0,91 a 1,86) [ 32 ]. (Ver "Evaluacin de la actividad de la artritis reumatoide en
ensayos clnicos y prctica clnica", apartado de los "criterios de respuesta ACR ' .)
Meta-anlisis y ensayos aleatorios tambin han demostrado que la terapia de combinacin de
MTX con un agente biolgico, tal como un inhibidor de TNF, es superior a la biolgica o la monoterapia con
DMARD tradicionales en pacientes nave a FAME [ 19,24,29,33,34 ]. Sin embargo, en pacientes que han tenido
una respuesta inadecuada a MTX, la mayora de los ensayos aleatorios han continuado con MTX, mientras que
la adicin sea un producto biolgico o un placebo. Un pequeo nmero de ensayos aleatorizados y estudios
retrospectivos han evaluado los beneficios relativos de la adicin de un agente biolgico a MTX en comparacin
con la monoterapia biolgico, los resultados varan de muestra pequeas ventajas, estadsticamente no
significativos para la terapia de combinacin para demostrar beneficio adicional sustancial que es tanto
estadstica como clnicamente significativa [ 35-42 ]. Los ensayos de DMARD biolgicos y los datos que apoyan
su uso en pacientes con artritis reumatoide activa (AR) estn descritos en detalle por separado. (Ver "Los
ensayos clnicos de la terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistente" y "Los ensayos
clnicos aleatorizados de inhibidores del factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoide" .)
La evidencia de la comparacin de la eficacia y seguridad de MTX ms un inhibidor de TNF en
esta configuracin con los de la triple terapia FARME no biolgicos y con los de MTX ms abatacept se

describen en detalle a continuacin. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia triple" de abajo
y 'La eficacia del inhibidor MTX / TNF en comparacin con MTX / abatacept' a continuacin.)
No hay pruebas convincentes de que uno cualquiera de los inhibidores de TNF tiene una mayor
eficacia que los otros [ 43 ]. La eleccin de inhibidor de TNF depende de las restricciones reguladoras o de
seguro en la eleccin del frmaco, sobre cuestiones de seguridad, y de la preferencia del paciente para la ruta y /
o frecuencia de la inyeccin. etanercept y adalimumab pueden ser ms seguro que el infliximab [ 25,27,44 ]. Sin
embargo, las comparaciones entre estos agentes son en gran parte indirecta [ 25,27 ]; adems, un estudio de
casos y controles que sugiere una mayor seguridad con etanercept, en comparacin con infliximab o
adalimumab, slo abord el riesgo de reactivacin de la tuberculosis latente en pacientes que no haban recibido
quimioprofilaxis adecuada antes de la terapia [ 44 ]. Las comparaciones indirectas de los resultados de ensayos
aleatorios en un meta-anlisis de redes sugerido que los pacientes que recibieron etanercept, adalimumab,
o golimumab tuvieron tasas significativamente ms bajas de retiros de los ensayos debido a efectos adversos en
comparacin con infliximab (OR 0.63, IC del 95%: 0,41 a 0,95; OR 0,50, IC del 95%: desde 0,32 hasta 0,78 y OR
0,55, IC del 95%: 0,30 a 0,99) [ 25 ].
La terapia con inhibidores del TNF es generalmente bien tolerado, pero estos medicamentos
suponen un mayor riesgo de reactivacin de la tuberculosis latente y de nueva infeccin con otras enfermedades
granulomatosas (por ejemplo, histoplasmosis y coccidioidomicosis) o con la varicela zoster. Los efectos adversos
incluyen reacciones lugar de la inyeccin, reacciones a la infusin, ligeramente reducido el recuento de
neutrfilos y citopenias graves, las infecciones comunes y oportunistas, la reactivacin de la hepatitis B,
fenmenos autoinmunes como la esclerosis mltiple y la hepatotoxicidad. No hay pruebas de un mayor riesgo de
malignidad con estos agentes en los anlisis de datos de ensayos aleatorios a corto plazo, y los resultados de un
gran estudio poblacional a largo plazo de los pacientes con AR son alentadores [ 45,46 ]. Sin embargo, se
necesitan ms estudios a largo plazo. Inhibidores de TNF no deben ser administrados a pacientes con
infecciones activas, y que estn relativamente contraindicados en pacientes con esclerosis mltiple o la
insuficiencia cardaca congestiva. Los efectos adversos de la terapia de inhibidor de TNF se analizan en detalle
en otra parte. (Ver "Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: Una visin general de los efectos
adversos" y "Los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: Riesgo de infecciones bacterianas, virales y
micticas" y "necrosis inhibidores del factor-alfa de los tumores y las infecciones por micobacterias" y "Tumor
inhibidores del factor de necrosis alfa: riesgo de malignidad " ).
La eficacia del inhibidor MTX / TNF frente a la terapia de triple - Tres ensayos aleatorios han
comparado la combinacin de MTX ms un inhibidor de TNF con DMARD triple terapia que combina MTX ms
SSZ y HCQ [ 47-50 ]; dos de los ensayos no encontraron diferencias significativas en la eficacia clnica utilizando
medidas compuestas de actividad de la enfermedad (por ejemplo, las respuestas ACR20 de aproximadamente
35 a 60 por ciento despus de uno o dos aos) [ 49,50 ], mientras que uno de los ensayos mostr una diferencia
significativa a los 12 meses, pero no a los 6, 9, o 24 meses [ 47,48 ]. Los resultados radiogrficos slo
favorecieron ligeramente uso de inhibidores de TNF, pero estas diferencias alcanzaron significacin estadstica
en algunos de los ensayos. Las limitaciones en el diseo de los ensayos y el uso de los inhibidores de TNF
diferentes en los informes publicados impiden la comparacin directa adecuados de los regmenes en los dos
ensayos de pacientes con enfermedad temprana [ 47-49 ]; ambos ensayos incluyeron un diseo de step-up por
lo menos una parte de los pacientes, en los que los pacientes fueron asignados al azar (ya sea antes o despus
del tratamiento inicial con MTX) para recibir una de las dos opciones de tratamiento a raz de una respuesta
inadecuada a MTX. El tercer ensayo tuvo un diseo doble ciego y reclut a pacientes con enfermedad de larga
data ms (duracin desde el diagnstico de 4.9 a 5.5 aos promedio) que tambin haban tenido una respuesta
inadecuada a MTX [ 50 ]:
juicio Swefot - El sueco Farmacoterapia (Swefot) ensayo compar la eficacia del MTX
ms infliximab con la de triple terapia con MTX, SSZ y HCQ [ 47,48 ]. Este ensayo aleatorio, pero no ciego

involucr a 258 pacientes con AR de menos de un ao de duracin que no haban alcanzado la baja actividad de
la enfermedad en tres o cuatro meses de comenzar el tratamiento con MTX solo (20 mg una vez por
semana).Las diferencias entre los grupos no fueron significativas a los seis o nueve meses, pero, por un ao
(nueve meses despus de la asignacin al azar y un ao despus de iniciar el tratamiento con DMARD con MTX
solo), haba una proporcin significativamente mayor de buenos respondedores (por la Liga Europea contra el
Reumatismo criterios de respuesta [EULAR]) entre el grupo que recibi infliximab (39 frente al 25 por ciento, el
riesgo ratio [RR] 1,59, IC del 95% 1.10 a 2.30). Sin embargo, en dos aos, esta diferencia se redujo, y la
tendencia hacia una mayor frecuencia de buenos respondedores en el grupo de infliximab ya no era
estadsticamente significativa (38 frente a 31 por ciento, RR 1,31, IC del 95%: 0,93 a 1,85). Una proporcin
similar de cada grupo alcanzaron una respuesta ACR 20 a los dos aos (40 frente a 33 por ciento). La
interpretacin de estos resultados se ve obstaculizada por el diseo abierto de este juicio y por el cambio de
algunos pacientes a las terapias alternativas en el juicio, sobre todo desde que el interruptor inicial en el grupo de
terapia triple era de la ciclosporina , mientras el interruptor inicial en el grupo de infliximab fue
de etanercept . Resultados radiogrficos a los dos aos favoreci al grupo de infliximab, pero las diferencias de
tratamiento fueron de importancia clnica incierta [ 48 ]. A los 24 meses, la media de los aumentos en el van der
Heijde-ndice de Sharp modificado (escala de puntuacin 0-448, lo que refleja la deteccin radiogrfica del dao
articular) fueron estadstica y significativamente inferior en los pacientes tratados con infliximab en comparacin
con los que recibieron el tratamiento triple convencional DMARD (4 frente a 7.23, para una diferencia de
tratamiento de 3,23, IC del 95%: 0,14 a 6,32). Sin embargo, esta diferencia entre los tratamientos fue de menos
de 5, que se considera la mnima diferencia clnicamente importante utilizando este sistema de puntuacin
[ 51 ]. Por otra parte, a pesar de estas diferencias radiogrficas, a los 21 meses despus de la aleatorizacin
tanto el infliximab y el de los grupos de terapia triple experimentado reducciones similares en el tiempo de trabajo
perdidos debido a la licencia por enfermedad y discapacidad en comparacin con el valor inicial (-4,9 y -6,2 das
al mes, diferencia media ajustada 1,6 das al mes, 95% IC -1,2 a 4,4) [ 52 ].
juicio TEAR - El tratamiento de la artritis reumatoide agresiva (TEAR) de prueba anticipada, que
incluy a 755 pacientes con mal pronstico AR temprana, compar la eficacia del tratamiento de la artritis
reumatoide activa en cuatro grupos de ms de dos aos [ 49 ]. Recibo anterior de un agente biolgico fue un
criterio de exclusin. Los pacientes fueron asignados al azar en este ensayo doble ciego para recibir uno de los
siguientes: tratamiento inmediato con MTX ms etanercept , un tratamiento inmediato con DMARD terapia triple
(MTX ms SSZ y HCQ); step-up de MTX a MTX ms etanercept en la semana 24 , si la actividad de la
enfermedad Puntuacin 28 utilizando la velocidad de sedimentacin globular (DAS28-VSG) fue 3,2 (actividad
de la enfermedad moderada o mayor) y Step-Up de MTX a la triple terapia en la semana 24, si el DAS28-VSG
fue 3,2. Clnica resultados (puntuaciones DAS28) fueron comparables a las 24 semanas en los dos grupos de
tratamiento de combinacin inmediatos, que en conjunto mostraron una reduccin significativamente mayor en la
actividad de la enfermedad en comparacin con los dos grupos de step-up (DAS28-VSG disminucin de 4,2
frente a 3,6) en este punto de tiempo (antes de la intensificacin de la terapia de combinacin). Los pacientes
tratados con MTX solo que no se haba alcanzado el objetivo de la baja actividad de la enfermedad a las 24
semanas intensificaron ya sea a MTX ms etanercept o para la terapia triple en ese momento. Los resultados
clnicos, medida por la puntuacin DAS28-VSG, fueron comparables durante las semanas 48 a 102 en los
pacientes que recibieron MTX ms etanercept o que reciben terapia triple, independientemente de que se
asignaron inicialmente a la terapia inmediata o step-up. Una proporcin similar de los cuatro grupos lograron un
ACR 20 a los dos aos (aproximadamente de 45 a 50 por ciento).
A los dos aos, los grupos de combinacin inmediatos no difieren clnicamente o radiolgicamente
a partir de los grupos de combinacin paso-up, como se confirma en un anlisis post-hoc de los datos [ 53 ]. Sin
embargo, los resultados radiogrficos en la semana 102 ligeramente, pero estadsticamente significativa a favor
de los que recibieron MTX ms etanercept (ndice de Sharp modificado por van der Heijde aumento de 0,64

