Ponatinib: Informacin sobre medicamentos,en

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(Para ms informacin ver "Ponatinib: informacin sobre drogas Paciente" ) Para las abreviaturas y smbolos que se
pueden utilizar en Lexicomp (ver tabla ),en

Alertas Especiales,en
Iclusig disponible en los Estados Unidos enero 2014,en

Ariad Pharmaceuticals anunci la disponibilidad comercial de Iclusig (ponatinib) en los Estados Unidos. Iclusig est
indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crnica refractaria y Filadelfia leucemia
linfoblstica aguda positiva al cromosoma. Ariad comenz a enviarIclusig a Biologics, Inc, su exclusiva farmacia
especializada, que ahora est llenando las recetas y la distribucin de la medicacin.

El 31 de octubre de 2013, la FDA solicit y Ariad acord suspender voluntariamente la comercializacin

de Iclusig . La solicitud de la FDA fue resultado de una investigacin que revel un aumento constante en el nmero
de graves episodios de oclusin vascular identificados a travs de la supervisin continua de seguridad. Esta
observacin representa un cambio significativo en el perfil de seguridad de Iclusig , como la proporcin de pacientes
en la droga que presentaron eventos vasculares de oclusin (por ejemplo, los cogulos de sangre y estrechamiento
severo de los vasos sanguneos) fue significativamente mayor que la proporcin informado en el momento de su
aprobacin en diciembre de 2012.

La FDA aprob la prescripcin de informacin revisada por Iclusig en los Estados Unidos, as como una evaluacin
de riesgos de comunicaciones y estrategia de mitigacin (REMS) que permiti la reanudacin inmediata de su
comercializacin y distribucin comercial. Las actualizaciones incluyen una declaracin revisada indicacin y
advertencia en el envase, informacin actualizada de seguridad y recomendaciones con respecto a las
consideraciones de dosificacin para los prescriptores.

Informacin adicional est disponible en http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm379554.htm y

http://meetinglibrary.asco.org/content/109745-132.

ALERTA: Advertencia EE.UU. en caja

El etiquetado aprobado por la FDA incluye un recuadro de advertencia. Vea la seccin de Advertencias /
Precauciones durante un breve resumen de esta informacin. Vase la redaccin literal de la caja de alerta, consulte
la etiqueta del producto o www.fda.gov .

Marcas Comerciales: EE.UU.

Iclusig

Categora farmacolgica

Agente antineoplsico, Inhibidor de tirosina quinasa

Dosificacin: Adultos
Nota: La dosis ptima ponatinib no ha sido identificado. Considere la posibilidad de suspender el tratamiento si no
hay respuesta se ha producido a los 3 meses de terapia.

La leucemia linfoblstica aguda (LLA), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +), en pacientes en los que no hay
otra terapia con inhibidores de la tirosina quinasa est indicado o que estn T315I-positivo: oral: 45 mg
una vez al da
La leucemia mieloide crnica (LMC; acelerada o en fase crnica, la explosin), en pacientes en los que no
hay otra terapia con inhibidores de la tirosina quinasa est indicado o que estn T315I-positivo: oral: 45
mg una vez al da, considerar la reduccin de la dosis para los pacientes en crnica o fase acelerada que han
logrado una respuesta citogentica mayor

Ajuste de la dosis de los inhibidores potentes del CYP3A: Reducir la dosis ponatinib a 30 mg una vez al da
cuando se administra con inhibidores potentes del CYP3A concomitantes (por ejemplo, boceprevir,
claritromicina, conivaptn, jugo de pomelo, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir / ritonavir, nefazodona,
nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol).

Dosificacin: Geriatra
Consulte la dosificacin para adultos.

Dosificacin: Insuficiencia renal

Ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha estudiado), aunque la excrecin renal no es
una importante ruta de excrecin para ponatinib.

Dosificacin: Insuficiencia heptica

Deterioro preexistente:
Deterioro leve (Child-Pugh clase A): ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante (no se ha
estudiado), sin embargo, la eliminacin heptica es la principal va de excrecin ponatinib.
Deterioro de moderada a grave (Child-Pugh clase B o C): Evite el uso (a menos que el beneficio potencial
supera el riesgo potencial de exposicin excesiva).
La hepatotoxicidad durante el tratamiento:
AST o ALT> 3 veces el LSN ( grado 2): Si se produce toxicidad en dosis de 45 mg al da, la terapia de
interrupcin; despus de su recuperacin a grado 1 (<3 veces el LSN), reanudar el tratamiento con 30
mg diarios. Si se produce toxicidad en dosis de 30 mg al da, la terapia de interrupcin; despus de su
recuperacin a grado 1, reanudar el tratamiento con 15 mg diarios. Si se produce toxicidad en dosis
de 15 mg diarios, suspender el tratamiento.
ALT o AST 3 veces el LSN con bilirrubina> 2 veces el LSN y fosfatasa alcalina <2 veces el LSN: Suspender
la terapia.

Dosificacin: Ajuste de la toxicidad

Hematolgicas: RAN <1000/mm 3 o plaquetas <50.000 / mm 3 :
Primera aparicin: Interrumpir la terapia; tras la recuperacin de la ANC a 1500/mm 3 y plaquetas 75,000 /
mm 3 , reanudar el tratamiento con 45 mg diarios.
Segundo suceso: Interrumpir la terapia; tras la recuperacin de la ANC 1500/mm 3 y plaquetas 75,000 /
mm 3 , reanudar el tratamiento con una dosis reducida de 30 mg diarios.
Tercer suceso: Interrumpir la terapia; tras la recuperacin de la ANC 1500/mm 3 y plaquetas 75,000 /
mm 3 , reanudar el tratamiento con una dosis reducida de 15 mg diarios.
Toxicidad no hematolgica:
Arterial o reacciones oclusivas venosas: terapia de interrupcin; no se reanuden ponatinib en caso de eventos
oclusivos graves a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de obstrucciones
recurrentes y otras opciones de tratamiento no estn disponibles.

Pancreatitis y lipasa elevaciones:

Elevacin de grado 1 o 2 de la lipasa srica asintomtico: Considere interrumpir el tratamiento o reducir
la dosis.
Grado asintomtico 3 o 4 de suero de elevacin de la lipasa (> 2 veces el LSN) o asintomtica
pancreatitis radiolgica (grado 2): Si se produce toxicidad en dosis de 45 mg al da, la terapia de
interrupcin; despus de su recuperacin a grado 1 (<1,5 veces el LSN), hoja de vida la terapia
con una dosis reducida de 30 mg diarios. Si se produce toxicidad en dosis de 30 mg al da, la
terapia de interrupcin; despus de su recuperacin a grado 1, reanudar el tratamiento con una
dosis reducida de 15 mg diarios. Si se produce toxicidad en dosis de 15 mg al da, suspender el
tratamiento.
Sintomtico de grado 3 pancreatitis: Si se produce toxicidad en dosis de 45 mg al da, la terapia de
interrupcin; tras la recuperacin de la elevacin de la lipasa srica a grado 1 y resolucin
completa de los sntomas, reanudar el tratamiento con una dosis reducida de 30 mg diarios. Si se
produce toxicidad en dosis de 30 mg al da, la terapia de interrupcin; tras la recuperacin de la
elevacin de la lipasa srica a grado 1 y resolucin completa de los sntomas, reanudar el
tratamiento con una dosis reducida de 15 mg diarios. Si se produce toxicidad en dosis de 15 mg
diarios, suspender el tratamiento.
Grado 4 pancreatitis: Suspender el tratamiento.
Otras toxicidades no hematolgicas: Para reacciones graves (excepto arterial u oclusin venosa), no
recomienzan la terapia hasta la resolucin de los sntomas o menos que el beneficio del tratamiento
supera el riesgo de toxicidad recurrente.

Presentaciones: EE.UU.
Excipiente informacin presentada cuando est disponible (limitado, sobre todo para los genricos); consultar el
etiquetado del producto especfico.
Tablet Oral:
I

Equivalente genrico disponible: EE.UU.

N

La prescripcin y las restricciones de acceso

Acceso y apoyo al paciente estn disponibles a travs del programa ARIAD PASS. La informacin relativa a la
inscripcin al programa se puede encontrar en http://www.ariadpass.com o llamando al 1-855-447-PASS (7277).

Gua del Medicamento

Una gua de la medicacin del paciente aprobada por la FDA, que est disponible con la informacin del producto y
al http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM333534.pdf , debe suprimirse este medicamento.

Administracin
Administrar con o sin comida. Ingiera las tabletas enteras (no aplaste o disolver).

Agente peligroso, tomar las precauciones apropiadas de manipulacin y eliminacin (cumple NIOSH, 2012 criterios) .

Uso
La leucemia linfoblstica aguda: El tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda Philadelphia positiva al
cromosoma (Ph +) para los que no hay otra terapia con inhibidores de la tirosina quinasa est indicado o que
estn T315I positivo

La leucemia mieloide crnica: Tratamiento de la leucemia mieloide crnica (LMC) en crnica, acelerada o blstica
para quienes no se indica otra terapia con inhibidores de la tirosina quinasa o que estn T315I positivo

Temas de Seguridad de Medicamentos

Cuestiones Sound-alike/look-alike:
Ponatinib puede confundirse con axitinib, bosutinib, cabozantinib, crizotinib, dasatinib, imatinib, nilotinib,
pazopanib, pegaptanib, regorafenib, ruxolitinib, vemurafenib
Alta medicamentos de alerta:
Este medicamento pertenece a una clase del Instituto de Prcticas Mdicas Seguras (ISMP) incluye entre su
lista de clases de drogas que tienen un mayor riesgo de causar dao al paciente significativo cuando se
utiliza en error.

Reacciones adversas significativas

> 10%:
Cardiovascular: Hipertensin (53% a 71%), edema perifrico (13% a 22%; grados 3/4: 1%), insuficiencia
cardiaca (6% a 15%; incluyendo la fraccin de eyeccin disminuy, edema pulmonar, shock
cardiognico, insuficiencia cardiopulmonar), isquemia arterial (3% a 13%; grados 3/4: 7%; incluyendo
cardiaco, cerebro-, y eventos perifrica-vasculares)
Sistema nervioso central: Fatiga o debilidad (31% a 39%), cefalea (25% a 39%), fiebre (23% a 32%), dolor
(6% a 16%), escalofros (7% a 13%) , el insomnio (7% a 12%), mareo (3% a 11%)
Dermatolgicas: Erupcin cutnea (34% a 54%), sequedad de la piel (24% a 39%), celulitis ( 11%)
Endocrino y metablico: glucosa aument (58%), fsforo disminuyeron (57%), calcio disminuy (52%), de
sodio disminuy (29%), glucosa disminuy (24%), potasio disminuy (16%), de potasio aument (15 %),
bicarbonato de disminucin (11%)
Gastrointestinales: dolor abdominal (34% a 49%), estreimiento (24% a 47%), aumento de la lipasa (41%;
grados 3/4: 15%), nuseas (22% a 32%), disminucin del apetito (8% al 31%), diarrea (13% a 26%),
vmitos (13% a 24%), mucositis oral (9% a 23%), prdida de peso (5% a 13%), hemorragia
gastrointestinal (2% a 11 %; grados 3/4: 6%)
Genitourinario: infeccin del tracto urinario ( 12%)
Hematolgicas: Neutropenia (grados 3/4: 24% a 63%), leucopenia (grados 3/4: 14% a 63%), trombocitopenia
(grados 3/4: 36% a 57%), anemia (grados 3/4 : 9% a 55%), linfopenia (grados 3/4: 10% a 37%), fiebre
neutropnica (1% a 25%), hemorragia (24%; se extiende por 3/4: 4% a 5%; incluyendo el cerebro y
gastrointestinal)
Heptica: ALT aumentada (53%; grados 3/4: 8%), AST aument (41%; grados 3/4: 4%), aumento de fosfatasa
alcalina (37%), albmina disminuy (28%), la bilirrubina aumenta ( 19%)
Neuromuscular y esqueltico: artralgia (13% a 31%), myalgie (6% a 22%), dolor en las extremidades (9% a
17%), dolor de espalda (11% a 16%), las neuropatas perifricas (6% a 13% ) espasmo muscular (5% a
13%), dolor seo (9% a 12%)
Respiratorio: La disnea (6% a 21%), derrame pleural (3% a 19%; se extiende por 3/4: 3%), tos (6% a 18%),
pneumoniae (3% a 13%), nasofaringitis ( 3% a 12%), superior Infeccin del tracto respiratorio ( 11%)
Varios: sepsis (1% a 22%)
1% a 10%:
Cardiovascular: El infarto de miocardio u otro evento cardiaco isqumico (5%), taquiarritmia supraventricular
(5%), la fibrilacin auricular (4%), la enfermedad tromboemblica venosa (3%; incluyendo trombosis
venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis de la vena porta y trombosis venosa de la retina ),
derrame pericrdico (1% a 3%), hemorragia cerebral (2%), isquemia perifrica (2%), accidente
cerebrovascular o AIT (2%), bradiarritmias (1%; sintomtico)

Endocrino y metablico: aument de sodio (10%), hiperuricemia (7%), el aumento de calcio (5%), los
triglicridos aumentaron (3%)
Gastrointestinal: pancreatitis (6%; grado 3: 5%), amilasa aument (3%)
Renal: creatinina aument (7%)
<1% (Limitado a importantes o potencialmente mortales): La ascitis, aleteo auricular, taquicardia auricular, edema
cerebral, la fstula gastrointestinal, perforacin gastrointestinal, bloqueo cardaco (completo), insuficiencia
heptica, enfermedad del ndulo sinusal, taquicardia supraventricular, sndrome de lisis tumoral

Contraindicaciones
No hay contraindicaciones que figuran en la etiqueta del fabricante.

Advertencias / Precauciones
Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:
Arritmias: Se han reportado arritmias cardiacas (bradiarritmias y taquiarritmias). Bradiarritmia sintomtica que
requiri la implantacin de marcapasos se produjo en algunos pacientes; otros ritmos identificados
fueron bloques completos al corazn, enfermedad del ndulo sinusal y fibrilacin auricular con
bradicardia y las pausas. Las taquiarritmias reportados incluyen la fibrilacin auricular (el ms comn),
flutter auricular, taquicardia supraventricular y taquicardia auricular; algunos eventos requieren
hospitalizacin. Monitor para seal / sntomas de bradicardia (desmayos, mareos, dolor en el pecho) y
taquicardia (palpitaciones, mareos). Puede requerir interrupcin de la terapia.
Supresin de mdula sea: mielosupresin severa (grado 3 o 4), se observa con frecuencia en los ensayos
clnicos, y la incidencia fue mayor en los pacientes en fase acelerada o explosin LMC y LLA Ph
+. Vigilar estrechamente los recuentos sanguneos; puede requerir la suspensin del tratamiento y / o la
reduccin de la dosis.
Retencin de lquidos / edema: Los casos de retencin de lquidos graves, incluida una muerte por edema
cerebral (muy rara vez), no se observaron en los pacientes tratados con ponatinib. El edema perifrico,
derrame pleural y derrame pericrdico se observan con frecuencia; efusiones y ascitis fueron menos
comunes. Controlar a los pacientes para la retencin de lquidos; puede requerir la suspensin del
tratamiento, reduccin de la dosis o interrumpir el tratamiento.
La perforacin gastrointestinal: perforacin gastrointestinal grave (fstula) se produjo en muy raras ocasiones,
el seguimiento de los signos / sntomas de perforacin y / o fstula.
Insuficiencia cardaca: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Falta grave cardaca (IC) o disfuncin
ventricular izquierda, incluyendo desenlace mortal en ensayos clnicos. Vigilar los signos /
sntomas de IC; interrumpir o suspender el tratamiento ponatinib de aparicin o empeoramiento
de la IC. Tratar como clnicamente justificado si HF desarrolla. Considere la posibilidad de la
interrupcin ponatinib en el caso de la IC grave.
Hemorragia: Los eventos hemorrgicos se produjeron frecuentemente en pacientes tratados con ponatinib,
incluyendo eventos graves como hemorragias cerebrales y gastrointestinales; se reportaron
muertes. Episodios hemorrgicos graves fueron ms frecuentes en pacientes con fase acelerada o
explosin LMC y LLA Ph +, la mayora de los pacientes tenan trombocitopenia de grado 4. Monitorear
los niveles de plaquetas de cerca y de signos / sntomas de sangrado, e interrumpir el tratamiento si es
necesario.
Hepatotoxicidad: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: No se observaron la insuficiencia heptica y la
muerte como resultado de la hepatotoxicidad inducida ponatinib-y controlar la funcin
heptica antes y al menos mensualmente (o segn est clnicamente indicado) durante el
tratamiento. La hepatotoxicidad puede requerir la interrupcin del tratamiento (seguido de la reduccin
de la dosis) o la interrupcin. Uno de los casos de insuficiencia heptica aguda grave con resultado de
muerte se produjo dentro de 1 semana de iniciado el tratamiento, tambin se ha producido una
insuficiencia heptica aguda. El tratamiento puede resultar en ALT y / o AST, y puede ser irreversible.

 Hipertensin: La hipertensin emergentes del tratamiento desarrollado en ms de la mitad de los pacientes

tratados con ponatinib; hipertensin sintomtica o crisis hipertensiva se reportaron en varios pacientes,
lo que requiere una intervencin urgente. La presin arterial puede empeorar en los pacientes con
hipertensin preexistente. Vigilar la presin arterial de cerca, y gestionar las presiones elevadas como
clnicamente indicados. Puede requerir la suspensin del tratamiento, reduccin de la dosis o la
interrupcin si la hipertensin es resistente al tratamiento mdico.
Neuropata: La neuropata perifrica y craneal han sido reportados. La neuropata perifrica, parestesia,
hipoestesia, hiperestesia y ocurrieron con mayor frecuencia; neuropata craneal fue muy poco
frecuente. En un tercio de los pacientes que experimentaron sntomas, neuropata desarrollado durante
el primer mes de tratamiento. Vigilar los signos / sntomas de neuropata; considerar interrumpir el
tratamiento si se desarrolla una neuropata.
Toxicidad ocular: acontecimientos oculares graves, como la ceguera y la visin borrosa se han registrado con
el uso ponatinib. El edema macular, la oclusin venosa de la retina y hemorragia retiniana han sido
reportados en un pequeo porcentaje de pacientes, irritacin conjuntival o corneal, ojo seco, o dolor en
los ojos se produjo con mayor frecuencia. Otras toxicidades incluyen cataratas, glaucoma, iritis,
iridociclitis y queratitis ulcerativa. Realizar exmenes oftalmolgicos completos antes de iniciar el
tratamiento y peridicamente durante el tratamiento.
Pancreatitis: relacionados con el tratamiento aumentos de lipasa y pancreatitis clnica se produjeron en los
estudios clnicos, la mayora de los casos resuelve dentro de 2 semanas de la interrupcin de la terapia
o la reduccin de la dosis. Monitorear la lipasa srica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y
mensualmente se indica a continuacin o como clnicamente, un control ms frecuente puede ser
considerado en pacientes con antecedentes de pancreatitis o abuso de alcohol. Monitorear los signos
clnicos de la pancreatitis, tales como sntomas abdominales; interrumpir la terapia si es necesario. No
reiniciar el tratamiento hasta la resolucin completa de los sntomas y el nivel de lipasa es <1,5 veces el
LSN.
Se inform de hiperuricemia y el sndrome de lisis tumoral grave (rara vez): El sndrome de lisis tumoral. Los
pacientes deben recibir una hidratacin adecuada y una vigilancia para detectar niveles elevados de
cido rico y / o el desarrollo del sndrome de lisis tumoral. Niveles de cido rico correctos antes de
iniciar la terapia.
La oclusin vascular: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: trombosis y oclusin arterial y venosa han
ocurrido en pacientes tratados con ponatinib. Eventos incluyen infarto de miocardio fatal (IM),
accidente cerebrovascular, la estenosis de los grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad
vascular perifrica grave, y la necesidad de procedimientos de revascularizacin urgente; se
observaron incidentes en pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular (incluyendo
pacientes 50 aos de la edad).Controle de cerca de tromboembolismo / oclusin vascular;
interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente para la oclusin vascular. Considere la
relacin beneficio / riesgo cuando se decide reiniciar la terapia. Fatal y la oclusin vascular que
amenazan la vida pueden ocurrir dentro de las 2 semanas de iniciado el tratamiento y no es
dependiente de la dosis (hechos han ocurrido a dosis tan bajas como de 15 mg al da), y puede causar
recurrente o oclusin de mltiples sitios. El aumento de la edad y antecedentes de isquemia,
hipertensin, diabetes o hiperlipidemia son factores de riesgo para el desarrollo de la oclusin vascular
ponatinib asociada.Muchos pacientes requieren un procedimiento de revascularizacin
(cerebrovascular, coronaria y arterial perifrica), debido a una grave trombosis arterial / oclusin. MI y la
oclusin de la arteria coronaria puede resultar en insuficiencia cardiaca debido a la isquemia
miocrdica. Eventos oclusivos arteriales perifricos, incluyendo oclusin de la arteria mesentrica fatal y
la enfermedad arterial perifrica en peligro la vida, se han producido. Algunos pacientes han requerido
la amputacin de las extremidades debido a la necrosis digital o distal. El tromboembolismo venoso,
incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis superficial y trombosis venosa
de la retina, han sido reportados. Puede requerir un ajuste de dosis o interrupcin del
tratamiento. Vigilar los signos / sntomas de tromboembolismo venoso o arterial.

 Curacin de Heridas deterioro: Como ponatinib inhibe la actividad de VEGF, la terapia puede afectar la
cicatrizacin de las heridas. Sostenga la terapia durante al menos 1 semana antes de la ciruga mayor;
reanudar despus del procedimiento la terapia basada en el juicio clnico de cicatrizacin de la herida
adecuada.
Preocupaciones relacionadas con la enfermedad:
Enfermedad Cardiovascular: Los pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, y los que tienen
antecedentes de isquemia, hipertensin, diabetes o hiperlipidemia pueden estar en mayor riesgo de
oclusin vascular durante el tratamiento con ponatinib. Vigilar los signos / sntomas de oclusin;
interrumpir la terapia y considerar la interrupcin si se produce la trombosis / oclusin.
Insuficiencia heptica: Aunque ponatinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia heptica, se
metaboliza y se elimina principalmente a travs de mecanismos hepticos, aumento de la exposicin al
frmaco (y aumento de las reacciones adversas) se esperara que en los pacientes con disfuncin
heptica. Evitar su uso en pacientes con moderada a severa (Child Pugh clase B o C) deterioro a
menos que el beneficio de la terapia es mayor que el riesgo de toxicidad.
Concurrentes cuestiones de la farmacoterapia:
Las interacciones medicamentosas: pueden existir interacciones potencialmente significativas, requiriendo
dosis o ajuste de la frecuencia, la supervisin adicional y / o la seleccin de la terapia
alternativa. Consulte la base de datos interacciones con otros medicamentos para obtener informacin
ms detallada.
Medicamentos que elevan el pH gstrico: pH gstrico elevado puede reducir la biodisponibilidad ponatinib; si
es posible, evitar el uso concomitante con inhibidores de la bomba de protones, H 2 bloqueadores o
anticidos.
Poblaciones especiales:
Ancianos: Los pacientes 65 aos de edad pueden ser ms propensos a experimentar la oclusin vascular,
debilidad, prdida del apetito, disnea, aumento de la lipasa, espasmos musculares, edema perifrico, y
trombocitopenia; vigile de cerca. Se recomienda la seleccin de dosis cauteloso sobre la base de una
mayor frecuencia de disminucin heptica, renal o cardaca, y de enfermedades concomitantes u otra
terapia con frmacos.
Manejo especial:
Agente peligrosa: Tome las precauciones apropiadas de manipulacin y eliminacin (cumple NIOSH, 2012
criterios) .

Metabolismo / Efectos Transporte

El sustrato de BCRP, CYP2C8 (menor de edad), CYP2D6 (menor de edad), CYP3A4 (menor de edad), Pglicoprotena; Nota: Asignacin de Major estado sustrato Menor / basada en la interaccin de drogas clnicamente
relevante potencial;Inhibe BCRP, P-glicoprotena

Interacciones medicamentosas
(Para obtener informacin adicional: Lanzamiento Lexi-Interact Programa Interacciones de Drogas )

Anticidos: Puede disminuir la concentracin srica de ponatinib. Riesgo X: Evitar la asociacin

Glucsidos cardiacos: Agentes antineoplsicos pueden disminuir la absorcin de los glucsidos cardiacos. Esto slo
puede afectar a los comprimidos de digoxina. Excepciones: . Digitoxina riesgo C: Supervisar la terapia
Clozapina: Agentes mielosupresores puede aumentar el efecto adverso / txica de la clozapina. Especficamente, el
riesgo de agranulocitosis puede ser aumentada. Riesgo X: Evitar combinacin
Los inductores de CYP3A4 (fuerte): Puede disminuir la concentracin srica de ponatinib. Riesgo X: Evitar la
asociacin

Los inhibidores del CYP3A4 (fuerte): Puede aumentar la concentracin srica de ponatinib. Gestin: por ponatinib
EE.UU. informacin de prescripcin, la dosis para adultos de partida de ponatinib debe reducirse a 30 mg al
da durante el tratamiento con cualquier inhibidor de CYP3A4 fuerte. Riesgo D: Considere Terapia de
modificacin del
Zumo de pomelo: puede aumentar la concentracin srica de ponatinib. Gestin: Reducir la dosis inicial ponatinib a
30 mg al da cuando los pacientes consumen pomelo constantemente o en grandes cantidades. Puesto que
los efectos sobre el metabolismo de CYP3A pomelo mediada son variables y poco predecible, considere
aconsejar a los pacientes a evitar. Riesgo D: Considere Terapia de modificacin del
Antagonistas H2: Puede disminuir la concentracin srica de ponatinib. Riesgo X: Evitar la asociacin
El peginterfern alfa-2b:. Puede disminuir la concentracin srica de CYP2D6 Sustratos de riesgo C: Supervisar la
terapia
Protones Inhibidores de la Bomba: Puede disminuir la concentracin srica de ponatinib. Riesgo X: Evitar la
asociacin
St Johns Wort: Puede disminuir la concentracin srica de ponatinib. Riesgo X: Evitar la asociacin
Antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina): Agentes antineoplsicos pueden potenciar el efecto
anticoagulante de la vitamina K Los antagonistas. . Agentes antineoplsicos pueden disminuir el efecto
anticoagulante de la vitamina K Los antagonistas de riesgo C: Supervisar la terapia

Factor de Riesgo en el Embarazo

D ( ver tabla )

Implicaciones Embarazo
No se observaron eventos adversos en los estudios de reproduccin en animales cuando se administra en dosis
inferiores o equivalentes a la dosis humana normal. Basndose en su mecanismo de accin, se espera que los
efectos adversos en el embarazo.Las mujeres en edad frtil deben ser advertidos de evitar el embarazo durante la
terapia.

