artigo de reviso

Sntese e metabolismo
da bilirrubina e fisiopatologia da
hiperbilirrubinemia associados
Sndrome de Gilbert: reviso de literatura
Bilirubin synthesis and metabolism, and
hyperbilirubinemia associated with Gilberts Syndrome:
A review of the literature
Anderson Martelli1

RESUMO
1

Bilogo da Secretaria de Meio Ambiente de Itapira.

Itapira, SP Brasil.

A ictercia sinal clnico comum a vrias condies patolgicas, podendo ser evidenciada em vrios locais do organismo devido grande capacidade de impregnao do pigmento biliar. A ictercia torna-se evidente quando a concentrao plasmtica encontra-se acima de 2,5 a 3,0 mg/dL. O presente trabalho retrata o metabolismo fisiolgico dos
pigmentos biliares concomitantemente com a sntese e metabolismo de bilirrubina,
assim como processos fisiopatolgicos causados pelo aumento da bilirrubina plasmtica
(hiperbilirrubinemia), como ocorre na sndrome de Gilbert, caracterizada pela deficincia enzimtica, que se manifesta clinicamente como ictercia. Compreender os passos
da formao e excreo da bilirrubina fundamental para a compreenso das manifestaes clnicas e que ocorrem na ictercia, facilitando o entendimento dos mecanismos
fisiopatolgicos da hiperbilirrubinemia, como ocorrem na sndrome de Gilbert.
Palavras-chave: Ictercia; Bilirrubina; Hiperbilirrubinemia; Doena de Gilbert.
ABSTRACT
Jaundice is a common clinical manifestation of several pathological conditions. It
can be found in several parts of the body because of the high impregnation capacity
of the bile pigment. Jaundice is evident when plasmatic concentration is higher than
2.5 3.0 mg/dL. This paper describes the physiological metabolism of bile pigments
concomitantly with bilirubin synthesis and metabolism, as well as the pathophysiological processes derived from increased plasmatic bilirubin (hyperbilirubinemia). This is a
circumstance typical of the Gilberts syndrome, which causes enzymatic deficiency that
is clinically manifested as jaundice. Knowledge of the steps of bilirubin formation and
excretion is crucial to shed light into the clinical manifestations of jaundice and thus
gain more understanding of the physiological mechanisms of hyperbilirubinema associated with Gilberts syndrome.
Key words: Jaundice; Bilirubin; Hperbilirubinemia; Gilberts disease.

Recebido em: 27/10/2009

Aprovado em: 01/09/2010
Instituio
Secretaria de Meio Ambiente de Itapira
Itapira, SP Brasil
Endereo para correspondncia:
Anderson Martelli
Rua Duque de Caxias, 229
Bairro: Centro
Itapira, SP Brasil
Cep: 13974-345
E-mail: martelli@fcm.unicamp.br

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introduo
A palavra ictercia significa amarelo, a partir das variaes do latim icterus, que, por
sua vez, tem origem no radical grego ikteros. Caracteriza a condio de colorao amarelada do plasma, pele e mucosas, determinada pelo acmulo dos pigmentos biliares.1
A deteco de ictercia tem importante valor semiolgico. Reflete perturbaes
na sntese ou nas etapas do metabolismo e excreo da bilirrubina e pode ser ma-

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nifestao clnica de inmeras doenas hepticas e

no hepticas. A ictercia pode ser a primeira ou a
nica manifestao de hepatopatia.2
Pode ser evidenciada na esclera, pele, lngua e outros locais ricos em elastina, devido grande capacidade
desses tecidos de se impregnarem do pigmento biliar.1,3
A ictercia evidente quando a bilirrubina est
acima de 2,5 a 3 mg/dL.3
Em estgio mais avanado, a urina, a lgrima e
at o suor podem se apresentar amarelados devido
ao acmulo de bilirrubina conjugada.1
O metabolismo dos pigmentos biliares revela a
produo de bilirrubina como produto final da degradao do grupo heme, o qual pode provir das hemoglobinas envelhecidas, dos eritrcitos da medula
ssea por eritropoese ineficaz3-5 e, em menor parte,
formada a partir da degradao de outros complexos
proteicos (catalase, mioglobina e citocromo P-450)1,
especialmente no bao, onde posteriormente transportado para o fgado pela circulao esplnica.6
A bilirrubinemia est em excesso quando a produo
de bilirrubina elevada e atinge o mximo da capacidade
de ligao do pigmento pela albumina, sai da circulao
e dirige-se para vrios tecidos, em especial fgado, rins,
pulmes, corao, glndulas suprarrenais e crebro.6
As concentraes elevadas de bilirrubina, quando depositadas na pele e esclertica, nem sempre
significam que a bilirrubina srica reflita realmente a
concentrao do composto acumulado.6

