Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Sndrome de Sjgren
M. Fernndez Castro
Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Majadahonda. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Sndrome de Sjgren

El sndrome de Sjgren primario es una exocrinopata autoinmune de lenta progresin y crnica,

que causa sntomas de sequedad debido a un infiltrado linfocitario que conduce a la destruccin
de las glndulas exocrinas. Clnicamente se caracteriza por sequedad oral y ocular. Ms de la mitad de los pacientes desarrollan manifestaciones extraglandulares que pueden afectar a cualquier
rgano, ser la primera manifestacin del sndrome y que van a determinar el pronstico del paciente. El diagnstico de la enfermedad suele demorarse debido a unos sntomas pobres e inespecficos al inicio, que hacen al paciente visitar a multitud de especialistas. Presenta un impacto importante a nivel fsico, social y psicolgico, y un aumento de la morbilidad debido a la acumulacin de
problemas visuales, orales y sistmicos. La complicacin ms temida es el linfoma no Hodking. En
los ltimos aos, el mayor conocimiento de la enfermedad ha inducido tambin mejoras en su manejo teraputico.

- Sequedad oral
- Sequedad ocular
- Manifestaciones
extraglandulares

Keywords:

Abstract

- Sjgrens syndrome

Sjgrens syndrome

- Oral dryness
- Ocular dryness
- Extraglandular manifestations

Primary Sjgrens syndrome is an autoimmune exocrinopathy of slow progression and chronic, that
causes sicca symptoms due to lymphocytic infiltration that leads to the destruction of the exocrine
glands. Clinically it is characterized by ocular and oral dryness. However, more than half of the patients develop extraglandular manifestations that can concern any organ, can be the first manifestation of the syndrome and which are going to determine the prognosis. The diagnosis is delayed
due to poor and unspecific symptoms at the beginning of the disease, that make the patient visit different specialists. It has an important impact on a physical, social and psychological level, and an
increase of the morbidity due to the large number of visual, oral and systemic problems. The most
concerning complication is the non Hodking lymphoma. In the past years, better knowledge of the
disease has led to improvement in its management.

Concepto

Epidemiologa

El sndrome de Sjgren primario (SSP) es una exocrinopata

autoinmune inflamatoria progresiva y crnica1 que causa hiposecrecin glandular debido a un infiltrado linfoplasmocitario que conduce a la destruccin de los acinos y de las clulas
epiteliales ductales. Clnicamente se caracteriza por sequedad
oral y ocular, aunque ms de la mitad de los pacientes con 10
o ms aos de evolucin presentan manifestaciones extraglandulares que van a determinar el pronstico del paciente.

Es una enfermedad de distribucin universal, ms frecuente

en mujeres, con una relacin de 9 a 1 respecto a los varones,
y ms comn entre los 40 y 60 aos, aunque puede aparecer
a cualquier edad. Su incidencia en la poblacin general no se
conoce con exactitud, debido a que las cifras varan segn el
sexo, la edad y la raza, y a la aplicacin de distintos criterios
de clasificacin a lo largo de los aos. Su prevalencia vara del
0,5 al 4% de la poblacin general adulta2.
Medicine. 2013;11(30):1865-73

1865

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

Etiopatogenia

Formas clnicas

La etiopatogenia del SSP tiene una base multifactorial. Factores intrnsecos del individuo y extrnsecos del medio ambiente intervienen en el desarrollo de la enfermedad. El modelo propuesto para la exocrinopata implica tres fases: la
primera, o de susceptibilidad a la enfermedad, en la que entrara en juego la interaccin entre genes y el sistema hormonal; la segunda, o de iniciacin, caracterizada por la alteracin de los mecanismos apoptticos y una tercera, de
respuesta inflamatoria, celular y humoral responsable ltima
de la enfermedad clnica3.
La contribucin de la gentica4 tiene una base polignica. En los individuos de raza caucsica, el SSP es una de las
enfermedades autoinmunes asociadas a genes HLA-DR3.
Adems del HLA-DR y DQ, los genes TAP1 y TAP2 pueden
contribuir a la susceptibilidad del SSP. La interleuquina 10
(IL-10) se ha implicado en la destruccin y prdida de acinos.
Los mecanismos relacionados con una susceptibilidad
aumentada a la apoptosis5 implican el sistema perforinagranzima, la interaccin de linfocitos con antgenos clase II
en la superficie de la clula epitelial y la expresin de factores proapoptticos como el receptor FAS. Otro mecanismo
es la elevada actividad de las caspasas. No se descarta la
participacin de algn agente externo (retrovirus, virus de
Epstein-Barr [VEB], toxina, etc.) que pueda favorecer la
apoptosis y la expresin de antgenos crpticos. El xido
ntrico tambin contribuye al dao inflamatorio y a la atrofia acinar.
La participacin de citocinas en la fisiopatologa del
SSP tendra lugar de forma escalonada: en la fase inicial se
observa un infiltrado de linfocitos T en las glndulas salivales y lagrimales; las citocinas de tipo Th1 (IL-2, interfern gamma [IFN-] y factor de necrosis tumoral [TNF])
promueven la respuesta mediada por clulas e inducen un
ambiente proinflamatorio, mientras que las citocinas Th2
(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) inducen la sntesis de inmunoglobulinas. En las fases ms avanzadas, encontraremos linfocitos B y clulas plasmticas. En el infiltrado
inflamatorio de la glndula salival predominan los linfocitos T CD4, acompaados de linfocitos T CD8 (CD4/
CD8 > 2).
Las molculas de adhesin (L-selectina, E-selectina,
ICAM-1, VCAM-1, CD68, CD182, CD44) expresadas en
la membrana de los linfocitos y sus ligandos especficos
participan en el desarrollo de la enfermedad. Las clulas
epiteliales de la matriz extracelular tambin son participantes activas en el dao. Otros mecanismos que contribuyen
en el proceso del ojo seco autoinmune son la IL-1 y el
TNF que inhiben la secrecin lagrimal basal y estimulada.
Los autoanticuerpos contra receptores colinrgicos muscarnicos M3 glandulares del adulto inducen desensibilizacin de los receptores, con el consiguiente bloqueo progresivo de los mismos y disfuncin parasimptica. Se ha
demostrado tambin un trfico defectuoso de AQP5 (aquaporinas, canales protenicos de membrana) hacia la membrana apical.