Lactancia
La excrecin en la leche materna desconocida / no recomendado

Consideraciones para amamantar

No se sabe si ponatinib se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el
lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o suspender el frmaco, teniendo en cuenta la importancia del
tratamiento para la madre.

Comes vegetariano
Puede tomarse con o sin alimentos. Evite el jugo de pomelo.

Precio: EE.UU.
Tablets (Iclusig Oral)
15 mg (60): $ 12,420.00
45 mg (30): $ 12,420.00
Descargo de responsabilidad: Los datos de precios proporcionan un AWP representante y / o precio AAWP de un
solo fabricante de la marca y / o producto genrico, respectivamente. Los datos de precios deben ser utilizados para
fines de referencia solamente, y como tal, no se deben utilizar para establecer o adjudicar ningn precio de
reembolso o de las funciones de compra. Datos de precios se actualiza mensualmente.

Parmetros de Monitoreo
CBC con diferencial y plaquetas cada 2 semanas durante los primeros 3 meses, y luego mensualmente o segn sea
clnicamente necesario, pruebas de funcin heptica al inicio del estudio y al menos cada mes o ms

frecuentemente si se justifica clnicamente; lipasa srica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y
mensualmente a partir de entonces (con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes de pancreatitis o abuso de
alcohol); electrolitos sricos y cido rico; monitorear la funcin cardaca, la presin arterial, signos / sntomas de
oclusin arterial / venosa o tromboembolismo, hemorragia, retencin de lquidos, pancreatitis (signos clnicos) ,
perforacin gastrointestinal / fstula

Mecanismo de accin
Ponatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa cubeta-BCR-ABL con in vitro la actividad contra las clulas que
expresan BCR-ABL nativo o mutante (incluyendo T315I), sino que tambin inhibe la VEGFR, FGFR, PDGFR, EPH, y
Src quinasas, as como KIT, RET , TIE2, y FLT3.

Farmacodinamia / Cintica
Absorcin: Las concentraciones plasmticas no se ve afectada por los alimentos
Distribucin: V d : 1.223 L
La unin a protenas:> 99% a las protenas plasmticas
Metabolismo: Principalmente heptica a travs de CYP3A4; CYP2C8, CYP2D6 y CYP3A5 tambin estn
involucrados en el metabolismo.Metabolismo de la Fase II se produce a travs de las esterasas y / o
amidasas.
Biodisponibilidad: Puede ser reducida con un pH gstrico superior
Eliminacin de vida media: ~ 24 horas (rango: 12 a 66 horas)
Tiempo a pico: 6 horas
Excrecin: Las heces (~ 87%), orina (~ 5%)
El uso de Dia est sujeto al Contrato de Suscripcin y licencia .

La toxicidad de los agentes antiangiognicos dirigidos molecularmente: Efectos cardiovasculares,en

Autores
Toni K Choueiri, MD
Guru Sonpavde, MD,en
Editores de seccin
Richard M Goldberg, MD
Michael B Atkins, MD
Richard A Larson, MD,en
Redactor adjunto
Diane MF Savarese, MD
Jennifer S Tirnauer, MD,no
Revelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisin se ha
completado.,en
Actual revisin de la literatura a travs de: . 12 2013 | Este tema actualizado pasado: 15 de octubre 2013.
INTRODUCCIN - El uso de inhibidores de la angiognesis en el tratamiento del cncer se est expandiendo. Tras
el reconocimiento del papel de la angiognesis en la promocin del crecimiento del tumor [ 1 ], mltiples ensayos
han demostrado que los inhibidores de la angiognesis producen mejoras incrementales en los resultados para una
variedad de tumores slidos avanzados.
Varias clases de agentes estn disponibles:
bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que
inhibe la unin del ligando normal de VEGF a su receptor. En los Estados Unidos, la aprobacin de
bevacizumab para el cncer colorrectal metastsico (CCRm) por la Administracin de Alimentos y
Medicamentos (FDA) marc el comienzo de la era moderna de la terapia antiangiognica. La Agencia Europea
de Medicamentos (EMA) concedi la aprobacin de bevacizumab en cncer colorrectal metastsico en enero
de 2006. Posteriormente, el bevacizumab ha sido aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento de cncer
metastsico no escamoso, no pequeas de pulmn microctico (CPNM), el carcinoma de clulas renales (CCR)
y glioblastoma multiforme. La EMA tambin ha aprobado bevacizumab para el tratamiento de cncer de ovario
[ 2 ].
(Ver "La quimioterapia sistmica para el cncer colorrectal metastsico: ensayos clnicos completados",
seccin "Bevacizumab ' .)
(Vase "quimioterapia sistmica inicial para el cncer de pulmn de clulas no pequeas avanzado sin
una mutacin conductor", seccin "Toxicity" .)
(Vase "terapia dirigida anti-angiognico y molecularmente para el carcinoma avanzado o metastsico de
clulas renales", seccin "Bevacizumab ' .)
(Vase "Gestin de los gliomas malignos recurrentes", seccin "Bevacizumab ' .)
(Ver "El papel de los inhibidores de la angiognesis en el carcinoma epitelial de ovario, trompa de
Falopio, o el peritoneo", seccin "Bevacizumab ' .)
aflibercept , otro inhibidor de ligando de VEGF, es un receptor de VEGF (VEGFR) molcula de fusin que se
une e inhibe la unin de VEGF ligando a todas las clases de VEGFR, as como el factor de crecimiento de
placenta (PIGF) la unin al VEGFR1; se aprob en combinacin con quimioterapia para la recurrente mCRC
[ 3 ]. (Ver "La quimioterapia sistmica para el cncer colorrectal metastsico: ensayos clnicos completados",
seccin "aflibercept ' .)
Mltiples inhibidores de la tirosina cinasa oralmente activo (TKIs) que bloquean la angiognesis mediante la
inhibicin de la accin de VEGF y otros factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de
plaquetas) estn disponibles,
incluyendo sunitinib , sorafenib ,pazopanib , vandetanib , cabozantinib , axitinib , ponatinib y regorafenib . Estos
medicamentos han recibido la aprobacin para el tratamiento de una variedad de tumores, incluyendo CCR,
cncer hepatocelular (HCC), tumores del estroma gastrointestinal (GIST), cncer de tiroides, tumores
neuroendocrinos pancreticos (PNET), sarcomas de tejido blando (STS), la leucemia mielgena crnica
refractaria y CCRm refractario.
(Vase "terapia dirigida anti-angiognico y molecularmente para el carcinoma avanzado o metastsico de
clulas renales", seccin sobre 'VEGF Tryrosine quinasa (TK) Inhibidores' .)
(Ver "El tratamiento sistmico para el carcinoma hepatocelular avanzado", seccin "Sorafenib ' .)

(Vase "terapia inhibidor de la tirosina quinasa de los tumores del estroma gastrointestinal avanzadas",
seccin "estrategias de tratamiento alternativo ' .)
(Ver "El cncer medular de tiroides: La quimioterapia y la inmunoterapia", apartado de los "inhibidores de
la tirosina quinasa ' .)
(Ver "El cncer diferenciado de tiroides: La quimioterapia", apartado de los "inhibidores de la tirosina
quinasa ' .)
(Ver "Los tumores neuroendocrinos gastrointestinales metastsicos: opciones de terapia sistmica para
controlar el crecimiento del tumor y los sntomas de hipersecrecin hormonal" .)
(Ver "El tratamiento sistmico de sarcoma de tejidos blandos metasttico", seccin "La terapia
angiognica ' .)
(Ver "El tratamiento de la leucemia mieloide crnica en fase crnica tras el fracaso de la terapia inicial",
seccin "Ponatinib ' .)
(Ver "La quimioterapia sistmica para el cncer colorrectal metastsico: ensayos clnicos completados",
seccin "Regorafenib ' .)
Con la expansin del uso de agentes que se dirigen a la va de sealizacin de VEGF en la terapia del cncer, se
reconoce cada vez ms que estn asociadas con un amplio espectro de toxicidades que, en un pequeo nmero de
casos, pueden ser fatales [ 4,5 ]. Mientras que algunos de los efectos adversos se comparten con agentes
quimioteraputicos convencionales (que se dirigen a la divisin celular), muchos de ellos son nicos y no se observa
tpicamente con citotxicos convencionales:
Clase efectos de inhibicin del eje VEGF por tanto VEGF-ligando y TKIs que se dirigen a la angiognesis
incluyen efectos cardiovasculares (por ejemplo, hipertensin, tromboembolismo, la disfuncin ventricular
izquierda) y efectos no cardiovasculares (por ejemplo, proteinuria, sangrado, cicatrizacin lenta de la herida,
perforacin gastrointestinal , fatiga y disfona). Otros efectos de clase raras de la inhibicin del eje VEGF
incluyen leucoencefalopata posterior reversible, la osteonecrosis de la mandbula, y la hemlisis
microangioptica.
Los TKIs antiangiognicos tienen efectos de clase adicionales, incluyendo eventos gastrointestinales (diarrea,
nuseas), disfuncin de la tiroides, fatiga, estomatitis, mielosupresin, efectos cutneos (incluyendo la reaccin
cutnea mano-pie) y disfona. Adems, las toxicidades hepticas graves y en ocasiones fatales se han visto
con sunitinib , sorafenib , pazopanib y ponatinib . Efectos poco comunes incluyen elevaciones de enzimas
pancreticas, hipoglucemia y prolongacin del intervalo QTc. Algunos de estos efectos secundarios pueden
reflejar la promiscuidad de los inhibidores de quinasa, que inhiben varios otros receptores, adems de VEGFR
(referidos como actividad fuera del objetivo).
Algunas toxicidades se informa sobre todo con ciertos agentes, como la perforacin del tabique nasal
con bevacizumab ysarcopenia / muscular perdiendo con sorafenib .
Muchos de estos efectos adversos son graves, y algunas pueden ser mortales. (Ver "Riesgo de mortalidad" a
continuacin.)
Esta opinin tema cubrir efectos adversos cardiovasculares de los frmacos anti-VEGF (hipertensin, enfermedad
tromboemblica, la disfuncin ventricular izquierda, isquemia miocrdica y prolongacin del intervalo QTc). Todas las
dems toxicidades (no cardiovasculares) de inhibidores de VEGF de la va, as como las complicaciones trombticas
de la talidomida , lenalidomida , y pomalidomida , medicamentos que tienen inmunomoduladora, as como actividad
antiangiognica, se discuten en detalle por separado. (Ver "La toxicidad de los agentes antiangiognicos dirigidos
molecularmente: Efectos no cardiovasculares" y "complicaciones trombticas despus del tratamiento de mieloma
mltiple con talidomida y sus anlogos" .)
Riesgo de muerte - Meta-anlisis han demostrado un pequeo riesgo de eventos adversos fatales (~ 1,5 a 2,5 por
ciento, el riesgo relativo [RR] 1,5 a 2,2) con las dos TKIs antiangiognicos y bevacizumab [ 4-6 ]. En un anlisis, el
bevacizumab se asoci con un aumento del riesgo de eventos fatales cuando se utiliza en combinacin con taxanos
o agentes de platino (RR, 3,49), pero no en combinacin con otros agentes (RR, 0,85) [ 4 ].
En dos metaanlisis, la hemorragia fue la reaccin adversa grave ms comn con las dos clases de agentes; otras
causas de muerte relacionada con el tratamiento fueron cardiaca, perforacin del tracto gastrointestinal, disfuncin

heptica, infeccin y eventos cerebrovasculares [ 4,5 ]. (Ver "La toxicidad de los agentes antiangiognicos dirigidos
molecularmente: Efectos no cardiovasculares", seccin sobre 'Bleeding' .)
En otro meta-anlisis examinando los eventos fatales con antiangiognico ITC, las muertes por insuficiencia
cardaca, embolia pulmonar, insuficiencia heptica, la perforacin intestinal y la neumona / respiratoria fracaso
fueron numricamente mayor en los grupos de tratamiento TKI [ 6]. En este estudio, el aumento del RR de muerte
con el ITC fue estadsticamente significativa para los pacientes con cncer de clulas renales (CCR), pero no para
las personas con cncer de pulmn. Sin embargo, el aumento del riesgo observado en los pacientes tratados por
CCR puede ser atribuida en parte al aumento del tiempo de exposicin a la antiangiognico TKI en pacientes con
CCR en relacin con las personas con cncer de pulmn.
EFECTOS SECUNDARIOS DE CLASE TODOS VEGF INHIBIDORES
Hipertensin - VEGF juega un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis vascular a travs de la
mediacin de la produccin de xido ntrico vasodilatador, y disminucin de la resistencia vascular a travs de la
generacin de nuevos vasos sanguneos [ 7-11 ]. Ambas influencias se asocian con la disminucin de la presin
arterial. Por lo tanto, no es sorprendente que la inhibicin de la sealizacin de VEGF podra estar asociado con la
hipertensin (HTN) [ 12,13 ]. Debido a esto, todos los ensayos que evaluaron los inhibidores de la angiognesis han
restringido la elegibilidad de los pacientes con presin arterial controlada al inicio del estudio.
Todos los inhibidores de la angiognesis disponibles comercialmente han sido implicados en el desarrollo de la
hipertensin, y cabozantinib [ 25 ].
Incidencia y caractersticas - Los siguientes estudios se han ocupado de la incidencia de la hipertensin en
pacientes tratados con inhibidores de la angiognesis:
En un meta-anlisis de 12.949 pacientes tratados con o sin bevacizumab para los tumores slidos avanzados,
el riesgo relativo (RR) de desarrollar "elev significativamente" la presin arterial (definida como ms de un
medicamento necesario para el tratamiento, o para un tratamiento ms intensivo que las utilizadas
anteriormente, o las consecuencias que amenazan la vida tales como la crisis de hipertensin, de grado 3 o 4
( tabla 1 )) entre los pacientes que recibieron bevacizumab fue de 5,38 (IC del 95%: 3,63 a 7,97) [ 26 ]. Entre
los pacientes que recibieron bevacizumab, la incidencia global de todos los eventos de la presin arterial
elevada fue de 24 por ciento (IC 95% 20-29 por ciento), mientras que la incidencia de la hipertensin arterial de
manera significativa fue del 8 por ciento (IC 95% 6-10 por ciento). El riesgo fue dosis-dependiente, los RR de
HTA severa a dosis de 5 y 2,5 mg / kg por semana fueron 7.17 (IC 95%, 3,91-13,13) y 4,11 (IC del 95%: 2,49 a
6,78), respectivamente.
Otro metaanlisis analiz la incidencia de HTA en 13 estudios prospectivos con 4999 pacientes que fueron
tratados con sunitinib para el CCR u otros tumores malignos [ 27 ]. Entre los pacientes que recibieron sunitinib,
la incidencia global de la HTA todos los grados fue de 22 por ciento, con HTA severa en 7 por ciento. En
comparacin con el grupo control que no recibieron sunitinib, el uso de sunitinib se asoci con un aumento
significativo del riesgo de HTA severa (RR 22,72; IC del 95%: 4,48 a 115,29).
Se observaron resultados casi idnticos en una revisin sistemtica que analiz la incidencia de la
hipertensin en 4599 pacientes tratados con sorafenib en nueve estudios prospectivos [ 28 ].
Entre el VEGFR TKIs, no est claro si cualquier agente nico provoca HTN con mayor frecuencia, en un metaanlisis, pazopanib se asoci con mayores tasas de hipertensin todos los grados que sorafenib o sunitinib (36
frente a 23 y 22 por ciento, respectivamente) , pero las tasas similares de hipertensin severa (6,5 frente a 5,7 y
6,8 por ciento, respectivamente) [ 29 ]. En los ensayos de fase III que comparan directamente TKIs en CCR
avanzado, pazopanib y sunitinib se asociaron con tasas similares de todo HTN grado (46 por ciento, 41 por
ciento), y axitinib se asoci con un poco ms HTN comparacin con sorafenib (40 versus 29 por ciento) [ 18 ,
30 ].
La incidencia de hipertensin grave puede ser mayor con aflibercept que con otras terapias anti-VEGF, pero
no existen comparaciones directas de aflibercept con otros inhibidores del VEGF (19,1 por ciento para el
aflibercept frente al 1,5 por ciento para el placebo, cuando ambos se administraron en combinacin con
quimioterapia en pacientes con cncer colorrectal [ 17 ]).
Los aumentos dramticos en tanto diastlica (tan alto como 27 mmHg [ 31 ]) y sistlica (tan alto como 29 mmHg
[ 31 ]) de la presin arterial pueden verse ya en la primera semana de tratamiento [ 31,32 ]. No es posible predecir

qu pacientes tendrn esta magnitud de la elevacin de la presin arterial [ 33 ]. Dado que los eventos adversos
graves se han asociado con HTN no administrado, todos los pacientes que reciben terapia con un inhibidor de la
angiognesis deben tener su presin arterial monitoreado durante el tratamiento, con una medicin ms frecuente en
las primeras semanas de la terapia. (Ver "El seguimiento y la gestin" a continuacin.)
Asociacin con eficacia antitumoral - Varios informes sealan una asociacin entre la mejora de la eficacia
antitumoral y el desarrollo de HTA sistlica o diastlica durante el tratamiento con ambos bevacizumab y el ITC
antiangiognico [ 15,34-40 ], sin embargo, esto no se ha visto en todos los estudios [ 41,42 ]. A continuacin se
presenta la gama de resultados:
En una serie combinada anlisis de 544 pacientes reclutados en cuatro ensayos prospectivos
de sunitinib para el CCR avanzado, eficacia antitumoral fue significativamente mejor en los pacientes con una o
ms lecturas de presin arterial sistlica 140 mmHg (mediana de supervivencia global, la mediana de
supervivencia libre de progresin, y objetivos tasas de respuesta fueron 30,9 frente a 7,2 meses, un 12,5 frente
al 2,5 meses, y el 55 frente al 9 por ciento, respectivamente) [ 43 ]. Se observaron resultados similares
utilizando un criterio de la presin arterial diastlica 90 mmHg. El anlisis multivariado confirm que el
tratamiento con sunitinib fue un factor independiente de la supervivencia despus de la incorporacin de otros
factores de riesgo conocidos (hazard ratio [HR] 0,28, IC del 95%: desde 0,22 hasta 0,37). Los anlisis
secundarios encontraron que la mejora en la eficacia se mantuvo en los pacientes que fueron tratados por
hipertensin o tuvieron una reduccin de la dosis de sunitinib [ 44 ].
Por otra parte, la falta de asociacin entre la hipertensin temprana y el beneficio clnico del bevacizumab se
sugiri en un anlisis de siete ensayos aleatorios de bevacizumab versus ningn bevacizumab en pacientes
con CCR, colorrectal, de mama, de pulmn de clulas no pequeas y el cncer de pncreas [ 42 ]. En seis de
los siete estudios, la hipertensin temprana (definida como un aumento en la presin arterial sistlica de> 20
mm Hg o presin arterial diastlica> 10 mm Hg en los primeros 60 das de tratamiento) no era predictivo de
beneficio clnico del bevacizumab.
Otros datos sugieren que la aparente relacin entre la eficacia y la toxicidad puede estar relacionado con el
aumento de la exposicin al frmaco. En un informe que analiza sistemticamente datos farmacocinticos y
farmacodinmicos de seis estudios clnicos de sunitinib , intensidad de la dosis de sunitinib y dosis semanal
acumulada correlacionado tanto con los resultados clnicos mejorados y la presin arterial mxima [ 45 ].
Por lo tanto, ms estudios para validar la HTA como un biomarcador predictivo de la eficacia en pacientes tratados
con inhibidores de la angiognesis.
Seguimiento y gestin - Aunque los enfoques minimalistas a la gestin de la HTA en los pacientes con
enfermedades incurables pueden ser favorecidos en algunas circunstancias, el manejo de las comorbilidades,
incluyendo hipertensin, en realidad puede mejorar la supervivencia [ 46 ].Adems, el control activo de la HTA debe
permitir que los pacientes toleran las dosis ms altas eficaces de tratamiento, durante el mayor perodo de tiempo
[ 33 ].
El Comit Directivo del frmaco en investigacin del NCI form un Grupo cardiovasculares toxicidades, unindose a
los miembros de su Grupo de Trabajo La angiognesis con expertos en el manejo de la HTA en pacientes con
cncer de generar recomendaciones de consenso para la evaluacin de riesgos, el monitoreo y la administracin
segura de los inhibidores de la angiognesis [ 33 ] . Sus recomendaciones incluyen los siguientes cuatro
componentes ( tabla 2A-B ):
Lleve a cabo una evaluacin y seleccin de tratamiento previo, incluyendo la evaluacin formal de los riesgos
potenciales para las complicaciones cardiovasculares.
Identificar y tratar la hipertensin preexistente antes de utilizar estos agentes.
Monitorear activamente la presin arterial durante el tratamiento, con una medicin ms frecuente en las
primeras semanas de terapia.
Controle la presin arterial durante el tratamiento, con el objetivo de mantener a BP a menos
de 140/90 mmHg para la mayora de los pacientes, menor en aquellos con factores de riesgo especficos
preexistentes cardiovasculares, como la diabetes o la enfermedad renal crnica.

Control de la presin arterial ambulatoria continua se ha propuesto para el monitoreo de la presin arterial y el
manejo de la hipertensin en pacientes con CCR avanzado recibiendo sunitinib [ 20 ]. Sin embargo, este enfoque no
es de uso generalizado, al menos en los EE.UU..
Los pacientes que desarrollan hipertensin durante el tratamiento (definida como presin arterial 140
mm Hg/90 mmHg o un aumento de 20 mm en la presin arterial diastlica sobre la lnea base) deben ser tratados
con antihipertensivos. La eleccin del agente debe tomar en consideracin la gravedad de la hipertensin y de la
urgencia de controlar la presin arterial. (Ver "Manejo de la hipertensin asintomtica grave (urgencias
hipertensivas)" .)
Adems, varias otras consideraciones pueden influir en la eleccin de la terapia antihipertensiva. Como ejemplos:
agentes antihipertensivos ptimos en este contexto no se han definido. Sin embargo, sorafenib y sunitinib se
someten a metabolismo parcial a travs del citocromo P450, un sistema inhibida por algunos agentes
antihipertensivos (por ejemplo, verapamilo , diltiazem ) [ 12 ]. Por lo tanto, estos agentes deben ser evitados en
pacientes que desarrollan hipertensin mientras reciben sorafenib o sunitinib.
disfuncin de rganos y / o efectos adversos sobre la funcin de rganos pueden influir en la eleccin y la
dosis del antihipertensivo [ 47 ].(Consulte "Eleccin de la terapia en esencial) la hipertensin primaria (:
Recomendaciones" .)
Arterial y tromboembolismo venoso - Un aumento del riesgo de episodios tromboemblicos arteriales (ATES) se
ha relacionado con el uso debevacizumab , aflibercept , y un nmero de la antiangiognico TKIs [ 17,48 ]. Si el riesgo
de eventos tromboemblicos venosos se incrementa en estos pacientes es incierto, y los datos son mixtos. En
particular, los pacientes con eventos cardiovasculares trombticos venosos o anteriores (TEV) dentro de 6 a 12
meses no se inscribieron en los ensayos clnicos de estos agentes de una variedad de tipos de tumores malignos.
La fisiopatologa subyacente en el aumento del riesgo de tromboembolismo en pacientes tratados con inhibidores de
la angiognesis sigue sin resolverse [ 49 ]. La hiptesis principal es que la perturbacin de las clulas endoteliales
asociados a tumores puede conmutar el endotelio de una superficie naturalmente anticoagulante a una superficie
protrombtico, mediando por lo tanto la activacin de la coagulacin sistmica en pacientes con cncer, ya que son
ms susceptibles a la tromboembolia debido a su enfermedad subyacente. (Ver "Patognesis del estado de
hipercoagulabilidad asociado a malignidad" .)
La va de VEGF se ha reportado para proteger y regular la funcin de las clulas endoteliales a travs de vas que
inhiben la apoptosis y la inflamacin. Se ha propuesto la produccin de xido ntrico por las clulas endoteliales
inducida por VEGF para bloquear la actividad antiplaquetaria y la adhesin de leucocitos [ 50,51 ]. Como
consecuencia de ello, la disfuncin de las clulas endoteliales puede exponer fosfolpidos pro-trombticos y estroma
subyacente [ 52 ].
Bevacizumab y aflibercept
Acontecimientos tromboemblicos arteriales - Un aumento de la incidencia de ATEs potencialmente mortales
(como ataques isqumicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, angina de pecho y el infarto de miocardio) se
inform inicialmente con el uso de unbevacizumab contienen rgimen de quimioterapia para el cncer colorrectal
avanzado [ 53 ]. En los ensayos aleatorizados, la incidencia de 4 a 5 por ciento de ATEs graves en los pacientes que
recibieron bevacizumab en combinacin con un rgimen de infusin de quimioterapia basada en 5-FU a corto plazo
represent una incidencia de aproximadamente dos a tres veces mayor que en los grupos control recibieron la
misma quimioterapia rgimen sin bevacizumab [ 54 ].
El riesgo de ATE en los pacientes tratados con bevacizumab ms quimioterapia en comparacin con la quimioterapia
sola en una variedad de tumores malignos se ha aclarado an ms por los resultados de por lo menos tres metaanlisis:
En un paciente a nivel meta-anlisis individual de datos de cinco ensayos en tres entidades diferentes de
tumores, el uso de bevacizumab con quimioterapia concomitante aumenta el riesgo de una doble ATE (RR 2,0,
IC del 95%: 1,05 a 3,75) en comparacin con la quimioterapia sin bevacizumab [ 55 ]. Los pacientes mayores
de 65 aos de edad (hazard ratio [HR] 2,1) y aquellos con un historial previo de ATE (HR 4,18) que pareca ser
el mayor riesgo de un ATE, sobre todo si tenan ambos factores de riesgo combinados (HR 7.6).
El riesgo tambin puede variar segn el tipo de malignidad. En un nivel de prueba meta-anlisis de ms de
13.000 pacientes tratados en 20 ensayos aleatorios, el aumento RR para ATEs en los pacientes que