Metabolismo
fisiolgico da bilirrubina
O metabolismo da bilirrubina pode ser subdividido
em captao, armazenamento, conjugao e secreo
heptica, na qual se encontram enzimas cujas atividades
podem ser alteradas causando processos patognicos.6
As hemcias so formadas na medula ssea e se
destinam ao sistema circulatrio, circulam por 120
dias e so destrudas. No transcorrer desse perodo,
seu sistema metablico torna-se cada vez menos ativo, a sua membrana fica mais frgil (senescente) e
rompe-se durante sua passagem em lugares estreitos.7
Muitas hemcias se autodestroem no bao, onde
os espaos entre as trabculas estruturais da polpa
vermelha pelos quais devem passar a maioria das hemcias medem apenas 3 m de largura em comparao com o dimetro de 8 m das hemcias.7

A ruptura das hemcias libera a hemoglobina,

que fagocitada de imediato pelos macrfagos em
muitas partes do organismo, especialmente pelas
clulas de Kupffer, no fgado, e pelos macrfagos no
bao e na medula ssea.7
captada pelo sistema retculo-endotelial, sendo
transformada a sua hemoglobina pela heme-oxigenase em biliverdina, monxido de carbono e ferro. A
biliverdina-redutase converte a biliverdina em bilirrubina livre, sendo gradualmente liberada dos macrfagos para o plasma.3,7
A taxa de converso da biliverdina em bilirrubina
livre de 4 mg/kg/dia. Essa bilirrubina lipossolvel
e apolar, podendo ligar-se albumina e sua frao
livre atravessar a barreira hematoenceflica.
A bilirrubina livre atravessa facilmente a barreira
hematoenceflica, sendo potencialmente txica para
o tecido nervoso.
A afinidade da bilirrubina pelo tecido nervoso
no conjugada concomitante s concentraes elevadas no sangue em recm-nascidos pode impregnar
os gnglios da base, causando kernicterus2.
A bilirrubina srica se liga fortemente albumina
plasmtica, sendo transportada por todo o sangue e
fluido intersticiais.1,7
Observa-se que a pequena frao de bilirrubina
no ligada ao plasma pode aumentar na doena hemoltica grave ou quando drogas ligadoras de protenas deslocam a bilirrubina da albumina.5
A bilirrubina ligada s protenas plasmticas denominada livre, a fim de distinguir-se da forma conjugada.
A bilirrubina livre, quando chega ao fgado, recolhida pelos hepatcitos por meio de sistemas proteicos, transportadores de membrana (protenas X e
Y), num processo chamado captao.1
a seguir liberada da albumina plasmtica7 e
conjugada por ao de enzimas microssomais (UDP
glicuroniltransferase) com uma ou duas molculas de
cido glicurnico, formando um composto mais polar e hidrossolvel, a bilirrubina conjugada.1,3
Parte dessa bilirrubina liberada nos hepatcitos pode-se ligar a uma protena citoplasmtica denominada
ligandina, etapa posterior sua conjugao, que impede
o efluxo dessa substncia do hepatcito para o plasma.2
A bilirrubina conjugada excretada atravs do
polo biliar dos hepatcitos que est em ntimo contato
com os canalculos biliares1,3 e da para os intestinos.
A conjugao da bilirrubina ocorre majoritariamente no fgado, sendo tambm observada nas clulas dos tbulos renais e nos entercitos.
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sistematicamente e depositar-se nos tecidos, dando