frente a 1,69 en una escala de 0 a 448). No hubo diferencia en la frecuencia de efectos adversos en general o de
efectos adversos graves entre los grupos de tratamiento.
comparacin RA de ensayo activo terapias (RACAT) - beneficio comparable se logr en un
ensayo de 48 semanas ciego en 353 pacientes con moderada a severamente activa AR (a pesar del uso de
MTX), que fueron asignados al azar para recibir la prxima terapia triple (MTX ms SSZ ms HCQ) o la
combinacin de MTX y etanercept [ 50 ]. Una proporcin igual de pacientes en cada grupo (27 por ciento) no
cumpli los criterios predefinidos para la continuacin del tratamiento asignado inicialmente en la semana 24
(una reduccin en el DAS28 de al menos 1,2) y se cambiaron a la terapia alternativa. La estrategia de la
asignacin inicial a la terapia triple era clnica y estadsticamente no inferior a la asignacin inicial a MTX ms
etanercept con respecto al grado de mejora en la actividad de la enfermedad en la semana 48 (cambio en
DAS28 de -2,12 y -2,29). En la semana 24 , una menor proporcin de pacientes que recibieron la terapia triple
haba alcanzado una respuesta ACR70 (5 frente a 16 por ciento), en consonancia con una tendencia que sugiere
respuestas ms rpidas a MTX ms etanercept. Sin embargo, en la semana 48, las diferencias entre el grupo de
triple terapia y el MTX ms grupo etanercept en la proporcin de pacientes que alcanzaron ACR20, ACR50,
ACR70 y no fueron estadsticamente significativas (57, 36, y 18 por ciento frente a 66, 43, y 27 por ciento ). Es
importante destacar que la mayora de la mejora obtenida en los segundos 24 semanas fue uno de los pacientes
que no cambian. Las diferencias en el radiogrfica empeoramiento en la puntuacin de van der Heijde-Sharp
modificado (0,54 y 0,29, en una escala de 0 a 380) y en el nivel de mejora funcional (reducciones en las
puntuaciones del cuestionario de evaluacin de salud de -0,46 y -0,64) fueron tambin no significativo. Haba
cuatro infecciones graves en pacientes que reciben terapia triple y 12 infecciones graves en los que recibieron
MTX ms etanercept. Los sntomas gastrointestinales fueron la causa ms comn de la interrupcin del
tratamiento en los pacientes que reciben la terapia triple (7 de 12), mientras que las infecciones son la causa
ms comn en los pacientes que recibieron MTX ms etanercept (cuatro de cinco).
La eficacia del MTX / inhibidor del TNF en comparacin con MTX / abatacept - Dos ensayos
aleatorios han comparado abatacept con un inhibidor de TNF para su uso en combinacin con la terapia
continuada MTX en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, sugiriendo beneficio comparable y la
seguridad de los dos regmenes, con 60 70 por ciento de los pacientes que lograron una respuesta ACR20
[ 54,55 ]:
juicio DOY FE - En el " El abatacept o infliximab versus placebo, una prueba para la
tolerabilidad, eficacia y seguridad en el tratamiento de la artritis reumatoide "(DOY FE) ensayo, 431 pacientes
con AR activa y con una respuesta inadecuada a MTX fueron asignados al azar para recibir abatacept (500, 750
o 1.000 mg en pacientes con peso <60 kg, de 60 a 100 kg o> 100 kg, respectivamente, en infusin intravenosa
los das 1, 15 y 29, y luego cada cuatro semanas), infliximab (3 mg / kg en infusin intravenosa los das 1, 15, 43
y 85, entonces cada ocho semanas), o infusiones de placebo, mientras contina fondo MTX [ 54 ]. Despus de
seis meses, el uso de cualquiera de abatacept o infliximab produjo significativamente mayor beneficio en
comparacin con placebo (respuestas ACR20 del 67 y 59 por ciento frente a 42 por ciento,
respectivamente). Despus de un ao de tratamiento, la frecuencia de respuestas ACR20 con abatacept ms
MTX fue estadsticamente significativamente mayor que con infliximab ms MTX (72 frente a 56 por ciento). Un
aumento de la dosis o la frecuencia de infliximab, que puede ocurrir en la prctica clnica en los respondedores
en el infliximab inadecuada, no se le permiti en el ensayo, pero los pacientes que recibieron abatacept tenido
numricamente menos eventos adversos graves (10 frente a 18 por ciento) y las infecciones graves ( 2 frente a 9
por ciento), en comparacin con los que recibieron la dosis de prueba de infliximab.
juicio AMPLIO - Un informe preliminar del abatacept en comparacin
con adalimumab Comparacin de Biologic-Nave sujetos con AR con Antecedentes El metotrexato ensayo
(AMPLIA), con la participacin de 646 pacientes con AR activa y con una respuesta inadecuada a MTX, ha
encontrado las respuestas clnicas y radiogrficas comparables a MTX ms abatacept (125 mg administrados

por va subcutnea semanal) y MTX ms adalimumab (40 mg administrados por va subcutnea cada dos
semanas) a un ao (ACR20 del 65 y 63 por ciento, respectivamente, y el aumento de las puntuaciones de Sharp
modificado totales de 0,58 y 0,38 en una escala de 0 a 448, respectivamente) [55 ]. Las tasas de efectos
adversos, incluyendo infecciones, fueron similares entre los dos grupos. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF
frente a la terapia triple" arriba.)
Triple terapia DMARD - En pacientes resistentes a MTX como nico DMARD, para quienes el
costo de medicamentos, las restricciones regulatorias sobre el uso de DMARD biolgicos, o preferencia por un
agente oral que no es un producto biolgico es un factor importante, preferimos la triple terapia con MTX , SSZ, y
HCQ. (Ver "Eleccin de la terapia ' . anterior) de dosificacin de drogas es el siguiente:
MTX se contina a la dosis mxima tolerada logrado con la terapia inicial de hasta 25 mg una
vez por semana. El uso de MTX en la AR y los efectos adversos de MTX se describen en detalle por
separado. (Ver "El uso de metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "Los principales efectos
secundarios de las dosis bajas de metotrexato" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa moderada
y grave en adultos" .)
SSZ se incrementa gradualmente de 500 mg dos veces al da a 1.000 mg dos veces al da. El
uso de SSZ en la AR y los efectos adversos de la SSZ se describen en detalle por separado. (Ver "La
sulfasalazina en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en
adultos ligeramente", apartado de los "pacientes con actividad leve y signos de mal pronstico" .)
HCQ se utiliza a una dosis de 400 mg al da en la mayora de los pacientes, pero no exceda de
6,5 mg / kg / da , calculado sobre la base de peso corporal magra. El uso de HCQ en la enfermedad reumtica,
incluyendo la AR, as como la dosificacin, efectos adversos, y el seguimiento de HCQ, se discute en detalle por
separado. (Ver "Los medicamentos antimalricos en el tratamiento de las enfermedades reumticas" y "El
tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos ligeramente" y "El tratamiento inicial de la artritis
reumatoide activa en adultos ligeramente", seccin "Los pacientes que no tienen caractersticas pronsticas
precarias" .)
El tratamiento con el rgimen de terapia triple es generalmente bien tolerado, con efectos
adversos similares a MTX solo, y la evidencia disponible indica que el cambio a un rgimen que contiene un
agente biolgico en pacientes que no responden adecuadamente a una primera de tres a seis meses juicio de
los resultados de triple terapia en los resultados de pacientes similares en comparacin con los que se inici un
agente biolgico antes. La evidencia que describe la eficacia de la triple terapia en pacientes que han tenido una
respuesta inadecuada a MTX y que comparan el tratamiento triple con la combinacin de MTX ms un inhibidor
de TNF se han descrito anteriormente, la eficacia y seguridad de la terapia triple en comparacin con otros FAME
FAME no biolgicos utilizados solos o en combinacin se describen por separado. (Ver "Los ensayos clnicos
aleatorizados de combinaciones de FARME no biolgicos en la artritis reumatoide" y "Los ensayos clnicos de la
terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistente" y "Eficacia del inhibidor MTX / TNF
frente a la terapia triple" arriba.)
Alternativas a inhibidor de MTX / TNF y a la terapia triple - En algunos pacientes resistentes a
la terapia DMARD inicial con MTX, el uso deabatacept como una alternativa biolgica a un inhibidor de TNF o el
uso de leflunomida , un DMARD no biolgicos administrados por va oral, en lugar de o Adems de MTX puede
ser apropiado. Se sugiere la combinacin de MTX ms abatacept en pacientes en los que MTX ms un inhibidor
de TNF de otro modo sera apropiada, particularmente en los pacientes que son incapaces de usar un inhibidor
de TNF y que tienen un alto nivel de actividad de la enfermedad. Sugerimos cambiar ya sea para LEF LEF o
aadiendo a continua MTX como opciones teraputicas para los pacientes en los que las consideraciones
regulatorias o de costos impiden el uso de un agente biolgico, a pesar de la insuficiencia de MTX para controlar
adecuadamente la actividad de la enfermedad. (Ver "Eleccin de la terapia ' arriba y 'MTX ms abatacept' abajo
y 'La leflunomida " a continuacin.)