recibieron bevacizumab para una variedad de neoplasias malignas avanzadas fue 1,46 (IC del 95%: 1,11 a
1,93), lo que se tradujo en una incidencia de un 2,6 por ciento (IC 95% 2-3,5) [ 56 ]. La incidencia ms alta de
ATE se observ en los pacientes tratados por cncer colorrectal metastsico (un 3,2 por ciento, IC del 95% 1.9
a 5.4), y el ms bajo fue en los pacientes tratados por cncer de mama (0,7, IC 95% 0,1-3,6), un diagnstico
para el que bevacizumab es ya no aprobado. Las tasas de incidencia en los pacientes tratados para el NSCLC
y RCC fueron del 2,5 por ciento (IC 95% 1.8 a 3.7) y el 2,3 por ciento (95% IC 1.4 a 3.7), respectivamente.
No se ha demostrado un efecto dosis-respuesta. Ambos metanlisis de primera instancia no pudieron
demostrar mayores tasas de ATE en los pacientes tratados con dosis ms altas de bevacizumab (es decir, 5
frente a 2,5 mg / kg por semana) [ 56,57 ].
Estn disponibles para menos datos aflibercept . ATEs no se observaron en la fase I y II de los ensayos [ 58,59 ]. En
un ensayo de fase III de quimioterapia con o sin aflibercept en pacientes con cncer colorrectal metastsico, la tasa
de ATEs todo-grado en el grupo aflibercept fue de 2,6 frente a 1,5 por ciento con la quimioterapia sola, pero la tasa
de un evento de grado 3 o 4 fue de 1,8 frente a 0,5 por ciento [ 17 ].
Gestin - No consideramos que una historia previa de un ATE representa una contraindicacin absoluta para el uso
de agentes antiangiognicos. Sugerimos cautela y el mantenimiento de un bajo ndice de sospecha de ATEs
relacionados con las drogas en los pacientes con antecedentes de eventos tromboemblicos. Una discusin sobre el
uso de bevacizumab en pacientes adultos mayores que tienen un historial de ATE en los ltimos 6 a 12 meses se
puede encontrar en otros lugares. (Ver "La terapia para el cncer colorrectal metastsico en pacientes de edad
avanzada y aquellos con un estado de bajo rendimiento", seccin "Bevacizumab ' .)
Etiquetado del fabricante aprobado por la FDA indica que el bevacizumab se debe suspender por ATE cualquier
severo, pero no definen "grave" [ 60]. La informacin de la etiqueta de aflibercept recomienda la interrupcin del
frmaco en pacientes que experimentan un ATE [ 61 ]. Dejamos de ambos frmacos para todos de grado 3 o
superior ( tabla 3 ) nuevo o empeorado eventos trombticos arteriales durante el tratamiento, a menos que los
beneficios clnicos superan considerablemente los riesgos [ 62 ]. Continuacin con anticoagulacin simultnea
podra considerarse en pacientes seleccionados que se benefician claramente de la terapia antiangiognica y que
estn dispuestos a aceptar el riesgo hipottico del uso continuo de bevacizumab en este contexto.
El tromboembolismo venoso - El uso de bevacizumab ha sido inconsistente asociada con un mayor riesgo de
eventos tromboemblicos venosos (ETV) en pacientes con cncer [ 55,63,64 ]:
Dos meta-anlisis individuales de nivel de paciente no identificaron un aumento significativo en el riesgo de
TEV en los pacientes tratados conbevacizumab ms quimioterapia versus quimioterapia sola [ 55,64 ]. En uno
de estos meta-anlisis (n = 1.745 pacientes), el HR de TEV fue de 0,89 (p = 0,44) y en el segundo estudio (n =
6.055 pacientes), el odds ratio fue de 1,14 (p = 0,13).
Por otra parte, un importante riesgo de TEV en los pacientes tratados con bevacizumab ha demostrado en
otro de primera instancia metaanlisis de 7.956 pacientes (RR de 1.33, p <0.001), que desapareci al examinar
estos eventos por unidad de tiempo [ 63 ].
Por lo tanto, la asociacin entre bevacizumab y TEV sigue siendo incierto.
Los datos disponibles sobre aflibercept son limitadas. En un ensayo de fase III comparando la quimioterapia con y
sin aflibercept en pacientes con cncer colorrectal metastsico, el riesgo de TEV todos los grados fue de 9,3 frente al
7,3 por ciento con la quimioterapia sola, y de grado 3 o 4 de TEV, que fue del 7,8 frente al 6,2 por ciento [ 17 ].
Prevencin y gestin - No hay suficiente informacin disponible para recomendar a favor o en contra del uso de la
anticoagulacin de rutina para prevenir el TEV en pacientes con cncer que reciben ambulatorios o terapia a punto
de recibir, con bevacizumab o aflibercept . Estamos de acuerdo con las Directrices de Prctica Clnica en Oncologa
de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) , que sugieren recomendaciones de estratificacin de la
aspirina o la profilaxis anticoagulante en pacientes con cncer de acuerdo a la presencia o ausencia de factores de
riesgo de TEV. La NCCN no considera que el uso de inhibidores de la angiognesis para representar un factor de
riesgo de TEV en pacientes con cncer y que en gran medida estn de acuerdo con esto. (Ver "Los trastornos de
hipercoagulabilidad asociados a malignidad", seccin "Prevencin de ETV ' .)
Diagnstico y tratamiento rpido es fundamental para los pacientes que desarrollan un TEV durante el
tratamiento. Cuestiones relacionadas con el diagnstico y el tratamiento de la ETV en pacientes con tumores
malignos se presentan en otras partes. (Vase "Aproximacin al diagnstico y tratamiento de las extremidades

inferiores la trombosis venosa profunda" y "Visin general de la embolia pulmonar aguda" y "Tratamiento del
tromboembolismo venoso en pacientes con tumores malignos" .)
El prospecto del fabricante aprobado por la FDA da ninguna recomendacin sobre la gestin
de bevacizumab o aflibercept en los pacientes que desarrollan TEV mientras reciben el frmaco [ 60,61 ]. La
decisin de suspender el inhibidor de la angiognesis en estos casos debe ser individualizado. Continuacin de
bevacizumab o aflibercept con anticoagulacin simultnea es un enfoque razonable para los pacientes que se
benefician claramente de la droga.
Inhibidores de la angiognesis se pueden asociar con un aumento del riesgo de hemorragia, aumenta la
preocupacin acerca de la seguridad de la anticoagulacin teraputica en pacientes que estn siendo tratados con
estos agentes. (Ver "La toxicidad de los agentes antiangiognicos dirigidos molecularmente: Efectos no
cardiovasculares", seccin sobre 'Bleeding' .)
Sin embargo, la administracin concomitante de bevacizumab y dosis teraputicas de warfarina parece ser seguro
en un amplio anlisis retrospectivo (riesgo de sangrado 1,9 frente 1,2 por ciento en pacientes con bevacizumab y de
control, respectivamente) [ 64 ]. Por otra parte, la mayora de las hemorragias fueron episodios de epistaxis leves, y
las tasas de grave (grado 3) hemorragias fueron similares y poco frecuentes en ambos grupos (0,2 por ciento).
A similarmente baja tasa de episodios de sangrado continuo con bevacizumab y una dosis completa de la
anticoagulacin se demostr en otro anlisis de tres estudios, dos realizados en pacientes con cncer colorrectal
metastsico y uno en el CPNM avanzado [ 65 ]. No hay datos sobre este enfoque para los pacientes que
recibieron aflibercept .
Las heparinas de bajo peso molecular se prefiere generalmente para el tratamiento de la ETV en pacientes con
cncer, su uso se ha asociado con un riesgo de recurrencia menor que con la warfarina , sin aumentar
significativamente la tasa de hemorragia grave. Este tema se discute en detalle en otra parte. (Ver "El tratamiento de
la enfermedad tromboemblica venosa en pacientes con tumores malignos", seccin "terapia de anticoagulacin ' .)
TKIs receptores de VEGF - Un aumento del riesgo de ATE tambin se ha demostrado en los pacientes tratados
con ITC antiangiognicos que impiden la sealizacin del receptor de VEGF (en relacin con la ausencia de
tratamiento con un TKI), pero como con bevacizumab , la relacin con TEV sigue siendo incierto.
Acontecimientos tromboemblicos arteriales - Se dispone de los siguientes datos sobre el riesgo de ATE en los
pacientes que recibieron ITC antiangiognicos:
En una revisin sistemtica y meta-anlisis que incluy 10 255 pacientes (87 por ciento con RCC) tratados
con sunitinib o sorafenib en 10 estudios (que incluan la fase II y III, as como los datos de los programas de
acceso expandido), la incidencia de la ATE era 1,4 por ciento (RR 3,0 en comparacin con los controles)
[ 66 ]. No hubo efectos diferenciales en funcin de la enfermedad maligna subyacente (RCC frente a otros) y
TKI especfica (sunitinib frente a sorafenib).
En un ensayo de fase III controlado con placebo de 903 pacientes tratados por CCR avanzado, un 2,9 por
ciento de los pacientes tratados consorafenib desarrollado isquemia miocrdica o infarto en comparacin con el
0,4 por ciento de los pacientes que recibieron placebo [ 67 ].
De manera similar, en un ensayo aleatorio controlado con placebo de pazopanib en CCR avanzado, ATEs
ocurri en el 3 por ciento de los pacientes tratados con pazopanib frente a ninguno en el grupo placebo [ 68 ].
Entre los pacientes tratados con ponatinib para la leucemia mielgena crnica refractaria (LMC), un 11 por
ciento desarroll trombosis arterial de cualquier grado; 8 por ciento tena trombosis arterial grave [ 69 ]. Treinta
de los 34 pacientes que desarrollaron trombosis arterial tenan uno o ms factores de riesgo cardaco
(enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, ataque isqumico transitorio, hipertensin, obesidad,
diabetes, hiperlipidemia, historia de tabaquismo). Sin embargo, el riesgo de eventos tromboemblicos graves
puede ser mayor. En octubre de 2013, la FDA de EE.UU. emiti una comunicacin sobre seguridad de
medicamentos en relacin con los informes de graves y potencialmente mortales cogulos sanguneos y un
estrechamiento grave de los vasos sanguneos (las dos arterias y venas) en al menos un 20 por ciento de los
pacientes que toman ponatinib para la LMC.
Gestin - Tanto la prevencin y el tratamiento inmediato de un evento tromboemblico arterial son crticos. Antes de
iniciar el tratamiento con antiangiognicos TKIs, predisponiendo factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo,
hipertensin, hiperlipidemia y diabetes) debe ser gestionada de forma agresiva. Presin arterial basal debe ser

controlada y la droga de preferencia no se administra a pacientes con eventos cardiovasculares graves en 6 a 12

meses. Dosis bajas de aspirina profilaxis es razonable en pacientes de alto riesgo, como aquellos con un previo ATE
[ 70,71 ].
Los pacientes que desarrollen una ATE mientras recibe un TKI antiangiognico deben interrumpir el tratamiento
antiangiognico y la ATE debe ser manejado de acuerdo con las normas habituales de atencin. La reintroduccin
del agente puede ser considerada con precaucin en casos seleccionados de pacientes que se benefician
claramente de la terapia y que estn dispuestos a aceptar la incertidumbre de los riesgos del uso continuado del ITC
en este contexto.
Dada la alta tasa de eventos tromboemblicos en los pacientes tratados con ponatinib , los mdicos deben
considerar cuidadosamente si los beneficios del tratamiento es probable que excedan los riesgos, sobre todo para
los pacientes con uno o ms factores de riesgo cardaco.
Acontecimientos tromboemblicos venosos - La asociacin entre el ITC antiangiognicos y TEV es
incierto. Semaxanib (SU5416), una ITC en investigacin que inhibe la sealizacin VEGF, demostr un aumento
potencial de TEV en el cncer de prstata resistente a la castracin (11 por ciento), mieloma mltiple (15 por ciento)
y los sarcomas de tejidos blandos (15 por ciento) [ 72-74 ] . Sin embargo, un meta-anlisis de 7441 pacientes de
nueve fase III y ocho ensayos de fase II no demostraron un aumento de la ETV en pacientes con tumores slidos
tratados con sunitinib, sorafenib , pazopanib , vandetanib o axitinib [ 75 ]. El RR de resumen para TEV todo grado fue
de 1,10 (IC del 95%: 0,73 a 1,66) en comparacin con los controles sin TKI, y por TEV de alto grado, que fue de 0,85
(IC del 95%: 0,58 a 1,25). No hubo diferencia en el riesgo basada en el tipo de tumor o la edad.
A conclusiones similares lleg en un segundo meta-anlisis de 14 ensayos
de pazopanib , sunitinib , sorafenib y vandetanib [ 76 ].
Sin embargo, como se seal anteriormente, la FDA ha emitido una comunicacin sobre seguridad de
medicamentos en relacin con un aumento de casos de cogulos sanguneos graves en las arterias y las venas en
los pacientes tratados con ponatinib .
Gestin - No hay suficiente informacin disponible para recomendar a favor o en contra del uso de la
anticoagulacin de rutina para prevenir el TEV en pacientes con cncer que reciben ambulatorios o terapia a punto
de recibir, con antiangiognico ITC. Estamos de acuerdo con las Directrices de Prctica Clnica en Oncologa de
la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) , que sugieren recomendaciones de estratificacin de la
aspirina o la profilaxis anticoagulante en pacientes con cncer de acuerdo a la presencia o ausencia de factores de
riesgo de TEV. La NCCN no considera que el uso de inhibidores de la angiognesis para representar un factor de
riesgo de TEV en pacientes con cncer y que en gran medida estn de acuerdo con esto, con la excepcin
de ponatinib . (Ver "Los trastornos de hipercoagulabilidad asociados a malignidad", seccin "Prevencin de ETV ' .)
Si un paciente sometido a terapia con un TKI antiangiognico desarrolla un TEV, el diagnstico y el tratamiento
oportuno son esenciales. Cuestiones relacionadas con el diagnstico y el tratamiento de la ETV en pacientes con
tumores malignos se presentan en otras partes. (Vase "Aproximacin al diagnstico y tratamiento de las
extremidades inferiores la trombosis venosa profunda" y "Visin general de la embolia pulmonar
aguda" y"Tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes con tumores malignos" .)
Una breve retiro de la ITC puede ser prudente, mientras se logra la anticoagulacin. Reanudacin del ITC, una vez
establecida la anticoagulacin es razonable asumir que el paciente est recibiendo beneficio antitumoral.
Disfuncin ventricular izquierda y la isquemia miocrdica - La disminucin de la funcin ventricular izquierda
(LV) se puede ver en los pacientes tratados con las terapias anti-VEGF, que se ven sobre todo en los pacientes
tratados con sunitinib y pazopanib . Adems, la isquemia miocrdica se ha observado en los pacientes tratados
con sorafenib y vandetanib .
TKIs receptor de VEGF
Sunitinib y sorafenib - En series retrospectivas y los ensayos clnicos, sunitinib se ha asociado con una
disminucin de la fraccin de eyeccin ventricular izquierda (FEVI) en hasta el 28 por ciento de los pacientes
tratados y la insuficiencia cardaca clnica en 3 a 15 por ciento [ 77-81 ].

En el ensayo aleatorizado fundamental que condujo a la aprobacin de sunitinib para el cncer avanzado de clulas
renales, el 21 por ciento de los pacientes experimentaron una disminucin de la FEVI, pero esto fue sintomtico en
slo el 10 por ciento [ 80 ]. Todos los casos fueron reversibles y no se asocia con un resultado clnico adverso. En un
estudio inicial de los pacientes que recibieron sunitinib para un tumor del estroma gastrointestinal (GIST), disfuncin
ventricular izquierda desarrollada en 10 frente al 3 por ciento del sunitinib y los pacientes tratados con placebo,
respectivamente [ 81 ].
En un meta-anlisis de la literatura publicada que incluy 6.936 pacientes que recibieron sunitinib para una variedad
de indicaciones oncolgicas y que tenan un control regular de la funcin cardaca, la incidencia resumen de todos
los grados de insuficiencia cardiaca fue del 4,1 por ciento (IC 95% 1.5 a 10.6 por ciento) y de grado 3 o 4 la
insuficiencia cardaca ( tabla 4 ) fue del 1,5 por ciento (IC 95%: 0,8 a 3,0 por ciento) [ 82 ]. No hubo diferencias en los
subgrupos de pacientes que recibieron sunitinib para clulas renales en comparacin con indicaciones de cncer de
clulas no renales. Tanto la hipertensin y antecedentes de enfermedad arterial coronaria (EAC) se cree que
aumenta el riesgo de cardiotoxicidad sunitinib.
Sin embargo, estos datos de los ensayos clnicos probablemente subestiman el riesgo de FEVI declive y la
insuficiencia cardaca clnica [ 83 ].Ahora se cree que la gran mayora de los pacientes tratados con sunitinib (29 de
36 en un anlisis [ 77 ]) experimentar una cada de la FEVI durante la terapia que aproximadamente uno de cada
cinco tienen reducciones FEVI de 15 por ciento o ms, que 11 por ciento de los pacientes que recibieron ciclos
repetidos de sunitinib un evento cardiovascular, sobre todo la insuficiencia cardaca, y que la hipertensin
preexistente y la enfermedad de las arterias coronarias son factores de riesgo de toxicidad cardaca [ 77 ].
Los pacientes que han sufrido un evento cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio grave /
inestable angina coronaria / perifrica de revascularizacin, insuficiencia cardaca sintomtica, accidente
cerebrovascular o un ataque isqumico transitorio o embolia pulmonar) en los 12 meses anteriores
a sunitinib administracin han sido excluidos de los estudios de sunitinib. Si sunitinib se administra a estos pacientes,
deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de signos y sntomas clnicos de insuficiencia cardaca, y se
someten a una reevaluacin peridica de la FEVI durante la terapia.
Menos datos sobre la cardiotoxicidad estn disponibles con sorafenib :
En un ensayo de fase III de los pacientes tratados para el cncer avanzado de clulas renales, el 2,9 por
ciento de los pacientes tratados consorafenib desarroll isquemia miocrdica o infarto en comparacin con el
0,4 por ciento de los pacientes que recibieron placebo [ 67 ].
En un segundo ensayo de sorafenib en CHC avanzado, la incidencia de isquemia cardaca o infarto con
sorafenib fue de 2,7 frente a 1,3 por ciento en el grupo placebo [ 84 ].
Un problema importante con la definicin de la tasa exacta de cardiotoxicidad asociado tanto
con sunitinib y sorafenib y su reversibilidad es que los ensayos de fase III no han seguido criterios de valoracin
cardiacos, y la identificacin de los efectos secundarios cardacos con ambos frmacos predominantemente se ha
basado en la aparicin de los sntomas clnicos . Potencialmente, los datos ms exhaustivos sobre el alcance y la
frecuencia de la cardiotoxicidad con estas drogas proceden de una serie observacional de 86 pacientes consecutivos
con cncer de clulas renales, que fueron tratados con sunitinib o sorafenib en un solo centro de Austria durante un
perodo de 15 meses [ 85 ]. Durante el tratamiento, 25 de 74 pacientes evaluables (34 por ciento, entre ellos 11 que
recibe sunitinib y 14 tratados con sorafenib) experimentaron un evento cardiovascular, segn la definicin de la
nueva elevacin de enzimas cardiacas, arritmia sintomtica que requiere tratamiento, nueva disfuncin del VI o
sndrome coronario agudo. Cambios en el ECG se registraron cambios en el ritmo, trastornos de la conduccin, el
cambio en el eje o amplitud QRS, ST o la onda T y prolongacin del intervalo QTc (que ha sido reportado por otros
con sunitinib). (Ver "Adquirida Sndrome de QT largo" .)
Todos los pacientes sintomticos suspenderse el uso del ITC y comenzaron el tratamiento mdico
cardiovascular. Todos recuperado, aunque tres haban persistencia enzimas cardacas anormales a travs de todo el
perodo de tratamiento con ITC.
Sin embargo, la alta tasa de cardiotoxicidad en esta serie pudo haber estado relacionado con la definicin amplia (y
no convencional) de un evento cardiaco. En un informe preliminar de la toxicidad cardaca
con sunitinib o sorafenib uso para el tratamiento adyuvante del carcinoma de clulas renales (ASEGURAR ensayo
de fase III), la funcin cardiaca en pacientes que inician con FEVI normal no se vio afectado de manera significativa

sobre el placebo [ 86 ]. Eventos isqumicos fueron poco frecuentes y no claramente asociada con el tratamiento. Sin
embargo, debe tenerse en cuenta que la funcin cardiaca se evalu en el punto de tiempo de seis meses y, por
tanto, excluye a muchos pacientes que interrumpieron el tratamiento ms temprano debido a efectos secundarios.
La naturaleza de dao miocrdico del tratamiento antiangiognico TKI no ha sido ampliamente investigado, aunque
las hiptesis como a un subyacente desviado fisiopatolgico mecanismo de cardiotoxicidad causada
por sunitinib y sorafenib se han propuesto [ 87-89 ].
Regorafenib - En un ensayo clnico controlado con placebo en pacientes con cncer colorrectal
metastsico, regorafenib se asoci con un aumento de la incidencia de la isquemia miocrdica y el infarto (1,2 frente
a 0,4 por ciento con el placebo) [ 90 ]. No se ha informado insuficiencia cardaca.
Pazopanib - En los ensayos de pazopanib , disfuncin cardaca (disminucin de la FEVI y la insuficiencia cardaca
clnica) se ha observado.A modo de ejemplo, en un ensayo en el sarcoma de tejidos blandos avanzado, se observ
disfuncin miocrdica (sintomtica, o 15 por ciento de disminucin absoluta de la FEVI en comparacin con la
lnea base, o una disminucin de la FEVI 10 por ciento por debajo del lmite inferior de la normalidad) en el 6,7 por
ciento de los pacientes tratados con pazopanib frente al 2,4 por ciento de los pacientes tratados con placebo [ 91 ].
El pazopanib tambin se ha asociado con la prolongacin del intervalo QTc. (Ver "La toxicidad de los agentes
antiangiognicos dirigidos molecularmente: Efectos no cardiovasculares", seccin "efectos secundarios clase de
inhibidores del VEGF ' .)
Ponatinib - Aproximadamente el 4 por ciento de los pacientes tratados con ponatinib han desarrollado insuficiencia
cardiaca grave o disfuncin del VI, con algunas muertes [ 69 ].
Bevacizumab - La insuficiencia cardaca asociada con bevacizumab ha reportado espordicamente en varios
ensayos de bevacizumab se administra en combinacin con antraciclinas o paclitaxel en mujeres con cncer de
mama metastsico, una indicacin de que el bevacizumab no es ya aprobado [ 92-94 ]. No se ha informado en
pacientes tratados con bevacizumab para otros cnceres avanzados.
En contraste con la insuficiencia cardaca, eventos cardacos isqumicos estn aumentados en los pacientes
tratados con bevacizumab . (Ver'eventos tromboemblicos arteriales' arriba.)
La incidencia especfica de la isquemia cardaca se abord en un meta-anlisis de cinco estudios clnicos
controlados realizados en pacientes con cncer colorrectal metastsico o avanzado RCC que se separ riesgos de
eventos cardiacos y accidentes cerebrovasculares [ 57 ]. El riesgo relativo resumen de alto grado de isquemia
cardaca en los pacientes que recibieron bevacizumab era 2,14 (IC del 95% 1.12 a 4.8), y la incidencia global fue del
1,5 por ciento (IC del 95% 1-2.1 por ciento).
Seguimiento y gestin - Base de evaluacin de la FEVI mediante ecocardiograma o MUGA y un ECG se sugieren
de forma variable por los fabricantes de los diferentes agentes. Algunos han sugerido que los pacientes que reciben
estos frmacos sern tratados como pacientes con insuficiencia cardaca "fase A", es decir, el riesgo de insuficiencia
cardaca, pero sin cardiopata estructural o sntomas [ 95 ]. Los 2005 American Heart Association (AHA) las guas de
insuficiencia cardaca (con 2009 centraron la actualizacin), que incluyen las recomendaciones para pacientes en
estadio A, recomienda que los pacientes que reciben agentes potencialmente cardiotxicos someten a la evaluacin
no invasiva de la funcin del ventrculo izquierdo [ 96 ]. Otras recomendaciones para los pacientes una etapa de alto
riesgo para la insuficiencia cardaca incluyen la monitorizacin de los sntomas y signos de insuficiencia cardaca y la
gestin de los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo el control de la presin arterial. (Ver "El pronstico de la
insuficiencia cardiaca", seccin "Etapas de HF ' .)
Sin embargo, la obtencin de una evaluacin inicial de la FEVI en todos los pacientes que reciben estos frmacos no
est respaldada por datos convincentes. Obtenemos una evaluacin FEVI basal slo en pacientes adultos mayores
y las personas con antecedentes de enfermedad cardiovascular previa o la exposicin previa a la antraciclina.
Atencin y seguimiento de serie estrecha de FEVE est garantizado durante el tratamiento con bevacizumab y
VEGFR TKIs para los pacientes adultos mayores y para las personas con antecedentes de hipertensin arterial mal
controlada, enfermedad cardaca, o la exposicin de antraciclina. Sin embargo, en nuestra opinin, la monitorizacin
seriada de rutina de los ECG y enzimas cardacas durante el tratamiento en ausencia de sntomas no es una
garanta de otros pacientes. La importancia clnica del aumento asintomtico de las enzimas cardacas o cambios en