origem ictercia.
Essa ictercia torna-se evidente quando as concentraes de bilirrubina srica sobem acima de 2,0
a 3,0 mg/dL, ocorrendo quando o equilbrio entre a
produo e a remoo perturbado por um ou mais
dos seguintes mecanismos:
produo excessiva de bilirrubinas: pode ocorrer nas anemias hemolticas, reabsoro de sangue de hemorragias internas e nas sndromes de
eritropoese ineficaz.
captao reduzida pelo hepatcito: nas interferncias de drogas com sistemas de transportes na
membrana e alguns casos na sndrome de Gilbert.
conjugao prejudicada: aparece nas ictercias
fisiolgicas do recm-nascido, nas deficincias
genticas da atividade de UGT1A1 (sndrome de
Crigler-Najjar I e II, sndrome de Gilbert) e na doena hepacelular difusa.
excreo hepatocelular reduzida: pode ocorrer
na deficincia de transportadores na membrana
canalicular (sndrome de Dubin-Johnson);
fluxo biliar prejudicado: como nas colestase.

A bilirrubina conjugada transportada como

complexo lipdico-micelar at o duodeno atravs do
ducto biliar principal, sendo desconjugada e reduzida no clon por ao das glicuronidases bacterianas,
formando os urobilinognios (Figura 1).1
Essas molculas so excretadas nas fezes, em sua
maioria, e pequena parte reabsorvida atravs da
mucosa intestinal e volta ao fgado pelo sistema porta, constituindo o ciclo entero-heptico da bilirrubina1; e cerca de 5% so excretados na urina pelos rins.7
A ligao forte da bilirrubina no conjugada com
a albumina plasmtica e o estabelecimento de interaes fracas com os sais biliares, micelas mistas e vesculas lipdicas tornam-se sua excreo renal limitada,
razo pela qual eliminada, sobretudo pelo fgado.6

Classificao e
etiologia das ictercias
A bilirrubina no conjugada, quanto aos glucurondeos de bilirrubina (conjugada), pode acumular-se

Fezes

Urina

Estercobilina

Urobilina

Hemcias

Oxidao
Estercobilinognio

Sistema
Reticuloendotelial

Oxidao

Hemoglobina
Globina
Heme

Rins

Urobilinognio

Bilirrubina
livre
Ao
Bacteriana
Intestino

glicuronidases

Bilirrubina
conjugada

Fgado

UDP
glicuronitransferase

Figura 1 - Metabolismo da bilirrubina Esquema mostrando o metabolismo da bilirrubina e a ao da UDP

glicoroniltransferase na sntese da bilirrubina conjugada. A deficincia dessa enzima pode acarretar aumento
da bilirrubina indireta no plasma, causando ictercia.

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Os trs primeiros produzem hiperbilirrubinemia