Adems del SSP, hay que considerar como forma clnica de

este proceso el llamado sndrome de Sjogren secundario, que
es el asociado a otras enfermedades autoinmunes sistmicas.
El lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoide y la esclerosis sistmica son aquellas con las que con ms frecuencia
se relaciona. Clnicamente existirn diferencias que dependern de la enfermedad autoinmune asociada.
Las manifestaciones glandulares estn presentes en la
mayora de los pacientes con SSP pero no en todos. La forma
inicial de la enfermedad puede consistir en parotiditis, afectacin articular, afectacin cutnea y enfermedad sistmica
(neurolgica, pulmonar, etc.) o simplemente en el hallazgo
de autoanticuerpos positivos u otras alteraciones analticas.
Es de inters conocer todos los detalles sobre el inicio y progresin de esta enfermedad, para no demorar el diagnstico
de este sndrome.

1866

Medicine. 2013;11(30):1865-73

Manifestaciones clnicas
El inicio de la enfermedad suele ser insidioso, y las primeras
manifestaciones inespecficas, por lo que el paciente puede
pasar aos visitando a distintos especialistas sin diagnstico
especfico.

Manifestaciones orales
Las manifestaciones orales son complejas, dado que la enfermedad afecta a todas las estructuras de la cavidad oral. Una
correcta anamnesis y examen estomatolgico es crucial. La
afectacin debe ser multiglandular (la prdida de una glndula no causa xerostoma), y los sntomas han de mantenerse
al menos 3 meses. La alteracin de la funcin de la mucosa
oral dar lugar a mucositis, queilitis, reacciones liquenoides,
candidiasis, disgeusia, alteraciones motoras y de la pronunciacin del lenguaje, alteraciones en la masticacin y en la
deglucin, dolor urente y halitosis. La alteracin de los tejidos dentales y periodontales provocar: gingivitis, periodontitis, caries con un patrn caracterstico que afecta a la zona
cervical de la pieza dental y erosiones6,7 (fig. 1)8.
Evaluacin de la sequedad oral
La evaluacin de la xerostoma precisa de la demostracin
objetiva de hiposecrecin salival mediante la medicin del
flujo salival. Esta puede obtenerse de forma no estimulada, o
flujo salival basal (FSNE), mediante la colocacin o cateterizacin de los orificios de salida de las glndulas mayores. El
flujo salival estimulado (FSE) aporta informacin sobre la
reserva glandular, que tiene inters diagnstico y teraputico. El mtodo aceptado en los criterios europeos de clasificacin de SSP es el de la salivacin, en el que el paciente va
depositando en un recipiente graduado la saliva. Se considera normal un volumen total igual o superior a 1,5 ml en 15
minutos9.

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROME SJGREN

Las principales causas del ojo seco se dividen en dos grandes

grupos, el ojo seco evaporativo y el ojo seco por falta de secrecin acuosa. Este ltimo tiene dos grupos principales, el
ojo seco asociado a SSP y el ojo seco no asociado a SSP.
El cuadro tpico consiste en parpadeo frecuente, sensacin de cuerpo extrao, produccin de abundante moco, epfora paradjica, irritacin ocular permanente, fotofobia, visin fluctuante y dolor al parpadear. Las complicaciones son
la perforacin corneal, la epiescleritis y escleritis, y el melting
o derretimiento corneal espontneo. La incidencia de queratitis bacteriana es mayor en estos pacientes.
En el menisco lagrimal, la lgrima depositada, que normalmente es de 0,5 mm, en estos pacientes es de 0,3 mm. En
la histologa encontramos un infiltrado linfoctico subepitelial y marcada metaplasia escamosa, con la consecuente queratinizacin de las clulas epiteliales y prdida de clulas
mucinosas. La citologa de impresin conjuntival nos sirve
para evaluar el grado de alteracin de la superficie ocular.
Hay varios patrones de clasificacin, aunque uno de los ms
utilizados es el de Tseng de 198512.

Fig. 1. Caries. Patrn caracterstico del sndrome de Sjogren primario: afectacin

de la zona cervical de la pieza dental y aparicin en zonas poco frecuentes como
en los incisivos.

Parotidomegalia
La parotidomegalia es caracterstica de los pacientes con SSP,
y suele tener un curso intermitente. Entre el 25 y el 60% de
los pacientes presentan un aumento del volumen de las glndulas partidas y submaxilares. Los episodios suelen ser unilaterales, aunque entre un 10 y un 25% de los pacientes presentan tumefaccin bilateral. La hinchazn es persistente en el
4% y obliga a descartar linfoma. Para valorar la funcin y estructura glandular salivar se puede emplear la gammagrafa
salivar con tecnecio 99m en forma de ion pertecnetato, la sialografa parotdea, la ecografa parotdea, la tomografa computadorizada (TC) y la resonancia magntica (RM). La primera es la tcnica ms extendida y su interpretacin se basa en los
estadios descritos por Shall et al en 197110. El resultado patolgico de esta prueba es uno de los criterios de clasificacin del
SSP. El patrn tpico que presenta el paciente es la disminucin, tanto de la captacin como de la excrecin.

Manifestaciones oculares
El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la lgrima y
de la superficie ocular que provoca sntomas de incomodidad, perturbacin visual e inestabilidad de la pelcula lagrimal, con dao potencial a la superficie ocular. Est acompaada por un aumento de osmolaridad de la pelcula lagrimal
e inflamacin de la superficie ocular. Se trata de un trastorno
de la unidad funcional lagrimal, un sistema integrado formado por las glndulas lagrimales, la superficie ocular (crnea,
conjuntiva y glndulas de meibomio) y los prpados, as
como los nervios sensoriales y motores que los conectan11.