el ECG para detectar isquemia miocrdica an no est definido. Los mdicos deben mantener un umbral bajo para
la evaluacin cardaca en pacientes sintomticos.
Etiquetado del fabricante aprobado por la FDA de EE.UU. recomienda la suspensin de sunitinib en presencia de
manifestaciones clnicas de insuficiencia cardaca, y la interrupcin del tratamiento o reduccin de la dosis en
pacientes sin evidencia clnica de insuficiencia cardiaca, pero con una fraccin de eyeccin <50 por ciento y / o > 20
ciento por debajo de la lnea de base [ 97 ].
Informacin de la etiqueta del fabricante de la FDA de EE.UU. para el sorafenib recomienda la suspensin temporal
o permanente de la droga en cualquier paciente que desarrolle isquemia cardiaca y / o infarto [ 98 ].
Etiquetado de la informacin para ponatinib sugiere la interrupcin del frmaco en cualquier paciente que desarrolle
"grave" la insuficiencia cardaca.
Gua no est disponible para el resto de agentes de esta clase. Sin embargo, en general, tenemos la ITC para la
cardiotoxicidad, y si el caso no era importante y el paciente se recuper, nosotros (y otros [ 99 ]) consideraramos
reiniciar el tratamiento si haba evidencia de beneficio clnico. Algunos pacientes que se recuperan de la disfuncin
del VI pueden llegar a tolerar la re-exposicin durante largos perodos de tiempo [ 99 ]. Para los pacientes que
desarrollan insuficiencia cardiaca durante el tratamiento, tambin es razonable para cambiar a una alternativa, un
agente anti-VEGF menos cardiotxicos, si uno est disponible (por ejemplo, pazopanib o bevacizumab para
pacientes con CCR que desarrollan insuficiencia cardiaca mientras reciben sunitinib ).
EFECTOS SECUNDARIOS DE CLASE VEGF inhibidores de tirosina cinasa
La prolongacin del intervalo QTc y arritmias cardacas - Muchos medicamentos retrasan la repolarizacin
cardiaca, un efecto que se refleja en el electrocardiograma de superficie (ECG) por un intervalo prolongado de la
frecuencia cardaca-QT corregido (QTc). Aunque una prolongacin del intervalo QTc no es inmediatamente
perjudiciales, que puede estar asociado con arritmias cardacas potencialmente fatales. La taquiarritmia ventricular
ms tpicamente provocada es de una forma nica, conocida como torsades de pointes, que es lo ms a menudo
transitoria, pero cuando sostenido, puede dar lugar a sntomas de alteracin de la circulacin cerebral o degenerar
en fibrilacin ventricular, por lo general con un desenlace fatal. (Ver "Fisiopatologa del sndrome de QT largo",
seccin "Fisiopatologa" y "sndrome de QT largo adquirido" .)
De los VEGF TKIs, vandetanib y sunitinib han sido ms convincente relacionado con la prolongacin del intervalo
QTc, mientras que el riesgo consorafenib es menos seguro [ 99 ]. El riesgo es mnimo o no aument
con axitinib , pazopanib , ponatinib , cabozantinib y regorafenib .
Vandetanib - En los ensayos clnicos, vandetanib se ha asociado con la prolongacin del intervalo QTc ( onda 1 ),
torsade de pointes y muerte sbita [ 99-101 ]. La magnitud del riesgo puede ser ilustrado por un meta-anlisis de
nueve de fase II o III de ensayos de vandetanib en una variedad de tumores malignos [ 101 ]. La incidencia global de
todos los grados (> 0,45 segundos) y de alto grado (> 0,5 segundos o tratamiento sintomtico y de exigir)
prolongacin del intervalo QTc fue de 16,4 y 3,7 por ciento, respectivamente, entre los pacientes de cncer no
tiroideas (principalmente de mama y cncer de pulmn) , y el 18 y 12 por ciento, respectivamente, entre los
pacientes con cncer de tiroides que recibieron tratamiento por un perodo de tiempo (mediana 18,8 frente al 1,8 a 3
meses) [sustancialmente ms largo 101 ].
En gran parte debido a su riesgo cardiovascular, vandetanib slo est disponible a travs de un programa de
distribucin restringida (el [REMS] Programa de Evaluacin de Riesgo y Estrategia de Mitigacin
vandetanib). (Ver "El cncer medular de tiroides: La quimioterapia y la inmunoterapia", seccin "El vandetanib ' .)
Vandetanib no debe iniciarse en un paciente con un intervalo QTc> 450 milisegundos (ms) [ 102 ]. Debido al riesgo
de cardiotoxicidad, el etiquetado aprobado por la FDA incluye una advertencia de recuadro negro para corregir la
hipocalcemia, hipopotasemia y / o hipomagnesemia antes de la administracin del frmaco. Adems, dada la larga
vida media de la droga (19 das), se recomiendan los electrocardiogramas para controlar el intervalo QT al inicio del
estudio, a las dos a cuatro semanas, y de 8 a 12 semanas despus de iniciar el tratamiento, y despus cada tres
meses.Se recomienda la monitorizacin del potasio srico, calcio y los niveles de magnesio, as como TSH en el
mismo horario. La administracin concomitante de frmacos que prolongan el intervalo QTc debe evitarse ( tabla 5 ).
Los pacientes que desarrollan un intervalo QTc mayor de 500 ms durante el tratamiento deben dejar de tomar el
medicamento hasta que el QTc vuelva a <450 ms; dosificacin debe reanudarse a una dosis reducida.

Sunitinib y sorafenib - Sunitinib tambin tiene un efecto dependiente de la dosis en el intervalo QTc
[ 85,99,103,104 ]. Por el contrario, el efecto de sorafenib en los cambios en el intervalo QTc parece modesto y poco
probable que sea de importancia clnica [ 99105 ].
Directrices especficas para el monitoreo con ECG durante sunitinib terapia y manejo de la dosis en pacientes que
desarrollen prolongacin de QTc se carece. En general, se obtiene un ECG basal en pacientes tratados con sunitinib
y monitor con ECG durante el tratamiento si el paciente tambin est recibiendo tratamiento con otros frmacos que
tienen el potencial de prolongar el intervalo QTc ( tabla 5 ).
Ponatinib - Aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes tratados con ponatinib bradiarritmias sintomticas
han desarrollado y 5 por ciento de las taquiarritmias supraventriculares (principalmente fibrilacin auricular) [ 69 ]. No
se inform la prolongacin del QTc.
El seguimiento y la gestin - Como se seal anteriormente, las directrices especficas estn disponibles para
evaluar y monitorear el intervalo QTc en pacientes que recibieron vandetanib . Directrices formales no estn
disponibles para cualquiera de los otros TKIs antiangiognicos.(Ver "El vandetanib ' arriba.)
Para cualquier terapia que recibe tratamiento con un TKI antiangiognico, un examen cuidadoso de la medicacin
concomitante se justifica, especialmente de los medicamentos que se asocian con un aumento de QTc ( tabla
5 ). Los pacientes con antecedentes de prolongacin del intervalo QT, los que estn en tratamiento con
antiarrtmicos, y aquellos con enfermedad relevante preexistente cardiaco, bradicardia o alteraciones electrolticas
pueden ser ms propensos a desarrollar un QTc prolongado. El tratamiento concomitante con inhibidores fuertes del
CYP3A4 ( tabla 6), que pueden aumentar las concentraciones plasmticas de antiangiognico TKIs, puede requerir
una reduccin de la dosis de la ITC.
Manejo del paciente que desarrolla una arritmia se examina por separado. (Ver "El sndrome de QT largo adquirido",
seccin sobre 'Gestin' .)
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Varias clases de agentes antiangiognicos-molecularmente dirigidos estn disponibles para el tratamiento del
cncer, incluyendo el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) agentes inhibidores de ligando
( bevacizumab , aflibercept ) y los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) que se dirigen a la angiognesis
mediante el bloqueo de la sealizacin de VEGF
( sunitinib , sorafenib , axitinib , cabozantinib , pazopanib ,ponatinib y vandetanib ). Agentes de VEGF de metas
tienen toxicidades nicas que difieren de los de la quimioterapia tradicional. La toxicidad de los agentes
antiangiognicos pueden clasificarse como, especfica clase VEGF-un tipo de frmaco (por ejemplo, asociados
con antiangiognico ITC), o especficos de los agentes. (Consulte "Introduccin" arriba.)
Muchos de estos efectos adversos, en particular los efectos cardiovasculares, puede ser grave y
potencialmente mortal. (Ver "Riesgo de mortalidad" arriba.)
La seleccin cuidadosa de los pacientes para el tratamiento con inhibidores de la angiognesis (es decir, el
estado funcional razonable, presin arterial controlada y la falta de eventos cardiovasculares graves en 6 a 12
meses), as como una estrecha vigilancia y de intervencin rpida son necesarios para aliviar los riesgos
planteados por estas toxicidades .
Todos los inhibidores de la angiognesis disponibles comercialmente han sido implicados en el desarrollo de
la hipertensin. La incidencia global de la hipertensin todos los grados es de aproximadamente 22 a 25 por
ciento, con hipertensin grave en 7 a 8 por ciento. (Ver'Incidencia y caractersticas' arriba.) El desarrollo de la
hipertensin, ya sea sistlica o diastlica puede representar un marcador sustituto de la respuesta o la mejora
de los resultados tanto con bevacizumab y el antiangiognico ITC. (Ver "La asociacin con la eficacia
antitumoral" . anterior) Recomendaciones para el seguimiento y control de la hipertensin de un Panel
Cardiovascular toxicidades Instituto Nacional del Cncer incluir los siguientes cuatro componentes
(vase "Supervisin y gestin" ms arriba):

Llevar a cabo una evaluacin y seleccin de tratamiento previo, incluyendo la evaluacin formal de los
riesgos potenciales para las complicaciones cardiovasculares.

Identificar y tratar la hipertensin preexistente antes de utilizar estos agentes.

Monitorear activamente la presin arterial durante el tratamiento, con mediciones ms frecuentes en las
primeras semanas de terapia.
Controle la presin arterial durante el tratamiento, con una meta de menos de 140/90 mmHg para la
mayora de los pacientes; menor en aquellos con factores de riesgo cardiovasculares preexistentes
especficos como la diabetes o enfermedad renal crnica.
Un aumento del riesgo de episodios tromboemblicos arteriales (ATES) se ha relacionado con el uso
de bevacizumab y un nmero del antiangiognico ITC. Teniendo en cuenta que el riesgo parece ser mayor en
pacientes con una historia previa de un ATE y, en algunos informes, en los mayores de 65 aos de edad, el
bevacizumab se debe utilizar con precaucin en este grupo. El medicamento se debe suspender de grado 3 o
superior ( tabla 3 ) nuevos o empeoramiento de los eventos trombticos arteriales durante el tratamiento con
bevacizumab [ 62 ]. Continuacin con anticoagulacin simultnea podra considerarse en pacientes
seleccionados que se benefician claramente de bevacizumab, y que estn dispuestos a aceptar la
incertidumbre de los riesgos del uso continuo de bevacizumab en este contexto. (Ver 'eventos tromboemblicos
arteriales' anteriores.) Para los pacientes que se estn considerando para un TKI antiangiognico, las dosis
bajas de aspirina profilaxis es razonable para pacientes de alto riesgo (por ejemplo, antes de ATE). Los
pacientes que desarrollen una ATE deben interrumpir el ITC y la ATE gestionado de acuerdo con las normas
actuales de la atencin. Reintroduccin del ITC puede considerar con precaucin en casos seleccionados si el
paciente fue derivando beneficios de la droga. (Ver "Gestin" anterior.)
El conjunto de los datos sugieren un incremento significativo en el riesgo de eventos tromboemblicos
venosos (TEV) con terapia dirigida al VEGF, con la posible excepcin de ponatinib . (Ver "El tromboembolismo
venoso" arriba y "eventos tromboemblicos venosos ' anteriores.) La decisin de continuar con bevacizumab en
un paciente que desarrolla una TEV durante el tratamiento debe ser individualizado. Continuacin de
bevacizumab con anticoagulacin simultnea es un mtodo seguro para los pacientes que se benefician
claramente de bevacizumab. (Ver"La prevencin y la gestin ' de arriba.) Si un paciente sometido a terapia con
un TKI antiangiognico desarrolla un TEV, un breve retiro de la ITC puede ser prudente mientras se logra la
anticoagulacin. (Ver "Gestin" anterior.)

La disminucin de la fraccin de eyeccin ventricular izquierda (FEVI) se pueden ver en los pacientes tratados
con las terapias anti-VEGF, que se ven sobre todo en los pacientes tratados con sunitinib . Adems, la isquemia
miocrdica se ha observado en los pacientes tratados conbevacizumab , sorafenib y regorafenib . Una
evaluacin inicial de la FEVI antes del tratamiento se justifica en pacientes adultos mayores y para las personas
con antecedentes de enfermedad cardiovascular previa o exposicin a la antraciclina. Atencin y seguimiento
de serie estrecha de FEVE se garantizan durante el tratamiento con bevacizumab y TKIs antiangiognicos en
pacientes adultos mayores y las personas con antecedentes de hipertensin o enfermedad previa al corazn o
exposicin a la antraciclina. (Ver 'La disfuncin ventricular izquierda y la isquemia miocrdica' arriba.)
La prolongacin del intervalo QTc se ha descrito con vandetanib y sunitinib , pero no con otros TKIs
antiangiognico. Directrices especficas para la gestin de la prolongacin del QTc durante el tratamiento con
vandetanib estn disponibles. (Ver "La prolongacin del intervalo QTc y arritmias cardacas" arriba.) Para
cualquier terapia que recibe tratamiento con un TKI antiangiognico, un examen cuidadoso de la medicacin
concomitante se justifica, especialmente de los medicamentos que se asocian con un aumento de QTc ( tabla
5 ). Los pacientes con antecedentes de prolongacin del intervalo QT, los que estn en tratamiento con
antiarrtmicos, y aquellos con enfermedad relevante preexistente cardiaco, bradicardia o alteraciones
electrolticas pueden ser ms propensos a desarrollar un QTc prolongado. El tratamiento concomitante con
inhibidores fuertes del CYP3A4 ( tabla 6 ), que pueden aumentar las concentraciones plasmticas de la ITC
antiangiognica, puede requerir una reduccin de la dosis del antiangiognico TKI.

Un enfoque multidisciplinario que incluye el onclogo tratante y cardilogo pueden proporcionar una asistencia
altamente especializada a los pacientes que reciben terapia antiangiognica y dar lugar a un enfoque integral
de los posibles efectos txicos cardiovasculares.

El ranibizumab: Informacin sobre medicamentos,en

Acceso Lexicomp en lnea aqu.,en

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(Para ms informacin consulte la seccin "El ranibizumab: informacin sobre drogas Paciente" ) Para las
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Marcas Comerciales: EE.UU.,en

Lucentis,en

Marcas Comerciales: Canad,en

Lucentis ,en

Categora farmacolgica,en

Inhibidor de la angiognesis;,en

Anticuerpo monoclonal;,en

Agente oftlmico;,en

Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) Inhibidor

Dosificacin: Adultos
La degeneracin macular relacionada con la edad (AMD): intravtrea:
Etiquetado EE.UU.: 0,5 mg una vez al mes. La frecuencia puede ser ms lenta (por ejemplo, 4-5 inyecciones
durante 9 meses) despus de los primeros 3 inyecciones o se puede reducir despus de las primeras 4
inyecciones a una vez cada 3 meses, si las inyecciones mensuales no son factibles.
Etiquetado canadiense: 0,5 mg una vez al mes. La frecuencia puede ser reducida despus de los primeros 3
inyecciones a una vez cada 3 meses si las inyecciones mensuales no son factibles.
Nota: Se espera que un rgimen con un promedio de 4 a 5 dosis de ms de 9 meses para mantener la
agudeza visual y un rgimen cada 3 meses dosificacin habra tenido como resultado en un ~ 5 letras (1
lnea) prdida de la agudeza visual durante 9 meses, en comparacin con dosificacin mensual que
puede resultar en un ~ 1-2 carta ganancia adicional.
<
Etiquetado EE.UU.: 0,3 mg una vez al mes
Etiquetado canadiense: 0,5 mg una vez al mes hasta el logro de la agudeza visual estable durante 3 meses
consecutivos. Tras la interrupcin, puede reanudar el tratamiento mensual si el monitoreo identifica una
prdida de la agudeza visual.

El edema macular secundario a oclusin venosa retiniana (OVR): intravtrea: 0,5 mg una vez al
mes. Nota: etiquetado canadiense recomienda continuar el tratamiento hasta el logro de la agudeza visual
estable durante 3 meses consecutivos, cuando se suspende, puede reanudar el tratamiento mensual si el
monitoreo identifica una prdida de visual agudeza.

Dosificacin: Geriatra
Consulte la dosificacin para adultos.

Dosificacin: Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis.

Dosificacin: Insuficiencia heptica

Ajustar la dosis proporcionada en el etiquetado del fabricante. Sin embargo, no se espera una exposicin sistmica
significativa.

Presentaciones: EE.UU.
Excipiente informacin presentada cuando est disponible (limitado, sobre todo para los genricos); consultar el
etiquetado del producto especfico.
Soluciones, intraocular [conservantes]:
Lucentis: 0,3 mg/0.05 ml (0,05 ml); 0,5 mg/0.05 ml (0,05 mL)

Presentaciones: Canad
Excipiente informacin presentada cuando est disponible (limitado, sobre todo para los genricos); consultar el
etiquetado del producto especfico.
Inyeccin, solucin [conservantes]:
Lucentis : 10 mg / ml (0,3 ml)

Equivalente genrico disponible: EE.UU.

N

Administracin
Slo para inyeccin intravtrea oftlmica. Retire el contenido del vial usando un micrmetro 19 de calibre de la aguja
filtro de 5 unida a una jeringa de tuberculina. Deseche la aguja filtro y reemplazarlo con un 30 estril de
calibre 1 / 2 pulgada de la aguja para inyeccin (no utilice la aguja de filtro para la inyeccin intravtrea). Anestesia
adecuada y un agente antimicrobiano de amplio espectro tpica se deben administrar antes del
procedimiento. Etiquetado canadiense recomienda la administracin de ranibizumab al menos 30 minutos despus
de la terapia de fotocoagulacin con lser cuando se administra en el mismo da.

Uso
Tratamiento de neovascular (hmeda) degeneracin macular relacionada con la edad (AMD), el tratamiento del
edema macular secundario a oclusin venosa retiniana (OVR), edema macular diabtico (EMD)

Temas de Seguridad de Medicamentos

Cuestiones Sound-alike/look-alike:
El ranibizumab puede confundirse con bevacizumab

Reacciones adversas significativas

Nota: Las tasas de reacciones adversas oculares reportados para el grupo control cuando porcentajes coinciden en
parte con el grupo de tratamiento.
Como se inform con AMD, RVO, y los estudios de DME:
> 10%:

Cardiovascular: acontecimientos tromboemblicos arteriales (ensayos de AMD durante el primer ao: 2%; de
control: 1%; ensayos DME a los 3 aos: 11%; tasa de control no se dan)
Ocular: hemorragia conjuntival (48% a 74%; de control: 32% a 60%), dolor en el ojo (17% a 35%; control de
12% a 30%), los cuerpos vtreos flotantes (7% a 27%), aumento de la presin intraocular (7% a 24%),
visin borrosa / alteracin visual (5% a 18%), inflamacin intraocular (1% a 18%; control de 3% a 8%),
sensacin de cuerpo extrao (7% a 16%; de control: 5% a 14%)
Nota: La catarata, blefaritis, ojo seco, irritacin de los ojos, lagrimeo aumentado, maculopata,
hiperemia ocular, prurito y desprendimiento del vtreo se produjo en> 10% de los pacientes, sino
que tambin se produjo, ya sea en porcentajes similares a los del control o con ms frecuencia en
el control de algunos estudios.
1% a 10%:
Cardiovascular: Apopleja (ensayos de AMD durante 2 aos: no dan la tasa de control; 2% 3%;:;: control de
1% ensayos DME a los 3 aos)
Ocular: Degeneracin de la retina (1% a 8%), hemorragia en el lugar de inyeccin ( 5%)
Nota: hiperemia conjuntival, molestia ocular, la opacificacin de la cpsula posterior, y trastorno de la
retina se produjeron en 1% a 10% de los pacientes, sino que tambin ocurrieron en porcentajes
similares a la de control o con ms frecuencia en el control de algunos de los estudios.
Varios: anticuerpos ranibizumab (1% a 8%), la gripe (3% a 7%, de control: 2% a 5%)

Todas las indicaciones: <1% (slo por importantes o potencialmente mortales): inflamacin de la cmara anterior,
ansiedad, dolor de espalda, edema corneal, defecto del epitelio corneal, erosin corneal, oclusin de la arteria
coronaria, mareos, endoftalmitis, dolor de prpados, hipoglucemia, iatrognica traumtica cataratas, la
obstruccin intestinal, la descarga borde del prpado, fotofobia, la retina del epitelio pigmentario desgarro,
desprendimiento de retina regmatgeno, rinorrea, urticaria, disminucin de la agudeza visual

Contraindicaciones
Hipersensibilidad al ranibizumab o cualquier componente de la formulacin, infeccin ocular o periocular

Etiquetado canadiense: contraindicaciones adicionales (no en el etiquetado de EE.UU.): inflamacin intraocular

activa

Advertencias / Precauciones
Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:
La endoftalmitis / desprendimiento de retina: Las inyecciones intravtreas pueden asociarse con endoftalmitis
y desprendimiento de retina. Se deben utilizar tcnicas de inyeccin aspticas adecuadas. Los
pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles infecciones despus de la inyeccin y de la
responsabilidad de reportar cualquier signo de infeccin (por ejemplo, dolor en el ojo o enrojecimiento,
fotofobia, visin borrosa) inmediatamente.
Reacciones de hipersensibilidad: Hipersensibilidad puede presentar inflamacin intraocular grave, instruir a
los pacientes que informen inflamacin intraocular que se incrementa con la gravedad. Reacciones de
hipersensibilidad Raras (incluyendo anafilaxia) se han asociado con otro inhibidor de VEGF, pegaptanib,
que ocurre dentro de varias horas de uso; vigilar de cerca. Equipo y personal adecuados deben estar
disponibles para el seguimiento y tratamiento de la anafilaxia.
Aumento de la presin intraocular: Antes y despus de la inyeccin intravtrea, la presin intraocular puede
aumentar. Despus de la inyeccin Aparicin se ve dentro de 60 minutos. Monitorear la presin
intraocular antes y despus de la inyeccin y gestionar en consecuencia.

 Los eventos tromboemblicos: riesgo de eventos tromboemblicos, especialmente ictus, se puede aumentar
despus de la administracin intravtrea de inhibidores del VEGF. Tenga precaucin en pacientes con
factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT)
Trastornos visuales: las inyecciones intravtreas de ranibizumab pueden inducir alteraciones visuales
temporales que deterioran la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Los pacientes afectados
deben ser advertidos de abstenerse de conducir o utilizar maquinaria hasta la resolucin de alteraciones
visuales.
Preocupaciones relacionadas con la enfermedad:
edema macular diabtico (DME): anlisis conjunto de ensayos que incluan pacientes DME revel una mayor
incidencia de eventos fatales en pacientes tratados con ranibizumab DME en comparacin con el
control (3% en los pacientes tratados con 0,3 mg en los primeros 2 aos, frente a un 1% en el
control). En general, la incidencia de vctimas mortales fue consistente con las muertes que
normalmente se observan en pacientes con complicaciones diabticas avanzadas, sin embargo, una
posible asociacin entre los eventos fatales y la administracin intravtrea de inhibidores del VEGF no
se puede excluir.

Metabolismo / Efectos Transporte

No se conoce ninguno.

Interacciones medicamentosas
(Para obtener informacin adicional: Lanzamiento Lexi-Interact Programa Interacciones de Drogas )

No hay interacciones significativas conocidas.

Factor de Riesgo en el Embarazo

C ( ver tabla )

Implicaciones Embarazo
Efectos fetales adversos se han observado en algunos estudios de reproduccin animal. Basndose en su
mecanismo de accin, se espera que los efectos adversos en el embarazo. Etiquetado de Canad recomienda que
las mujeres en edad frtil uso potencial anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y esperar 3 meses despus de la
terapia antes de intentar concebir.

Lactancia
La excrecin en la leche materna desconocida / uso precaucin

Consideraciones para amamantar

No se sabe si el ranibizumab se excreta en la leche materna. El fabricante recomienda la mxima precaucin en la
administracin de ranibizumab para mujeres en lactancia.

Precio: EE.UU.
Solucin (Lucentis intraocular)
0.3 mg/0.05 ml (0,05 ml): $ 1404.00
0,5 mg/0.05 ml (0,05 ml): $ 2437.50
Descargo de responsabilidad: Los datos de precios proporcionan un AWP representante y / o precio AAWP de un
solo fabricante de la marca y / o producto genrico, respectivamente. Los datos de precios deben ser utilizados para
fines de referencia solamente, y como tal, no se deben utilizar para establecer o adjudicar ningn precio de
reembolso o de las funciones de compra. Datos de precios se actualiza mensualmente.

Parmetros de Monitoreo

La presin intraocular (antes y 30 minutos despus de la inyeccin a travs de la tonometra); considerar el control
para la perfusin de la cabeza del nervio ptico inmediatamente despus de la inyeccin; signos de infeccin /
inflamacin (por primera semana despus de la inyeccin); la perfusin de la retina, endoftalmitis; agudeza visual

Internacionales Marcas Comerciales

Lucentis (AR, AT, AU, BE, BR, CH, CN, CO, CZ, DE, DK, CE, EE, ES, FR, GB, GR, HK, ID, IE, IL, IN, IT,
KP, MI, NO, NZ, PE, PH, PL, PT, RU, SE, SG, TH, TR, TW, ZA)

Mecanismo de accin
El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une e inhibe el factor
de crecimiento endotelial humana Un vascular (VEGF-A). El ranibizumab inhibe el VEGF se una a sus receptores y
por lo tanto la supresin de la neovascularizacin y la desaceleracin de la prdida de visin.

