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Teraputica
ISSN: 0798-0264
mvelasco@reacciun.ve
Sociedad Venezolana de Farmacologa Clnica
y Teraputica
Venezuela
Padrn, Ral
El mecanismo molecular de la regulacin de la contraccin muscular
Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica, vol. 27, nm. 1, junio, 2008, pp. 2-4
Sociedad Venezolana de Farmacologa Clnica y Teraputica
Caracas, Venezuela
El mecanismo molecular
Recibido: 20/11/2007
Aceptado: 28/11/2007
Resumen
Abstract
El msculo esta formado por el solapamiento de dos conjuntos de filamentos, los filamentos delgados que contienen
actina y los filamentos gruesos que contienen miosina. Los
filamentos gruesos del msculo estriado son polmeros de
miosina II. Los bastones de las molculas de miosina se empacan formando el esqueleto del filamento grueso, mientras
que las dos cabezas de cada molcula de miosina se organizan en la superficie formando hlices en el estado relajado.
La contraccin muscular ocurre cuando estos dos conjuntos
se deslizan uno contra el otro de manera activa, acortando
el sarcmero. La contraccin muscular requiere ser controlada de una manera efectiva de tal manera que esta produccin de fuerza pueda ser til para realizar movimientos
programados. La estimulacin a travs de los nervios causa
la liberacin de cationes calcio del retculo sarcoplsmico.
Los cationes calcio pueden controlar la iniciacin de la contraccin muscular bien actuando en los filamentos delgados
(regulacin ligada a actina) y/o actuando en los filamentos
gruesos (regulacin ligada a miosina).
Key words: muscle, myosin, regulation, activation, thick filament, three-dimensional reconstruction, cryo-electron microscopy, regulatory light chain, phosphorylation.
El paso limitante para avanzar en la dilucidacin del mecanismo molecular de la regulacin ligada a miosina es la
determinacin de la estructura molecular de los filamentos
gruesos. Las especies usadas han sido un factor importante:
los filamentos gruesos de msculos estriados de las extremidades de las tarntulas han probado ser los especimenes
ms fcilmente preservados para estudios estructurales.
A pesar de los avances en la dilucidacin del mecanismo
molecular de la regulacin ligada a actina, el mecanismo molecular de la regulacin ligada a miosina ha sido menos abordable a los estudios estructurales, debido a la baja resolucin
de los mapas tridimensionales disponibles. Una combinacin
de especimenes adecuados, un mtodo de tincin negativa que preserve las hlices y el uso de tcnicas mejoradas
de reconstruccin, nos permiti hace 22 aos el clculo de
una mapa tridimensional de tarntula a 5 nm de resolucin1.
Este mapa tridimensional fue interpretado con la informacin
disponible de la estructura de la cabeza de miosina, pero el
ajuste de las estructuras atmicas permaneci ambiguo debido a la limitada resolucin.
La crio-microscopa electrnica de los filamentos gruesos
congelados-hidratados nos ha permitido recientemente extender la resolucin hasta 2,5 nm, y el uso de tcnicas de
promediacin de imgenes de partculas aisladas calcular
un mapa tridimensional a esa resolucin. Este mapa tridimensional fue interpretado sin ambigedad ajustando a el la
estructura atmica de la meromiosina pesada, conduciendo
al modelo atmico del filamento grueso relajado, el cual revel interacciones intra- e inter-moleculares que mantienen
las cabezas de miosina formando hlices cercanas a la superficie del esqueleto2
El modelo atmico del filamento grueso de tarntula revela tres interacciones intermoleculares, dos entre el dominio de enlazamiento de actina de la cabeza bloqueada (en verde) y la cadena ligera esencial (en morado), y el dominio convertidor
(en azul) de la cabeza libre de la misma molcula (elipse amarilla); y, otra entre el
dominio de enlazamiento de actina (en verde) y el S2 (en rojo) de la misma molcula
(doble flecha amarilla); y dos interacciones intermoleculares, una interaccin entre
el dominio de enlazamiento de actina (en azul) de la cabeza libre de una cabeza de
miosina y la cadena ligera esencial (en anaranjado) de la cabeza bloqueada vecina
(elipse roja), con otra interaccin entre el bastn de la miosina (en rojo) y el dominio
SH3 (en verde) de la cabeza bloqueada vecina (corchete rojo).
Reimpreso de Padrn, R. y Alamo, L. Review: The use of negative staining and
cryo-electron microscopy to understand the molecular mechanism of myosin-linked
regulation of striated muscle contraction. Acta Microsc. 13: en prensa, con permiso.
de miosina aisladas de msculo estriado de almeja en el estado desactivado tienen sus dos cabezas plegadas sobre su
respectivo bastn formando una estructura rgida con poca
actividad ATPsica, y cuando se activan por el enlazamiento
de cationes calcio en sus cabezas, se flexibilizan alrededor
de la unin cabeza-bastn. En filamentos gruesos de tarntula pudiera ocurrir una situacin similar, sugiriendo tambin que las interacciones intra- e inter-moleculares se debilitaran luego de la fosforilacin de las CLR. Por tanto, las
interacciones cabeza-cabeza previamente observadas en
molculas aisladas, sugestivas de ser el mecanismo por el
cual la ATPasa actomiosnica se desactiva, pudiera ser tambin una caracterstica clave del filamento relajado nativo.
Experimentos adicionales en los cuales se logre aumentar lo
suficiente la resolucin del mapa tridimensional de tarntula
usando crio-microscopia electrnica a 300 KV con caon de
emisin de campo y tomografia electrnica debera ayudar
a definir de manera mas precisa la naturaleza especfica de
las interacciones intra- e inter-moleculares envueltas en el
mecanismo de activacin.
En resumen, la estructura de los filamentos gruesos de msculo estriado en el estado relajado ha sido finalmente comprendida a nivel molecular. La estructura revela interacciones
intra- e inter-moleculares que mantienen la cabezas unidas
formando hlices adosadas a la superficie del filamento grueso. La fosforilacin de las CLR induce el debilitamiento de estas interacciones permitiendo la activacin de los filamentos
gruesos, produciendo el desorden y la liberacin de la cabezas, y permitiendo su interaccin con los filamentos delgados.
Estos resultados abren las puertas para la comprensin del
mecanismo molecular de la regulacin ligada a miosina de la
contraccin muscular, de relevancia ya que las mutaciones
asociadas a la cardiomiopata hipertrofica medioventricular
estn ubicadas en las CLR cercanas al sitio de fosforilacin.
Financiado en parte por el Instituto Mdico Howard Hughes
(HHMI) de los EE.UU. y por el FONACIT, Venezuela. The
research of Ral Padrn was supported in part by an International Research Scholar grant from the Howard Hughes
Medical Institute, U. S. A.
Referencias