Evaluacin de la sequedad ocular

Es fundamental en la evaluacin de la xeroftalmia, una historia clnica detallada con los antecedentes personales del
paciente, un examen general, valorando la agudeza visual y
la sensibilidad al contraste, y la evaluacin de los anexos
oculares, los prpados y las glndulas de meibomio. La pelcula lagrimal debe mantenerse en contacto con la superficie ocular; el mtodo empleado para medir esta funcin es
el tiempo de ruptura de la pelcula lagrimal (TBUT), intervalo entre un parpadeo completo y el desarrollo del primer
agujero seco que se halle distribuido al azar en la pelcula
lagrimal. Un TBUT menor de 10 segundos es anormal13.
Los exmenes estandarizados para medir el volumen y el
flujo de secrecin de lgrimas son14 la prueba de Schirmer I,
con estimulacin conjuntival, la prueba de Jones, que evala
la secrecin basal y utiliza anestsicos tpicos, las pruebas de
Schirmer II, con estimulacin nasal y de Schirmer III, con
estimulacin lumnica. Valores inferiores de 10 mm en 5 minutos en la de Schirmer I se consideran sugestivos de deficiencia acuosa de la pelcula lagrimal.
La fluorescena es uno de los mtodos ms empleados para
evaluar el epitelio de la superficie ocular, tie las zonas donde
existe prdida de clulas epiteliales. El Rosa de Bengala es un
colorante vital que es muy especfico para teir clulas desvitalizadas, clulas muertas y mucina. Tras el parpadeo del paciente, se evalan los puntos de tincin que aparecen en la
superficie ocular (escala de Van Bijsterveld). Esta puntuacin
se considera positiva si es mayor de 4. La tincin con Rosa de
Bengala es muy irritativa, por lo que se ha propuesto el verde
lisamina al 1% para reducir este efecto indeseable15. El esquema de Oxford es un esquema de uso y evaluacin de una combinacin de fluorescena y lisamina16 (fig. 2)8.

Manifestaciones otorrinolaringolgicas
Las manifestaciones otorrinolaringolgicas pueden afectar al
odo con otalgia, acfenos, vrtigo, otitis serosa, otitis exterMedicine. 2013;11(30):1865-73

1867

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

Afectacin genital

El paciente con SSP puede presentar, adems, sequedad en la

mucosa vaginal con dispareunia y mayor incidencia de candidiasis vaginal.

Afectacin musculoesqueltica
Las artralgias son la afectacin extraglandular ms frecuente,
afectando al 48% de los pacientes. La artritis, habitualmente
oligoarticular, suele ser intermitente y no erosiva. El factor
reumatoide (FR) es positivo en el 50-75% de los casos; sin
embargo, los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados,
caractersticos de artritis reumatoide, se detectan en menos
del 10% de los pacientes. Las mialgias son frecuentes, pero
las enzimas musculares suelen ser normales y la miositis es
rara. La fibromialgia se presenta en el 27% de los pacientes
y la fatiga en ms del 75%17.

Fenmeno de Raynaud
El fenmeno de Raynaud se detecta en el 18% de los pacientes, y suele ser poco agresivo, por lo que no provoca lesiones
isqumicas. Se asocia de forma significativa a la presencia de
sntomas articulares, vasculitis cutnea, anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro y anti-La.

Afectacin cutnea
La piel puede mostrar sequedad (56,4%) y prurito, queilitis
angular (38,75%), dermatitis palpebral, vasculitis (10-58%),
depsito epidrmico de Ig G, eritema anular (6,45%), linfoma cutneo de clula B, alopecia y vitligo. El patrn histolgico tpico de la vasculitis cutnea es la vasculitis leucocitoclstica. Se presentar en la mayora de los pacientes como
prpura palpable no asociada a crioglobulinas. La vasculitis
se relaciona de forma significativa con artritis, neuropata
perifrica, Raynaud, glomerulonefritis, ANA, FR, anti-Ro,
aumento de hospitalizaciones e incremento de mortalidad.
La asociacin de vasculitis, crioglobulinas y complemento
C4 bajo se consideran factores de mal pronstico en el paciente con SSP18.

Fig. 2. Examen de la superficie ocular. Tinciones: (1) Rosa de Bengala; (2) fluorescena; (3) verde Lisamina.

na fibrosante e hipoacusia neurosensorial y/o de transmisin.

A nivel nasosinusal, el paciente con SSP tendr sensacin de
sequedad, formacin de costras de moco, e insuficiencia respiratoria nasal. Tambin pueden presentarse alteraciones del
gusto y del olfato. A nivel faringolarngeo existir prurito,
sensacin de cuerpo extrao, carraspeo, tos seca y disfagia. A
nivel larngeo, la sequedad persistente desencadena una laringitis crnica. La aparicin de mucosidad sobre las cuerdas
vocales puede dar lugar a disfona.
1868

Medicine. 2013;11(30):1865-73

Afectacin pulmonar
La afectacin pulmonar se detecta en el 11% de los pacientes. La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es la
afectacin del parnquima ms frecuente. Suele ser precoz y
aparece en los primeros 4 aos de la enfermedad. La neumopata intersticial no especfica es la forma histolgica ms
frecuente de EPID en el SSP (60%), y se presenta con imgenes reticulares basales en vidrio deslustrado en la TC pulmonar de alta resolucin (TACAR). La forma histolgica
caracterstica pero menos frecuente en el SSP es la neumona
intersticial linfoctica, con una prevalencia del 1%. En el estudio de la EPID es de inters conocer que la TACAR pre-

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROME SJGREN

senta una buena correlacin clnico-histolgica, y las pruebas

de funcin respiratoria son de gran utilidad en el seguimiento del paciente y en la monitorizacin del tratamiento. Algunos factores como la hipergammaglobulinemia, la linfopenia,
anti-Ro, anti-La, FR, descenso de la capacidad vital forzada
o del volumen espiratorio en el primer segundo (FEV1 o
VEMS) y el fenmeno de Raynaud han demostrado una alta
especificidad para el desarrollo de EPID. Otros procesos menos comunes en el pulmn son la vasculitis pulmonar, la hipertensin arterial pulmonar, la amiloidosis secundaria, el
pseudolinfoma y el linfoma19.

gicas: dismotilidad distal, disfagia y reflujo. La gastritis atrfica y la malabsorcin tambin son muy comunes. La colitis
linfoctica es rara, pero tambin est descrita en el SSP. La
pancreatitis aguda o crnica es rara, aunque hasta un 25% de
los pacientes con SSP presentan aumento de la amilasa srica. Las alteraciones hepticas son frecuentes. El 70% de los
pacientes presentan aumento de enzimas hepticas, una
cuarta parte hepatomegalia y un 5-15% anticuerpos antimitocondriales. Tambin se ha descrito hepatitis autoinmune.
Un 8% de los pacientes presentan colestasis, pero la cirrosis
biliar primaria y la colangitis esclerosante son raras23.