MTX ms abatacept - Abatacept puede ser utilizado como una alternativa a un inhibidor de
TNF. En pacientes en los que MTX ms abatacept es la eleccin de la terapia despus de una respuesta
inadecuada a MTX, abatacept se puede administrar por va intravenosa (IV) cada cuatro semanas (750 mg por
dosis para los pacientes entre 60 y 100 kg, ajustados por menor o mayor peso a 500 o 1.000 mg,
respectivamente) despus de las tres dosis iniciales dadas a intervalos de dos semanas, o puede ser
administrado por va subcutnea (SC) (125 mg una vez por semana, con o sin una dosis de carga intravenosa
administrada en la primera semana antes de comenzar la dosificacin SC siguiente semana). La decisin con
respecto a la va de administracin puede basarse en la preferencia del paciente. Generalmente usamos
abatacept en combinacin con el tratamiento continuado con MTX, despus se han realizado medidas de
pretratamiento apropiados, pero tambin se pueden administrar como monoterapia o en combinacin con otros
DMARD no biolgicos. No se debe utilizar en combinacin con otros DMARD biolgicos, tales como inhibidores
de TNF o anakinra . (Ver "celulares terapias diana T para la artritis reumatoide", seccin "El abatacept ' .)
Meta-anlisis de mltiples estudios clnicos aleatorizados han documentado los beneficios
de abatacept en comparacin con el placebo para el uso, ya sea solo o en combinacin con FARME no
biolgicos [ 25,56,57 ]. En una revisin sistemtica y en las comparaciones indirectas de los resultados de
ensayos con asignacin al azar de una red de meta-anlisis de los agentes biolgicos en pacientes con una
respuesta inadecuada a MTX, la combinacin de abatacept con MTX fue significativamente ms eficaz en
comparacin con MTX solo (ACR50 a las 24 semanas de 32 versus 12 por ciento) [ 56 ]. El abatacept es
comparable a otros agentes biolgicos, entre ellos varios inhibidores de TNF, rituximab y tocilizumab .Evidencia
que describe los beneficios de abatacept en comparacin con el placebo en pacientes que han tenido una
respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF se revisa ms adelante. (Ver 'Resistente a dos inhibidores de
TNF- a continuacin y 'La dosificacin y la eficacia " a continuacin.)
Slo unos pocos estudios han comparado directamente abatacept con otro DMARD activo. Estos
incluyen dos ensayos aleatorios descritos anteriormente, que han sugerido beneficio comparable de abatacept a
la terapia con inhibidores de TNF cuando cualquiera se utiliza en combinacin con MTX continuada en pacientes
con una respuesta inadecuada a la terapia con MTX [ 54,55 ]. (Ver "La eficacia del inhibidor MTX / TNF en
comparacin con MTX / abatacept ' arriba.)
La eficacia y seguridad de la administracin subcutnea e intravenosa de abatacept fueron
comparables en un ensayo aleatorizado de 1.457 pacientes con una respuesta inadecuada a la
previamente metotrexato [ 58 ]. La eficacia de abatacept SC (125 mg SC en los das uno y ocho, luego
semanalmente, ms una dosis de carga IV en el da uno de aproximadamente 10 mg / kg) fue comparable a
abatacept IV (aproximadamente 10mg / kg IV en los das 1, 15 , y 29, a continuacin, cada cuatro semanas) para
lograr una respuesta ACR 20 a los seis meses de tratamiento (ambos 76 por ciento). El inicio y la magnitud de
las respuestas, actividad de la enfermedad, la mejora de la funcin fsica, y los efectos adversos fueron tambin
comparables. Reacciones en el lugar de inyeccin fueron en su mayora leves y fueron tan frecuentes en los
pacientes que recibieron el frmaco SC activo como en los que recibieron placebo SC (2.5 a 2.6 por ciento).
Efectos adversos potenciales de abatacept incluyen reacciones de infusin, que pueden ocurrir
dentro de una hora despus de comenzar la administracin intravenosa de la droga y que puede caracterizarse
por dolor de cabeza, mareos, y la hipertensin; reacciones anafilactoides son raros. Abatacept tambin parece
aumentar el riesgo de infecciones graves, como neumona, pielonefritis, celulitis, y la diverticulitis. No se ha
demostrado una relacin concreta con la tuberculosis. La seguridad global de abatacept parece comparable o
posiblemente ligeramente mejor que la de los inhibidores de TNF, aunque hay pocas comparaciones
directas. Una comparacin indirecta de agentes biolgicos en los datos de un meta-anlisis de ensayos
aleatorios y estudios de extensin de 2011 mostr una tendencia estadsticamente no significativa de abatacept
en comparacin con el resto de agentes hacia menos eventos adversos graves (OR 0,65, IC del 95%: 0,42 a
1,01) y grave infecciones (OR 0.57, IC del 95%: 0,30 a 1,08), mientras que otros productos biolgicos en general

mostraron riesgos similares en comparacin con los dems [ 25 ]. La evidencia adicional que apoya el uso y
seguridad de abatacept en la AR es revisado en detalle por separado. (Ver "celulares terapias diana T para la
artritis reumatoide", seccin "El abatacept ' .)
La leflunomida - En los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, algunos, pero no todos,
los expertos abogan por el cambio a cualquiera LEF LEF o agregar a la terapia con MTX en curso. El uso de solo
LEF, sin MTX, se prefiere en la ausencia de mejora clnica del tratamiento previo con la dosis mxima tolerada
de MTX dentro del intervalo teraputico habitual, as como en pacientes en los que existe un mayor grado de
preocupacin por la posible aumento del riesgo de efectos adversos con la combinacin de LEF y MTX. Aunque
ambos frmacos son potencialmente hepatotxicos, la justificacin para la terapia combinada se basa en sus
diferentes mecanismos de accin. (Ver "La leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "El uso de
metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide", seccin "Mecanismo de accin ' .)
En pacientes en los que LEF se utiliza en lugar de MTX, la dosis habitual es de 20 mg al
da. Dosificacin reducido, ya sea con LEF (10 en lugar de 20 mg al da) o MTX (por ejemplo, 15 mg en lugar de
20 a 25 mg semanales) se debe utilizar inicialmente si los frmacos se usan en combinacin, la dosis se
aumenta a continuacin de forma incremental no ms frecuentemente que los mensual a dosis mximas
habituales si se requiere clnicamente y si no hay evidencia de toxicidad. Algunos expertos continan utilizando
una dosis de carga de la LEF (100 mg al da durante los tres primeros das de tratamiento) en pacientes que
recibieron monoterapia LEF, pero otros expertos evitan el uso de una dosis de carga debido a un mayor riesgo
de movimientos intestinales frecuentes y de diarrea con este enfoque. El uso de ABL en pacientes con AR se
discute en detalle por separado. (Ver "La leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide" .)
La eficacia de la LEF fue superior al placebo y comparable a MTX en una revisin sistemtica de
seis ensayos aleatorios que incluyen comparaciones de LEF con placebo y / o MTX, que sugieren
aproximadamente el doble de la probabilidad en comparacin con el placebo de lograr una respuesta ACR20 a
los 6 12 meses , ya sea para LEF o MTX [ 59 ]. En un ensayo con 482 pacientes, por ejemplo, un ACR20 a un
ao se logr en una proporcin similar de pacientes en LEF o con MTX, y esta tasa fue significativamente mayor
que la observada con placebo (52 y 46 por ciento versus 26 por ciento) [ 60 ]. Sin embargo, estos estudios han
sido criticados por el uso de las dosis mximas ms bajas de MTX (hasta 15mg / semana) que los que
posteriormente han sido comnmente empleados (hasta 25 mg / semana) [ 59-61 ]. LEF tuvo una eficacia
comparable ala ciclosporina a los 12 meses de tratamiento en los pacientes con una respuesta inadecuada a
MTX (ACR50 del 40 frente al 42 por ciento) [ 62 ], sin embargo, LEF no se ha comparado directamente con otros
agentes en este tipo de pacientes. LEF no se ha comparado directamente con los inhibidores de TNF, pero la
superioridad de los inhibidores de TNF se sugiere la comparabilidad de los LEF a veces dosis subptimas de
MTX y SSZ a, por los efectos ms rpidos y mayor beneficio general de los inhibidores de TNF cuando han sido
directamente en comparacin con MTX o SSZ, y en la experiencia clnica. Los datos de los ensayos que apoyan
la eficacia de la LEF en el tratamiento de la AR, incluyendo su uso junto con MTX, y los efectos adversos de la
LEF son revisados en detalle por separado. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a
severamente activa en los adultos", seccin "MTX versus otro FAME" y "Los ensayos clnicos de la terapia
combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistentemente", seccin "MTX-leflunomida" y "La
leflunomida en el tratamiento de la artritis reumatoide " .)
La combinacin de leflunomida y MTX es eficaz en pacientes que no han respondido
adecuadamente a MTX solo. A modo de ejemplo, en un ensayo aleatorizado de 263 pacientes, se aadieron LEF
o placebo al tratamiento con MTX existente [ 63 ]. A las 24 semanas, la proporcin de pacientes que cumplieron
los criterios ACR20 para mejora fue significativamente mayor con LEF en comparacin con el placebo (46
versus 20 por ciento). La combinacin fue bien tolerada. La tasa de interrupcin y la incidencia de eventos
adversos, que eran predominantemente leve o moderada, fueron similares en los dos grupos. La diarrea y la
elevacin de las aminotransferasas sricas fueron los nicos efectos adversos observados significativamente