Farmacodinamia / Cintica
Absorcin: Los niveles bajos se detectaron en el suero despus de la inyeccin intravtrea
Eliminacin de vida media: Vtreo: ~ 9 das

Everolimus: Informacin sobre medicamentos,en

Acceso Lexicomp en lnea aqu.,en

Derechos de autor 1978-2014 Lexicomp, Inc. Todos los derechos reservados.,en

(Para ms informacin ver "Everolimus: informacin sobre drogas Paciente" y ver "Everolimus: informacin sobre
medicamentos peditricos" )Para las abreviaturas y smbolos que se pueden utilizar en Lexicomp ( ver tabla ),en

ALERTA: Advertencia EE.UU. en caja,en

El etiquetado aprobado por la FDA incluye un recuadro de advertencia. Vea la seccin de Advertencias /
Precauciones durante un breve resumen de esta informacin. Vase la redaccin literal de la caja de alerta, consulte
la etiqueta del producto o www.fda.gov .

Marcas Comerciales: EE.UU.

Afinitor;

Afinitor Disperz;

Zortress

Marcas Comerciales: Canad

Afinitor

Categora farmacolgica

Agente antineoplsico, Inhibidor de quinasa mTOR;

Agente inmunosupresor;

Inhibidor de quinasa mTOR

Dosificacin: Adultos
Nota: Tablets (Afinitor, Zortress) y tabletas para suspensin oral (Afinitor Disperz) no son intercambiables; Afinitor
Disperz slo est indicado para el tratamiento de subependimaria astrocitoma de clulas gigantes (SEGA), en
conjunto con el control teraputico.No combinar formulaciones para lograr la dosis deseada.

El cncer de mama, y avanzado con receptores hormonales positivos, HER2-negativo: Oral: tratamiento de 10
mg una vez al da (en combinacin con exemestano), contine ya no clnicamente beneficiosa hasta o hasta
una toxicidad inaceptable
Los tumores neuroendocrinos pancreticos (PNET), avanzada: orales: 10 mg una vez al da, seguir el
tratamiento hasta que ya no clnicamente beneficioso o hasta que la toxicidad inaceptable

Angiomiolipoma renal: oral: 10 mg una vez al da, seguir el tratamiento hasta que ya no clnicamente beneficioso o
hasta que la toxicidad inaceptable
Cncer de clulas renales, avanzado (RCC): oral: 10 mg una vez al da, seguir el tratamiento hasta que ya no
clnicamente beneficioso o hasta que la toxicidad inaceptable
El trasplante heptico, la profilaxis de rechazo (comenzar al menos 30 das despus del trasplante): Oral:
Inicial: 1 mg dos veces al da, ajustar la dosis de mantenimiento si es necesario a un 4 - a intervalos de 5 das
(de ajuste de la dosis previa) sobre la base de las concentraciones sricas, tolerabilidad, y la respuesta;
concentracin en suero objetivo es entre 3 y 8 ng / ml (sobre la base de un / mtodo de ensayo de MS / MS
LC); administrar en combinacin con tacrolimus (dosis reducida requiere) y corticosteroides
El trasplante renal, la profilaxis de rechazo: Oral: Inicial: 0,75 mg dos veces al da, ajustar la dosis de
mantenimiento si es necesario a un 4 - a intervalos de 5 das (de ajuste de la dosis previa) sobre la base de
las concentraciones sricas, la tolerabilidad y la respuesta, la concentracin srica meta es entre 3 y 8 ng / ml
(sobre la base de un / mtodo de ensayo de MS / MS LC); administrar en combinacin con la induccin de
basiliximab y simultneamente con ciclosporina (ajuste de la dosis requerida) y corticosteroides
Subependimario astrocitoma clulas gigantes (de SEGA, la dosificacin basada en la superficie corporal
[BSA]): Oral:
Etiquetado EE.UU.: Dosis inicial: 4.5 mg / m 2 una vez al da; ronda de la tableta ms cercana (tableta o
tableta para suspensin oral) de tamao.
Etiquetado canadiense: Dosis inicial:
0,5-1,2 m 2 : 2,5 mg una vez al da
01.03 a 02.01 m 2 : 5 mg una vez al da
2,2 m 2 : 7,5 mg una vez al da
Evaluar las concentraciones valle en sangre ~ 2 semanas despus de la iniciacin everolimus o con
modificaciones de la dosis, la iniciacin o cambio en la terapia concurrente CYP3A4 inhibidor / inductor,
cambios en la insuficiencia heptica, y al cambiar las formas de dosificacin entre comprimidos Afinitor
Afinitor y Disperz, ajustar la dosis de mantenimiento si es necesario en intervalos de 2 semanas para
alcanzar y mantener las concentraciones mnimas de entre 5 y 15 ng / mL; monitorear las
concentraciones mnimas de forma rutinaria; dosis de una vez estable se alcanza y si BSA es estable a
lo largo del tratamiento, las concentraciones mnimas del monitor cada 6-12 meses; monitorear cada 3-6
meses si BSA est cambiando. Continuar hasta la progresin de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Si artesa <5 ng / ml: Aumentar la dosis de 2,5 mg / da (comprimidos) o 2 mg / da (tabletas para suspensin
oral)
Si bajada del> 15 ng / ml: Reducir la dosis de 2,5 mg / da (comprimidos) o 2 mg / da (tabletas para
suspensin oral)
Si la reduccin necesaria de la dosis en los pacientes que recibieron la dosis ms baja disponible, administrar
cada dos das.
Los tumores carcinoides, avanzado (uso sin etiqueta): Oral: 10 mg una vez al da (en combinacin con
octreotida LAR) hasta la progresin de la enfermedad o toxicidad (Pavel, 2010)
Macroglobulinemia, en recada o refractario (uso sin etiqueta) de Waldenstrm: oral: 10 mg una vez al da
hasta la progresin de la enfermedad o toxicidad (Ghobrial, 2010)

Ajuste de la dosis de los inhibidores de CYP3A4 / inductores concomitantes y / o inhibidores de P-gp:

El cncer de mama, PNET, RCC, angiomiolipoma renal:
Los inductores del CYP3A4: los inductores fuertes: Evitar la administracin concomitante con inductores
potentes del CYP3A4, y si el uso concomitante no puede evitarse, considere ajustar la dosis de

everolimus hacia arriba en incrementos de 5 mg hasta 20 mg al da, con un cuidadoso control. Si se

interrumpe la fuerte enzima CYP3A4 inductor, reducir el everolimus a la dosis inicial recomendada o a la
dosis utilizada antes de la iniciacin del inductor de CYP3A4.
CYP3A4 o de la P-gp inhibidores:
Inhibidores fuertes: Evitar la administracin concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4.
Moderados del CYP3A4 y / o inhibidores de P-gp:
Etiquetado EE.UU.: Reducir la dosis de everolimus 2,5 mg una vez al da; puede considerar un
aumento de 2,5 mg a 5 mg una vez al da sobre la base de la tolerancia del
paciente. Cuando se interrumpe el inhibidor moderado, permitir ~ 2-3 das a transcurren
antes de ajustar el everolimus hacia arriba a la dosis inicial recomendada o a la dosis
utilizada antes de la iniciacin del inhibidor moderado.
Etiquetado canadiense: Reducir la dosis de everolimus en un 50%; nuevas reducciones pueden
ser necesarias para las reacciones adversas. Si se requiere una reduccin de la dosis para
los pacientes que recibieron la dosis ms baja disponible, considere dosis a das alternos.
Trasplante renal: ajuste de la dosis puede ser necesario sobre la base de las concentraciones sricas de
everolimus
SEGA:
Los inductores del CYP3A4: los inductores fuertes:
El etiquetado EE.UU.: Evitar la administracin concomitante con inductores potentes del CYP3A4, y si el
uso concomitante no puede evitarse, la dosis de everolimus de partida inicial de 9 mg / m 2 una
vez al da se recomienda, o duplicar la dosis de everolimus; individualizar ajustes de dosis
posteriores en funcin de anlisis farmacolgico . Si se interrumpe la fuerte enzima CYP3A4
inductor, reducir la dosis de everolimus en ~ 50% o a la dosis utilizada antes de la iniciacin del
inductor de CYP3A4; reevaluar concentracin valle despus de ~ 2 semanas.
Etiquetado canadiense: Evitar la administracin concomitante con inductores potentes del CYP3A4, y si
el uso concomitante no puede evitarse y el nivel de everolimus <5 ng / ml, puede aumentar la
dosis diaria de 2,5 mg cada dos semanas hasta que la concentracin mnima de everolimus
objetivo es de 5-10 ng / mL. Evaluar la concentracin mnima y la tolerancia antes de cada ajuste
de dosis. Si se interrumpe la fuerte enzima CYP3A4 inductor, reducir everolimus a la dosis
utilizada antes de la iniciacin del inductor CYP3A4; reevaluar concentracin valle despus de ~ 2
semanas.
CYP3A4 o de la P-gp inhibidores:
Inhibidores fuertes: Evitar la administracin concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4.
CYP3A4 y / o inhibidores de la P-gp moderados: Dosis inicial: everolimus
Etiquetado EE.UU.: 2,5 mg / m 2 una vez al da o reducir la dosis de everolimus por ~ 50% (si se
requiere reduccin de la dosis para los pacientes que recibieron la dosis ms baja
disponible, considere da alternativo de dosificacin)
Etiquetado canadiense: Reducir la dosis de everolimus en ~ 50% (si se requiere reduccin de la
dosis para los pacientes que recibieron la dosis ms baja disponible, considere la
dosificacin en das alternos)
Evaluar las concentraciones mnimas despus de ~ 2 semanas; individualizar la dosificacin
basada en la monitorizacin teraputica.Si se interrumpe el inhibidor moderado, permita 23 das a transcurren antes de ajustar el everolimus hacia arriba por ~ 50% o a la dosis
utilizada antes de la iniciacin del inhibidor moderado; reevaluar las concentraciones
mnimas despus de ~ 2 semanas.

Dosificacin: Pediatra

(Para ms informacin ver "Everolimus: informacin sobre medicamentos peditricos" )

Nota: Tablets (Afinitor, Zortress) y tabletas para suspensin oral (Afinitor Disperz) no son intercambiables. No
combinar formulaciones para lograr la dosis deseada.

Subependimario astrocitoma de clulas gigantes (SEGA): Los nios 1 ao (etiquetado EE.UU.) o 3 aos
(etiquetado canadiense): Consulte la dosis de adultos.

Dosificacin: Geriatra
Consulte la dosificacin para adultos.

Dosificacin: Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis.

Dosificacin: Insuficiencia heptica

Deterioro leve (Child-Pugh clase A):
El cncer de mama, PNET, RCC, angiomiolipoma renal: Reducir la dosis a 7,5 mg una vez al da, si no es tolerado,
puede reducir an ms a 5 mg una vez por da.
Hgado o el trasplante renal: Reducir la dosis inicial de ~ 33%; individualizar la dosificacin posterior basado en la
monitorizacin teraputica (concentracin mnima de destino: 3-8 ng / ml).
SEGA:
Etiquetado EE.UU.: Ajuste a la dosis inicial puede no ser necesario; posterior dosificacin se basa en la
monitorizacin teraputica (monitor de ~ 2 semanas despus de la iniciacin, modificaciones de la
dosis, o despus de cualquier cambio en el estado heptico; concentracin mnima de destino: 5-15 ng /
mL) .
Etiquetado canadiense: Inicial:
Los pacientes 18 aos de edad: 75% de la dosis habitual basado en BSA calculado (redondeado a la
fortaleza ms cercana)
Los pacientes <18 aos de edad: No se recomienda.
Insuficiencia moderada (Child-Pugh clase B):
El cncer de mama, PNET, RCC, angiomiolipoma renal: Reducir la dosis de 5 mg una vez al da, si no es tolerado,
puede reducir an ms a 2,5 mg una vez al da.
Hgado o el trasplante renal: Reducir la dosis inicial de ~ 50%; individualizar la dosificacin posterior basado en la
monitorizacin teraputica (concentracin mnima de destino: 3-8 ng / ml).
SEGA:
Etiquetado EE.UU.: Ajuste a la dosis inicial puede no ser necesario; posterior dosificacin se basa en la
monitorizacin teraputica (monitor de ~ 2 semanas despus de la iniciacin, modificaciones de la
dosis, o despus de cualquier cambio en el estado heptico; concentracin mnima de destino: 5-15 ng /
mL) .
Etiquetado canadiense: Inicial:
Los pacientes 18 aos de edad: 50% de la dosis habitual basado en BSA calculado (redondeado a la
fortaleza ms cercana)
Los pacientes <18 aos de edad: No se recomienda.
Deterioro grave (Child-Pugh clase C):

El cncer de mama, PNET, RCC, angiomiolipoma renal: Si el beneficio potencial supera los riesgos, una dosis
mxima de 2,5 mg una vez al da puede ser utilizado.
Hgado o el trasplante renal: Reducir la dosis inicial de ~ 50%; individualizar la dosificacin posterior basado en la
monitorizacin teraputica (concentracin mnima de destino: 3-8 ng / ml).
SEGA:
Etiquetado EE.UU.: Reducir la dosis inicial a 2,5 mg / m 2 (dosis o corriente de ~ 50%) una vez al da; posterior
dosificacin se basa en la monitorizacin teraputica
Etiquetado canadiense: No se recomienda.

Dosificacin: Ajuste de la toxicidad

El cncer de mama (los ajustes se aplican a everolimus), PNET, RCC, angiomiolipoma renal, SEGA: Reducir
la dosis de everolimus en ~ 50%, si es necesario ajustar la dosis:
Neumonitis no infecciosa:
Grado 1 (cambios radiolgicos indicativos de neumonitis asintomticos): ajuste de la dosis necesaria;
monitorear adecuadamente.
Grado 2 (sintomtico, pero no interferir con las actividades de la vida diaria [AVD]): Considere la
posibilidad de interrumpir el tratamiento, descartar la infeccin, y considerar los corticosteroides
hasta que los sntomas mejoran a grado 1; reiniciar con una dosis menor.(Suspender si la
recuperacin no se produce dentro de las 4 semanas.)
Grado 3 (sintomticos, interfiere en las actividades cotidianas, el oxgeno se indica): Interrumpir el
tratamiento hasta que los sntomas mejoren a grado 1; descartar la infeccin y considerar el
tratamiento con corticosteroides, puede reiniciar con una dosis menor. Si toxicidad de grado 3 se
repite, considerar la discontinuacin.
Grado 4 (que amenaza la vida, el apoyo ventilatorio indicado): Interrumpir el tratamiento; descartar la
infeccin; considerar el tratamiento con corticosteroides.
Estomatitis (evitar el uso de productos que contengan alcohol, agua oxigenada, yodo, o derivados de tomillo):
Grado 1 (sntomas mnimos, una dieta normal): ajuste de la dosis necesaria, gestionar con enjuague
bucal (agua salada no alcohlica o isotnico) varias veces al da
Grado 2 (sintomtico, pero se puede comer y tragar dieta modificada): Interrumpir el tratamiento hasta
que los sntomas mejoren a grado 1; reiniciar una misma dosis, si se repite en la estomatitis de
grado 2, el tratamiento de interrupcin hasta que los sntomas mejoran a grado 1 y luego
reinician a una menor dosis. Tambin manejar con analgsicos tpicos (orales) (por ejemplo,
benzocana, aminobenzoato de butilo, tetracana, mentol, o fenol) corticosteroides tpicos
(orales) (por ejemplo, triamcinolona).
Grado 3 (sintomticos e incapaz de alimento por va oral o hidrato adecuadamente): Interrumpir el
tratamiento hasta que los sntomas mejoren a grado 1, y luego reiniciar con una dosis
menor. Tambin manejar con analgsicos tpicos (orales) (por ejemplo, benzocana,
aminobenzoato de butilo, tetracana, mentol, o fenol) corticosteroides tpicos (orales) (por
ejemplo, triamcinolona).
Grado 4 (sntomas que amenazan la vida): suspender el tratamiento; iniciar el tratamiento mdico
adecuado.
Toxicidad metablica (por ejemplo, la hiperglucemia, dislipidemia):
Grado 1: ajuste de la dosis necesaria; iniciar el tratamiento mdico adecuado y el monitor.
Grado 2: ajuste de la dosis necesaria, gestionar con el tratamiento mdico adecuado y el monitor.
Grado 3: Interrumpir temporalmente el tratamiento; reiniciar con una dosis menor, gestionar con el
tratamiento mdico adecuado y el monitor.

Grado 4: Interrumpir el tratamiento, gestionar con el tratamiento mdico adecuado.

Las toxicidades no hematolgicas (excluyendo neumonitis, estomatitis, o toxicidad metablica):
Grado 1: Si la toxicidad es tolerable, no necesario ajustar la dosis; iniciar el tratamiento mdico
adecuado y el monitor.
Grado 2: Si la toxicidad es tolerable, no necesario ajustar la dosis; iniciar el tratamiento mdico
adecuado y el monitor. Si la toxicidad se vuelve intolerable, interrumpir temporalmente el
tratamiento hasta la mejora a grado 1 y reanudase a la misma dosis, si la toxicidad se repite en
el grado 2, interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la mejora a grado 1 y luego reiniciar
con una dosis menor.
Grado 3: Interrumpir temporalmente el tratamiento hasta la mejora a grado 1, iniciar el tratamiento
mdico adecuado y el monitor.Puede reiniciar con una dosis menor, si se repite en la toxicidad de
grado 3, considerar la discontinuacin.
Grado 4 (sntomas que amenazan la vida): suspender el tratamiento; iniciar el tratamiento mdico
adecuado.
Hgado o el trasplante renal:
Evidencia de infeccin por poliomavirus o PML: Considere la posibilidad de reduccin de la inmunosupresin
(teniendo en cuenta los riesgos asociados con la disminucin de aloinjertos inmunosupresin)
Neumonitis (grado 4 sntomas) o una infeccin fngica sistmica invasiva: Suspenda
SEGA: Otros / reacciones adversas intolerables graves: Temporalmente reducir la dosis (de ~ 50% de la dosis
previa) y / o interrumpir temporalmente el tratamiento, si es necesario reducir la dosis en los pacientes que
recibieron la dosis ms baja disponible, considere da alternativo de dosificacin.

Presentaciones: EE.UU.
Excipiente informacin presentada cuando est disponible (limitado, sobre todo para los genricos); consultar el
etiquetado del producto especfico.
Tablet Oral:
Afinitor: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg
Zortress: 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg
Tablet Soluble Oral:
Afinitor Disperz: 2 mg, 3 mg, 5 mg

Presentaciones: Canad
Excipiente informacin presentada cuando est disponible (limitado, sobre todo para los genricos); consultar el
etiquetado del producto especfico.
Tablet Oral:
Afinitor: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Equivalente genrico disponible: EE.UU.

N

Gua del Medicamento

Una gua de la medicacin del paciente aprobado por la FDA, que est disponible con la informacin del producto y
de la siguiente, se debe dispensar con este medicamento;
Zortress: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM209840.pdf

Administracin

Se puede tomar con o sin alimentos, para reducir la variabilidad, tome constantemente con respecto a la
alimentacin.Prdida de dosis de Afinitor se pueden tomar hasta 6 horas despus de la hora programada
regularmente; si> 6 horas, tiempo en reanudar la prxima hora regularmente programada.
Tabletas: Trague entera con un vaso de agua. No rompa, mastique ni muela (no administrar las tabletas que se
aplastan o se rompen). Evite el contacto con o la exposicin a las pastillas trituradas o partidas.
Los comprimidos para suspensin oral: Administrar, ya que slo una suspensin. Administrar inmediatamente
despus de la preparacin; descartar si no se administra dentro de 60 minutos despus de la
preparacin. Preparar suspensin en slo agua. No rompa ni triture las tabletas.
Preparacin de una jeringa oral: Lugar dosis en 10 ml jeringa oral (mximo 10 mg / jeringa, el uso de una
jeringa adicional para dosis> 10 mg).Dibuja ~ 5 ml de agua y ~ 4 ml de aire en la jeringa oral; deje
reposar (la punta hacia arriba) en un recipiente hasta que las tabletas se encuentran en suspensin (3
minutos). Invierta suavemente la jeringa 5 veces inmediatamente antes de su administracin;
administrar contenidos, a continuacin, aadir ~ 5 ml de agua y ~ 4 ml de aire a la misma jeringa,
remolino para suspender partculas restantes y administrar todo el contenido.
Preparacin en un vaso pequeo: Lugar dosis en un vaso pequeo ( 100 ml) contiene aproximadamente 25
ml de agua (mximo 10 mg / vidrio, el uso y el vidrio adicional a dosis> 10 mg); deje reposar hasta que
las tabletas se encuentran en suspensin (3 minutos). Revuelva suavemente con cuchara
inmediatamente antes de su administracin; administrar contenidos, a continuacin, aadir 25 ml de
agua ~ al mismo vaso, revuelva con misma cuchara para suspender partculas restantes y administrar
todo el contenido.
El cncer de mama, los tumores neuroendocrinos pancreticos, cncer de clulas renales, angiolipoma renal, SEGA:
Administrar a la misma hora cada da.
El trasplante de hgado: Administrar consistentemente ~ 12 horas; administrar al mismo tiempo como tacrolimus.
El trasplante renal: Administrar consistentemente ~ 12 horas; administrar al mismo tiempo que la ciclosporina.

Agente peligroso, tomando las precauciones adecuadas para el manejo y disposicin final (NIOSH, 2012) .

Uso
Afinitor: Tratamiento de avanzado con receptores hormonales positivos, el cncer de mama HER2-negativo en las
mujeres posmenopusicas (en combinacin con exemestano y letrozol despus o el fracaso anastrozol), el
tratamiento de cncer de clulas renales avanzado (CCR), despus de sunitinib o sorafenib fracaso, el
tratamiento de la insuficiencia renal angiomiolipoma con complejo de esclerosis tuberosa (TSC) no se requiere
ciruga inmediata, el tratamiento de subependimaria astrocitoma de clulas gigantes (SEGA) asociado con
CET que requiere una intervencin, pero no pueden ser resecados con intencin curativa, el tratamiento de
tumores neuroendocrinos pancreticos avanzados, metastsicos o irresecables (PNET)
Afinitor Disperz: Tratamiento de subependimaria astrocitoma de clulas gigantes (SEGA) asociado con CET que
requiere una intervencin, pero no puede ser resecado con intencin curativa
Zortress: Profilaxis del rechazo de rganos en pacientes con trasplante renal de moderada a baja riesgo
inmunolgico (en combinacin con basiliximab, la ciclosporina y corticosteroides); profilaxis del rechazo de
rganos en trasplante de hgado (en combinacin con tacrolimus y corticosteroides)

Uso - Sin etiqueta

El tratamiento de la recada o refractario macroglobulinemia de Waldenstrm (WM), el tratamiento de los tumores
carcinoides avanzados progresistas

Temas de Seguridad de Medicamentos

Cuestiones Sound-alike/look-alike:
Everolimus puede confundirse con sirolimus, tacrolimus, temsirolimus

Afinitor puede confundirse con afatinib

Alta medicamentos de alerta:
Este medicamento pertenece a una clase del Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos (ISMP)
incluye entre su lista de clases de drogas que tienen un mayor riesgo de causar dao al paciente
significativo cuando se utiliza en error.
Cuestiones de administracin:
Tablets (Afinitor, Zortress) y tabletas para suspensin oral (Afinitor Disperz) no son intercambiables; no
combine formulaciones para lograr la dosis deseada.