Afectacin neuropsiquitrica

Afectacin cardiovascular

Son frecuentes, con una prevalencia de depresin del 30%,

de fatiga del 65% y de fibromialgia del 30%. La prevalencia
de la afectacin del sistema nervioso central (SNC) no se
conoce con exactitud (0-50%). Hay que descartar, en el paciente con SSP y sntomas del SNC, la presencia de otra
enfermedad autoinmune asociada, y la contribucin de factores de riesgo cardiovascular en la clnica del paciente. Tienen mayor riesgo de desarrollar afectacin del SNC los pacientes con SSP que adems presentan afectacin articular,
cutnea y enfermedad de Raynaud, y los pacientes con antiRo. La alteracin del SNC puede producir dficit sensitivo
y/o motor, accidentes vasculares transitorios, crisis focales y
generalizadas, afasia, disartria, alteraciones del movimiento,
sndrome cerebeloso, afectacin de los pares craneales, encefalitis aguda, meningitis asptica, alteraciones cognitivas, demencias o mielitis transversa20.
Entre las manifestaciones del sistema nervioso perifrico,
el sndrome del tnel del carpo y la polineuropata mixta distal son las ms habituales. Se suelen acompaar de otras manifestaciones extraglandulares, especialmente vasculitis cutnea, y la presencia de alteraciones analticas como hipergammaglobulinemia, linfopenia y crioglobulinas21.

Las manifestaciones cardiovasculares sintomticas son muy

poco frecuentes. Se han descrito sncope y arritmias por alteracin del sistema nervioso vegetativo. En necropsias se
han encontrado miocarditis, endocarditis e hipertensin pulmonar.

Afectacin renal
Ms de un 10% de los pacientes con SSP presentan clnica
renal, siendo la ms frecuente la acidosis tubular renal (ATR)
que aparece hasta en el 35% de los casos. La infiltracin linfocitaria puede afectar tambin al glomrulo y provocar glomerulonefritis mesangiales o membranoproliferativas. Es
importante conocer la contribucin de otros factores de riesgo vitales para este rgano como son la hipertensin arterial
(HTA) y la diabetes mellitus. Se ha relacionado la hipergammaglobulinemia con la aparicin ms frecuente de ATR y la
hipocomplementemia de C3 con glomerulonefritis. En casos
avanzados puede existir hipocalemia y tendencia a la formacin de clculos renales22.

Afectacin gastrointestinal
Entre las alteraciones digestivas, hay que sealar que una tercera parte de los casos con SSP presenta alteraciones esof-

Afectacin hematolgica
La anemia normoctica y normocrmica de proceso crnico es la alteracin hematolgica ms comn en el SSP.
Tambin podemos encontrar leucopenia y trombocitopenia.
La hipergammaglobulinemia policlonal es uno de los datos
analticos caractersticos del SSP, con una prevalencia que
puede alcanzar hasta el 70% de los casos. Otra alteracin es
la presencia de bandas monoclonales, ms frecuente en el
paciente con SSP que en otras enfermedades autoinmunes, y
que adems se ha relacionado con el desarrollo de neoplasia
hematolgica.

Enfermedades autoinmunes rgano especficas

En el SSP son frecuentes las enfermedades autoinmunes especficas de rgano, especialmente la tiroiditis de Hashimoto. El 50% de los pacientes tienen autoanticuerpos contra la
tiroglobulina o la fraccin microsomal del tiroides y signos
de disfuncin tiroidea con elevacin de la TSH.

Otras manifestaciones
Hasta un 30% de los pacientes con SSP presentan linfadenopatas. Tambin pueden asociar trombosis y anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lpico en ausencia de otra
enfermedad inflamatoria sistmica del tejido conjuntivo definida.

Serologa
Una de las principales caractersticas del SSP es la activacin
policlonal de linfocitos B que origina la sntesis de una gran
variedad de autoanticuerpos. En el 74-80% de los casos se
Medicine. 2013;11(30):1865-73

1869

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

observa ANA, mientras que en el 40-70% pueden encontrarse anticuerpos anti-SSA/Ro y en el 26% anti-SSB/La, estos
dos ltimos de mayor especificidad y relacionados con el desarrollo de manifestaciones extraglandulares. El FR es positivo en la mitad de los pacientes. Adems, pueden detectarse
una gran variedad de autoanticuerpos con significado clnico
variable: anticentrmero, antirribosomales, antimitocondriales, anticlula parietal gstrica o antimicrosomales, entre
otros. La prevalencia de las crioglobulinas en el SSP es muy
variable. La hipocomplementemia se ha asociado con el desarrollo de manifestaciones extraglandulares, linfoma y aumento de mortalidad.