ms a menudo con LEF ms MTX que con placebo ms MTX. (Ver "Los ensayos clnicos aleatorizados de
combinaciones de FARME no biolgicos en la artritis reumatoide", seccin "La leflunomida y MTX ' .)
Los pacientes en ambos LEF y MTX pueden requerir una vigilancia ms estrecha (por ejemplo,
pruebas de aminotransferasa mensual) de hepatotoxicidad, dado el aumento en el riesgo de hepatotoxicidad en
algunos, pero no la mayora de los estudios, incluidos los informes de insuficiencia heptica fatal [ 64-66 ]. Otros
efectos adversos de la LEF incluyen diarrea, alopecia, mielosupresin, la hipertensin, y erupcin cutnea.
En los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial con solo LEF, un inhibidor de
TNF puede ser aadida a la LEF. Un anlisis de los pacientes con AR en una gran base de datos de la poblacin
de Suiza indic que la adicin de un inhibidor de TNF era beneficiosa en pacientes con actividad de la
enfermedad persistente en LEF sola [ 67 ]. Sin embargo, los ensayos aleatorios para evaluar prospectivamente
la eficacia y seguridad de la LEF utilizan junto con un DMARD biolgico no se han realizado. (Ver "Los ensayos
clnicos de la terapia combinada en la artritis reumatoide activa en adultos persistentemente", apartado de los
"inhibidores de la leflunomida-TNF" .)
REEVALUACIN Y MONITOREO - Actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento
debern ser revisados regularmente, junto con el monitoreo de toxicidad de los medicamentos, cada cuatro a
ocho semanas despus de un cambio en el rgimen de tratamiento hasta que el paciente es estable y hasta que
la enfermedad est bajo control [ 9,68 -70 ]. Posteriormente, las evaluaciones no deben ser menos frecuentes
que cada tres meses. Un control ms frecuente de laboratorio puede ser necesario dependiendo de los
medicamentos que se utilizan, y tras los aumentos en la dosificacin, las evaluaciones clnicas ms frecuentes
pueden ser necesarios en pacientes que experimentan un brote de la enfermedad o en aquellos sometidos a
cambios en la terapia. Pacientes bien controlados que se ven con menos frecuencia pueden requerir un control
de laboratorio ms all de la realizada en las visitas programadas y deben ser aconsejados, como deberan
todos los pacientes, en contacto con su mdico tratante si las llamaradas de la artritis. Las pruebas de laboratorio
para el control de la actividad de la enfermedad y para el control y prevencin de la toxicidad de los
medicamentos es discutido por separado. (Vase "Principios generales del tratamiento de la artritis reumatoide
en los adultos", seccin "Evaluacin pretratamiento" y "Principios generales de tratamiento de la artritis
reumatoide en los adultos", seccin sobre "Evaluacin y seguimiento .)
Nosotros peridicamente reevaluar actividad de la enfermedad mediante una medida compuesta
cuantitativa en cada evaluacin (por ejemplo, la Clnica de Enfermedades ndice de Actividad [CDAI] o la
actividad de la enfermedad [DAS] con 28 el recuento de articulaciones [DAS28]). (Ver"Evaluacin de la actividad
de la artritis reumatoide en ensayos clnicos y prctica clnica" y "Principios generales del tratamiento de la artritis
reumatoide en los adultos", seccin "control estricto" y "principios generales de tratamiento de la artritis
reumatoide en los adultos", seccin " Evaluacin de la actividad de la enfermedad ' .)
Los pacientes que no logran una remisin o una enfermedad de baja actividad dentro de tres a
seis meses de iniciar el tratamiento o que requieren ms de 5 mg / da de prednisona o equivalente
glucocorticoide para mantener un estado de remisin general deben recibir un frmaco antirreumtico
modificador de la enfermedad ms potente ( FAME) o combinacin de DMARD. Un ensayo teraputico de ms
de tres meses se utiliza generalmente en pacientes con respuestas parciales que muestran una mejora
progresiva, sobre todo en aquellos con niveles bajos o moderados de actividad de la enfermedad y con el
deterioro funcional limitada.
RESISTENTE A inhibidor del TNF
Resistente a un inhibidor de TNF - En los pacientes que no responden adecuadamente a la
terapia con factor de necrosis tumoral inicial (TNF) inhibidor plazo de tres meses, se sugiere cambiar a un
inhibidor de TNF diferente y continuar la terapia con metotrexato (MTX). En estos pacientes, que suelen utilizar
uno de los tres ms inhibidores TNF establecidos ( adalimumab , etanercept o infliximab ), en lugar de uno de los
agentes ms nuevos con los que hay menos experiencia ( golimumab o certolizumab pegol ). Una respuesta

inadecuada a un agente anti-TNF no predice la resistencia a otros agentes de esta clase, aunque las tasas de
ineficacia y de abandono aumentan con interruptores sucesivas. (Ver "Definicin de resistencia a la inicial FAME
' arriba.)
Algunos expertos abogan por el cambio a otra clase de biolgico en pacientes que han sufrido un
evento adverso grave (como se define por los EE.UU. Food and Drug Administration [FDA]) con un inhibidor de
TNF inicial [ 71 ]. La definicin de la FDA de un evento adverso grave incluye un evento adverso relacionado con
el uso de un producto mdico que se tradujo en un evento que amenaza la vida, hospitalizacin, prolongacin de
una hospitalizacin, discapacidad o dao permanente, una anomala congnita o defecto de nacimiento en un
nio de uno de los padres de usar el medicamento, o en un evento adverso que requiere intervencin para evitar
el deterioro o daos permanentes.
Ensayos aleatorizados limitados, varios estudios basados en el Registro de grandes, y las series
de casos han demostrado el beneficio de cambiar de un frmaco biolgico modificador de la enfermedad
(DMARD) a otro, si la ineficacia o toxicidad limita el uso de un agente dado [ 72-82 ] .
Los mejores datos que reflejen que el cambio a un segundo inhibidor de TNF despus de la
interrupcin de un primer es efectivo provienen de un ensayo aleatorizado de golimumab como el segundo
agente [ 73 ]. Hay experiencia clnica limitada con golimumab ms que con varios de los otros inhibidores de
TNF, y su papel en relacin con otros inhibidores del TNF en el tratamiento de la AR an no se ha definido
mejor. En este ensayo, 461 pacientes con AR activa a pesar de la utilizacin anterior de al menos un inhibidor de
TNF fueron asignados aleatoriamente a golimumab o placebo mientras contina dosis estables de DMARD no
biolgicos de referencia (MTX, sulfasalazina [SSZ], y / o hidroxicloroquina [HCQ]), glucocorticoides y los
frmacos antiinflamatorios no esteroideos. El inhibidor de TNF antes podra haber sido suspendido por su
ineficacia (58 por ciento) o con otros factores no relacionados con la eficacia, incluyendo la intolerancia o la falta
de acceso (53 por ciento), algunos suspendi el primer inhibidor de TNF por mltiples razones. Entre los que
haban interrumpido el primer inhibidor de TNF debido a la falta de eficacia, los pacientes del grupo de
golimumab combinado (que recibieron ya sea 50 o 100 mg cada cuatro semanas) fueron significativamente ms
probabilidades de lograr una respuesta ACR (American College of Rheumatology) 20 o ms alto respuesta en la
semana 14 (39 versus 18 por ciento). Los pacientes que suspendieron el primer frmaco por razones distintas a
la ineficacia tambin tenan ms probabilidades de lograr al menos una respuesta ACR20 con golimumab (34
versus 20 por ciento). No hubo un aumento en los eventos adversos graves en los pacientes tratados con
golimumab en comparacin con los tratados con placebo. Los resultados de este estudio son consistentes con
los hallazgos de los estudios de observacin de otros inhibidores del TNF.
Los beneficios relativos de cambiar a un segundo o un tercer inhibidor de TNF
( etanercept , infliximab o adalimumab fueron examinados) en un estudio observacional prospectivo de 373
pacientes en el registro del Sur de Suecia Arthritis Treatment Group [ 76 ]. Despus de tres meses de
tratamiento, los pacientes que reciben su primera frente a su segundo agente anti-TNF y los pacientes de recibir
su segundo en comparacin con el tercer agente anti-TNF tenan ms probabilidades de lograr un ACR20 (61
frente a 51 frente al 35 por ciento, respectivamente) o ACR50 respuesta (37 frente a 27 frente a 18 por ciento,
respectivamente). Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) las tasas globales de respuesta en los tres
grupos eran 76 contra 71 frente al 58 por ciento.
No hay comparaciones directas se han realizado de diferentes frmacos biolgicos en pacientes
que han tenido una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF; comparaciones indirectas basadas en los datos
del pequeo nmero de ensayos disponibles no han mostrado diferencias significativas en el beneficio
entre golimumab y DMARD biolgicos de otras clases con el que hay mucha menos experiencia en este mbito,
incluidos el rituximab , tocilizumab y abatacept [ 32,83 ].
Resistente a los dos inhibidores de TNF - En los pacientes que no responden adecuadamente
a los ensayos de tres a seis meses de los tratamientos anteriores, incluidos los ensayos de MTX y ensayos de