Reacciones adversas significativas

> 10%:
Cardiovascular: Edema perifrico (4% a 45%), la hipertensin (4% a 30%; crisis hipertensiva: 1%)
Sistema nervioso central: Fatiga (7% a 45%), fiebre (13% a 32%), cefalea (18% a 30%), convulsiones (5% a
29%), cambios de comportamiento (ansiedad / agresin / alteracin de la conducta; SEGA: 21%), el
insomnio (6% a 17%), mareo (7% a 14%)
Dermatolgicos: erupcin de la piel (18% a 59%), celulitis (SEGA: 29%), erupcin acneiforme (3% a 25%),
enfermedad de las uas (incluyendo onicoclasis, 4% a 22%), el acn vulgar (3% a 22 %), el prurito
(13% a 21%), xeroderma (9% a 18%), dermatitis de contacto (14%), excoriacin (14%)
Endocrino y metablico: hipercolesterolemia (17% a 85%), hiperglucemia (12% a 75%; grados 3/4: <1% a
17%), hipertrigliceridemia ( 73%), disminucin del bicarbonato en suero ( 56%), hipofosfatemia (9% a
49%), hipocalcemia (17% a 37%), disminucin de la albmina srica ( 33%), diabetes mellitus ([nueva
aparicin] <10%; trasplante de hgado: 32%), hipoglucemia ( 32% ), hipocalemia (12% a 29%),
hiperlipidemia (renal, trasplante de hgado: 21% a 24%), hipercaliemia (trasplante renal: 18%),
amenorrea ( 17%), hiponatremia ( 16%), el metabolismo de lpidos trastorno (trasplante renal: 15%),
hipomagnesemia (trasplante renal: 14%)
Gastrointestinales: Estomatitis (onclogos utiliza: 44% a 86%; rango tercero: 4% a 9%, de grado 4: <1%;
trasplante renal: 8%), diarrea (14% a 50%; rango tercero: 5% ; grado 4: <1%), estreimiento (10% a
38%), dolor abdominal (3% a 36%), nuseas (8% a 32%; rango tercero: 2%; grado 4: <1%) ,
disminucin del apetito (6% a 30%), anorexia (1% a 30%), vmitos (15% a 29%; rango tercero: 2%;
grado 4: <1%), prdida de peso (9% a 28 %), disgeusia (1% a 22%), gastroenteritis (1% a 18%),
xerostoma (8% a 11%)
Genitourinario: Infeccin del tracto urinario (5% a 22%), hematuria (trasplante renal: 12%), disuria (trasplante
renal: 11%)
Hematolgicos y oncolgicos: Anemia (26% a 92%; grados 3/4: 15%, grado 4: <1%), prolongacin del
tiempo de tromboplastina parcial (SEGA: 72%), leucopenia (oncologa utiliza: 26% a 58% ; renal,
trasplante de hgado: 3% a 12%), linfocitopenia (20% a 54%; grados 3/4: 18%), trombocitopenia
(Oncologa utiliza: 19% a 54%; grado 3: 3%; renal trasplante: <10%), neutropenia ( 46%; grados 3/4:
9%)
Heptica: aumento de AST en suero (23% a 89%; grado 3: 4%; grado 4: <1%), aumento de la fosfatasa
alcalina en el suero (utiliza la oncologa: 32% a 74%; renal, trasplante de hgado: <10%) , el aumento de
la ALT srica (18% a 51%; grado 3: 4%; grado 4: 1%)
Infeccin: Infeccin (13% a 62%; grado 3: 4% a 7%; grado 4: 1% a 3%)
Neuromuscular y esqueltico: Debilidad (13% a 33%), artralgia ( 20%), dolor de espalda (11% a 15%), dolor
en las extremidades (8% a 14%)
tico: otitis (6% a 36%)
Renal: Aumento de la creatinina srica (11% a 50%)

Respiratorio: infeccin del tracto respiratorio superior (11% a 82%), la sinusitis (3% a 39%), tos (7% a 30%),
disnea (20% a 24%; grado 3: 2% a 6%; grado 4: 1%), epistaxis ( 22%), neumonitis (que incluye
alveolitis, enfermedad pulmonar intersticial, infiltrado pulmonar, hemorragia alveolar pulmonar, toxicidad
pulmonar, 1% a 19%; grado 3: 3% a 4%; grado 4 : <1%), congestin nasal (14%), rinitis (14%), faringitis
(4% a 11%)
Varios: Cicatrizacin de heridas deterioro (trasplante de hgado: 11%; utiliza la oncologa: <1%)
1% a 10%:
Cardiovascular: Dolor de pecho (5%), taquicardia (3%), insuficiencia cardaca (1%), angina de pecho,
fibrilacin auricular, dolor en el pecho, trombosis venosa profunda, edema (generalizada), hipotensin,
palpitaciones, sncope, tromboembolismo venoso
Sistema nervioso central: La depresin (5%), cefalea (5%), parestesias (5%), escalofros (4%), agitacin,
somnolencia, alucinaciones, hemiparesia, hipoestesia, letargia, malestar general, neuralgia
Dermatolgicas: Eczema (10%), alopecia ( 10%), eritrodisestesia palmo-plantar ([sndrome mano-pie] 5%),
ppulas (5%), eritema (4%), la pitiriasis rosada (4%), piel lesin (4%), hirsutismo, hiperhidrosis,
hipertricosis
Endocrino y metablico: hipermenorrea (6% a 10%), la enfermedad menstrual (6% a 10%), dismenorrea (6%),
menstruaciones irregulares (6%), exacerbacin de la diabetes mellitus (2%), la apariencia cushingoide,
deficiencia de cianocobalamina , la deshidratacin, la gota, hipercalcemia, el hiperparatiroidismo, la
hiperfosfatemia, hiperuricemia, deficiencia de hierro, quistes ovricos, edema escrotal
Gastrointestinales: Gastritis (7%), las hemorroides (5%), dispepsia (4%), disfagia (4%), ageusia (1%),
distensin abdominal, malestar epigstrico, flatulencia, reflujo gastroesofgico, hiperplasia gingival,
hematemesis, intestinal obstruccin, el herpes oral
Genitourinario: hemorragia dentro de la vagina (8%), espasmos de la vejiga, la disfuncin erctil, la
polaquiuria, piuria, retencin urinaria, urgencia urinaria
Hematolgicos y oncolgicos: Neoplasia (trasplante de hgado: 4%), hemorragia (3%), leucocitosis,
linfadenopata, pancitopenia (renal, trasplante de hgado)
Heptica: Aumento de la bilirrubina srica (3% a 10%; grados 3/4: 1%), alteracin de las pruebas hepticas
funcionales (con trasplante heptico: 7%), ascitis (trasplante heptico: 4%), aumento de las
transaminasas sricas
Hipersensibilidad: Hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis, disnea, sofocos, dolor en el pecho, angioedema,
3%)
Infeccin: La infeccin por el virus BK, candidiasis, infeccin por herpes, sepsis
Neuromuscular y esqueltico: Espasmo muscular ( 10%), temblor (8% al 9%), dolor en la mandbula (3%),
hinchazn de las articulaciones, dolor musculoesqueltico, mialgia, osteonecrosis, osteopenia,
osteoporosis, la espondilitis
Oftlmica: edema de prpados (4%), hiperemia ocular (4%), conjuntivitis (2%), visin borrosa, cataratas
Renal: La insuficiencia renal (3%), hidronefrosis, aumento del nitrgeno ureico en sangre, la nefritis intersticial,
poliuria, la proteinuria, trombosis de la arteria renal, insuficiencia renal
Respiratoria: derrame pleural (del 5% al 7%), nasofaringitis (6%), neumona (6%), bronquitis (4%), dolor
faringolarngeo (4%), rinorrea (3%), atelectasia, infeccin del tracto respiratorio inferior, dolor
orofarngeo, edema pulmonar, embolia pulmonar, congestin nasal, sibilancias
Sudores nocturnos, peritonitis, complicaciones de la herida postoperatoria (incluyendo hernia incisional):
Varios
<1% (Limitado a importantes o potencialmente mortales): La aspergilosis, azoospermia, paro cardaco, disminucin
de la testosterona plasmtica, retencin de lquidos, trombosis de la arteria heptica, la reactivacin de

hepatitis B, la influenza, la colestasis intraheptica, linfoma maligno, oligospermia, pancreatitis,

leucoencefalopata multifocal progresiva , embolia pulmonar, dificultad respiratoria, neoplasias de la piel,
sinovitis (grave), la trombosis del injerto vascular, microangiopata trombtica / sndrome de prpura
trombocitopnica trombtica / hemoltico urmico (TMA / PTT / SUH)

Contraindicaciones
La hipersensibilidad a everolimus, sirolimus, otros derivados de rapamicina, o cualquier componente de la
formulacin.

Advertencias / Precauciones
Las preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:
Angioedema: Everolimus est asociada con el desarrollo de angioedema, el uso concomitante con otros
agentes que se sabe causan (por ejemplo, inhibidores de la ECA) angioedema puede aumentar el
riesgo.
Supresin de mdula sea: descenso de la hemoglobina, neutrfilos, plaquetas y linfocitos han sido
reportados con el uso.
Edema: edema generalizado (incluyendo edema perifrico y linfedema) y la acumulacin de lquido local (por
ejemplo, derrame pericrdico, derrame pleural, ascitis) puede ocurrir.
Efectos sobre la fertilidad: azoospermia y oligospermia se han observado en los hombres.
Injerto trombosis: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Un mayor riesgo de arteria renal y trombosis
venosa ha sido reportado con el uso en el trasplante renal, por lo general dentro de los primeros
30 das despus del trasplante, puede resultar en la prdida del injerto.
La trombosis de la arteria heptica: los inhibidores de mTOR se asocian con un aumento de la trombosis de
la arteria heptica, la mayora de los casos han sido reportados en los 30 das despus del trasplante y
por lo general se procedi a la prdida del injerto o la muerte. No utilice everolimus antes de 30 das
despus del trasplante de hgado.
Infecciones: [Warning EE.UU. en caja]: Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras que pueden
dar lugar a la infeccin; el riesgo de desarrollar bacterias (incluyendo micobacterias),, fngicas y
protozoarias y virales para, oportunistas (incluyendo infeccin por poliomavirus) locales, infecciones
sistmicas, y / o sepsis se incrementa. Infeccin por poliomavirus en pacientes trasplantados puede ser
graves y / o mortales. Nefropata asociada con el virus del polioma (debido a virus BK), lo cual puede
resultar en casos graves de deterioro de la funcin renal y la prdida del injerto renal, se ha observado
con el uso en el trasplante renal. JC asociado a virus progresiva leucoencefalopata mltiple (LMP)
tambin puede estar asociada con el uso de everolimus en el trasplante. Inmunosupresin reducido
(teniendo en cuenta los riesgos de rechazo) debe ser considerado con evidencia de infeccin por
poliomavirus o PML. Reactivacin de la hepatitis B ha sido observada en los pacientes que recibieron
everolimus. Resolver las infecciones fngicas invasivas pre-existentes antes de iniciar el
tratamiento. Pacientes receptores de trasplante debern recibir tratamiento profilctico
para Pneumocystis jirovecii neumona (PCP), y para el citomegalovirus (CMV). Vigilar los signos y
sntomas de la infeccin durante el tratamiento. Suspender si se diagnostica una infeccin fngica
sistmica invasiva (y administrar el tratamiento antifngico adecuado).
Malignidad: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: uso inmunosupresor puede resultar en el desarrollo de
tumores malignos, incluyendo el linfoma y cncer de piel. El riesgo est asociado con la intensidad
del tratamiento y la duracin de la terapia. Para reducir al mnimo el riesgo de cncer de piel, limitar la
exposicin a la luz solar y la luz ultravioleta; usar ropa protectora y use protector solar eficaz.
La mucositis / estomatitis: uso est asociado con lceras en la boca, la mucositis y estomatitis; administrar
con terapia tpica; evitar el uso de alcohol, perxido-, yodo-, o enjuagues bucales a base de
tomillo. Debido al alto potencial de interacciones farmacolgicas, evitar el uso de antifngicos sistmicos
a menos que la infeccin por hongos que se ha diagnosticado.

 La nefrotoxicidad: Las elevaciones en la creatinina srica (generalmente leve), insuficiencia renal, y la

proteinuria han sido observadas con el uso de everolimus; monitorizar la funcin renal (BUN, creatinina,
y / o protena urinaria). El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar cuando se administra junto con
inhibidores de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus), ajustar la dosis de inhibidor de la
calcineurina es necesario. Monitor de la proteinuria, el riesgo de proteinuria aumenta cuando se utiliza
everolimus en combinacin con ciclosporina, y con concentraciones de everolimus en suero superiores.
Neumona: neumonitis no infecciosa (a veces fatales) se ha observado con los inhibidores de mTOR
everolimus, incluyendo, los sntomas incluyen disnea, tos, hipoxia y / o derrame pleural; evaluar
rpidamente empeoramiento de los sntomas respiratorios. Puede requerir la interrupcin del
tratamiento seguido de la reduccin de la dosis (neumonitis ha desarrollado incluso con dosis
reducidas) y / o el tratamiento con corticosteroides; descontinuar para el grado 4 sntomas. Imaging
puede sobreestimar la incidencia de neumonitis clnica.
complicaciones Cicatrizacin de heridas: el uso de everolimus puede retrasar la cicatrizacin y aumentar la
incidencia de complicaciones relacionadas con la herida (por ejemplo, la dehiscencia de heridas,
infeccin, hernia incisional, linfocele, seroma), puede requerir una intervencin quirrgica.
Preocupaciones relacionadas con la enfermedad:
Diabetes: Los aumentos en la glucosa srica son comunes; puede alterar la insulina y / o requisitos de
terapia hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes. El riesgo de diabetes de nueva aparicin se
incrementa con el uso de everolimus despus del trasplante. Lograr niveles ptimos de glucosa antes
del tratamiento.
Trasplante de Corazn: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Aumento de la mortalidad (por lo general
asociados con las infecciones) dentro de los primeros 3 meses despus del trasplante se
observ en un estudio de pacientes con novo trasplante de corazn que reciben regmenes
inmunosupresores que contienen everolimus (con o sin tratamiento de induccin). El uso en el
trasplante de corazn no es recomendable.
Insuficiencia heptica: La exposicin Everolimus est aumentada en pacientes con insuficiencia
heptica. Para los pacientes con cncer de mama, PNET, RCC, o angiomiolipoma renal con
insuficiencia heptica de leve a moderada, se recomiendan dosis reducidas, en pacientes con
insuficiencia heptica grave, se recomienda el uso (en dosis reducidas) si los beneficios potenciales
superan los riesgos. Reduccin de dosis se recomienda en pacientes con trasplante con insuficiencia
heptica (Child-Pugh clase A, B o C); monitorear los niveles valle en sangre de cerca. Para los
pacientes con SEGA, se pueden necesitar dosis reducidas (basado en la monitorizacin teraputica)
para insuficiencia heptica leve y moderada, y se recomiendan en pacientes con insuficiencia heptica
grave; monitorear los niveles valle en sangre. El etiquetado de Canad recomienda en contra del uso de
everolimus en pacientes <18 aos de edad con SEGA y alteraciones hepticas.
Intolerancia hereditaria a la galactosa: Evitar su uso en pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia
de lactasa de Lapp o problemas de absorcin de glucosa o galactosa, puede dar lugar a la diarrea y la
mala absorcin.
Hiperlipidemia: Utilizar con precaucin en pacientes con hiperlipidemia; puede aumentar los lpidos sricos
(colesterol y triglicridos).Concentraciones sricas ms altas se asocian con un mayor riesgo para la
hiperlipidemia. El uso no se ha estudiado en pacientes con colesterol basal> 350 mg / dl. Terapia
antihiperlipidmicos no puede normalizar los niveles.
Insuficiencia renal: una mayor incidencia de erupcin cutnea, infeccin y las interrupciones de dosis han
sido reportados en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 60 ml / min) que
recibieron inhibidores de mTOR para el tratamiento del cncer de clulas renales (Gupta, 2011). No se
han realizado estudios farmacocinticos, los ajustes de dosis no son necesarios en base a la
insuficiencia renal.
Trasplantes (rganos slidos): La seguridad y eficacia de everolimus en pacientes con trasplante renal con
riesgo alto o inmunolgica en el trasplante de rgano slido que no sea renal o heptica no han sido

establecidas. En el trasplante de hgado, tacrolimus tiene un impacto mnimo o nulo sobre las
concentraciones de everolimus farmacocintico.
Concurrentes cuestiones de la farmacoterapia:
inhibidor de la calcineurina terapia combinada: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: Debido al aumento del
riesgo de nefrotoxicidad en el trasplante renal, evite dosis estndar de ciclosporina en
combinacin con everolimus, se recomiendan dosis reducidas de ciclosporina cuando se utiliza
everolimus en combinacin con ciclosporina. monitorizacin teraputica de los se recomienda
ciclosporina y las concentraciones de everolimus. La terapia de combinacin de everolimus y
ciclosporina puede resultar en un aumento de la proteinuria y puede aumentar el riesgo de sufrir /
sndrome de microangiopata trombtica prpura trombocitopnica trombtica / hemoltico urmico
(TMA / PTT / SUH); vigilar los recuentos sanguneos. En el trasplante de hgado, el intervalo de dosis de
tacrolimus y el objetivo debe ser reducida para minimizar el riesgo de nefrotoxicidad.
interacciones Drug-drug/drug-food: pueden existir interacciones potencialmente significativas, requiriendo
dosis o ajuste de la frecuencia, la supervisin adicional y / o la seleccin de la terapia
alternativa. Consulte la base de datos interacciones con otros medicamentos para obtener informacin
ms detallada.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa: En pacientes trasplantados, evitar el uso de ciertos inhibidores de
la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, lovastatina) puede incrementar el riesgo de
rabdomiolisis debido a la interaccin potencial con ciclosporina (que se puede administrar en
combinacin con everolimus para el trasplante).
Utica temas especficos:
Las formulaciones de comprimidos: Comprimidos (Afinitor , Zortress ) y las tabletas para suspensin oral
(Afinitor Disperz) no son intercambiables; Afinitor Disperz slo est indicado en combinacin con la
monitorizacin teraputica para el tratamiento de SEGA. No combinar formulaciones para lograr la dosis
deseada.
Manejo especial:
Agente peligrosa: Tome las precauciones apropiadas de manipulacin y eliminacin (NIOSH, 2012) .
Otras advertencias / precauciones:
Uso adecuado: Siga el tratamiento con everolimus para el cncer de clulas renales, siempre y cuando el
beneficio clnico se demuestra o hasta la aparicin de toxicidad inaceptable.
Mtodo de ensayo: Para las indicaciones que requieren concentraciones valle en sangre para determinar los
ajustes de dosis, un mtodo consistente se debe utilizar, los valores de concentracin de diferentes
mtodos de anlisis pueden no ser intercambiables.
mdico con experiencia: [Recuadro de Advertencia EE.UU.]: En el trasplante, everolimus slo debe ser
utilizado por mdicos con experiencia en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes
trasplantados. De laboratorio y de apoyo los recursos mdicos adecuados deben estar
fcilmente disponibles.
Vacunas: Los pacientes no deben ser inmunizados con vacunas de virus vivos durante o poco despus del
tratamiento, y deben evitar el contacto con recin vacunados (vacuna viva) individuos. En los pacientes
peditricos tratados para SEGA, serie completa recomendada de las vacunas de virus vivo de la
infancia antes del tratamiento (si el tratamiento de everolimus inmediata no est indicada); un rgimen
de vacunacin acelerada puede ser apropiado.

Metabolismo / Efectos Transporte

El sustrato de la CYP3A4 (principal), P-glicoprotena; Nota: Asignacin de Major estado sustrato Menor / basado en
el potencial de interaccin farmacolgica clnicamente relevante

Interacciones medicamentosas

(Para obtener informacin adicional: Lanzamiento Lexi-Interact Programa Interacciones de Drogas )

Inhibidores de la ECA: everolimus puede mejorar el efecto adverso / txica de inhibidores de la ECA. En concreto, el
riesgo de angioedema puede aumentar. riesgo C: Terapia del monitor
BCG: Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de la BCG. Riesgo X: Evitar la asociacin
Bosentan:. Puede disminuir la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C: Supervisar la terapia
Clozapina: Agentes mielosupresores puede aumentar el efecto adverso / txica de la clozapina. Especficamente, el
riesgo de agranulocitosis puede ser aumentada. Riesgo X: Evitar combinacin
Prueba cutnea con coccidioidina:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto de diagnstico de la prueba
cutnea con coccidioidina riesgo C: Terapia del monitor
Ciclosporina (Systemic): puede aumentar la concentracin srica de everolimus. Gestin: Cuando se utiliza
everolimus para el carcinoma de clulas renales, evitar ciclosporina concurrente. Cuando se utiliza everolimus
como inmunosupresin postrasplante, ciclosporina concurrente debe utilizarse en dosis ms bajas y con
concentraciones de ciclosporina en suero de objetivos inferiores. Riesgo D: Considere Terapia de modificacin
del
Los inductores de CYP3A4 (fuerte): Puede disminuir la concentracin srica de everolimus. Gestin:. Evite el uso
concomitante de inductores potentes de CYP3A4, pero si fuertes inductores de CYP3A4 no se pueden evitar,
tenga en cuenta de forma gradual (en incrementos de 5 mg) el aumento de la dosis de everolimus entre 10 mg
/ da a 20 mg / da (dosis para adultos) Riesgo X: Evitar combinacin
Los inhibidores del CYP3A4 (moderado): Puede aumentar la concentracin srica de everolimus. Gestin: Se
requieren reducciones de dosis de everolimus para pacientes que estn siendo tratados por subependimaria
astrocitoma de clulas gigantes o carcinoma de clulas renales.Consulte la informacin de prescripcin para
el ajuste especfico de la dosis y el seguimiento de las recomendaciones. Riesgo D: Considere Terapia de
modificacin del
Los inhibidores del CYP3A4 (fuerte): puede aumentar la concentracin srica de everolimus. Riesgo X: Evitar la
asociacin
Dabrafenib: Puede disminuir la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos. Gestin: Buscar alternativas al sustrato
cuando sea posible CYP3A4. Si el tratamiento concomitante no se puede evitar, controlar los efectos clnicos
del sustrato de cerca (efectos especialmente teraputicos).Riesgo D: Considere Terapia de modificacin del
El dasatinib:. Puede aumentar la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C: Supervisar la terapia
El deferasirox:. Puede disminuir la concentracin srica de sustratos del CYP3A4 riesgo C: Terapia del monitor
El denosumab: Puede aumentar el efecto adverso / txica de inmunosupresores. Especficamente, el riesgo de
infecciones graves se puede aumentar. riesgo C: Monitor de la terapia
Echinacea: Puede disminuir el efecto teraputico de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de
modificacin del
Efavirenz: Puede disminuir la concentracin srica de everolimus. Gestin: Seguir de cerca las concentraciones
sricas de everolimus al iniciar, detener o cambiar las dosis de efavirenz, particularmente durante las primeras
2 semanas despus de cualquier cambio. El ajuste de dosis de everolimus puede ser requerida. Riesgo D:
Considere Terapia de modificacin del
cido fusdico (Systemic): puede aumentar la concentracin srica de sustratos del CYP3A4. Riesgo X: Evitar la
asociacin
Zumo de pomelo: puede aumentar la concentracin srica de everolimus. Riesgo X: Evitar la asociacin
Ivacaftor:. Puede aumentar la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C: Terapia del monitor
La leflunomida: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / toxicidad de la
leflunomida. Especficamente, el riesgo de toxicidad hematolgica tales como pancitopenia, agranulocitosis, y /

o trombocitopenia puede ser aumentada. Gestin: Considerar no usar una dosis de carga de leflunomida en
pacientes que reciben otros inmunosupresores. Los pacientes que recibieron tanto la leflunomida y otro
inmunosupresor debe vigilar la supresin de la mdula sea al menos mensualmente. Riesgo D: Considere la
posibilidad de modificacin de la terapia
Luliconazole:. Puede aumentar la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C: Supervisar la terapia
Mifepristona: puede aumentar la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos. Gestin: Minimizar dosis de los
sustratos del CYP3A4, y supervisar el incremento de las concentraciones / toxicidad, durante y 2 semanas
despus del tratamiento con mifepristona. . Evite ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo,
pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus y riesgo D: Considere Terapia de modificacin del
Natalizumab: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / txica de natalizumab. Especficamente,
el riesgo de infeccin concurrente puede aumentarse. Riesgo X: Evitar combinacin
P-glycoprotein/ABCB1 inductores: Puede disminuir la concentracin srica de P-glycoprotein/ABCB1
Sustratos. Inductores de P-glicoprotena tambin pueden limitar an ms la distribucin de los sustratos de la
glucoprotena P a determinadas clulas / tejidos / rganos donde p-glicoprotena est presente en grandes
cantidades (por ejemplo, el cerebro, los linfocitos T, los testculos, etc.) de riesgo C: Monitor terapia
P-glycoprotein/ABCB1 Inhibidores: Puede aumentar la concentracin srica de everolimus. Gestin: Se requieren
reducciones de dosis de everolimus para pacientes que estn siendo tratados por subependimaria astrocitoma
de clulas gigantes o carcinoma de clulas renales.Consulte la informacin de prescripcin para el ajuste
especfico de la dosis y el seguimiento de las recomendaciones. Riesgo D: Considere Terapia de modificacin
del
El pimecrolimus: Puede aumentar el efecto adverso / txica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociacin
El roflumilast: Puede aumentar el efecto inmunosupresor de inmunosupresores. Riesgo D: Considere Terapia de
modificacin del
Simeprevir:. Puede aumentar la concentracin srica de CYP3A4 Sustratos de riesgo C: Supervisar la terapia
Sipuleucel-T:. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de Sipuleucel-T de riesgo C: Supervisar la
terapia
St Johns Wort: Puede disminuir la concentracin srica de everolimus. Manejo: No se recomienda el uso
concomitante de Afinitor de everolimus marca con hierba de San Juan (SJW). Zortress everolimus marca la
informacin de prescripcin advierte que SJW puede disminuir las concentraciones de everolimus, aunque
ningn ajuste especfico de la dosis se recomienda. Riesgo X: Evitar la asociacin
Tacrolimus (Topical): Puede aumentar el efecto adverso / txica de inmunosupresores. Riesgo X: Evitar la asociacin
Tocilizumab:. Puede disminuir la concentracin srica de sustratos del CYP3A4 riesgo C: Supervisar la terapia
Tofacitinib: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto inmunosupresor de tofacitinib. Gestin: El uso
concurrente con dosis antirreumticos de metotrexato o enfermedad no biolgicos frmacos antirreumticos
modificadores (DMARDs) se permite, y esta advertencia parece especialmente centrado en los
inmunosupresores ms potentes. Riesgo X: Evitar la asociacin
Trastuzumab:. Puede aumentar el efecto neutropnico de inmunosupresores riesgo C: Terapia del monitor
Las vacunas inactivadas ():. Inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico de las Vacunas
(inactivada) de riesgo C: Supervisar la terapia
Vacunas (Live): Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / txicos de las vacunas (en
vivo). Infecciones vacunal pueden desarrollar. Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto teraputico
de las Vacunas (Live). Gestin:. Evite el uso de vacunas con microorganismos vivos con inmunosupresores;
vacunas vivas atenuadas, no se deben dar por lo menos 3 meses despus de inmunosupresores Riesgo X:
Evitar la asociacin

Etanol / Nutricin / Hierba Interacciones

Alimentacin: El jugo de toronja puede aumentar los niveles de everolimus. Absorcin con alimentos puede ser
variable. Manejo: Evite el jugo de pomelo. Tomar con o sin comida, pero sea consistente con respecto a la
alimentacin.
Hierba / Nutraceutical: Hierba de San Juan puede disminuir los niveles de everolimus. Manejo: Evite la hierba de San
Juan.

Factor de Riesgo en el Embarazo

D (Afinitor) / C (Zortress) ( ver tabla )

Implicaciones Embarazo
Embriotoxicidad, fetotoxicidad, malformaciones y retraso del crecimiento se observaron en los estudios de
reproduccin animal con exposiciones ms bajas que las esperadas con dosis humanos. Con base en el mecanismo
de accin, puede causar dao fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad frtil deben ser
advertidos de evitar el embarazo. Las mujeres en edad frtil deben usar un mtodo anticonceptivo muy eficaz
durante el tratamiento y continuar durante 8 semanas despus de la interrupcin de everolimus.

Lactancia
La excrecin en la leche materna desconocida / no recomendado

Consideraciones para amamantar

No se sabe si everolimus se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el
lactante, la lactancia materna debe ser evitada.

Comes vegetariano
Evite el jugo de pomelo. Se puede tomar con o sin alimentos, aunque se debe administrar de manera coherente
respecto a la alimentacin.

Precio: EE.UU.
<
2 mg (1): $ 362.72
3 mg (1): $ 366.36
5 mg (1): $ 381.30
Tablets (Afinitor Oral)
2,5 mg (1): $ 364.55
5 mg (1): $ 381.34
7,5 mg (1): $ 391.73
10 mg (1): $ 391.70
Tablets (Zortress Oral)
0,25 mg (1): $ 7.94
0,5 mg (1): $ 15.90
0,75 mg (1): $ 23.84
Descargo de responsabilidad: Los datos de precios proporcionan un AWP representante y / o precio AAWP de un
solo fabricante de la marca y / o producto genrico, respectivamente. Los datos de precios deben ser utilizados para
fines de referencia solamente, y como tal, no se deben utilizar para establecer o adjudicar ningn precio de
reembolso o de las funciones de compra. Datos de precios se actualiza mensualmente.