Complicaciones
Debido a su cronicidad, presenta un impacto importante a
nivel fsico, social y psicolgico, y un aumento de la morbilidad del paciente debido a la acumulacin de problemas visuales que conllevan alteraciones en las relaciones personales, laborales y con el entorno, problemas orales que implican
alteracin del gusto, el habla, la alimentacin y proteccin,
adems de dolor, depresin, fatiga, alteraciones del sueo
(deterioro del estado de salud global del paciente), dispareunia, afectacin sistmica y un riesgo aumentado de linfoma
no Hodking.
Los pacientes con SSP tienen un riesgo mayor de desarrollar linfoma que la poblacin general, variable segn la serie
(SIR 2,52-48,1). Un 5-10% de los casos lo desarrollarn a lo
largo de 10 aos. La mayora de los linfomas son de linfocitos
B y, sin duda, el tipo ms frecuente es el linfoma del tejido
linfoide asociado a mucosas o linfoma tipo MALT, aunque
tambin se han descrito paraproteinemia, gammapata de cadena ligera, linfoma T y linfoma de Hodking. La transicin a
una linfoproliferacin maligna se caracteriza por la aparicin
de ciertos parmetros de forma precoz, entre ellos, factores

clnicos como la parotidomegalia, esplenomegalia, linfoadenopata y vasculitis cutnea; factores inmunolgicos como la hipocomplementemia y crioglobulinemia; factores serolgicos
como la anemia, linfopenia, linfopenia CD4+, neutropenia y
anti-Ro/La y factores histolgicos como los centros germinales. La deteccin de estos marcadores predictivos es crucial
para el seguimiento clnico y la intervencin teraputica24,25.

Diagnstico
El diagnstico del SSP se basa fundamentalmente en la demostracin objetiva de queratoconjuntivitis seca y de hiposecrecin salival en el contexto de una enfermedad autoinmune con inmunopatogenia especfica demostrada en la biopsia
de glndula salival y/o en el estudio de autoanticuerpos. En
las ltimas dcadas se han propuesto hasta diez criterios de
clasificacin distintos para esta enfermedad. No existen unos
criterios nicos universalmente aceptados, aunque en la actualidad los ms extendidos son los criterios internacionales
de Consenso Europeo-Americano26 (tabla 1). Muy recientemente se han publicado unos criterios nuevos de clasificacin de consenso descritos por el grupo Sjogren Internacional
Collaborative Clinical Alliance27.
La biopsia de glndula salivar menor (fig. 3)8 es una de las
pruebas con mayor especificidad para el diagnstico de SSP.
La sialoadenitis linfoctica focal es el dato caracterstico en el
diagnstico histolgico del SSP. Los indicadores de actividad
linfocitaria son: mayor tamao o nmero de los infiltrados,
aparicin de centros germinales e infiltracin de las vnulas
postcapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia
y sustitucin adiposa del parnquima glandular. La interpretacin de la biopsia salival se realiza siguiendo los criterios
propuestos por Chisholm y Mason28 (tabla 2). El criterio histolgico compatible con enfermedad de Sjgren es un grado
3 o 4 de la clasificacin.

TABLA 1

Criterios de clasificacin del sndrome de Sjgren primario, Consenso Europeo-Americano

1. Sntomas oculares

Respuesta afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas:

Tiene usted molestias en los ojos diariamente desde hace ms de tres meses?
Tiene sensacin recurrente de arenilla o tierra en los ojos?
Utiliza sustitutos de lgrimas ms de tres veces al da?

2. Sntomas orales

Respuesta afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas:

Tiene sensacin de boca seca diariamente desde hace ms de tres meses?
Tiene inflamacin recurrente o persistente de alguna glndula salival?
Bebe con frecuencia lquidos para ayudarse durante las comidas?

3. Signos oculares

Evidencia de afectacin ocular definida por un resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas:
Test de Schirmer sin anestesia (< 5 mm en 5 minutos)
Rosa de Bengala: puntuacin > de 4 segn la clasificacin de Van Bijsterveld (u otro mtodo de evaluacin de sequedad ocular)

4. Afectacin de la glndula salival

Definida por un resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas:

Flujo salival no estimulado inferior a 1,5 ml en 15 minutos
Sialografa parotdea: presencia de sialectasia difusa (punteado, patrn cavitario o destructivo), sin evidencia de obstruccin de los conductos
mayores
Gammagrafa salival: captacin retrasada, concentracin reducida y/o excrecin diferida del trazador

5. Histopatologa

Sialoadenitis focal linfoctica en glndula salival menor (obtenida a travs de una mucosa de apariencia normal), evaluada por un histopatlogo
experto, compatible con un grado 3-4 de la clasificacin de Chisholm y Mason (ver tabla 2)

6. Autoanticuerpos

Presencia en el suero de anticuerpos anti-SSA/Ro, SSB/La o ambos

Sndrome de Sjgren primarioa. En pacientes sin enfermedad potencial asociada, se define por:
Presencia de cuatro de los seis tems, siempre que sea positivo el 5 (histopatologa) o el 6 (autoanticuerpos)
Presencia de tres de los cuatro criterios objetivos (3, 4, 5, 6)
Sndrome de Sjgren secundarioa. En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo otra enfermedad del tejido conectivo), la presencia del tem 1 o 2 (clnicos) ms dos de los
tems 3, 4 o 5, puede ser considerada como indicativa de SS
a
Previa exclusin de: adioterapia de cabeza y/o cuello, virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), linfoma preexistente, sarcoidosis, enfermedad injerto contra husped,
uso de frmacos anticolinrgicos.

1870

Medicine. 2013;11(30):1865-73

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROME SJGREN
TABLA 2

Criterios histolgicos propuestos por

Chisholm y Mason, 1996
Grado

Linfocitos/4 mm2

Ninguno

Infiltrado escaso

Infiltrado moderado

1 foco*

2 focos*

*Un foco corresponde a 50 clulas mononucleares,

principalmente linfocitos.