dos inhibidores de TNF, o que son incapaces de tomar un inhibidor de TNF, se sugiere la uso
de abatacept , tocilizumab o rituximab , los agentes biolgicos que pueden todos ser eficaces en pacientes que
no han respondido adecuadamente a MTX ms un inhibidor de TNF. tofacitinib , el inhibidor de quinasa
administrada por va oral disponible para su uso en los EE.UU., es tambin una alternativa en este ajuste,
aunque hay muy poca experiencia con este agente, y su papel se define mejor el paso del tiempo con el uso ms
amplio y ms estudio.
Debido a que la probabilidad de una respuesta disminuye con el segundo interruptores de
inhibidores de TNF, se sugiere un cambio a un DMARD biolgico que no sea un inhibidor de TNF tras el fracaso
de dos de tales agentes. No existen ensayos aleatorios que han evaluado esta hiptesis.(Ver 'Resistente a un
inhibidor de TNF' arriba.)
En los pacientes que interrumpen el segundo inhibidor de TNF, los anlisis de datos de un gran
registro nacional de pacientes en Gran Bretaa sugieren que la interrupcin se debi principalmente a la misma
razn por la cual se detuvo el primer frmaco (ineficacia o toxicidad) [ 75 ].
Eleccin de la terapia - La eleccin entre abatacept , tocilizumab , rituximab y tofacitinib depende
de varios factores, los cuales varan en importancia en los distintos pacientes. Estos factores incluyen la
preferencia del paciente; reguladora, los seguros y las limitaciones de costos, las comorbilidades y la experiencia
clnico. Ellos no se han comparado directamente, pero abatacept, tocilizumab y rituximab aparecer comparable
en comparaciones indirectas de los datos de ensayos aleatorios en un meta-anlisis [ 83 ]. Generalmente Nos
tomamos el siguiente enfoque:
Utilizamos generalmente el abatacept , rituximab o tocilizumab como la primera opcin en este
grupo de pacientes en el subgrupo seropositivo. En los pacientes seronegativos, preferimos abatacept o
tocilizumab. En los pacientes que experimentan efectos adversos de estos agentes, las acciones
inmunosupresores o inmunomoduladores de abatacept o tocilizumab se invierten ms rpidamente que los de
rituximab, cuyos efectos pueden durar varios meses o ms. Adems, el uso de rituximab puede ser muy rara vez
se asocia con una enfermedad devastadora debido a la reactivacin del poliomavirus JC (virus JC),
leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP). (Ver "El rituximab y otros telfonos terapias dirigidas B para la
artritis reumatoide", seccin "Rituximab" y "leucoencefalopata multifocal progresiva: epidemiologa,
manifestaciones clnicas y el diagnstico" .)
En los pacientes de edad avanzada con ms comorbilidades,
preferimos abatacept sobre tocilizumab o rituximab . Hay ms experiencia limitada con tocilizumab que con
abatacept o rituximab, y permanecen algunas preocupaciones con respecto a la toxicidad potencial. Las
comparaciones indirectas indican que abatacept puede tener menos efectos adversos que los otros agentes
biolgicos utilizados en la AR [ 25].
El rituximab puede ser preferible en pacientes en los que la administracin mensual de
medicamentos puede ser problemtico, ya que un tratamiento de dos vas intravenosas (IV) las infusiones se
administr sin ms frecuencia que cada seis meses. Los pacientes con factor reumatoide o con anticuerpos antipptido citrullinated pueden tener una mayor respuesta al medicamento que los pacientes seronegativos
[84,85 ]. De lo contrario, la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes con AR parecen similares a los de
otros agentes biolgicos [ 25,86 ].
El papel relativo de tofacitinib en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a otro
DMARD no est claro. Una ventaja potencial de este medicamento es que se administra por va oral, pero los
datos sobre el riesgo de eventos adversos y los resultados con este frmaco en comparacin con otros
medicamentos antirreumticos son ms limitadas en comparacin con lo que se conoce acerca de otros agentes
disponibles.

Preferimos estos agentes sobre la anakinra , ya que todos ellos aparecen ms eficaz que la
anakinra, en base a su comparabilidad a DMARD biolgicos que han demostrado superior a la anakinra en
comparaciones indirectas [ 27 ]. (Ver 'Resistente a las terapias estndar " de abajo.)
La dosificacin y la eficacia - La dosificacin, la eficacia y la seguridad
de abatacept , tocilizumab , rituximab , y tofacitinib se describen a continuacin:
Abatacept - La dosificacin y administracin de abatacept en pacientes con artritis reumatoide
(AR) se describen en otras partes de esta revisin de tema, y el uso de abatacept en pacientes con artritis
reumatoide en general, tambin se revisan evidencia tal uso, y los efectos adversos de abatacept en detalle por
separado. (Ver 'MTX ms abatacept' arriba y 'Eficacia de inhibidor MTX / TNF en comparacin con MTX /
abatacept "arriba y "terapias de clulas T especficas para la artritis reumatoide", seccin "El abatacept ' .)
Un ensayo aleatorio y ms grande estudio abierto han descrito los beneficios de abatacept en
comparacin con el placebo en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF
[ 78,87 ]. En el ensayo aleatorizado, involucrando a 391 pacientes, los pacientes que recibieron abatacept fueron
significativamente ms probable en comparacin con los pacientes tratados con placebo para alcanzar al menos
el 20 por ciento de mejora en el nivel de actividad de la enfermedad despus de 24 semanas de tratamiento
(ACR20 del 50 frente al 20 por ciento) [ 78 ].La tasa de infecciones graves fue la misma en ambos grupos (2,3
por ciento).
El tocilizumab - tocilizumab , una interleucina anti-humano humanizado (IL) -6 anticuerpo del
receptor, se administra por va intravenosa cada cuatro semanas (a una dosis inicial de 4 mg / kg por infusin,
que puede aumentarse a 8 mg / kg por infusin, basado de la respuesta clnica, hasta un mximo de 800 mg /
infusin). La eficacia y seguridad de tocilizumab en la AR se han caracterizado en los meta-anlisis de ensayos
aleatorios sobre el frmaco en monoterapia o en combinacin con MTX en comparacin con el placebo. Esta
evidencia es revisada en detalle por separado. (Ver "Los ensayos clnicos aleatorios en la artritis reumatoide de
los agentes biolgicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", seccin "Tocilizumab ' .)
Tocilizumab ha sido eficaz en los pacientes con AR que no han respondido adecuadamente a los
inhibidores del TNF. En un ensayo aleatorizado que involucr a 499 pacientes con una respuesta inadecuada a
la terapia con inhibidores de TNF, el uso de tocilizumab (8 mg / kg y 4 mg / kgadministrados por va intravenosa
cada cuatro semanas, respectivamente), junto con el tratamiento continuado con MTX, mejora significativamente
los resultados del tratamiento a los seis meses en comparacin con placebo ms MTX (ACR20 del 50 y 30 por
ciento versus 10 por ciento) [ 80 ].Mejora sustancial se seal un plazo de cuatro semanas y puede ser
mantenida durante al menos varios aos en el largo plazo de seguimiento [ 82]. Las tasas de eventos adversos
graves, infecciones graves, y eventos adversos que llevaron a la interrupcin del tratamiento fueron similares en
los tres grupos; eventos adversos que fueron numricamente ms comn en pacientes de tocilizumab incluyen
las infecciones (49 y 47 por ciento frente al 41 por ciento), sntomas gastrointestinales ( 37 y 33 por ciento versus
19 por ciento) y erupcin cutnea (22 y 31 por ciento versus 14 por ciento).
Tocilizumab se compar directamente con adalimumab en monoterapia para pacientes con AR
activa que eran intolerantes a MTX o que se consideraron candidatos inapropiados para la continuacin del
tratamiento con MTX [ 88 ]. En este ensayo aleatorizado de 24 semanas con 326 pacientes, tocilizumab (8 mg /
kg administrados por va intravenosa cada cuatro semanas ms placebo por va subcutnea cada dos semanas)
fue comparado con adalimumab (40 mg administrados por va subcutnea cada dos semanas ms placebo por
va intravenosa cada cuatro semanas).Uso de tocilizumab se tradujo en una reduccin significativamente mayor
en la actividad de la enfermedad calificar usando 28 articulaciones y la velocidad de sedimentacin globular
(DAS28-VSG disminucin de -3,3 frente a -1,8, diferencia de -1,5, IC 95% -1,8 a -1,1). Se observ una diferencia
proporcionalmente ms pequeo, pero estadsticamente significativo en el grado de mejora usando la Clnica
ndice de Actividad de la Enfermedad (CDAI disminucin de -23,8 frente a -18,9, diferencia de -4,9, 95% IC -8,3 a
-1,5), que es independiente de la reduccin de los niveles de los reactantes de fase aguda que se pueden