Parmetros de Monitoreo

CBC con diferencial (lnea de base y peridico), la funcin del hgado, la creatinina srica, proteinuria, y BUN (basal
y peridica); glucosa srica en ayunas y perfil lipdico (basal y peridica); vigilar los signos y sntomas de infeccin,
neumonitis no infecciosa, o malignidad

Para el hgado o el trasplante renal, las concentraciones de everolimus monitor de valle en sangre total (en base a
un / mtodo de anlisis MS / MS LC), especialmente en pacientes con insuficiencia heptica, con inhibidores
de CYP3A4 concomitantes e inductores, y cuando las formulaciones o dosis de ciclosporina se cambian;
ajustes de dosis debern efectuarse en las concentraciones mnimas obtenidas 4-5 das despus de un ajuste
de la dosis anterior; monitorear las concentraciones de ciclosporina; monitorizar la proteinuria

Para SEGA, monitorear enteros everolimus concentraciones valle en sangre ~ 2 semanas despus de iniciar el
tratamiento, 2 semanas despus de modificaciones de la dosis despus de la iniciacin o la modificacin de la
dosis de CYP3A4 concomitante y / o P-gp inductores o inhibidores, los cambios en la funcin heptica y al
cambiar las formas de dosificacin entre Afinitor tabletas y Afinitor Disperz.

Rango de referencia
Rango recomendado para las concentraciones valle en sangre de everolimus:
El hgado y el trasplante renal: 3-8 ng / ml (sobre la base de un mtodo de ensayo LCMSMS)
Subependimario astrocitoma de clulas gigantes (SEGA): 5-15 ng / ml (concentraciones altas pueden estar
asociados con mayores reducciones en el volumen de SEGA, las respuestas se han observado en
concentraciones tan bajas como 5 ng / ml)

Internacionales Marcas Comerciales

Afinitor (AR, AU, BR, CN, CO, CZ, EE, GB, HK, ID, IL, KP, MI, NZ, PH, SE, SG, TH, TW);

Certican (AR, AT, AU, BE, BG, BR, CH, CN, CO, CZ, DE, DK, CE, EE, FI, FR, GR, HK, HN, ID, IL, IN, IT,
KP, MY, NL, NO, NZ, PE, PH, PK, PL, PT, PY, SE, SG, TH, TW, UY, VE);

Mecanismo de accin
Everolimus es un macrlido inmunosupresor y un inhibidor de m-TOR, que tiene propiedades antiproliferativas y
antiangiognicos, y tambin reduce el volumen de lipoma en pacientes con angiomiolipoma. Reduce la sntesis de
protenas y la proliferacin celular mediante la unin a la protena FK-12 de unin (FKBP-12), una protena
intracelular, para formar un complejo que inhibe la activacin de mTOR (objetivo mamfero de la rapamicina) la
actividad quinasa de serina-treonina. Tambin reduce la angiognesis mediante la inhibicin del factor crecimiento
endotelial vascular (VEGF) y el factor inducible por hipoxia (HIF-1) la expresin. Angiomiolipomas pueden ocurrir
debido a la actividad de mTOR no regulado de angiomiolipoma renal asociada a TSC (Budde, 2012); everolimus
reduce el volumen de lipoma (Bissler, 2012).

Farmacodinamia / Cintica
Absorcin: Rapid, pero moderada
La unin a protenas: ~ 74%
Metabolismo: metaboliza ampliamente en el hgado va CYP3A4; forma 6 metabolitos dbiles

Biodisponibilidad:
Tabletas: ~ 30%; exposicin sistmica reducida en un 22% con una comida rica en grasas y un 32% con una
comida ligera en grasas
Los comprimidos para suspensin: equivalente AUC a las tabletas, aunque las concentraciones mximas son
de 20% a 36% menor; concentraciones en estado estacionario son similares
La vida media de eliminacin: ~ 30 horas
Tiempo hasta el pico, plasma: 1-2 horas
Excrecin: Las heces (80%, segn los estudios de trasplante de rganos slidos); orina (~ 5%, basado en estudios
de trasplante de rganos slidos)

La aprobacin acelerada de
Oncologa Drogas: Podemos
hacerlo mejor?
1.

1.

Susan S. Ellenberg

+Afiliaciones

de los autores

1. Afiliacin del autor: Departamento de Bioestadstica y Epidemiologa de la Universidad de la Escuela

de Medicina, Filadelfia, PA Pennsylvania
Correspondencia a: Susan S. Ellenberg, PhD, Universidad de Pennsylvania School of Medicine, 423 Guardin Dr,
Philadelphia, PA 19104 (e-mail: sellenbe@upenn.edu ).

La modificacin de la Food and Drug Administration (FDA)

de los nuevos reglamentos de investigacin de drogas
para proveer de "aprobacin acelerada" de nuevos
frmacos prometedores se puso en marcha en el ao
1992 ( 1 ), motivado en gran parte por la aparicin del VIH
/ SIDA. La creciente rigor de la revisin de la FDA, a partir
del 1962 la aprobacin de las enmiendas Kefauver-Harris
a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y
Cosmticos, y los cambios resultantes en las regulaciones
de la FDA con respecto a la evaluacin de frmacos de
investigacin, fueron percibidos como obstculos
intolerables a hacer potencialmente terapia disponible
para salvar la vida de la forma ms rpida manera posible
para aquellos que sufren de una enfermedad mortal con
opciones teraputicas muy limitadas. La aprobacin
acelerada se basara en los resultados positivos de
criterios indirectos de valoracin que se consideraban
probables predictores de beneficio clnico, medido
tpicamente por los medicamentos oncolgicos de una
mejora de la supervivencia. La aplicacin de esta va
menos restrictiva a la aprobacin de la droga fue utilizada
rpidamente en otras reas de la medicina, entre los ocho
primeros frmacos para recibir la aprobacin acelerada,
cuatro fueron por indicaciones de VIH / SIDA, dos fueron
para el tratamiento del cncer (uno era para el sarcoma
de Kaposi, un SIDA malignidad relacionada-), uno era para
la esclerosis mltiple, y uno era para la infeccin
bacteriana.

El artculo de Johnson et al. ( 2 ) en este nmero de la

Revista se actualiza la experiencia con la aprobacin
acelerada de la FDA de los medicamentos oncolgicos y
productos biolgicos que aparecieron por primera vez en
2004 ( 3 ). Ms de 18 aos, desde el inicio del proceso de
aprobacin acelerada en 1992 hasta el 2010, 35
productos para 47 indicaciones se han aprobado en forma
acelerada; 20 de estos productos hasta el momento han
recibido la aprobacin regular para una o ms
indicaciones. Slo en tres casos tiene un producto que
recibi la aprobacin acelerada fracasado claramente
para tener un beneficio clnico confirmado (aunque
pareca que por uno de estos-gefitinib-la droga era, de
hecho, a partir de un pequeo subgrupo de pacientes con
ciertas caractersticas del tumor). El estado final de
muchos productos que cuentan con la aprobacin
acelerada es an indefinido porque los ensayos clnicos
que se han montado para confirmar el beneficio clnico de
estos productos o bien no han sido an completado o
permanecer bajo revisin de la FDA.
De las 47 aprobaciones aceleradas, 28 se basaron en
ensayos de un solo brazo y 19 se basaron en ensayos
aleatorios. La proporcin en base a los ensayos aleatorios
se ha incrementado ligeramente en los ltimos
aos.Desde el ao 2005, la mitad de las aprobaciones
aceleradas para medicamentos oncolgicos se basa en
datos de ensayos aleatorios, antes de 2005, la proporcin
era de alrededor de 2:1 a favor de los estudios de un solo
brazo. La mayora de las aprobaciones aceleradas para
una indicacin de tratamiento de primera lnea o
adyuvante se han basado en los datos de estudios
aleatorizados. Slo imatinib obtenido la aprobacin para
las indicaciones de primera lnea (para el tumor estromal
gastrointestinal y peditricos de leucemia mieloide
crnica con cromosoma Filadelfia) basado en los datos de
estudios de un solo brazo.

Una cuestin importante en relacin con la aprobacin

acelerada para productos oncolgicos que no est
totalmente abordadas por estos datos es el grado en que
la aprobacin acelerada en realidad acelera la
disponibilidad de productos que ofrecen un importante
avance en el tratamiento del cncer. En 2009, Richey et
al. ( 4 ) desafi la suposicin de que la aprobacin
acelerada en realidad hizo acelerar la disponibilidad de
nuevos frmacos oncolgicos. Ellos basan su argumento
en las comparaciones de tiempo de solicitud de nuevo
frmaco en investigacin para acelerar la aprobacin vs
regular de medicamentos oncolgicos aprobados entre
1995 y 2008. En respuesta, Lanthier et al. ( 5 ) de la FDA
seal que los productos para los que se aceler la
aprobacin no se considera una opcin podra ser
diferente en muchos aspectos de los productos con
potencial percibido para la aprobacin acelerada, y estas
diferencias pueden tener efectos importantes sobre el
tiempo necesario para evaluar el producto, por lo que que
tales comparaciones no son muy significativos. Aunque
esto es ciertamente un punto vlido, el tiempo de ahorro
estimado por Johnson et al. ( 2 ) es igualmente
cuestionable.Apuntan a la mediana y tiempos medios
entre acelerados y regulares aprobaciones (para aquellos
frmacos que recibe el ltimo) de 4-5 aos e interpretar
este nmero como el ahorro de tiempo en la fabricacin
de estos nuevos frmacos disponibles. Sin embargo, esto
seguramente exagera el caso. El tiempo para completar
un estudio encaminado a lograr la aprobacin peridica
desde el principio probablemente sera mucho ms corto
que el tiempo en el escenario actual para completar un
estudio inicial para lograr la aprobacin acelerada, ms el
tiempo para llevar a cabo una historia de confirmacin
dirigido a la aprobacin regular, a menos que ( tal vez) el
estudio de confirmacin fue una continuacin del estudio
inicial. Por lo tanto, el tiempo de que se disponga de un
nuevo frmaco, aunque, sin duda, ms corto con la

aprobacin acelerada como una opcin, puede que no sea

tan impresionante como Johnson et al. ( 2 ) sugerir.
Otras cuestiones de inters no se pueden abordar de los
datos proporcionados por Johnson et al. ( 2 ). Por ejemplo,
no se puede decir de las mesas el nmero de las
aprobaciones aceleradas basados en ensayos aleatorios
(tabla 1) y, finalmente, convertirse a la aprobacin regular
(tabla 3) se convirtieron en base a un seguimiento
continuo de la prueba en la que la aprobacin acelerada
fue basado. La FDA argumenta a favor de esta estrategia
como el ms eficiente y el mtodo ms fiable. A uno le
gustara saber a menudo esta estrategia se utiliza
realmente, y cmo el tiempo transcurrido entre la
aprobacin acelerada y permanente observancia de esta
estrategia se compara con el tiempo para otras
estrategias.
Johnson et al. ( 2 ) no se refieren a los obstculos-reales o
percibidos-que puede disuadir a los fabricantes de
medicamentos desde el inicio de los ensayos aleatorios
diseados para evaluar la supervivencia u otro beneficio
clnico pero con el potencial para apoyar la aprobacin
acelerada sobre la base de un criterio indirecto de
valoracin (por ejemplo, la progresin La supervivencia
libre o tasa de respuesta). Uno de los obstculos es la
dificultad probable previsto de completar un estudio
cuando los datos preliminares sobre criterios de
valoracin indirectos sugieren que el tratamiento bajo
estudio es superior al tratamiento control. Las personas
que reciben tratamiento de control en un ensayo de este
tipo quizs deseen cruzar al tratamiento potencialmente
superior. Si ese tratamiento ya est comercializado para
otras indicaciones (como ocurrira a menudo ser el caso),
no habra ninguna manera de prevenir este tipo de
cruces, que tienen el potencial de disminuir
sustancialmente las diferencias observables en los
resultados necesarios para la aprobacin peridica (por
ejemplo, de supervivencia) . Los fabricantes de

medicamentos puede resultar menos complicado para

montar un estudio independiente [posiblemente en una
poblacin con enfermedad menos avanzada, como
Johnson et al. ( 2 ) sugerir] para apoyar la aprobacin
regular.
El proceso de aprobacin acelerada se ha criticado en una
variedad de terrenos. Muchos han sealado los riesgos
asociados con la fabricacin de drogas txicas estn
rpidamente disponibles sobre la base de criterios
indirectos de valoracin que no puede traducirse en un
beneficio clnico real ( 6 - 8 ). Otros lamentan los retrasos
en la realizacin de los estudios necesarios para
demostrar una ventaja en la supervivencia u otro
beneficio clnico establecido a raz de una aprobacin
acelerada ( 9 ), un problema que Johnson et al. ( 2 )
reconocer. Y otros, tales como Richey et al. ( 4 ), estn
preocupados de que el proceso se ha acelerado lo
suficiente.
La FDA es castigado de forma rutinaria para proceder con
demasiada cautela y poco a poco, y al mismo tiempo,
para apresurarse medicamentos al mercado con
demasiada rapidez y sin un estudio adecuado. Lo que
algunos podran considerar un trmino medio,
inevitablemente, dejar a muchos otros cientficos,
mdicos y consumidores insatisfechos. La reciente
decisin de la FDA para eliminar la indicacin de cncer
de mama de la etiqueta de bevacizumab en ensayos
clnicos despus de la aprobacin acelerada de la droga
en 2008 no confirmaron ninguna ventaja de supervivencia
en esta poblacin es un excelente ejemplo: la FDA ha
recibido tanto grandes elogios y duras crticas por esta
decisin.Siempre hay espacio para mejorar los procesos
de regulacin y anlisis como el realizado por Johnson et
al. ( 2 ) son un paso esencial en la identificacin e
implementacin de dichas mejoras. Nueva iniciativa de la
ciencia regulatoria de la FDA anunci en el otoo de 2010
( 10 ) debera apoyar ms anlisis en profundidad de los

datos de regulacin que podran proporcionar informacin

valiosa respecto a la optimizacin de los enfoques
normativos.

Inhibidores de osteoclastos en el tratamiento de las metstasis seas de cncer de mama,en

Autor
de Catherine Van Poznak, MD,en
Editor de la Seccin
Julie R Gralow, MD,en
Editor Adjunto
Don S Dizon, MD, FACP,eo
Revelaciones,en
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisin se ha
completado.,en
Actual revisin de la literatura a travs de: . 12 2013 | Este tema actualizado pasado: ene 14, 2014.
INTRODUCCIN - A nivel mundial, el cncer de mama es el ms frecuentemente diagnosticado y la principal causa
de muerte por cncer en las mujeres. En los Estados Unidos, el cncer de mama es el cncer ms comn femenina,
la segunda causa ms comn de muerte por cncer en las mujeres, y la principal causa de muerte en mujeres de 40
a 59 aos.
Aunque el cncer de mama metastsico no es curable, el pronstico es muy variable. Para los pacientes con cncer
de mama metastsico aislado a afectacin de la mdula, la esperanza de vida se puede medir en aos con un
promedio de seis aos aproximadamente [ 1 ]. Mientras que la esperanza de vida media se reduce a alrededor de
dos aos para los pacientes con enfermedad metastsica que compromete los huesos, adems de otros sitios, hasta
el 20 por ciento puede sobrevivir cinco aos o ms [ 2,3 ].
Las metstasis seas pueden causar sntomas que afectan negativamente la calidad de vida del paciente,
incluyendo el dolor (sobre todo con el movimiento). Adems, se exponen a los pacientes a esqueltico eventos
relacionados (SRE) tales como dolor excesivo que requiere intervencin (es decir, ciruga o radiacin), fracturas
patolgicas, hipercalcemia sintomtica, o compresin de la mdula espinal. Por lo tanto, el tratamiento de las
metstasis seas es un factor de importancia clnica en el cuidado de pacientes con cncer de mama metastsico y
compromiso seo.
Para estos pacientes, un enfoque de gestin integrada implica el tratamiento antineoplsico, inhibidores de los
osteoclastos, y las intervenciones de apoyo, tales como analgsicos. Los inhibidores de los osteoclastos potentes
(bifosfonatos y denosumab ) disminuyen el riesgo de EREs y son revisados aqu. Estos medicamentos retrasan el
tiempo hasta la primera SRE, as como disminuir ERE posteriores [ 4 ], de ah, que son terapias importantes para la
prevencin y tratamiento de las complicaciones esquelticas de cncer de mama metastsico.
Terapias antineoplsicas, terapias locales y terapias complementarias se analizan por separado. Adems, los
riesgos de la terapia con inhibidores de los osteoclastos en pacientes con cncer avanzado se tratan por separado.
(Ver "El tratamiento sistmico para el cncer de mama metastsico: Principios generales" .)
(Ver "La radioterapia para el tratamiento de las metstasis seas dolorosas" .)
(Ver "El cncer de mama metastsico: Tratamiento local" .)
(Ver "el tratamiento del dolor del cncer: El uso de paracetamol y los antiinflamatorios no esteroideos" y "el
tratamiento del dolor del cncer: Los analgsicos adyuvantes (coanalgsicos)" y "el tratamiento del dolor del
cncer con opioides: Optimizacin de la analgesia" y "el tratamiento del dolor del cncer: las terapias
intervencionistas" .)
(Ver "Los riesgos de la terapia con agentes modificadores de hueso en pacientes con enfermedad maligna
avanzada" .)
INDICACIONES - Aunque los pacientes en ltima instancia, con diagnstico de metstasis seas son casi siempre
sintomticos [ 5-8 ], los inhibidores de los osteoclastos estn indicados para el tratamiento de los pacientes con
cncer de mama metastsico que tienen evidencia dedestruccin sea [ 9 ]. Mientras que la imagen del esqueleto
de todo el cuerpo se utiliza rutinariamente para detectar las metstasis seas, es no demostrar de manera fidedigna
la destruccin sea [ 10 ]. Por lo tanto, de imagen adicional se debe realizar, sobre todo en pacientes en los que el
diagnstico se sospecha fuertemente [ 11 ]. Tanto la tomografa computarizada (TC) y la resonancia magntica (RM)
se pueden realizar en esta situacin, la eleccin entre ellos depende de la experiencia a nivel local para interpretar
estas pruebas de imagen. (Ver "Descripcin general del uso de los inhibidores de los osteoclastos en el cncer de
mama temprano" .)

Una visin general sobre el uso de los inhibidores de los osteoclastos para las mujeres con cncer de mama precoz
y el uso de inhibidores de los osteoclastos para las mujeres con osteoporosis se analizan por
separado. (Ver "Descripcin general del uso de los inhibidores de los osteoclastos en el cncer de mama
temprano" y "El uso de los bifosfonatos en mujeres posmenopusicas con osteoporosis" y "El denosumab para la
osteoporosis" .)
CONSIDERACIONES ANTES de iniciar el tratamiento inhibidor sobre los osteoclastos
La salud dental - Debido al riesgo de osteonecrosis de la mandbula, estamos de acuerdo con la Sociedad
Americana de Oncologa Clnica (ASCO) guas y recomendar que todos los pacientes que se someten a un examen
dental antes de iniciar el tratamiento. Adems, todos los pacientes deben ser aconsejados a seguir con un proveedor
de servicios dentales a intervalos regulares para garantizar que se mantiene la salud oral. (Ver "La salud bucodental
en los sobrevivientes de cncer" .)
El calcio y la vitamina D - En pacientes en los que los inhibidores de los osteoclastos est indicado, hipocalcemia
preexistente y / o deficiencia de vitamina D debe corregirse antes del tratamiento y los pacientes orientar sobre la
ingesta adecuada de calcio y vitamina D. En general, los principios y orientaciones para la utilizacin de suplementos
de calcio y vitamina D, segn prev el Instituto de Medicina que se aplica a la poblacin general tambin se puede
aplicar [ 12 ]. (Ver "El calcio y los suplementos de vitamina D en la osteoporosis", seccin "ingesta ptima ' .)
Una gran proporcin de los pacientes con cncer de mama puede ser deficiente en vitamina D, lo que los coloca en
riesgo de hipocalcemia si son tratados con un inhibidor de los osteoclastos, aunque se trata de una complicacin
poco frecuente [ 13 ]. Esto se demostr en un anlisis combinado de tres ensayos aleatorios con ms de 5.600
mujeres que fueron asignadas al azar a tratamiento con denosumab o cido zoledrnico [14 ]. Tal como se presenta
en la reunin de ASCO 2013, los principales resultados fueron:
La hipocalcemia fue ms frecuente entre los pacientes que no reportaron el uso de calcio y vitamina D en
comparacin con los que lo hicieron (16 frente a 9 por ciento, respectivamente).
grave (grado 3/4) hipocalcemia en los seis meses del inicio del tratamiento fue poco frecuente con el
tratamiento usando denosumab o cido zoledrnico (3 y 1 por ciento, respectivamente).
No hay episodios fatales de hipocalcemia fueron reportados en los pacientes tratados en ensayos clnicos, sin
embargo, se han producido acontecimientos hipocalcmicos fatales reportados en las evaluaciones posteriores
a la comercializacin [ 15 ].
Continuacin del debate de los efectos adversos derivados de los inhibidores de los osteoclastos, incluyendo el
riesgo de hipocalcemia, est cubierta por separado. (Ver "Los bisfosfonatos y denosumab en pacientes con cncer
metastsico" .)
MTODO DE TRATAMIENTO - Para el paciente con cncer de mama con la evidencia de la destruccin sea
metastsica, la seleccin de un inhibidor de los osteoclastos sobre otro puede estar influida por diferencias en la
eficacia (aunque modesto) o preferencias del paciente tales como la va de administracin, la tolerancia, y el costo
de la terapia .
En nuestra prctica, nuestro enfoque de tratamiento es la siguiente:
Para la mayora de los pacientes, denosumab suele ser el frmaco de eleccin. Resultados de denosumab en
una mayor reduccin en el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en comparacin con el cido
zoledrnico . Adems, el modo de administracin subcutnea puede ser ms conveniente para los pacientes,
sobre todo si no estn recibiendo quimioterapia intravenosa sistmica (es decir, los pacientes con terapia
endocrina o de la quimioterapia oral). (Ver "El denosumab" a continuacin.)
Para los pacientes, especialmente los que reciben tratamiento contra el cncer por va intravenosa, los
bifosfonatos son una alternativa razonable a denosumab [ 4 ].
Si se indica un bisfosfonato, preferimos cido zoledrnico a otros en esta clase, ya que parece ser el
bisfosfonato ms eficaz y requiere un tiempo de perfusin ms corto. pamidronato puede considerarse
especialmente para los pacientes para quienes un tiempo de infusin ya no es un problema, y puede
considerarse la posibilidad de utilizar de los bifosfonatos orales con eficacia en la enfermedad sea
metastsica,clodronato y el ibandronato . (Ver "El cido zoledrnico ' abajo y 'El pamidronato' a continuacin.)
OPCIONES DE TRATAMIENTO - inhibidores de los osteoclastos disponibles incluyen:

denosumab - Este es un anticuerpo monoclonal de receptor del activador del factor nuclear kappa B ligando
(RANKL). Se administra como una inyeccin subcutnea. (Ver "El denosumab" a continuacin.).
intravenosos (IV): los bifosfonatos
El cido zoledrnico (vase 'El cido zoledrnico " ms abajo)
El pamidronato (vase 'El pamidronato' ms adelante)
Dos bifosfonatos adicionales, clodronato y el ibandronato , estn disponibles fuera de los Estados
Unidos. (Vase 'Otros bisfosfonatos' a continuacin.)
Los anticuerpos monoclonales contra RANKL - El RANKL es un componente clave en la ruta para la formacin
de osteoclastos y la activacin.La expresin de RANKL en el hueso puede contribuir al desarrollo de las metstasis
seas mediante la unin a su receptor (RANK) en la superficie de las clulas tumorales. (Ver "Los mecanismos de la
metstasis sea", seccin "RANKL y OPG ' .)
Un anticuerpo monoclonal para RANKL, denosumab , est disponible comercialmente para el tratamiento de las
metstasis seas de tumores slidos, incluyendo cncer de mama. La especfica de datos para el cncer de mama
se revisan a continuacin. Una discusin ms extensa de denosumab en pacientes con cncer metastsico se
examina por separado. (Ver "Los bisfosfonatos y denosumab en pacientes con cncer metastsico" y "Gestin de las
metstasis seas en el cncer de prstata avanzado" y "Los riesgos de la terapia con agentes modificadores de
hueso en pacientes con enfermedad maligna avanzada" .)
El denosumab - En nuestra prctica, denosumab es generalmente la droga de eleccin para los pacientes con
metstasis seas por cncer de mama, sobre todo para los pacientes que no reciben quimioterapia intravenosa (es
decir, los pacientes con terapia endocrina o de la quimioterapia oral). El denosumab reduce eficazmente el riesgo de
primera y siguientes EREs en pacientes con metstasis seas de cncer de mama [ 4 ]. Mientras denosumab parece
ser superior a la del cido zoledrnico en lo que respecta a los eventos relacionados con el esqueleto (ERE),
denosumab no ofrece ninguna ventaja sobre la progresin del cncer de mama o la supervivencia general sobre los
bifosfonatos [ 9 ].(Vase "Indicaciones" arriba.)
Dosificacin - denosumab se dosifica a 120 mg por va subcutnea (SC) cada cuatro semanas.
Eficacia - ensayos aleatorizados muestran consistentemente que denosumab es ms efectiva que los bifosfonatos
en la reduccin de la tasa de ERE. Estos resultados fueron confirmados posteriormente en un meta-anlisis de 2012,
que mostr que el tratamiento con denosumab result en [ 16 ]:
Una mayor reduccin en el riesgo de EREs en comparacin con los bisfosfonatos (RR 0.78, IC 95% 0,720,85).
Una mayor reduccin en la tasa de SRE y los retrasos en el tiempo hasta ERE en comparacin con cido
zoledrnico . Adems, haba una prolongacin en el tiempo para el desarrollo de dolor seo entre los pacientes
sin dolor en la lnea base.
A pesar de estos resultados, la supervivencia global fue equivalente, independientemente de los agentes utilizados.
Impacto en la calidad de vida - La acumulacin de datos muestran consistentemente que mientras
tanto denosumab y los bifosfonatos tienen un impacto positivo en la calidad de vida (QOL), el denosumab puede ser
ligeramente ms eficaz. Esto se ilustra mejor en un ensayo de fase III comparando el cido zoledrnico y
denosumab donde se han registrado los siguientes resultados [ 17,18 ]:
Una mejora clnicamente significativa en la calidad de vida relacionada con la salud fue reportado por el 31 y
el 34 por ciento de los pacientes entre los tratados con cido zoledrnico y denosumab , respectivamente
[ 17 ]. Adems, la mejora en el estado funcional (PS) se observ un 4 y un 5 por ciento con un PS mantenido
en el 55 y el 59 por ciento.
El tratamiento dio lugar a un retraso en el dolor empeora el tiempo (siete y nueve meses, respectivamente)
[ 18 ].
Menos pacientes que recibieron denosumab experimentaron clnicamente significativo empeoramiento del dolor (de
ninguna o leve a moderada o grave) en comparacin con los tratados con cido zoledrnico (diferencia absoluta, el 5
por ciento). Esto se asoci con un menor requerimiento de analgsicos, as (diferencia absoluta, 2 por ciento).
Los bifosfonatos - Aunque por lo general preferimos denosumab para la mayora de los pacientes con metstasis
seas, bisfosfonatos son una alternativa razonable, sobre todo en pacientes que ya reciben terapia intravenosa para