pacientes con vasculitis, hipocomplementemia, crioglobulinemia, hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos y una

mayor afectacin de la gammagrafa de
glndulas salivares desarrollan con ms
frecuencia manifestaciones sistmicas,
enfermedad linfoproliferativa y aumento de la mortalidad29,30.
Fig. 3. Biopsia de glndula salival menor (tcnica). A. Eversin de la mucosa labial inferior. B. Se anestesia la
El curso clnico del SSP se caracteparte media y se realiza una incisin horizontal penetrando en el epitelio. C. Se diseccionan las glndulas que
riza por brotes en los que los mecanissurgen a travs de la fascia. D. El anlisis histolgico se realiza en cortes de 1-3 micras, despus de procesar el
tejido en parafina y colorearlo con hematoxilina-eosina: sialadenitis linfoctica focal.
mos inmunolgicos e inflamatorios
subyacentes se reactivan. Estas fases de
actividad se resuelven a veces espontDiagnstico diferencial
neamente, pero en la mayora de las
ocasiones se precisa de un tratamiento correcto, que no
La asociacin de xerostoma y xeroftalmia se conoce como
siempre consigue una resolucin completa. Cuando estos
sndrome seco, y no es suficiente para el diagnstico de SSP,
brotes no se resuelven con la necesaria celeridad o de forma
ya que aparece en otras enfermedades y en ancianos sanos.
completa, se establece cierto grado de dao irreversible en el
La xerostoma puede deberse al tratamiento crnico con antejido u rgano afectado, con consecuencias a nivel de la funtidepresivos, anticolinrgicos, diurticos, antihipertensivos y
cin del mismo que se van sumando con cada brote. Por otra
neurolpticos, a deshidratacin, radioterapia cervical, atrofia
parte, los tratamientos empleados no estn exentos de efecsenil de las glndulas o infecciones virales. La xeroftalmia
tos secundarios que sumar al dao de la enfermedad. Por
puede ser por falta de vitamina A o blefaritis crnica. El autodos estos motivos, se han elaborado y validado mtodos de
mento de volumen parotdeo unilateral puede deberse a inevaluacin estandarizados de la actividad y el dao de la enfecciones, tumores, sialodenitis crnica u obstruccin por
fermedad. De este modo, podemos controlar su progresin,
litiasis salivar. Cuando es bilateral puede ser por infecciones
as como los efectos del tratamiento. Estos ndices de activivirales, amiloidosis, tuberculosis, sarcoidosis y otras enferdad y dao son el Sjgrens Syndrome Disease Activity Index, el
medades granulomatosas, diabetes, hiperlipoproteinemia,
EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSPRI) y
cirrosis heptica, pancreatitis crnica, acromegalia, hipofunel Sjgrens Syndrome Disease Damage Index31,32.
cin gonadal y, en nios, parotiditis recurrente. Los pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humaTratamiento
na (VIH) pueden desarrollar un cuadro similar al SSP por
infiltracin linfocitaria CD8 de las glndulas salivales y otros
No existe un tratamiento curativo del SSP, por lo que es funtejidos. No se ha demostrado un aumento de anticuerpos
damental el cuidado integral del paciente: educacin e inforcontra el VHC en pacientes con SSP, aunque el VHC puede
macin, prevencin, diagnstico y tratamiento tempranos,
producir sialoadenitis linfocitaria crnica que simula un SSP.
vigilancia de las complicaciones, sustitucin del dficit, estimulacin glandular y, si es necesario, inmunointervencin.
Factores pronstico
La estrategia a seguir en el ojo seco incluye medidas ambientales y hbitos correctos como mantener una buena inCon el fin de instaurar la mejor estrategia teraputica, debegesta de lquidos y un ambiente hmedo, evitando el aire
mos conocer y evaluar los factores pronstico del SSP que nos
acondicionado, el tabaco y los frmacos con accin anticoliayuden a prever la evolucin. Hay estudios que demuestran
nrgica. Las lgrimas artificiales son el tratamiento de sustique los individuos sin anti-SSA/Ro y anti-SSB/La no desarrotucin ms extendido. Por la noche, se recomienda utilizar
llan complicaciones sistmicas ni cambios serolgicos. Existen
pomadas epitelizantes muy viscosas. Las lentes de contacto
subgrupos de pacientes como los nios, los ancianos o los vablandas pueden ayudar a proteger la crnea, especialmente si
rones con caractersticas clnicas y pronsticas diferentes. Los
hay una queratitis filamentosa, pero aumentan el riesgo de
Medicine. 2013;11(30):1865-73

1871

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

infeccin. En funcin de la gravedad, tambin se puede emplear suero autlogo que contiene vitamina A, fibronectina,
factores de crecimiento y factores plaquetares.
Para el control de la inflamacin en el ojo seco contamos
con la corticoterapia tpica, con la que se consigue una mejora
de los sntomas y de los signos rpidamente: metilprednisolona al 1% tpica, sin conservantes, 3-4 veces al da, en pautas cortas, 2-3 semanas, en las exacerbaciones. La ciclosporina-A en colirio se reserva para los casos ms graves (colirio
al 0,05-0,1%)33,34. Las medidas intervencionistas consisten en
la conservacin de la lgrima, para lo que podemos utilizar
gafas que cierren el espacio alrededor del ojo o realizar la
oclusin de los puntos lagrimales con tapones. Las tcnicas
para la reduccin de la exposicin son la tarsorrafia lateral o
medial o la inyeccin de toxina botulnica.
La estrategia a seguir en la boca seca35 incluye medidas
ambientales y hbitos correctos como el uso de humidificadores y la correcta hidratacin oral, evitar la respiracin oral,
el consumo de alcohol y de tabaco, la exposicin al polvo y
otros irritantes, las bebidas con cafena, las comidas pastosas
y secas y los frmacos con accin anticolinrgica. Para el tratamiento integral de las caries realizaremos una evaluacin
del riesgo y la dieta, y una deteccin precoz y prevencin,
para lo que es imprescindible una buena higiene oral, incluyendo el cepillado riguroso de los dientes despus de las comidas, la utilizacin de dentfricos fluorados y las revisiones
peridicas del odontlogo. Los chicles y caramelos sin azcar estn recomendados para aumentar el flujo salival, aunque es una tcnica que resulta eficaz en individuos con cierta
funcin salivar conservada. El xilitol tiene un papel indirecto
en la reduccin de la poblacin bacteriana, la inhibicin de la
desmineralizacin, la facilitacin de la remineralizacin y
la inhibicin de la formacin de la placa. Se recomienda el
uso de chicles o caramelos con xilitol 4-5 veces al da, despus
de las comidas, durante unos 5 minutos.
La odontologa mnimamente invasiva considera los materiales de nuevo desarrollo que permiten colocar empastes
ms pequeos y conservadores para preservar la estructura
del diente y reparar los empastes existentes con materiales
que liberan fluoruro, en vez de reemplazarlos por algo ms
grande que puede conducir a empastes cada vez mayores,
fractura dental, endodoncia y finalmente extraccin dental.
La pilocarpina es un agente parasimptico-mimtico
agonista de receptores muscarnicos de las glndulas salivales
que estimula la secrecin, con una respuesta variable. La dosis empleada es de 5 mg al menos 3 veces al da. Los efectos
secundarios se presentan hasta en el 30% de los pacientes, y
es una de las grandes limitaciones de su uso (sudoracin,
nuseas, escalofros, etc.). Las contraindicaciones de este frmaco son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) no controlada, la uvetis activa, el glaucoma y
las enfermedades cardacas no controladas. Para optimizar su
uso es preciso el ajuste de dosis individualizado y la seleccin
previa de respondedores.
El tratamiento de fondo de una enfermedad36-38 es aquella terapia que modifica positivamente el curso de la patologa, controla la actividad inflamatoria, frena la progresin y
evita las secuelas. No hay una terapia eficaz para las manifestaciones glandulares del SSP. El tratamiento de la enferme1872