presentar en forma desproporcionada con tocilizumab, a diferencia del DAS28-VSG. Una tendencia hacia una
mayor mejora en la puntuacin en el Cuestionario de Evaluacin de Salud (HAQ) no alcanz significacin
estadstica. Slo la dosis ms alta de tocilizumab se utiliz en este estudio, no haba comparacin con la ms
estndar de 4 mg / kg dosis. Los efectos adversos graves no fue diferente entre los grupos, pero las anomalas
de laboratorio fueron ms frecuentes con tocilizumab.
Un ajuste de la dosis o la interrupcin del tratamiento puede ser necesario en pacientes con la
enzima heptica significativa (aminotransferasa) elevaciones, neutropenia o trombocitopenia. Otros efectos
adversos incluyen infecciones graves, incluyendo micobacterias y otras infecciones oportunistas. El riesgo de
efectos adversos es mayor en pacientes con terapia inmunosupresora concomitante. La hiperlipidemia puede
ocurrir y debe ser manejado de acuerdo con las directrices disponibles. Perforaciones intestinales han sido
reportados, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de diverticulitis, que
es una contraindicacin para el uso de tocilizumab . (Ver "El tratamiento de los lpidos (incluyendo
hipercolesterolemia) en la prevencin primaria" y "Tratamiento de los lpidos (incluyendo hipercolesterolemia) en
la prevencin secundaria" .)
Rituximab - Rituximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que reduce las clulas B. Se
administra por va intravenosa (1,000mg / dosis) en los das 1 y 15 de la terapia, por lo general 30 minutos
despus de la administracin intravenosa de metilprednisolona (100 mg), que puede reducir la incidencia y
gravedad de las reacciones de infusin. Cursos posteriores se dan generalmente cada 6 a 12 meses si est
clnicamente indicado, en base a la actividad de la enfermedad. Del mismo modo, por lo general, esperar seis
meses despus de la administracin de rituximab antes de cambiar a un medicamento alternativo para la falta de
eficacia o efectos adversos debido a la duracin de sus efectos biolgicos. Rituximab se administra en
combinacin con el tratamiento con MTX en curso.
La eficacia de rituximab ms el tratamiento continuado con MTX en pacientes con una respuesta
inadecuada a un inhibidor de TNF se muestra en comparacin con placebo ms MTX continu en un ensayo
aleatorizado con 520 pacientes [ 79 ]. A los seis meses, un nmero significativamente mayor de pacientes que
recibieron rituximab mostraron al menos un 20 por ciento de mejora en la actividad clnica en comparacin con
los pacientes tratados con placebo (ACR20 del 51 frente al 18 por ciento). La evidencia adicional sugiere
beneficio con el retratamiento seis meses despus de un ciclo inicial [ 89 ]. Adems, un estudio basado en el
registro sugiere que, cuando el motivo de la detencin de un inhibidor de TNF fue la falta de efecto en lugar de
un evento adverso, rituximab result en una mayor disminucin de la actividad de la enfermedad en comparacin
con el tratamiento con otro inhibidor de TNF (disminucin del DAS28 -1.34 frente a -0,93) [ 77 ]. El uso de
rituximab en el tratamiento de la AR, la evidencia adicional de soporte tal uso, y los efectos adversos de rituximab
se revisan en detalle por separado. (Ver "El rituximab y otros telfonos terapias dirigidas B para la artritis
reumatoide", seccin "Rituximab" .)
Tofacitinib - tofacitinib es una quinasa administrada por va oral Janus (JAK quinasa) inhibidor
que disminuye la sealizacin por un nmero de receptores de citoquinas y factores de crecimiento. Se toma en
una dosis de 5 mg dos veces al da. Tofacitinib puede utilizarse como monoterapia o en combinacin con MTX u
otros DMARD no biolgicos en pacientes con artritis reumatoide activa moderada y grave que han presentado
una respuesta inadecuada o intolerancia a MTX, pero no deben tomarse en combinacin con agentes biolgicos
o con otros inmunosupresores potentes, tales como azatioprina o ciclosporina . La evidencia que apoya el uso de
tofacitinib en pacientes con AR se revisa aqu brevemente y se analiza con ms detalle por separado. (Ver "Las
redes de citocinas en enfermedades reumticas: implicaciones para la terapia", seccin "inhibicin JAK ' .)
La eficacia y seguridad de tofacitinib en la artritis reumatoide se han evaluado en una serie de
ensayos en los pacientes con una respuesta inadecuada a MTX u otro DMARD tradicionales o biolgicos [ 9094 ]. Como ejemplos:

tofacitinib puede ser eficaz como monoterapia en pacientes con una respuesta inadecuada a
MTX. En un ensayo aleatorizado de 611 pacientes con una respuesta inadecuada a al menos un DMARD no
biolgicos o biolgico (por lo general MTX), tofacitinib monoterapia (5 mg dos veces al da) result
significativamente ms a menudo en reducciones en los signos y sntomas de la artritis reumatoide activa
despus de tres meses de tratamiento , en comparacin con el placebo (ACR20 de 60 frente a 27 por ciento)
[ 90 ].
tofacitinib tambin ha demostrado ser til como tratamiento combinado con MTX en pacientes
que no han tenido una respuesta adecuada a MTX solo y fue eficaz en condiciones comparables a un inhibidor
de TNF en este contexto. Un ensayo que incluy a 797 pacientes con AR activa y las respuestas inadecuadas a
MTX mostraron significativamente un mayor beneficio a los seis meses para continuar MTX ms 5 o 10 mg dos
veces al da de tofacitinib en comparacin con MTX ms placebo (ACR20 del 52 y 62 por ciento versus 25 por
ciento) [ 92 ]. A los seis meses, los pacientes tratados con tofacitinib demostrado mejoras en los ndices de
evaluacin de la salud Cuestionario de Discapacidad (-0,4 HAQ-DI y -0,54 frente a -0,15) y aumenta los ms
pequeos en el grado de lesin radiogrfica (cambios en la modificacin de Sharp / van der Heijde puntuaciones
de 0,12 y 0,06 frente a 0,47). La reduccin en el cambio radiogrfico visto utilizando la dosis recomendada para
el uso clnico por el fabricante (5 mg dos veces al da) no alcanz significacin estadstica. En un ensayo
aleatorio con 717 pacientes, tofacitinib (5 mg dos veces al da) y adalimumab (40 mg administrados
subcutneamente cada dos semanas) mostraron un beneficio significativo similar en comparacin con el placebo
despus de seis meses en los pacientes con AR activa que haban tenido una respuesta inadecuada a MTX y
que continuaron MTX co-terapia (ACR20 del 52 y el 47 por ciento frente a 28 por ciento, respectivamente)
[ 91 ]. Otro ensayo aleatorio con 792 pacientes con AR activa a pesar del uso de varios FARME tradicionales (no
biolgicos) (por ejemplo, MTX, leflunomida , sulfasalazina , yhidroxicloroquina ) o combinaciones de los DMARD
tambin ha sugerido que la adicin de tofacitinib como co-tratamiento con uno o ms de estos FAME (con o sin
MTX) pueden resultar en un beneficio significativo en comparacin con el placebo [ 94 ]. Sin embargo, el menor
nmero de pacientes tratados con combinaciones diferentes de MTX ms tofacitinib limita la evaluacin de estos
otros regmenes de medicamentos.

tofacitinib tambin ha demostrado tener eficacia en pacientes que no han respondido

adecuadamente a la terapia con inhibidores del TNF. En un ensayo aleatorizado de 399 pacientes con una
respuesta inadecuada a MTX ms un inhibidor de TNF, la adicin de tofacitinib (5 o 10 mg dos veces al da) con
MTX, en comparacin con placebo ms MTX, se tradujo en tres meses en una significativa mayor tasa de
respuesta ( ACR20 del 42 y 48 por ciento contra 24 por ciento) y en reducciones significativamente mayores en
el grado de discapacidad (HAQ-DI -0,43 y -0,46 frente a -0,18) [ 93 ].
La relativa seguridad de tofacitinib pareci similar a la de DMARD biolgicos, incluido el aumento
del riesgo de infecciones (por ejemplo, el herpes zster) y anomalas en las pruebas de funcin heptica;
preocupaciones adicionales que requieren atencin en el uso clnico incluyen neutropenia, hiperlipidemia, y,
posiblemente, el aumento de la creatinina srica [ 90,91,95-97 ]. Tambin se han reportado perforaciones
gastrointestinales. La necesidad de tratamiento con MTX concomitante con el uso de tofacitinib es incierto y
requiere ms estudio.
Resistente a las terapias estndar - Hay varias opciones en los pacientes que no pueden tomar
o que tienen una respuesta inadecuada a los inhibidores de
TNF, abatacept , tocilizumab , rituximab y tofacitinib . La eleccin entre estas otras opciones depende de las
preferencias del paciente con respecto a la va de administracin, las comorbilidades del paciente, y la
preferencia clnico basado en grado de experiencia con un agente dado. No se han realizado comparaciones
directas de estas terapias.