no conjugada e os dois ltimos hiperbilirrubinemia
predominantemente conjugada.5

Sndrome de Gilbert e
hiperbilirrubinemia
A sndrome de Gilbert foi descrita no incio do
sculo 20 por Gilbert e Lereboullet.4 Sua principal caracterstica constitui-se no aparecimento de discreta
hiperbilirrubinemia indireta, cronicamente recorrente.3,8 Sua causa primria a reduo na atividade de
glucuronidao heptica da bilirrubina.5
Atinge aproximadamente 5 a 10% da populao,
sendo mais frequentemente descrita em adultos jovens8,
com incidncia quatro vezes superior no sexo masculino3,4. Em geral associada a perodos de baixa ingesta,
na vigncia de doenas intercorrentes8, quando os pacientes so submetidos a estresse ou exerccios, durante
a fase de sangramento ativo do ciclo menstrual, podendo ocorrer antes, durante ou aps o ato anestsico.3
A base gentica dessa doena foi descrita h 10
anos. Uma variante do promotor para o gene codificador uridinodifosfoglucuronato glucuronosiltransferase 1 (UDPGT1) seria a responsvel pela reduo da
formao de glucurondeos de bilirrubina, deficincia esta causadora da sndrome.8
A enzima conjugadora heptica, UGT1A1, produto do gene UGT1 localizado no cromossomo 2q37,
considerada membro da famlia de UGTs que catalisam a glicuronidao de vrios substratos.5
A enzima UGT1A1 est localizada principalmente
no retculo endoplasmtico agranular e granular dos
hepatcitos, como nica isoforma que catalisa a glucuronidao da bilirrubina.5
A transcrio (RNA mensageiro) contm base adicional TA no promotor TATAA, que origina 7(A[TA]7
TAA) em lugar do usual 6(A[TA]6TAA).8
Os gentipos 6/6, 6/7 e 7/7 apresentam, respectivamente, frequncias de 0,57, 0,32 e 0,10; enquanto 5/5
e 7/8 so encontrados em apenas 3% da populao.9
Esse transcritor, recentemente renomeado como
UGT1A1*285, reduz 80% da glucuronizao heptica
nos homozigotos. Esses indivduos apresentam, ainda, reduzido aumento na produo de bilirrubina,
responsvel por nveis discretamente aumentados de
bilirrubinemia total. Tais nveis no so responsveis
por hiperbilirrubinemias significativas (>15 mg/dL), a

no ser que sejam associados a quadros causadores

de aumento expressivo de produo de bilirrubina.8
A concomitncia da deficincia de glicose 6 fosfato
desidrogenase (G6PD)7 pode levar a hiperbilirrubinemias graves e kernicterus. Na deficincia dessa enzima,
sem associao com a sndrome de Gilbert, as hiperbilirrubinemias importantes (>15 mg/dL) so raras (9,7%).
Nos heterozigotos para Gilbert, esses valores ocorrem
em 31,6%; nos homozigotos, aumentam para 50%. Sua
associao com -talassemia tambm foi comprovada.8
A descrio desse caso chama a ateno para a
associao pouco frequente de doena hemoltica
pelo fator Rh e ictercia prolongada, porm de suma
importncia, por produzir hiperbilirrubinemias muito
intensas, recorrentes e se no tratadas convenientemente podem conduzir a kernicterus.8
A identificao dos portadores da sndrome de
Gilbert como doena geneticamente transmitida
deve alertar os familiares para a possibilidade de
aparecimento de ictercias importantes em irmos e
descendentes futuros, permitindo, em outras gravidezes, o aconselhamento e acompanhamento em maternidades dotadas de recursos adequados.8
Vale ainda lembrar que cerca de 40% da populao possuem pelo menos um alelo do promotor da
sndrome de Gilbert.
O diagnstico da sndrome pode ser feito observando-se a histria familiar, a durao da doena,
a ausncia de outras hepatopatias que justifiquem
a ictercia e o seu aparecimento pelos fatores predisponentes, como: jejum, menstruao, estresse e
exerccios, podendo ser confirmado pela melhora da
ictercia aps o uso de fenobarbital e pela piora aps
o uso de cido nicotnico por via venosa.3
A sndrome de Gilbert no apresenta consequncia clnica, exceto a ansiedade que um paciente
ictrico poderia justificavelmente experimentar com
essa condio incua sob os demais aspectos.5

Consideraes finais
A ictercia sinal de grande interesse para o mdico e o paciente. Representa manifestao visvel de
doena, seja heptica ou no, quando os nveis de
bilirrubinemia ultrapassam 2 mg/dL. Na sndrome de
Gilbert a ictercia ocorre de forma ocasional, sendo
caracterizada pela reduo da atividade da enzima
UDP-glucuronil-transferase em graus variados, o que
faz com que a sndrome se manifeste diferentemente
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de pessoa para pessoa. O nico inconveniente mais

srio da sndrome que algumas drogas que necessitam da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolizao podem ter o seu efeito prolongado. Sua
identificao como doena geneticamente transmitida deve alertar os familiares para a possibilidade de
aparecimento de ictercias importantes em irmos e
descendentes futuros, permitindo, em outras gravidezes, o aconselhamento e acompanhamento em maternidades dotadas de recursos adequados.

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