Medicine. 2013;11(30):1865-73

dad primaria no siempre mejora el sndrome seco. En las

manifestaciones extraglandulares podemos encontrar cierto
beneficio con los inmunosupresores. El tratamiento sintomtico con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede
ser til en la afectacin musculoesqueltica y en la vasculitis
leve. Segn la gravedad y la evolucin del paciente, nos plantearemos corticoides en dosis medias o altas, en bolus intravenoso, inmunosupresores y/o biolgicos, y en casos graves o
refractarios, inmunoglobulinas intravenosas y/o plasmafresis. Existe una escasa evidencia que apoye el uso de glucocorticoides (GC) e hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento
de la disfuncin glandular, por lo que su utilizacin queda
restringida a las manifestaciones extraglandulares. El metotrexato, la D-penicilamina y la leflunomida presentan en estudios abiertos resultados insuficientes. Azatioprina y ciclosporina-A oral tampoco logran una mejora significativa en el
sndrome seco. Interfern alfa consigue en estudios aleatorizados doble ciego contra placebo una mejora en el flujo salival no estimulado y algunas escalas analgicas visuales que
valoran la sequedad oral.
Los frmacos anti-TNF no consiguen mejorar las manifestaciones exocrinas en estudios aleatorizados doble ciego,
controlado contra placebo. Sin embargo, rituximab (antiCD20), en un estudio39 abierto prospectivo realizado en pacientes con enfermedad activa consigue la mejora significativa del FSE y no estimulado, mejora clnica subjetiva de
sequedad (escalas analgicas visuales), disminucin de los
niveles de FR e Ig, mejora de las manifestaciones sistmicas,
la fatiga y la calidad de vida. Un estudio previo a este demuestra la mejora histolgica de las lesiones glandulares en
la segunda biopsia de glndula salival menor tras 12 semanas
de tratamiento con rituximab, adems de mejora clnica. Por
lo tanto, la deplecin de clulas B se convierte en una de las
terapias ms prometedoras del SSP.
No existe unanimidad en el uso de criterios de respuesta
al tratamiento, no obstante, en la mayora de los ensayos clnicos y estudios de distinta ndole, se emplean para medir la
mejora del sndrome seco: la mejora significativa en la secrecin de saliva objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora
significativa en la funcin de la glndula lagrimal objetiva
medida por alguna de las siguientes herramientas: prueba de
Schirmer y/o TBUT y/o Rosa de Bengala y/o verde lisamina
y/o, fluorescena y la mejora significativa en la EVA (escala
analgica visual) que valora la sequedad. A este ltimo respecto, se han desarrollado ndices combinados de valoracin
de sntomas, como el ESSPRI40, que es un ndice muy sencillo que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA
respectivamente. Tambin se puede medir la respuesta al tratamiento valorando la mejora significativa en la citologa de
impresin, la mejora significativa en la biopsia de glndula
salival menor, la mejora significativa del FR y la mejora significativa de las manifestaciones extraglandulares, algunas de
ellas con criterios de respuesta definidos y validados como la
EPID.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02-08-2015. Copia de MARCIAL CABRERA, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

SNDROME SJGREN

Bibliografa

23.
24.

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa
1. Moutsopoulos HM. Sjogrens syndrome: autoimmune epithelitis. Clin

Immunol Immunopathol. 1994;72(2):162-5.