no biolgicos FAME (tradicionales) - opciones de tratamiento en este ajuste debe incluir el uso
de DMARD no biolgicos, como laleflunomida , o combinaciones de DMARD, como la terapia triple, que no se
utiliza en la secuencia original de los regmenes de medicamentos en un paciente determinado. Estos agentes
pueden ser juzgados ante agentes biolgicos menos eficaces, tales como anakinra , o antes que otros DMARD
no biolgicos de uso poco frecuente en la prctica, como las que se mencionan a continuacin. (Ver 'La
leflunomida' arriba y'triple terapia DMARD' arriba.)
anakinra - El antagonista del receptor de interleucina-1, anakinra, se puede utilizar en
combinacin con MTX, pero parece menos eficaz que otros DMARD biolgicos en la AR [ 27 ]. Su eficacia en
pacientes que no han respondido a MTX ms un inhibidor de TNF no ha sido evaluada.(Ver "Los ensayos
clnicos aleatorios en la artritis reumatoide de los agentes biolgicos que inhiben la IL-1, IL-6, y RANKL", seccin
"La anakinra ' .)
Otros FARME tradicionales no biolgicos - DMARD no biolgicos que tienen menos eficacia,
mayor toxicidad, o ambos, en comparacin con otros medicamentos disponibles, pero que puede ser de uso en
los pacientes sin otras opciones de tratamiento incluyen:
La azatioprina (ver "Farmacologa y efectos secundarios de la azatioprina cuando se utiliza en las
enfermedades reumticas", seccin "Uso de las enfermedades reumticas ' )
Oro (ver "Uso de compuestos de oro en las enfermedades reumticas" )
Ciclosporina (ver "Los ensayos clnicos aleatorizados de combinaciones de FARME no biolgicos
en la artritis reumatoide", seccin "La ciclosporina y MTX ' )
La minociclina o doxiciclina (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en adultos
ligeramente", seccin "Otras terapias ' .)
TERAPIA DE DROGAS SINTOMTICO - medicamentos antiinflamatorios se utilizan como un
complemento a los frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (DMARD) bajo varias condiciones,
entre ellas que la reduccin de las terapias hasta regmenes DMARD recin instituidas-entran en vigor, como
adjuntos a los DMARD de forma crnica, y para la gestin de las exacerbaciones de la enfermedad (brotes). Los
efectos analgsicos de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o el acetaminofeno tambin pueden
dar alivio adicional.
Terapia antiinflamatoria - Utilizamos AINE o sistmicas y / o glucocorticoides intraarticulares
cuando sea necesario para el control continuo de la inflamacin, a la espera de la respuesta a las modificaciones
en la terapia DMARD. Los glucocorticoides pueden ayudar a controlar rpidamente la inflamacin y mejorar los
sntomas. Sin embargo, deben ser utilizados en la dosis ms baja necesaria una vez que se logra ese control, y
ellos deben ser reducidos y suprimidas tan pronto como sea posible. Algunos pacientes requieren tratamiento
continuo con dosis bajas de glucocorticoides para mantener la remisin o un bajo nivel de actividad de la
enfermedad. (Ver "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos",
apartado de los "AINE" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los
adultos", seccin "Los glucocorticoides" y "El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide
" .)
Tratamiento farmacolgico para las llamaradas - La artritis reumatoide (AR) tiene
exacerbaciones naturales (tambin conocidas como las bengalas) y reducciones de la continua actividad de la
enfermedad. Es importante distinguir un brote de la enfermedad, que se caracteriza por los sntomas y hallazgos
fsicos y de laboratorio de una mayor sinovitis inflamatoria, por causas no inflamatorias de aumento del dolor
local o generalizada. La gravedad de la terapia con medicamentos llamarada y fondo influir en la eleccin de las
terapias. El tratamiento de tales bengalas se describe en detalle en otra parte. (Ver "Caractersticas clnicas de la
artritis reumatoide" y "El uso de glucocorticoides en el tratamiento de la artritis reumatoide" y "Principios
generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", seccin "Evaluacin de la actividad de la

enfermedad" y "Principios generales de gestin de reumatoide La artritis en los adultos ", seccin" Tratamiento
farmacolgico para bengalas ' .)
Analgsicos - Adems de los medicamentos mencionados anteriormente, incluidos los AINE, que
tambin tienen efectos analgsicos, utilizamos otros analgsicos, como el paracetamol y / o tramadol , para el
alivio del dolor adicional, si es necesario. Por lo general, evite el uso de los opioides potentes, ya que el dolor
puede ser controlado en la mayora de los pacientes con AR mediante el uso eficaz de los antiinflamatorios y los
DMARD que controlan el proceso de la enfermedad. Los pacientes sin evidencia de lesin articular muy
significativo que parecen requerir opioides para el alivio adecuado del dolor deben ser evaluados para la
fibromialgia u otras causas concomitantes de dolor (por ejemplo, fracturas, tumores, trastornos de la columna
vertebral, la neuropata, u otros).
La duracin del tratamiento - La mayora de los pacientes con artritis reumatoide temprana,
severamente activa (RA) requerir terapia y ajustes en su rgimen de tratamiento durante meses o aos sostenida
para lograr los objetivos del tratamiento. En la minora de pacientes que logran una remisin clnica sostenida de
ms de un ao, con cautela tratamos de reducir las dosis del frmaco antirreumtico modificador de la
enfermedad (DMARD) no biolgicos y biolgicos, manteniendo una estrecha vigilancia para facilitar el
reconocimiento de la recurrencia de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, por lo general evitamos
suspender todo el tratamiento con FAME. Aunque algunos pacientes pueden tolerar una dosis reducida de
medicamentos, la decisin de interrumpir FAME en pacientes en remisin sigue siendo polmico, y hay evidencia
de algo limitado en cuanto a disminucin gradual de FAME en pacientes que se inician en FAME temprano en su
curso de la enfermedad o que han sido tratados con DMARD biolgicos [ 98-106 ]. Como ejemplos:
Un ensayo aleatorio con 604 pacientes evalu las consecuencias de la suspensin
de etanercept en pacientes que haban alcanzado previamente una reduccin de moderada a (como mximo) de
baja actividad de la enfermedad en la semana 36 despus de la adicin de etanercept (50 mg semanales) para
el uso continuo de metotrexato (MTX) [ 104 ]. Los pacientes con baja actividad de la enfermedad asignados
aleatoriamente para continuar etanercept (50 o 25 mg semanales) ms MTX fueron significativamente ms
propensos a mantener la actividad baja de la enfermedad despus de un ao adicional de terapia en
comparacin con los pacientes asignados a MTX ms inyecciones de placebo (83 y 79 por ciento frente a 43 por
ciento).
Otro ensayo que incluy 1.032 pacientes, sugiere que la mayora de los pacientes con AR
temprana que responden muy bien a la combinacin de MTX y un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor
puede ser capaz de tolerar la suspensin del inhibidor del TNF despus de seis meses de terapia combinada
[ 107 ]. En este ensayo, los pacientes con AR temprana (enfermedad de duracin inferior a un ao) fueron
asignados al azar al tratamiento para las primeras 26 semanas del ensayo, ya sea con adalimumab (40 mg cada
dos semanas) ms metotrexato (titulada a 20 mg a la semana por ocho semanas ) o con placebo ms MTX,
seguido de nuevo de la asignacin al azar de los 207 pacientes que recibieron adalimumab que haban
conseguido la remisin o baja actividad de la enfermedad a cualquier retirada o continuacin de adalimumab
durante otras 52 semanas. Aquellos adalimumab continuar tena una relativamente pequea, pero
estadsticamente significativa mayor probabilidad de mantener la remisin o baja actividad de la enfermedad
(DAS28 <3,2) en la semana 78 en comparacin con aquellos en los que el adalimumab fue retirada (91 contra 81
por ciento), una pequea diferencia en la proporcin con no progresin radiolgica no alcanz significacin
estadstica (89 contra 81 por ciento).
Nuestro enfoque se basa en los datos disponibles y en nuestra experiencia clnica. (Ver "El
tratamiento inicial de la artritis reumatoide moderada a severamente activa en los adultos", seccin "La duracin
del tratamiento" y "Evaluacin de la actividad de la artritis reumatoide en ensayos clnicos y prctica clnica",
seccin en "remisin" .)

Como ejemplo de nuestro enfoque, en un paciente en remisin clnica est en tratamiento

con prednisona (7 mg / da), MTX (20 mg / semana), yetanercept (50 mg / semana), tendramos primero tratar de
reducir la prednisona debido el riesgo de que a largo plazo efectos negativos con glucocorticoides. En un
paciente as, tendramos bajar la dosis de glucocorticoides lentamente (a no ms de 1 mg cada dos a cuatro
semanas), siempre y cuando no hubo recurrencia de actividad de la enfermedad.
Si prednisona se puede suspender o si no se puede eliminar completamente, pero se puede
reducir a una dosis no superior a 5 mg / da, que sera entonces reducir la dosificacin del inhibidor de TNF,
basado en nuestra experiencia clnica. Tratamos de reducir el etanercept disminuyendo lentamente la frecuencia
de dosificacin (por ejemplo, a cada 10 a 14 das, luego, gradualmente, a cada tres a cuatro semanas si se tolera
la reduccin de la dosis). En pacientes tratados con infliximab , en quien la dosis de ajuste es ms factible en
comparacin con etanercept oadalimumab , bamos a tratar de reducir gradualmente la dosis hasta un mnimo de
3 mg / kg y aumentar el intervalo entre las inyecciones a cada ocho semanas.
En los pacientes que son capaces de suspender un biolgico y que luego permanecen en remisin
por al menos un ao, el prximo disminuimos MTX. Reducimos la dosis de MTX en incrementos de 2,5 mg cada
dos a tres meses segn la tolerancia, pero en general a no menos de 10mg / semana. En pacientes que estn
tolerando metotrexato peor, la reduccin de la dosis de metotrexato puede ser implementado antes de la
reduccin de la dosis de el antagonista de TNF.
El monitoreo continuo de cerca es necesaria en pacientes que discontinan o reducen cualquiera
de sus medicamentos. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en estos pacientes es alta, y los brotes de la
enfermedad puede ocurrir incluso varios aos despus de suspender la terapia [ 99-103 ]. Adems, la remisin
clnica puede ser difcil de lograr en la reanudacin del tratamiento con FAME en pacientes que han suspendido
todos los DMARD. Los mejores candidatos para lograr una remisin libre de drogas parecen ser los pacientes
que tienen una corta duracin de los sntomas cuando se inicia el tratamiento, los pacientes que son del sexo
masculino, los pacientes que tienen una ausencia de autoanticuerpos, y los pacientes que reciben tratamiento
intensivo precoz [ 101,108-110 ]. No se han evaluado los efectos sobre la progresin de la lesin de la
articulacin de dosificacin menos frecuente (por ejemplo, sobre la base de slo necesidad sintomtica).
EMBARAZO - Consideraciones relevantes para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA)
durante el embarazo son revisados por separado. (Ver"La artritis reumatoide y el embarazo" y "Uso de
antiinflamatorios e inmunosupresores en las enfermedades reumticas durante el embarazo y la lactancia" .)
INFORMACIN PARA PACIENTES - Al Dia ofrece dos tipos de materiales educativos para el
paciente, "Aspectos bsicos" y ". Ms all de lo bsico" Las piezas de educacin del paciente Basics estn
escritos en un lenguaje sencillo, en la 5 y 6 grado de lectura, y responde a la cuatro o cinco preguntas clave
que un paciente podra tener sobre una condicin dada. Estos artculos son los mejores para los pacientes que
quieren una visin general y que prefieren materiales cortos y fciles de leer. Ms all de los pedazos de
educacin del paciente Basics son ms largos, ms sofisticado y ms detallada. Estos artculos estn escritos en
las 10 y 12 grado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren informacin en profundidad y se
sienten cmodos con la jerga mdica.
Aqu estn los artculos de educacin del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o enve por correo electrnico estos temas para sus pacientes. (Tambin puede
ubicar artculos de educacin del paciente sobre una variedad de temas mediante la bsqueda en "informacin
del paciente", y la palabra clave (s) de inters.)
Fundamentos temas (ver "Informacin para pacientes: La artritis reumatoide (The
Basics)" y "Informacin para pacientes: Enfermedad frmacos antirreumticos modificadores (DMARDs) (The
Basics)" )