el tratamiento del cncer de mama metastsico. Tanto oral (clodronato y el ibandronato ) e intravenosa (IV,
clodronato, ibandronato, pamidronato y cido zoledrnico ) formulaciones se han convertido en componentes
integrales de tratamiento en pacientes con cncer de mama y metstasis seas.
El mecanismo de accin, las complicaciones y los riesgos asociados con la terapia con bifosfonatos en pacientes
con otros tipos de cncer metastsico se cubren por separado. (Ver "Los bisfosfonatos y denosumab en pacientes
con cncer metastsico", seccin sobre 'Los bifosfonatos " y "Riesgos de la terapia con agentes seos modificacin
en los pacientes con enfermedad maligna avanzada" .)
Eficacia - La eficacia de los bisfosfonatos se evalu en un 2012 meta-anlisis [ 16 ]. En comparacin con el
placebo, los bisfosfonatos reducen significativamente el riesgo de SRE en un 15 por ciento (riesgo relativo [RR] 0,85,
IC del 95%: 0,77-0,94). En todos los ensayos incluidos, la reduccin media en la SRE fue del 28 por ciento (intervalo
de 14 a 48 por ciento) y se asoci con importantes retrasos en la mediana del tiempo a la SRE, las mejoras en el
dolor de huesos, y mejoras en la calidad de vida global. Sin embargo, no hubo diferencia en la supervivencia global.
Otros datos muestran que la terapia de bisfosfonato impide aumentos en el dolor debido a la progresin de la
enfermedad metastsica sea [ 19 ].
El cido zoledrnico - El cido zoledrnico es un bifosfonato de alta potencia que se puede administrar ms de 15
minutos. Algunos expertos prefieren administrar cido zoledrnico en lugar de denosumab , en especial para los
pacientes que ya estn recibiendo quimioterapia intravenosa.Dado que no hay ventaja total de la supervivencia
asociada con cualquier agente en particular, esta es una opcin muy razonable.
Dosificacin - El cido zoledrnico se administra como una infusin de 4 mg durante 15 minutos. El tratamiento se
suele repetir en forma mensual.
Eficacia - El cido zoledrnico reduce eficazmente el riesgo de EREs en las mujeres con cncer de mama y
metstasis seas en comparacin con el placebo [ 20-23 ]. Esto se demostr en un ensayo que incluy a 228
mujeres que el cido zoledrnico result en [ 23 ]:
Una menor tasa de ERE en comparacin con el placebo (30 versus 50 por ciento)
prolongacin significativa del tiempo hasta el primer ERE (mediana no alcanzada contra 364 das)
No toxicidad adicional
Impacto en la calidad de vida - El cido zoledrnico reduce eficazmente la intensidad del dolor y mejora la calidad
de vida de los pacientes con cncer de mama metastsico que afectan a los huesos en comparacin con el
placebo. Por ejemplo, en el estudio se seal anteriormente, los pacientes que tomaron cido zoledrnico tenan
significativamente una mayor disminucin en las puntuaciones de dolor en comparacin con el placebo despus de
cuatro semanas de tratamiento [ 23 ].
Adems, el tratamiento parece tener un impacto positivo en la calidad de vida. Esto se demostr en un estudio que
involucr a ms de 100 pacientes que se les administr un total de nueve infusiones en un entorno basado en el
hospital, ya sea una comunidad-o [ 24 ]. Al final del estudio, la calidad global de la vida (evaluada mediante la
Organizacin Europea para la Investigacin y Tratamiento del Cncer de Calidad de Vida del cuestionario bsico de
30) mejor significativamente en comparacin con el valor basal en un 8 por ciento, sobre todo en los campos de la
fsica, emocional, y el funcionamiento social.
El pamidronato - El pamidronato es tpicamente utilizado durante las hospitalizaciones, cuando el tiempo de
infusin prolongada no es como una preocupacin significativa.
Dosificacin - pamidronato se administra como una infusin de 90 mg ms de dos horas, que se repite cada tres a
cuatro semanas.
Eficacia - El pamidronato reduce consistentemente el riesgo de EREs en pacientes con cncer de mama y
metstasis seas lticas en comparacin con el placebo, pero no tiene ningn efecto sobre la supervivencia global
[ 19,25-29 ]. Como ejemplos:
En un ensayo, 380 mujeres con metstasis osteolticas que estaban recibiendo quimioterapia sistmica fueron
asignados aleatoriamente apamidronato o placebo [ 25,26 ]. Tras dos aos de seguimiento, el tratamiento con
pamidronato ocasionaron:

Un aumento significativo en el tiempo hasta el primer ERE en comparacin con el placebo (mediana, 14
frente a 7 meses)
Una menor incidencia de un ERE (43 frente al 56 por ciento)
Significativamente menor incremento en el dolor seo y el deterioro del estado funcional
A juicio separado incluy 372 mujeres que reciben tratamiento endocrino para el cncer de mama metastsico
que fueron asignados al azar a tratamiento con pamidronato o placebo [ 27 ]. El pamidronato se tradujo en:
Un mayor tiempo hasta el primer ERE en comparacin con el placebo (mediana 10 frente a 7 meses)
Una menor incidencia de un SRE (56 frente a 67 por ciento)
El cido zoledrnico en comparacin con pamidronato - Para los pacientes con cncer de mama, el cido
zoledrnico parece ser ms eficaz que el pamidronato . Debido a que tambin implica un tiempo de infusin ms
corta, la mayora de los centros utilizan el cido zoledrnico como el bisfosfonato preferido. Si el cido zoledrnico
no est disponible, el pamidronato es una alternativa razonable. Con ambos agentes, el potencial de toxicidad renal
se puede reducir mediante la optimizacin de la hidratacin antes de tratamiento con bifosfonatos y evitar los
medicamentos nefrotxicos concurrentes. (Ver "Los riesgos de la terapia con agentes seos modificacin en los
pacientes con enfermedad maligna avanzada", en la seccin "La proteinuria e insuficiencia renal" .)
La evidencia para apoyar la administracin de cido zoledrnico viene de un ensayo de fase III que implica 412
mujeres con cncer de mama metastsico y metstasis seas osteolticas que fueron asignados aleatoriamente a
tratamiento con cido zoledrnico o pamidronato [ 22 ]. Los principales resultados fueron:
Los dos agentes resultaron en una incidencia equivalente de ERE (46 versus 50 por ciento).
Despus de dos aos de tratamiento, el cido zoledrnico se asoci con un menor riesgo de un SRE (riesgo
relativo [RR] 0,80, IC del 95%: 0,66 a 0,97) [ 30 ].
Otros bisfosfonatos - clodronato y el ibandronato son aprobados para su uso en la enfermedad metastsica sea
fuera de los Estados Unidos. Ibandronato oral se puede administrar con eficacia similar a ibandronato IV [ 31 ]. Los
pacientes prescritos bifosfonatos orales deben ser asesorados sobre la posibilidad de efectos secundarios
gastrointestinales, lo que puede comprometer la adherencia del paciente [ 32,33 ]. Adems del debate sobre este
tema se trata por separado. (Ver "El uso de los bifosfonatos en mujeres posmenopusicas con osteoporosis",
seccin "Gastrointestinal ' .)
Eficacia - Al igual que otros agentes de esta clase, tanto clodronato y el ibandronato son eficaces en la reduccin
SRE debido a metstasis en los huesos:
El clodronato se ha demostrado para reducir la tasa combinada de todos los ERE mrbidos en
aproximadamente un 30 por ciento en comparacin con el placebo [ 34-36 ].
ibandronate resulta en una reduccin significativa en el riesgo global de un SRE (hazard ratio [HR] 0,62) en
comparacin con placebo, incluyendo la necesidad de radioterapia o ciruga de las metstasis seas dolorosas
[ 37 ].
Bifosfonatos orales versus intravenosos - Aunque algunos datos sugieren que la va oral ibandronato es
equivalente a la IV cido zoledrnico [ 38 ], un gran ensayo aleatorizado y abierto comparar estos dos agentes
sugieren que el cido zoledrnico puede ser el agente preferido. En el cido zoledrnico frente Evaluacin
comparativa ibandronato (Zice) juicio, ms de 1.400 pacientes con al menos una metstasis seas radiolgicamente
confirmada fueron asignados al azar a un ciclo de tratamiento de 96 semanas con cido zoledrnico (administrados
cada cuatro semanas) o ibandronato oral (administrado diariamente ) [ 39 ]. Los principales resultados fueron los
siguientes:
Las tasas anuales de ERE fueron 0.499 y 0.435 con ibandronato y cido zoledrnico , respectivamente
(cociente de tasas 1,15, IC del 95%: 0,97 a 1,36).
Los tipos de osteonecrosis de la mandbula fueron igualmente poco frecuentes en ambos grupos (<1 y 1 por
ciento, respectivamente), sin embargo, los pacientes tratados con ibandronato tuvieron una menor incidencia
de nefrotoxicidad (25 frente a 32 por ciento).
Los principales grado 3/4 de toxicidad experimentado con ibandronato y cido zoledrnico fueron: fatiga (14
por ciento en ambos grupos), aumento del dolor seo (12 versus 13 por ciento), dolor en las articulaciones (5 y
6 por ciento), infeccin (3 y 5 por ciento ), y nuseas o vmitos (6 y 5 por ciento).

El anlisis de los estudios revel el intervalo de confianza superior a sobrepasar el margen de no inferioridad, por lo
que la va oral ibandronato brazo se consider inferior para reducir la frecuencia de estos exmenes. Estos
resultados apoyan el uso de la IV cido zoledrnico sobre el ibandronato oral para las mujeres con cncer de mama
metastsico involucra a los huesos. Sin embargo, para los pacientes que estn en mayor riesgo de toxicidad renal y
los que prefieren un rgimen oral por cualquier razn, el ibandronato oral es una alternativa razonable, en la medida
que est disponible.
Hay un papel para la inhibicin de los osteoclastos combinacin? - En la actualidad, no hay datos
prospectivos que evalen bien la seguridad o eficacia de la combinacin de denosumab con un bisfosfonato para el
tratamiento de las metstasis seas. Por lo tanto, nosotros no administramos agentes seos modificadores
combinados.
Intervalos de dosificacin - El intervalo de tratamiento ptimo entre las dosis de los inhibidores de los osteoclastos
en los pacientes con enfermedad sea metastsica por cncer de mama no se ha establecido. Por lo tanto,
continuamos con la dosis IV bifosfonatos cada tres o cuatro semanas y denosumab cada cuatro semanas.
Aunque algunos datos prospectivos sugieren que los intervalos ms largos entre los tratamientos no pueden
comprometer la actividad [ 40-42 ], esto no se ha demostrado de forma consistente [ 43 ]. Como ejemplos:
En un ensayo, ms de 400 mujeres fueron asignadas al azar a tratamiento con cido zoledrnico cada 4 12
semanas [ 41 ]. No hubo diferencia en la tasa de morbilidad esqueltico entre los dos grupos (0,22 frente a
0,26, respectivamente).
En otro estudio con pacientes de varios tipos de tumores, la tasa de complicaciones esquelticas fue menor
en aquellos con establecido cido zoledrnico dosificacin (tres a cuatro semanas) que en aquellos que utilizan
dosis no recomendada (0,16 frente a 0,31 episodios por mes, respectivamente) [ 43 ].
A juicio separado la administracin del tratamiento evaluado sobre la base de los niveles sricos de
marcadores de resorcin sea (NTX) o por el horario de dosificacin estndar [ 44 ]. Aunque el estudio se cerr
temprano, los datos indican que el tratamiento basado en los niveles de marcadores no era ptima, y la
proporcin de pacientes que experimentaron un evento relacionado con el esqueleto (ERE) fue del 38 y 32 por
ciento para los pacientes tratados en funcin de sus marcadores, o por nivel de atencin, respectivamente (HR
1,41, IC 90% 0,98-2,02).
Los ensayos en curso, como el ensayo 2 Optimize y el cncer y el estudio de la leucemia Grupo B, CALGB 70604 ,
estn abordando el tema de los intervalos de tratamiento para los pacientes con cido zoledrnico . Estamos a la
espera de los resultados de estos estudios para informar mejor al intervalo de tratamiento para los pacientes que
estn en un bifosfonato.
DURACIN DE LA TERAPIA - Para los pacientes en los que est indicado el tratamiento inhibidor de los
osteoclastos, estamos de acuerdo con la Sociedad Americana de Oncologa (ASCO) Guas clnicas y continuar el
tratamiento indefinidamente, en ausencia de toxicidad excesiva y siempre y cuando el tratamiento es consistente
tanto con el paciente y la los objetivos del tratamiento conjunto de clnico [ 9 ]. Aunque slo se dispone de datos de
baja calidad, la dosificacin persistente de cido zoledrnico parece resultar en un menor riesgo general de los
eventos relacionados con el esqueleto (ERE) [ 45 ].
Los datos adicionales sugieren que una duracin mnima de seis meses, se debe administrar, ya que por lo general
toma esta cantidad de tiempo de tratamiento antes de que haya una reduccin demostrable en la tasa de ERE [ 46 ].
MONITOREO DE LA TERAPIA - La mayora de los ensayos clnicos que evalan los inhibidores de los osteoclastos
utilizaron el tiempo hasta el primer evento relacionado con el esqueleto (ERE) como su punto final. Sin embargo, en
nuestra prctica, monitoreamos los pacientes en serie con los exmenes clnicos y de imagen para asegurar que no
hay empeoramiento de la enfermedad sea. Para los pacientes en tratamiento activo, repetimos imgenes
aproximadamente cada 12 semanas y como clnicamente indicado. Para los pacientes con sntomas estables o
permanecen asintomticos, es razonable extender los intervalos de imagen (por ejemplo, cada 16 a 20 semanas), en
ausencia de signos o sntomas de deterioro evidentes.
Tambin es importante que los pacientes tienen una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de la
dosificacin. Para pacientes con un inhibidor de los osteoclastos, es nuestra prctica para evaluar la funcin renal,
calcio y electrolitos (o un perfil bioqumico) antes de la dosificacin y en todas partes. Peridicamente, monitoreamos
el fsforo y el magnesio tambin. Calcio srico El seguimiento es importante porque tanto el denosumab y los

bifosfonatos pueden aumentar el riesgo de hipocalcemia. Para pacientes con denosumab, grave hipocalcemia
sintomtica puede ocurrir y las muertes se han comunicado [ 47 ]. Para los pacientes en un bisfosfonato,
hipocalcemia puede ser causada por el empeoramiento de la funcin renal. Cualquier hipocalcemia preexistente
debe corregirse antes de la administracin.
UTILIZACIN - Aunque los inhibidores de los osteoclastos estn ampliamente disponibles, los datos sugieren que
una gran proporcin de los pacientes que son elegibles para ellos no estn recibiendo el tratamiento de la manera
ms apropiada [ 4,48-50 ]. Como ejemplos:
En un estudio, aproximadamente un tercio de los pacientes con cncer de mama que implican el hueso no
tuvo tratamiento hasta despus de un evento relacionado con el esqueleto (ERE) [ 4,48 ].
Un estudio separado que consta de 1.431 mujeres con enfermedad sea metastsica por cncer de mama
demostr que menos del 50 por ciento de estos pacientes estaban recibiendo tratamiento con bifosfonatos por
va intravenosa [ 49 ].
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES - Los pacientes con metstasis seas estn en riesgo de un evento
relacionado con el esqueleto (ERE) a pesar de la inhibicin de los osteoclastos. Para los pacientes que sufren un
ERE, el tratamiento debe estar dirigido a la estabilizacin de la paciente. El tratamiento de los ERE especficos est
cubierta por separado:
Dolor extremo o la aparicin de fracturas patolgicas (ver "La radioterapia para el tratamiento de las
metstasis seas dolorosas" y "Cncer de mama metastsico: Tratamiento local" )
compresin de la mdula espinal (ver "El tratamiento y pronstico de la compresin neoplsica epidural de la
mdula espinal, incluyendo el sndrome de la cola de caballo", seccin "El tratamiento definitivo ' )
La hipercalcemia de malignidad (vase "Tratamiento de la hipercalcemia" )
Tratamiento despus de un evento esqueltico RELACIONADOS
Para los pacientes que han sufrido un evento relacionado con el esqueleto (ERE) durante el tratamiento
activo, denosumab y los bifosfonatos mejorar efectivamente el tiempo para SREs posteriores [ 4,30 ]. Por lo tanto,
continuamos la inhibicin de los osteoclastos, incluso despus de un SRE.
Por lo general seguimos por el mismo inhibidor de los osteoclastos, aunque es razonable cambiar a un inhibidor ms
potente de los osteoclastos.En general, la seleccin del inhibidor de osteoclastos puede estar influenciada por el
paciente o la preferencia del mdico as como el costo.
Slo hay datos limitados para informar a la eleccin del tratamiento en los pacientes que sufren un ERE durante el
tratamiento activo [ 51,52 ]. Un resumen de estos datos se indican a continuacin:
Para los pacientes que fueron tratados previamente con un bifosfonato (oral o IV), denosumab puede tener
mejor actividad que la continuacin de un medicamento de la misma clase. Esto se demostr en un ensayo
clnico aleatorizado de fase II de etiqueta abierta de 111 pacientes con enfermedad sea metastsica (slo
algunos de los cuales tenan cncer de mama) que tenan valores (uNTx) N-telopptido urinario por encima de
50 nmol / L (que sugieren un alto nivel de recambio seo ) mientras recibe tratamiento con bifosfonatos por va
intravenosa [ 51 ].Los pacientes fueron asignados al azar a continuacin de un (IV) la terapia con bifosfonatos
por va intravenosa o cambiar a denosumab.Principales resultados de este estudio fueron que:
Una proporcin significativamente mayor de pacientes tratados con denosumab tuvo una reduccin en
sus valores uNTx por debajo de 50 nmol / L en la semana 13 (71 frente a 29 por ciento de los de un
bisfosfonato IV).
Haba menos en estudio ERE con denosumab , aunque esto no fue estadsticamente significativa (8
frente a 17 por ciento).
Para los pacientes tratados con bifosfonatos por va oral, la transicin al tratamiento IV (por ejemplo, el cido
zoledrnico ), tambin es razonable, especialmente si denosumab no es una opcin (por ejemplo, debido a los
costos). En un ensayo, 31 mujeres que desarrollaron un ERE sobre la progresin de la enfermedad radiogrfica
en clodronato o el pamidronato fueron la transicin al cido zoledrnico [ 52 ]. Las puntuaciones de dolor,
calidad de vida, y los marcadores bioqumicos del recambio seo (resorcin sea urinaria [NTX]) se evaluaron
al inicio, cada semana durante el primer mes, y luego en la semana ocho. El tratamiento sistmico para su
cncer estaba permitido slo despus de cuatro semanas desde el inicio del cido zoledrnico. Los principales
resultados fueron:

La proporcin de pacientes que experimentaron una respuesta paliativa por semana y ocho fue del 42
por ciento (13 de 31). Esto coincidi con una reduccin significativa en la puntuacin media del
dolor. Estos resultados fueron independientes de cualquier cambio en su tratamiento contra el cncer.
Los cambios en NTX urinario correlacionaron con una mejora en el control del dolor.
No existen estudios prospectivos que abordan el tratamiento ptimo de los pacientes que desarrollan un ERE
despus del tratamiento inicial con denosumab . En general, seguimos denosumab o consideramos tratamiento
transicin a un bifosfonato (por ejemplo, el cido zoledrnico).
Nuevos agentes
Cabozantinib - El inhibidor de la tirosina quinasa cabozantinib se ha demostrado que afectan a tumor, as como
resultados de las imgenes de hueso en mltiples tipos de tumores [ 53,54 ]. Los ensayos clnicos estn en curso,
incluyendo un estudio de fase II especficamente en las mujeres con la hormona del cncer de mama metastsico
positivo para el receptor que utiliza el ndice de respuesta de la gammagrafa sea como la variable principal.
Radium 223 (Alpharadin) - Radio 223 es un dicloruro de radiofrmaco emisor de partculas alfa que est indicado
para el tratamiento de pacientes con cncer de prstata resistente a la castracin, metstasis sea sintomtica, y no
hay metstasis viscerales conocidos. El radio es un elemento seo de asilo, y su decadencia permite la deposicin
de radiacin de alta energa en una distancia mucho ms corta que con radioistopos emisores de partculas beta, lo
que podra tratar el tumor y reducir al mnimo la toxicidad para la mdula sea normal. Un ensayo clnico en mujeres
con cncer de mama metastsico que afecta la mdula ha finalizado y estamos a la espera de los resultados de este
estudio. (Ver "Gestin de las metstasis seas en el cncer de prstata avanzado", seccin "Radium-223 ' .)
Inhibidores de Src - Los datos preclnicos han demostrado que la Src regula la funcin de los osteoclastos y est
involucrada en cascadas de sealizacin importantes en la formacin de la zona de sellado entre el osteoclastos y
matriz sea, que es necesaria para la resorcin sea [ 55-57]. Varios inhibidores de Src se estn evaluando como
agentes para el tratamiento de las metstasis seas incluyendo el dasatinib y saracatinib.
Inhibidores de la catepsina K - catepsina K es una proteinasa que es secretada por los osteoclastos y los
resultados en la degradacin sea.Adems, tambin es producida por las clulas de cncer que metastatizan al
hueso para promover la invasin de clulas de cncer [ 55,58,59 ]. Un estudio correlativo examinar el efecto de la
catepsina K inhibidor odanacatib demostrado que suprime los marcadores bioqumicos de la resorcin sea, Ntelopptido, de manera similar a la del cido zoledrnico en mujeres con cncer de mama y metstasis seas
[ 60 ]. Aunque este resultado es alentador, no parece que odanacatib est siendo desarrollado para el tratamiento de
las metstasis seas.
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Las metstasis seas en pacientes con cncer de mama metastsico se producen con frecuencia y se
asocian con una morbilidad y mortalidad significativas. La inhibicin de los osteoclastos se ha demostrado que
reduce la morbilidad de la enfermedad sea metastsica, en particular, los eventos relacionados con el
esqueleto (ERE), que incluyen la fractura, necesidad de ciruga o radiacin en los huesos, compresin de la
mdula espinal, y la hipercalcemia de malignidad. (Ver "Descripcin general del uso de los inhibidores de los
osteoclastos en el cncer de mama temprano" .)
Se recomienda el uso de la terapia con inhibidor sobre los osteoclastos para las mujeres con cncer de mama
y la evidencia de la destruccin sea en las radiografas simples, la tomografa computarizada (TC) o la
resonancia magntica (RM) ( 1A Grado ). (Vase "Indicaciones"arriba.)
Para los pacientes en los que los inhibidores de los osteoclastos est indicado, un examen dental se debe
realizar y la hipocalcemia preexistente y / o deficiencia de vitamina D corregirse antes de iniciar el tratamiento, y
el calcio y la vitamina D puede continuar durante la terapia. (Vase "Consideraciones previas a la iniciacin de
la terapia con inhibidor sobre los osteoclastos" arriba.)
Para los pacientes con metstasis para los que est indicado el tratamiento con un inhibidor de los
osteoclastos, sugerimos denosumab en lugar de los bifosfonatos ( Grado 2B ). Si los pacientes no son
candidatos para denosumab por cualquier razn, administramos un bifosfonato. De los bifosfonatos
disponibles, sugerimos el cido zoledrnico ( Grado 2B ). Sin embargo, para los pacientes que prefieren la
terapia oral para la razn que sea, oral ibandronato (donde est disponible) es una alternativa
razonable. (Ver "enfoque de tratamiento ' arriba y'El denosumab " arriba y "Los bisfosfonatos ' arriba y 'oral
versus IV bisfosfonatos anteriores.)

Para los pacientes en los que est indicado el tratamiento inhibidor de los osteoclastos, se sugiere que el
tratamiento puede continuar indefinidamente, sobre todo en ausencia de toxicidad excesiva y siempre y cuando
el tratamiento es consistente tanto con el paciente y los objetivos del tratamiento conjuntas del clnico. (Ver "La
duracin del tratamiento" arriba.)
Para los pacientes que sufren una complicacin urgente provocado por metstasis seas (es decir, SRE), el
tratamiento debe estar dirigido a la estabilizacin de la paciente. (Ver "El tratamiento de las
complicaciones" arriba.)
Para los pacientes que han sufrido un ERE durante el tratamiento con inhibidor sobre los osteoclastos,
sugerimos continuar la inhibicin de los osteoclastos en lugar de su interrupcin a ( Grado 2C ). (Ver "El
tratamiento despus de un evento relacionado con el esqueleto ' de arriba.)