2. Ramos-Casals M, Solans R, Rosas J, Camps MT, Gil A, Del Pino-Montes

J, et al. Primary Sjgren syndrome in Spain: clinical and immunologic
expression in 1010 patients. Medicine (Baltimore). 2008;87(4):210-9.
3. Nikolov NP, Illei GG. Pathogenesis of Sjogrens syndrome. Curr Opin
Rheumatol. 2009;21(5):465-70.
4. Prez P, Anaya JM, Aguilera S, Urza U, Munroe D, Molina C, et al.
Gene expression and chromosomal location for susceptibility to Sjogrens
syndrome. J Autoimmun. 2009;33(2):99-108.
5. Masago R, Aiba-Masago S, Talal N, Zuluaga FJ, Al-Hashimi I, Moody M,
et al. Elevated proapoptotic Bax and caspase 3 activation in the NOD.scid
model of Sjogrens syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:693-702.
6. Margaix-Muoz M, Bagan JV, Poveda R, Jimnez Y, Sarrin G. Sjgrens
syndrome of the oral cavity. Review and update. Med Oral Patol Oral Cir
Bucal. 2009;14(7):E325-30.
7. Mathews SA, Kurien BT, Scofield RH. Oral manifestations of Sjogrens
syndrome. J Dent Res. 2008;87:308-18.
8. Baer A. Conference: Sjogrens syndrome. An overview and update. Johns
Hopkins Medicine.
9. Vitali C, Moutsopoulos HM, Bombardieri S. The European Community
Study Group on diagnostic criteria for Sjogrens syndrome. Sensitivity
and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogrens syndrome. Ann Rheum Dis. 1994;53(10):637-47.
10.
Schall GL, Anderson LG, Wolf RO, Herdt JR, Tarpley TM Jr,
Cummings NA, et al. Xerostomia in Sjogrens syndrome. Evaluation
by sequential salivary scintigraphy. JAMA. 1971;216(13):2109-16.
11. Definicin y clasificacin de la enfermedad de ojo seco: informe del subcomit para la definicin y clasificacin del taller internacional sobre ojo
seco 2007. The Ocular Surface. 2007;5(2):75-92.
12. Tseng SCG. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression
cytology. Ophthalmology. 1985;92:728-33.
13.
Pflugfelder SC, Solomon A, Stem ME. The diagnosis and management of dry eye. A twenty five year review. Cornea. 2000;19:644-9.
14. Metodologas para diagnosticar y supervisar la enfermedad de ojo seco:
informe del subcomit para metodologas de diagnstico del taller internacional sobre ojo seco 2007. The Ocular Surface. 2007;5:108-52.
15. Van Bijsterveld OP. Diagnostic test in the sicca syndrome. Arch Ophthalmol. 1969;82:10-4.
16. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003;22:640-50.
17. Fox RI. Sjogrens syndrome. Lancet. 2005;366(9482):321-31.
18. Soy M, Piskin S. Cutaneous findings in patients with primary Sjogrens
syndrome. Clin Rheumatol. 2007;26:1350-2.
19. Parke AL. Pulmonary manifestations of primary Sjogrens syndrome.
Rheum Dis Clin North Am. 2008;34(4):907-20.
20. Ramrez M, Ramos-Casals M, Graus F. Central nervous system involvement in primary Sjogren syndrome. Med Clin (Barc). 2009;133(9):349-59.
21. Pavlakis PP, Alexopoulos H, Kosmidis ML, et al. Peripheral neuropathies
in Sjogrens syndrome: a new reappraisal. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
2011;82:798-802.
22. Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, et al. Renal involvement in primary
Sjogrens syndrome: a clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol.
2009;4(9):1423-31.

25.
26.

27.

28.
29.
30.
31.

32.

33.

34.

Ebert EC. Gastrointestinal and hepatic manifestations of

Sjogrens syndrome. J Clin Gastroenterol. 2012;46:25-30.
Theander E, Vasaitis L, Baecklund E, Nordmark G, Warfvinge G,
Liedholm R, et al. Lymphoid organisation in labial salivary gland
biopsies is a possible predictor for the development of malignant
lymphoma in primary Sjgrens syndrome. Ann Rheum Dis.
2011;70:1363-8.
Voulgarelis M, Ziakas PD, Papageorgiou A, Baimpa E, Tzioufas AG,
Moutsopoulos HM. Prognosis and outcome of non Hodgkin lymphoma
in primary Sjgrens syndrome. Medicine. 2012;91:1-9.
Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL,
Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjogrens syndrome: a revised
version of the European criteria proposed by the American-European
Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61(6):554-8.
Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S, et al.
American college of rheumatology classification criteria for Sjgrens
syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjgrens international collaborative clinical alliance cohort. Arthritis Care Res.
2012;64:475-87.
Chisholm DM, Waterhouse JP, Mason DK. Lymphocytic sialadenitis in
the major and minor glands: a correlation in postmortem subjects. J Clin
Pathol. 1970;23(8):690-4.
Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, Bove A, Sentis J, Font J. Predicting adverse outcomes in primary Sjogrens syndrome: identification of prognostic factors. Rheumatology. 2007;46:1359-62.
Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JPA, Moutsopoulos HM. Clinical evolution and morbidity and mortality of primary Sjgrens syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2000;29:296-304.
Vitali C, Palombi G, Baldini C, Benucci M, Bombardieri S, Covelli M,
et al. Sjgrens Syndrome Disease Damage Index and disease activity index: scoring systems for the assessment of disease damage and disease
activity in Sjgrens syndrome, derived from an analysis of a cohort of
Italian patients. Arthritis Rheum. 2007;56:2223-31.
Seror R, Ravaud P, Bowman S, Baron G, Tzioufas A, Theander E, et al.
EULAR Sjogrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI): Development of a consensus systemic disease activity index in primary Sjogrens
syndrome. Ann Rheum Dis. 2009;69(6):1103-9.
Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion
in moderate to severe dry eye disease. CsA phase 3 study group. Ophthalmology. 2000;107:631-9.
Wu AJ. Optimizacin del tratamiento de la boca seca en los
individuos con sndrome de Sjgren. Rheum Dis Clin N Am.
2009;34:1001-13.
Rosas J, Senabre JM, Santos C. Manejo de las manifestaciones
extraglandulares del sndrome de Sjgren primario. Reumatol Clin.
2010;6:6-11.
Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sis A, Bosch X.
Treatment of primary Sjgren syndrome. A systematic review.
JAMA. 2010;304:452-60.
Fernndez Castro M, Silva L, Oton, T, Andreu JL. Tratamiento de fondo
del sndrome seco. Qu puede aportar el reumatlogo? Reumatol Clin.
2010;6:1-5.
Meijer JM, Meiners PM, Vissink A, Spijkervet FK, Abdulahad W, Kamminga N, et al. Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjgrens
syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis
Rheum. 2010;62:960-8.
Pijpe J, Meijer JM, Bootsma H, van der Wal JE, Spijkervet FK, Kallenberg CG, et al. Clinical and histologic evidence of salivary gland restoration supports the efficacy of rituximab treatment in Sjgren syndrome.
Arthritis Rheum. 2009;60:3251-6.
Seror R, Ravaud Ph, Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, et
al. EULAR Sjogrens syndrome patient reported index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjogrens syndrome.
Ann Rheum Dis. 2011;70:968-72.

35.

36.
37.

38.

39.

40.

Medicine. 2013;11(30):1865-73

1873