Ms all de los temas Basics (ver "Informacin para pacientes: tratamiento de la artritis
reumatoide (aparte de las bsicas)" y "Informacin para pacientes: sntomas de la artritis reumatoide y el
diagnstico (aparte de las bsicas)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Los pacientes con artritis reumatoide (AR) se benefician de la consecucin y el mantenimiento de
un control estricto de la actividad de la enfermedad, con el objetivo ideal de la remisin. Siempre que sea posible,
agentes antiinflamatorios, incluyendo glucocorticoides, se deben usar solamente como agentes adyuvantes. Se
necesitan educacin del paciente y otras terapias no farmacolgicas y preventivas, incluidas las vacunas
apropiadas, para todos los pacientes con AR. (Vase "Principios generales y enfoque" de arriba.)
En los pacientes con AR, la resistencia a la terapia inicial con frmacos antirreumticos
modificadores de la enfermedad (FAME) se define como la incapacidad de lograr una remisin o una enfermedad
de baja actividad dentro de tres a seis meses a pesar del uso de dosis mximas toleradas dentro del rango
teraputico habitual, como un requisito, adems de los DMARD, por excesivamente altas dosis de
glucocorticoides, o bengalas como recurrentes de la enfermedad que requieren mltiples ciclos de
glucocorticoides con dosis superiores a los aceptados en la terapia crnica, a pesar de las dosis mximas
toleradas o aceptables de los DMARD que se utiliza. (Ver "Definicin de resistencia a la inicial FAME ' arriba.)
En los pacientes con AR activa resistente a la terapia inicial despus de tres a seis meses de
tratamiento, se recomienda el tratamiento con un DMARD diferente o adicional o con combinaciones DMARD
para lograr el control de los signos y sntomas de la enfermedad, en lugar de seguir la pauta inicial DMARD
( Grado 1B ). La eleccin de las combinaciones de frmacos en estos pacientes depende de la terapia anterior,
en el nivel de actividad de la enfermedad, de la preferencia del paciente por la va de administracin, de la
presencia de factores pronsticos adversos, y sobre las barreras regulatorias y de costos para el acceso de
drogas. (Ver 'Resistente a FAME inicial' arriba y 'Eleccin de la terapia' arriba.)
En los pacientes resistentes a la terapia inicial con hidroxicloroquina (HCQ) o sulfasalazina (SSZ),
se sugiere agregar el metotrexato(MTX) o para el tratamiento con una combinacin de HCQ, SSZ, MTX y, en
lugar de cambiar a un factor de necrosis tumoral (TNF) inhibidor o a un MTX ms inhibidor de TNF ( Grado
2B ). Las dosis habituales de estos medicamentos son MTX (hasta 25 mg administrado una vez por semana por
va oral o parenteral), HCQ (400 mg al da tomados por va oral), y SSZ (1.000 mg dos veces al da tomados por
va oral). (Ver 'Resistente a HCQ y / o SSZ " arriba y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa en
adultos ligeramente", seccin "Seguimiento y reevaluacin" y "El tratamiento inicial de la artritis reumatoide activa
moderada y grave en adultos" .)
En los pacientes que no han alcanzado los objetivos del tratamiento despus de tres a seis
meses de MTX a dosis ptimas, se sugiere sea la combinacin de MTX continua ms un factor de necrosis
tumoral (TNF) inhibidor (por ejemplo, etanercept o adalimumab ) o el uso de FAME " La terapia triple "con MTX
ms SSZ y HCQ, en lugar de la monoterapia con otro DMARD no biolgicos o biolgico ( 2A Grado). Dosis
habituales de estos inhibidores del TNF son etanercept (50 mg por va subcutnea una vez por semana) y
adalimumab (40 mg por va subcutnea cada dos semanas). Utilizamos la terapia triple en pacientes en los que
el costo de medicamentos y la preferencia por un agente oral son factores importantes. (Ver 'Resistente a
MTX' arriba y 'Eleccin de la terapia' arriba y 'MTX ms inhibidor de TNF'arriba y 'triple terapia DMARD' arriba.)
En pacientes en los que MTX ms un inhibidor de TNF de otro modo sera apropiado, pero que
son incapaces de usar un inhibidor de TNF, se sugiere la combinacin de MTX ms abatacept , en lugar de
monoterapia biolgica u otra combinacin DMARD ( Grado 2B ).Abatacept se puede administrar por va
intravenosa (por lo general de 750 mg una vez cada cuatro semanas) o por va subcutnea (125 mg una vez por
semana). (Ver 'Alternativas a inhibidor MTX / TNF y de la terapia triple " arriba y "MTX ms abatacept ' arriba.)
En pacientes en los que las consideraciones regulatorias o de costos impiden el uso de un agente
biolgico a pesar del fracaso de MTX o DMARD triple terapia para controlar adecuadamente la actividad de la

enfermedad, se sugiere el uso de leflunomida (LEF) en lugar de FAME no biolgicos alternativos (por ejemplo,
oro, azatioprina , o ciclosporina ) ( Grado 2B ). (Ver 'Alternativas a inhibidor MTX / TNF y de la terapia triple
" arriba y "La leflunomida" arriba.)
En pacientes cuyo rgimen de tratamiento ha cambiado, la reevaluacin se puede requerir hasta
cada cuatro semanas para la efectividad de la terapia y para el seguimiento de la posible toxicidad del
frmaco. Evaluamos y controlamos actividad de la enfermedad mediante una medida compuesta cuantitativa en
cada evaluacin. El tratamiento posterior depende de la respuesta de la enfermedad. (Ver 'La reevaluacin y
seguimiento' arriba.)
En los pacientes que no responden adecuadamente a la terapia con un inhibidor de TNF inicial
dentro de tres a seis meses, le sugerimos la conmutacin a un inhibidor de TNF diferente, en lugar de a otra
clase de biolgico ( Grado 2C ). Preferimos uno de los agentes con los que hay ms experiencia, tales
como etanercept , adalimumab , o infliximab (que se administra por va intravenosa, por lo general en una dosis
de 3 a 5 mg / kg cada ocho semanas). Un enfoque alternativo es cambiar a otro agente biolgico con un
mecanismo de accin diferente en este contexto y no a un segundo inhibidor de TNF, especialmente en
pacientes que interrumpen el inhibidor de TNF inicial debido a una reaccin adversa. (Ver 'Resistente a un
inhibidor de TNF' arriba.)
En los pacientes que no responden adecuadamente a las terapias anteriores, incluyendo ensayos
de MTX y ensayos de dos inhibidores de TNF, se sugiere el uso de abatacept , tocilizumab o rituximab , en lugar
de la administracin de un tercer inhibidor de TNF ( Grado 2B). tofacitinib es un agente alternativo en estos
pacientes. Eleccin entre estos agentes depende en primer lugar de las preferencias del paciente, sobre, los
seguros y las limitaciones de costos regulatorios; sobre comorbilidades, y en la experiencia
clnico. (Ver 'Resistente a dos inhibidores del TNF' arriba y 'Eleccin de la terapia' arriba y 'La dosificacin y la
eficacia " arriba.)
Seguimos la terapia DMARD no biolgicos y biolgicos en dosis reducidas, si es posible, para los
pacientes en remisin, en vez de suspender el tratamiento con FAME. (Ver "La duracin del tratamiento" arriba.)
En los pacientes que experimentan una exacerbacin de la enfermedad que no se controla con
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), le sugerimos tratamiento con glucocorticoides
intraarticulares u orales en lugar de cambiar o continuar AINE como el nico agente adicional ( 2A
Grado ). Utilizamos la terapia con medicamentos antiinflamatorios, incluidos los medicamentos antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) o glucocorticoides, con carcter temporal, para alcanzar rpidamente el control de los
signos y sntomas de la enfermedad, y luego disminuir y retirar estos medicamentos una vez que un nuevo
rgimen de DMARD ha surtido efecto. Algunos pacientes se benefician de la terapia crnica con glucocorticoides
a dosis bajas (por ejemplo, prednisona 5 a 7,5 mg diarios). (Ver "Tratamiento sintomtico de drogas"arriba
y "terapia antiinflamatoria ' arriba y 'Tratamiento farmacolgico para las llamaradas " arriba y "Principios
generales del tratamiento de la artritis reumatoide en los adultos", seccin "Tratamiento farmacolgico para
bengalas ' .)